JPH0544466B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬等として有用な新規複素環縮合ピ
ロリノン誘導体に関する。 従来の技術 中枢神経系に作用する薬剤のうち抗不安薬の分
野においても、種々の新規化合物に関する研究が
進められてきた。 複素環縮合ピロリノン誘導体に関しても、既に
多数の報告がなされている（例えば、特開昭47−
12322、特開昭48−76892、特開昭49−93392、特
開昭58−189163など）。 発明が解決しようとする問題点 抗不安薬などの中枢神経に作用する薬剤は、経
口投与が可能でかつ筋弛緩作用など副作用を併わ
ないことが求められるが、これらの観点から未だ
満足すべき化合物は見い出されていない。 問題を解決するための手段 本発明は、中枢神経系に作用しとりわけ抗不安
薬として有用な式 〔式中、Ｚは窒素原子を１個または連続してもし
くは１個の炭素原子を介して２個含む芳香性６員
複素環Ａを形成する４員の２価基を示し、環Ａは
置換基を有していてもよい。Ｘはハロゲン、ヒド
ロキシ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ア
ルコキシカルボニル、または（および）C_1-4アシ
ルで置換されていてもよいフエニル、ナフチリジ
ニル、ピリジルまたはピリミジニルを示す。ｍは
１から３の整数を示し、〓は一重もしくは二重結
合を示し、一重結合の場合ｎは2mを、二重結合
の場合ｎは2m−１を示す。R¹およびR²はそれぞ
れ低級アルキルであるか、または隣接する窒素原
子を共に置換されていてもよい５〜７員複素環を
形成する〕で表わされる化合物およその塩を提供
するものである。 上記式（）に関し、Ｚで示される環Ａを形成
する４員の２価基のうち、窒素原子を１個含むも
のとして 【式】【式】【式】および 【式】が挙げられ、窒素原子を連続して２個 含むものとして【式】【式】および 【式】が挙げられ、窒素原子を１個の炭素 原子を介して２個含むものとして【式】お よび【式】が挙げられる。 なかでもＺが窒素原子１個を含むもの、とりわ
け【式】または【式】であることが好ま しい。 環Ａは１または２以上の置換基を有していても
よい。かかる置換基として、低級（C_1-4）アルキ
ル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル）、低級（C_1-4）アルコキシ（例、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ）、置換されてい
てもよいフエニル（例、フエニル、４−クロルフ
エニル、２−クロルフエル、４−メチルフエニ
ル、４−メトキシフエニル）、ハロゲン（例、塩
素、臭素、フツ素、ヨウ素）が挙げられ、とりわ
け低級アルキル、フエニルまたは塩素が好まし
い。 Ｘで示されるフエニル、ナフチリジニル、ピリ
ジルまたはピリミジニルは１または２以上の置換
基を有していてもよく、かかる置換基としては例
えばハロゲン（例、フツ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、ヒドロキシ、低級（C_1-4）アルキル（例、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル）、低級（C_1-4）アルコキシ（例、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ニトロ、低
級（C_1-4）アルコキシカルボニル（例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル）、低級（C_1-4）
アシル（例、アセチル、プロピオニル、イソプロ
ピオニル、ブチリル）などが挙げられる。 前記した置換基は、Ｘで示される環状基のいか
なる位置に置換していてもよいが、とりわけベン
ゼン環上では４位に、ナフチリジン環、とりわけ
１，８−ナフチリジン環上では７位に、ピリジン
環上では５位に、ピリミジン環状では５位に置換
基を有するものが好ましい。また結合手は、１，
８−ナフチリジン環、ピリジン環および、ピリミ
ジン環共に２位に有するものが好ましい。 前記したＸは、とりわけ無置換であるか、１個
のハロゲンまたは低級アルコキシで置換された化
合物が好ましい。 〓は一重もしくは二重結合を示す。前者の場
合、本発明の化合物（）には、光学異性体が存
在するが、これらの異性体、およびラセミ体のい
ずれもが本発明の範囲に包含されるものである。
また後者の場合、Ｅ体およびＺ体の２種類の幾何
異性体が存在する。本発明の化合物（）はこの
２種類の幾何異性体を共に包含する。 ｍは１から３の整数を示し、〓が一重結合の場
合ｎは2mを二重結合の場合ｎは2m−１を示す。
とりわけ、〓CmH₂n−として−CH₂であるか＝
CHCH₂−であることが好ましい。 R¹およびR²で示される低級（C₁−₄）アルキル
として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルが挙げられ、R¹およびR²が同一の低
級アルキルであることが好ましい。 またR¹およびR²は隣接する窒素原子と共に置
換されていてもよい５〜７員複素環を形成しても
よい。かかる複素環は、さらに１の酸素または１
もしくは２の窒素を包含していてもよい。かかる
複素環として、例えばピロリジン、ピペリジン、
ピペラジン、モルモリン、ヘキサヒドロメチレン
イミンなどが挙げられる。 上記複素環は置換基を有していてもよく、置換
基として例えば、オキソ、同一炭素原子に結合し
た低級（C_1-5）アルキレンジオキシ（例、、メチ
レンジオキシ、エチレンジオキシプロピレンジオ
キシ、２，２−ジメチルプロピレンジオキシ）、
フエニル、水酸基、ベンズイミダゾリルなどが挙
げられる。これらフエニル、ベンズイミダゾリル
においてに、さらに置換基を有していてもよく、
かかる置換基としてはハロゲン（例、フツ素、塩
素、臭素、ヨウ素）、低級（C_1-4）アルキル（例、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピ
ル）、低級（C_1-4）アルコキシ（例、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、低級（C_1-4）
アルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、イ
ソプロピオニル、ブチリル）が挙げられる。 上記複素環のうちでもとりわけ、ピペリジン、
ヘキサメチレンイミン、ピペラジンが好ましい。
かかるピペリジンは無置換であるかその４位がオ
キソまたはエチレンジオキシで置換されているも
のが、ヘキアメチレンイミンは無置換のものが、
またピペラジンはその４位に低級アルキル基を有
する化合物がとりわけ好ましい。 本発明のとりわけ好ましい化合物は、一般式
（）中、【式】が【式】または 【式】であり、Ｘが１，８−ナフチリジン− ２−イルであり、〓CmHn−が−CH₂−であり、
【式】が無置換または４位がオキソもしくは エチレンジオキシで置換されたピペリジンである
化合物である。 本発明の化合物（）は酸付加塩、とりわけ生
理学的に許容される酸付加塩を形成していてもよ
く、たとえば鉱酸（例、塩酸、臭化水素酸、沃化
水素酸、硝酸、硫酸、リン酸）、有機酸（例、酢
酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、コハク酸、
酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、修
酸、安息香酸）、アルカンスルホン酸やアリール
スルホン酸（例、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸）、炭酸などとの塩が挙げられる。 本発明の化合物（）は例えば、式 〔式中、Ｚ、Ａ、Ｘ、〓、ｍおよびｎは前記と同
意義を、Ｙはヒドロキシまたはカルボン酸の反応
性基を示す〕で表わされる化合物と式 〔式中、R¹およびR²は前記と同意義〕とを縮合
反応に付すことにより製造することができる。 上記Ｙで表わされるカルボン酸の反応性基とし
ては、ハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素）、低
級（C_1-4）アルコキシ（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ）およびＮ−ヒドロキ
シジアシルイミドエステル（例、Ｎ−ヒドロキシ
コハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタル
酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノボル
ネン−２，３−ジカルボキシイミドエステル）な
どが挙げられる。 上記化合物（）の製造法に関し、これらの反
応は通常、炭化水素系溶媒（例、ペンタン、ヘキ
サン、ベンゼン、トルエン）、ハロゲン化炭化水
素系溶媒（例、ジクロルメタン、クロロホルム、
ジクロルエタン、四塩化炭素）、エーテル系溶媒
（例、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン）、エステル系溶媒
（例、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メ
チル）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホ
ノトリアミド）、ジメチルスルホキシドなどの有
機溶媒中、冷却下（−10℃〜10℃）、室温化（11
℃〜40℃）、または加熱下（41℃〜120℃）で行う
ことができ、反応時間は、通常、10分〜12時間で
ある。また前記アミン化合物（）は化合物
（）に対して1.0〜3.0当量使用するのが好まし
い。さらに本反応は所望により、例えばＹがヒド
ロキシの場合はカルボニルジイミダゾール、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエ
チル、ジフエニルホスホリルアジドなどの酸活性
化剤存在下に、またＹがハロゲンまたは低級アル
コキシの場合は、例えば、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルアミン、トリエチレンジアミン、テトラメ
チルエチレンジアミンなどの有機塩基や、例え
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸水素リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸リチウム、水酸化リチウム、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基の存在下
に行うことができる。 さらにＹがＮ−ヒドロキシジアシルイミドエス
テルの場合、好ましくは、例えば、ジクロルメタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホ
ルム、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、
水などの溶媒中で行われる。また本反応は、必要
に応じて前記した有機、無機塩基の存在下に行わ
れる。反応温度は、通常、−10℃〜110℃、好まし
くは０℃〜30℃であり、反応時間は、通常、５分
〜12時間、好ましくは30分〜２時間である。 前記化合物（：Ｙ＝ヒドロキシ）、すなわち、
カルボン酸は化合物（：Ｙ＝低級アルコキシ）、
すなわち、エステル体を、自体公知の方法、例え
ば、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）、アル
カリ金属炭酸化合物（例、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸リチウム）、鉱酸（例、塩酸、硫
酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ヨウ化水素酸）、
有機酸（例、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ
酢酸、モノクロル酢酸、トリクロル酢酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸）で加水分解することにより容易に製造
することができる。加水分解に使用する溶倍は、
一般的に使用される溶媒ならなんでもよく、例え
ば、水、低級（C_1-4）アルカノール類（例、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル）、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミドなどが好ましい。反応温度は、通
常、−10℃〜120℃程度、好ましくは、０℃〜80℃
である。反応時間は、通常、10分〜24時間、好ま
しくは30分〜６時間である。 化合物（：Ｙ＝ハロゲン）は、化合物（：
Ｙ＝ヒドロキシ）、すなわち、カルボン酸を自体
公知の方法、例えば、ハライド化剤（例、オキシ
塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化
リン、チオニルクロリド、チオニルブロミド、ス
ルフリルクロリド、オキザリルクロリド、シアヌ
ル酸クロリド、三臭化ホウ素、ヨウ化水素）でハ
ロゲン化することにより製造することができる。
ハロゲン化により得られる酸ハライドとしては、、
例えば、酸クロリド、酸ブロミド、酸フロリド、
酸ヨーダイドがあげられ、とりわけ、酸クロリ
ド、酸ブロミドが好ましい。 前記ハロゲン化は、無溶媒、あるいは、一般的
に使用される溶媒中で行われ、例えば、クロロホ
ルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン、ベンゼ
ン、トルエンなどの不活性溶媒が好ましい。 化合物（：Ｙ＝Ｎ−ヒドロキシジアシルイミ
ドエステル）は化合物（：Ｙ＝ヒドロキシ）に
Ｎ−ヒドロキシジカルボン酸イミド（例、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタル
酸イミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボネン−
２，３−ジカルボキシイミド）を、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド存在下に反応させて製造する
ことができる。この反応は通常使用される溶媒
（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、水）中で行
い、化合物（：Ｙ＝Ｎ−ヒドロキシジアシルイ
ミドエステル）は単離することなく次の反応に供
し得る。 化合物（：Ｙ＝低級アルコキシ）は式 〔式中、Ｚ、ＡおよびＸは前記と同意義〕で表わ
される化合物または式 〔式中、Ｚ、ＡおよびＸは前記と同意義〕で表わ
される化合物を、式 Ph₃P＝CmHnCOY （） 〔式中、ｍおよびｎは前記と同意義。Ｙは低級ア
ルコキシ〕で表わされる化合物とを反応すること
により製造することができる。 すなわち、例えば化合物（）と化合物（：
但し、CmHn＝CH−）との反応により化合物
（：但し、〓は一重結合、ｍ＝１、ｎ＝２、Ｙ
＝低級アルコキシ）が製造でき、化合物（）と
化合物（：但し、CmHn＝CH−CH＝CH−）
との反応により化合物（：但し、〓は二重結
合、ｍ＝３、ｎ＝５、Ｙ＝低級アルコキシ）が製
造でき、また化合物（）と化合物（：但し、
CmHn＝CH−）との反応により化合物（：但
し、〓は二重結合、ｍ＝１、ｎ＝１、Ｙ＝低級ア
ルキル）が製造できる。 上記の反応は共に、例えば、トルエン、キシレ
ン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中で行
われるが、本反応を阻害しない限り、他のいずれ
の有機溶媒も使用し得る。反応温度は通常、10℃
〜140℃程度、好ましくは60℃〜110℃である。反
応時間は、通常、10分〜12時間程度、好ましくは
30分〜４時間である。 上記式（）で表わされる化合物は公知化合物
であり、例えば、Helv.Chim.Acta、44、1242
（1957）、Chem.Ber.、92、3111（1959）、ないし
Carbohydr.Res.、57、C31（1977）に記載された
方法により製造することができる。 さらに上記化合物（：但し、CmH₂n、Ｙ＝
低級アルコキシ）は、公知の増炭反応、例えば化
合物（）を還元反応に付し、そのエステル基を
対応するメチレンアルコールとし、トシル化後青
酸ソーダを反応し、加水分解して対応するカルボ
ン酸に導きエステル化することにより、対応する
化合物（：但し、Cm₊₁Hn₊₂、Ｙ＝低級アルコ
キシ）に導くことができる。 化合物（）が 〔式中、Ｚ、Ａ、Ｘ、R¹およびR²は前記と同意
義〕で表わされる化合物の場合は、化合物（）
と式 〔式中R¹およびR²は前記と同意義〕で表わされ
る化合物とを反応させることにより一工程で製造
することができる。反応は、上記化合物（）ま
たは（）と化合物（）との反応と同様に行う
ことができる。 上記化合物（）は公知化合物であり、例え
ば、特開昭58−189163号公報に記載された方法に
より製造することができる。 本発明の化合物（）の製造に際して使用する
出発原料である化合物（）および化合物（）
は、例えば、以下のようにして製造できる。すな
わち化合物（）を自体公知（J.Org.Chem.、
26、2273（1961）、Chem.Commun.、245（1968）、
特公昭55−5515、特開48−49790、特開51−
122094）の方法に準じて、還元して化合物（）
を製造できる。また化合物（）は、例えば
Chem.Ber.、40、4850（1907）、Bull.Soc.Chim.
France、26、749（1959）、Il Farmaco Ed.Sc.、
23、448（1968）、Arzneim.Forsch.、12、1207
（1962）に記載された方法、またはこれらに準じ
て、式 〔式中、ＺおよびＡは前記と同意義〕 に式 NH₂−Ｘ （） 〔式中、Ｘは前記と同意義〕 で表わされる化合物を反応させることにより製造
することができる。 本発明の化合物（）のうち、〓が二重結合の
化合物を還元して〓が一重結合である本発明の化
合物（）に導くこともできる。本反応は、自体
公知（接触還元反応）であり、例えば、水素気流
下、金属触媒（例、酸化白金、パラジウム黒、パ
ラジウムカーボン、ルテニウムカーボン、ラネー
ニツケル）存在下に行われる。反応溶媒は、本反
応を阻害しない限りどのようなものでもよいが、
とりわけ、低級（C_1-4）アルカノール（例、メタ
ノール、エタノール、ブタノール）、低級（C_3-6）
有機酸エステル（例、酢酸エステル、酢酸ブチ
ル、プロピオン酸メチル）、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどが好ましい。また反応は常温、常
圧から、必要に応じて加熱、加圧されてもよい。 本発明の化合物（）は、中枢神経系に作用
し、ベンゾジアゼピン受容体に強い特異的結合能
を有する。 本発明の化合物は現在市販されているベンゾジ
アゼピン系抗不安剤と比較して、その副作用であ
る催眠作用、筋弛緩作用が極めて弱く、かつ最小
致死量（MLD）がマウスにおいて50mg／Kg以上
と極めて薬剤安全域が広い。 本発明の化合物（）は人を含む哺乳動物の抗
不安剤として有用であり、例えば、自律神経失調
症、神経性嘔吐症、神経性皮膚炎、円形脱毛症、
神経性狭心症、神経性呼吸困難症などの種々の心
身症、不安神経症の予防または治療に用いること
ができる。また本発明化合物（）には抗けいれ
ん作用も有し、例えばてんかん、外傷性けいれん
の治療に用いることもできる。 本発明の化合物は、例えば錠剤、顆粒剤、カプ
セル剤、注射剤、坐剤など種々の剤型で人を含む
哺乳動物に経口的もしくは非経口的に投与でき
る。投与量は病気の種類、症状などにより異なる
が抗不安剤として用いる場合、成人１日当り0.1
〜100mg、好ましくは0.5〜20mgである。 作 用 〔生化学的試験例〕 本発明の化合物（）のベンゾジアゼピン受容
体に対する親和性を放射性〔³H〕ジアゼパムを
使用して検討した。 ベンゾジアゼピン受容体への特異的結合能は文
献記載（Nature、266、732（1977）；European J.
pharmacol.、48、263（1978））の方法に準じて行
つた。すなわち９〜10週令のSD系雄性ラツトの
大脳皮質から得られた粗ミトコンドリア画分を
50mM Tris−HCl緩衝液（PH7.4）で懸濁し、数
種類の濃度の被検薬物と³H−ジアゼパム（最終
濃度2nM）を４℃で20分間イントキユベートし
た。その後この懸濁液をワツトマンGF／Ｂガラ
ス線維フイルターで過し、フイルター上の³H
−ジアゼパムの放射活性を液体シンチレーシヨン
カウンターで測定した。³H−ジアゼパムの結合を
50％抑制する場合の被検薬の濃度をIC₅₀値とし
た。 結果を第１表に示す。 【表】 【表】 実施例 以下において実施例、製剤例および参考例によ
り本発明をより具体的に説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。 実施例 １ ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−ピペリジノカルボニルメチル−1H−
ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−オン ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−1H−ピロロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−オン1.28ｇ、ピペリジノカル
ボニルメチレントリフエニルホスホラン2.5ｇの
トルエン溶液30mlを撹拌下３時間110℃に加熱し
た。冷後、溶媒を留去し、残査にエーテル30mlを
加えるとトリフエニルホスフインオキシドが結晶
として析出した。これを別し、液を濃縮し
た。残査にエーテル−ヘキサン（３：１）20mlを
加え放置し、析出した結晶を取して融点147〜
148℃の無色針状晶1.26ｇを得た。 元素分析 C₂₁H₂₃N₃O₃として 計算値：Ｃ、69.02；Ｈ、6.34；Ｎ、11.50 実験値：Ｃ、69.01；Ｈ、6.39；Ｎ、11.31 実施例 ２ 実施例１と同様にして第２表に示す化合物が得
られた。 【表】 【表】 実施例 ３ ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
〔４，５〕デカン−８−イル）カルボニルメチル
−1H−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−オ
ン (1) ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエ
ニル）−３−ヒドロキシ−1H−ピロロ〔３，４
−ｂ〕ピリジン−１−オン6.4ｇとエトキシカ
ルボニルメチレントリフエニルホスホラン12.5
ｇのトルエン溶液150mlを、撹拌下、３時間110
℃に加熱した。冷後、用倍を留去し、残査にエ
ーテル30mlを加えて放置すると、トリフエニル
ホスフインオキシドの結晶が析出した。これを
別し、液を濃縮し、得られた粗結晶をエー
テルから再結晶して融点132−133℃の２，３−
ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニル）−１−
オキソ−1H−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン
−３−酢酸のエチルエステル62.7ｇを得た。 元素分析 C₁₈H₁₈N₂O₄として 計算値：Ｃ、66.25；Ｈ、5.56；Ｎ、8.58 実験値：Ｃ、66.38；Ｈ、5.70；Ｎ、8.59 (2) 上記(1)で得られたエステル体6.2ｇをメタノ
ールー水（５：１）30mlに溶解し、これに炭酸
カリウム3.2ｇを加え、撹拌下、３時間、おだ
やかに加熱還流した。冷後、メタノールを留去
し、残留物に1N塩酸を加え、PH4.0に調節し
た。生成物はジクロロメタンで抽出し、ジクロ
ロメタンを留去すると、吸湿性の２，３−ジヒ
ドロ−２−（４−メトキシフエニル）−１−オキ
ソ−1H−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３
−酢酸を結晶性粉末として5.76ｇ得た。融点
232−234℃ 元素分析 C₁₆H₁₄N₂O₄として 計算値：Ｃ、64.42；Ｈ、4.73；Ｎ、9.39 実験値：Ｃ、64.53；Ｈ、4.69；Ｎ、9.14 (3) 上記(2)で得たカルボン酸1.2ｇ、１，４−ジ
オキサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカン0.64
ｇ、トリエチルアミン0.6mlのジメチルホルム
アミド５mlの溶液に、氷冷下、撹拌しながらシ
アノリン酸ジエチル0.6ｇを加えた。氷冷下で
１時間撹拌した後、水30mlを加えた。生成物は
ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタンは留
去し、得られた粗結晶をエーテルから再結晶し
て融点188−189℃の標記化合物1.21ｇを得た。 元素分析 C₂₃H₂₅N₃O₅として 計算値：Ｃ、65.24；Ｈ、5.95；Ｎ、9.92 実験値：Ｃ、65.47；Ｈ、5.96；Ｎ、9.68 実施例 ４ 実施例３の(3)と同様にして第３表に示す化合物
が得られた。 【表】 【表】 実施例 ５ 実施例１と同様にして第４表に示す化合物が得
られた。 【表】 【表】 実施例 ６ 実施例３と同様にして第５表に示す化合物が得
られた。 【表】 実施例 ７ ２，３−ジヒドロ−２−（７−クロロ−１，８
−ナフチリジン−２−イル）−３−ピヘリジノ
カルボニルメチル−1H−ピロロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−１−オン ２，３−ジヒドロ−２−（７−クロロ−１，８
−ナフチリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−
−1H−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−オ
ン1.4ｇ、ピペリジノカルボニルメチレントリフ
エニルホスホラン2.7ｇのトルエン溶液30mlを、
撹拌下、110℃に加熱した。３時間後、冷後、溶
媒を留去した。残査にエーテル30mlを加え、トリ
フエニルホスフインオキシドを析出させ、これを
別した。液を濃縮し、得られた粗結晶をエー
テルから再結晶して融点212−214℃の無色針状晶
1.41ｇを得た。 元素分析 C₂₂H₂₀ClN₅O₂として 計算値：Ｃ、62.63；Ｈ、4.78；Ｎ、16.60 実験値：Ｃ、62.48；Ｈ、4.75；Ｎ、16.46 実施例 ８ ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−２，３−ジヒドロ−３−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）カルボニルメチル−
1H−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−オ
ン (1) ２，３−ジヒドロ−２−（７−クロロ−１，
８−ナフチリジン−２−イル）−３−ヒドロキ
シ−1H−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１
−オン4.9ｇ、ｔ−ブトキシカルボニルメチレ
ントリフエニルホスホラン9.5ｇのトルエン溶
液50mlを、撹拌下、110℃に加熱した。２時間
後、溶媒を留去し、生成したトリフエニルホス
フインオキシドをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで分離除去した（溶出溶媒：ジクロロ
メタン−酢酸エチル＝10：３）。粗結晶をエー
テルから再結晶して融点214−215℃の２，３−
ジヒドロ−２−（７−クロロ−１，８−ナフチ
リジン−２−イル）−１−オキソ−1H−ピロロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−酢酸のｔ−ブチ
ルエステル4.79ｇを得た。 元素分析 C₂₁H₁₉ClN₄O₃として 計算値：Ｃ、61.39；Ｈ、4.66；Ｎ、13.64 実験値：Ｃ、61.27；Ｈ、4.72；Ｎ、13.45 (2) 上記(1)で得たｔ−ブチルエステル4.6ｇをト
リフルオロ酢酸20mlに溶解し、室温で４時間撹
拌した。トリフルオロ酢酸を留去して２，３−
ジヒドロ−２−（７−クロロ−１，８−ナフチ
リジン−２−イル）−１−オキソ−1H−ピロロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−酢酸4.43ｇを得
た。融点285−289℃ 元素分析 C₁₇H₁₁ClN₄O₃として 計算値：Ｃ、57.55；Ｈ、3.13；Ｎ、15.80 実験値：Ｃ、57.41；Ｈ、3.11；Ｎ、15.62 (3) 上記(2)で得た酢酸誘導体1.0ｇ、Ｎ−メチル
ピペラジン0.7ｇ、トリエチルアミン１mlのジ
メチルホルムアミド溶液５mlに、氷冷下、撹拌
しながら、シアノリン酸ジエチル１mlを加え
た。２時間撹拌した後、水30mlを加えて析出し
た結晶を取、水洗、乾燥した。エーテルから
再結晶して、融点219−221℃の標記化合物0.91
ｇを得た。 元素分析 C₂₂H₂₁ClN₆O₂として 計算値：Ｃ、60.48；Ｈ、4.84；Ｎ、19.24 実験値：Ｃ、60.31；Ｈ、4.85；Ｎ、19.03 実施例 ９ 実施例８の(3)と同様にして第６表に示す化合物
が得られた。 【表】 【表】 実施 10 実施例８と同様にして第７表に示す化合物が得
られた。 【表】 実施例 11 ２，３−ジヒドロ−２−（７−メトキシ−１，
８−ナフチリジン−２−イル）−３−ピペリジ
ノカルボニルメチル−1H−ピロロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−オン ２，３−ジヒドロ−２−（７−メトキシ−１，
８−ナフチリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ
−1H−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−オ
ン1.2ｇとピペリジノカルボニルメチレントリフ
エニルホスホラン2.6ｇのトルエン溶液35mlを撹
拌下110℃に加熱した。３時間後、トルエンを留
去し、生成したトリフエニルホスフインオキシド
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで除去し
た（展開溶媒：ジクロロメタン−酢酸エチル＝
３：１）。粗結晶をエーテル−ジクロロメタン
（５：１）から再結晶して融点213−214℃の結晶
1.18ｇを得た。 元素分析 C₂₃H₂₃N₅O₃として 計算値：Ｃ、66.17；Ｈ、5.55；Ｎ、16.78 実験値：Ｃ、66.10；Ｈ、5.51；Ｎ、16.95 実施例 12 ２−（４−メトキシフエニル）−３−ヘキサメチ
レンイミノカルボニルメチル−２，３−ジヒド
ロ−1H−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１
−オン 実施例３の(2)で得た２，３−ジヒドロ−２−
（４−メトキシフエニル）−１−オキソ−1H−ピ
ロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−酢酸1.4ｇに
塩化チオニル３mlを加え、室温で30分間撹拌し
た。ついで過剰の塩化チオニルは留去し、残査に
ジクロロメタン10mlを加え氷水で冷却した。この
溶液に撹拌しながらヘキサチレンイミン0.7ｇ、
トリエチルアミン１mlを少量ずつ加えた。30分間
撹拌した後、ジクロロメタン層を分離、ついで水
洗、乾燥後、溶媒を留去して粗結晶を得た。エー
テルから再結晶して融点150−151℃の結晶1.37ｇ
を得た。 元素分析 C₂₂H₂₅N₃O₃として 計算値：Ｃ、69.64；Ｈ、6.64；Ｎ、11.07 実験値：Ｃ、69.49；Ｈ、6.63；Ｎ、11.10 実施例 13 ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−２，３−ジヒドロ−３−（１，４−ジ
オキサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカン−８
−イル）カルボニル−1H−ピロロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−オン 実施例８の(2)で得た２，３−ジヒドロ−２−
（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）
−１−オキソ−1H−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン−１−酢酸1.6ｇのジクロロメタン溶液に五
塩化リン1.3ｇを加え、室温で30分間撹拌した。
溶媒と過剰の五塩化リンを完全に留去し、残査に
ジクロロメタン10mlを加えて、氷水で冷却した。
この溶液に、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
〔４，５〕デカン1.0ｇ、トリエチルアミン１mlを
少量ずつ、撹拌しながら加えた。反応液を１時間
撹拌した後、水100mlを加え、有機層を分離した。
有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去すると粗結晶
を得た。エーテルから再結晶して融点216−218℃
の結晶1.46ｇを得た。 元素分析 C₂₄H₂₂ClN₅O₄として 計算値：Ｃ、60.06；Ｈ、4.62；Ｎ、14.59 実験値：Ｃ、60.11；Ｈ、4.60；Ｎ、14.70 実施例 14 ２，３−ジヒドロ−２−（７−クロロ−１，８
−ナフチリジン−２−イル）−３−〔ピペリジノ
カルボニル−(E)−メチリデン〕−1H−ピロロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−オン Ｎ−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−ピリジン−２，３−ジカルボキシイミ
ド0.5ｇ、ピペリジノカルボニルメチレントリフ
エニルホスホラン0.68ｇのトルエン溶液５mlを、
１時間、撹拌しながら加熱還流した。冷後溶媒を
留去し、生成物はシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで精製した。酢酸エチル−ジクロロメタン
（５：１）で溶出される画分から得られた結晶を、
エーテル−ジクロロメタン（４：１）から再結晶
して融点254−257℃の結晶0.52ｇを得た。 元素分析 C₂₂H₁₈ClN₅O₂として 計算値：Ｃ、62.93；Ｈ、4.32；Ｎ、16.68 実験値：Ｃ、62.71；Ｈ、4.21；Ｎ、16.59 実施例 15 ２，３−ジヒドロ−２−（７−クロロ−１，８
−ナフチリジン−２−イル）−３−〔（１，４−
ジオキサ−８−アザスピロ〔４，５−ｂ〕デカ
ン−８−イル）カルボニル−(E)−メチリデン〕
−1H−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−
オン (1) Ｎ−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−
２−イル）−ピリジン−２，３−ジカルボキシ
イミド５ｇ、ｔ−ブトキシカルボニルメチレン
トリフエニルホスホラン7.3ｇのトルエン溶液
15mlを、撹拌下、１時間加熱還流した。放冷後
溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで精製した。ジクロロメタン−酢
酸エチル（10：１）から溶出される画分から得
た粗結晶を、エーテルから再結晶して融点242
−246℃と223−224℃の２種類の結晶3.32ｇと
1.12ｇをそれぞれ得た。前者は２，３−ジヒド
ロ−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン
−２−イル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−(E)−メチリデン−1H−ピロロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−１−オンであつた。 元素分析 C₂₁H₁₇ClN₄O₃として 計算値：Ｃ、61.69；Ｈ、4.19；Ｎ、13.71 実験値：Ｃ、61.58；Ｈ、4.17；Ｎ、13.59 後者は２，３−ジヒドロ−２−（７−クロロ−
１，８−ナフチリジン−２−イル）−１−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−(Z)−メチリデン−1H−ピロ
ロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−オンであつた。 元素分析 C₂₁H₁₇ClN₄O₃として 計算値：Ｃ、61.69；Ｈ、4.19；Ｎ、13.71 実験値：Ｃ、61.68；Ｈ、4.07；Ｎ、13.68 (2) 上記(1)で得た融点242−246℃の結晶（前者）
2.0ｇをトリフルオロ酢酸10mlに溶解し、室温
で４時間、撹拌した。過剰のトリフルオロ酢酸
を完全に留去すると融点293−296℃の対応する
カルボン酸1.71ｇを得た。 元素分析 C₁₇H₉ClN₄O₃として 計算値：Ｃ、57.88；Ｈ、2.57；Ｎ、15.89 実験値：Ｃ、57.81；Ｈ、2.60；Ｎ、15.67 (3) 上記(2)で得られたカルボン酸1.5ｇ、１，４
−ジオキサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカン
0.65ｇ、トリエチルアミン1.3mlのジメチルホ
ルムアミド溶液５mlに、氷冷下、撹拌しなが
ら、シアノリン酸ジエチル1.5ｇを少量ずつ加
えた。30分間撹拌した後水100mlを加え、析出
した結果を取、水洗、乾燥後、エーテルから
再結晶して融点280−285℃の標記化合物1.21ｇ
を得た。 元素分析 C₂₄H₂₀ClN₅O₄ 計算値：Ｃ、60.31；Ｈ、4.22；Ｎ、14.66 実験値：Ｃ、60.22；Ｈ、4.23；Ｎ、14.48 実施例 16 ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−〔ピペリジノカルボニル−(E)−メチリ
デン〕−1H−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−
１−オン Ｎ−（４−メトキシフエニル）−ピリジン−２，
３−ジカルボキシイミド３ｇ、ピペリジノカルボ
ニルメチレントリフエニルホスホラン５ｇのトル
エン溶液15mlを撹拌下１時間加熱還流した。冷後
トルエンを留去し、残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで分離精製した。ジクロロメタン
−酢酸エチル−（10：１）で溶出される画分のう
ち最初に溶出される画分から得られる結晶を再結
晶して融点171−172℃の結晶1.42ｇを得た。 元素分析 C₂₁H₂₁N₃O₃として 計算値：Ｃ、69.41；Ｈ、5.82；Ｎ、11.56 実験値：Ｃ、69.36；Ｈ、5.92；Ｎ、11.35 実施例 17 ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−〔ピペリジノカルボニル−(Z)−メチリ
デン〕−1H−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−
１−オン 実施例16記載のカラムクロマトグラフイーの第
２画分より得られる結晶を再結晶して融点77−81
℃の結晶0.33ｇを得た。 元素分析 C₂₁H₂₁N₃O₃として 計算値：Ｃ、69.41；Ｈ、5.82；Ｎ、11.56 実験値：Ｃ、69.21；Ｈ、5.62；Ｎ、11.49 実施例 18 ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニ
ル）−１−〔ピペリジノカルボニル−(E)−メチリ
デン〕−1H−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−
１−オン 実施例16記載の生成物再結晶母液を濃縮し、得
られた油状物2.52ｇをシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで再度精製した。酢酸エチル−メタノ
ール（10：１）で溶出し、最初に溶出される画分
より実施例16記載の化合物0.2ｇを得た。次いで
溶出される画分より得られた結晶をエーテルから
再結して融点175−178℃の結晶2.13ｇを得た。 元素分析 C₂₁H₂₁N₃O₃として 計算値：Ｃ、69.41；Ｈ、5.82；Ｎ、11.56 実験値：Ｃ、69.11；Ｈ、5.88；Ｎ、11.57 実施例 19 ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニ
ル）−１−〔ピペリジノカルボニル−(E)−メチリ
デン〕−1H−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−
３−オン Ｎ−（４−メトキシフエニル）−ピリジン−３，
４−ジカルボキシイミド1.8ｇ、ピペリジノカル
ボニルメチレントリフエニルホスホラン3.0ｇの
トルエン溶液10mlを撹拌下1.5時間加熱還流した。
冷後トルエンを留去し、残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで精製した。ジクロロメタン
−酢酸エチル（１：１）で溶出された画分から粗
結晶2.29ｇを得た。本品をエーテル−ジクロロメ
タン（５：１）から再結晶して融点200−202℃の
結晶1.6ｇを得た。 元素分析 C₂₁H₂₁N₃O₃として 計算値：Ｃ、69.41；Ｈ、5.82；Ｎ、11.56 実験値：Ｃ、69.04；Ｈ、5.86；Ｎ、11.52 実施例 20 ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−〔ピペリジノカルボニル−(E)−メチリ
デン〕−1H−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−
３−オン 実施例19記載の生成物再結母液を、再結晶を行
い、融点180−182℃の結晶0.41ｇを得た。 元素分析 C₂₁H₂₁N₃O₃として 計算値：Ｃ、69.41；Ｈ、5.82；Ｎ、11.56 実験値：Ｃ、69.44；Ｈ、5.68；Ｎ、11.62 実施例 21 ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−〔３−ピペリジノカルボニル−(E)−プ
ロピリデン〕−1H−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン−１−オン (1) ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエ
ニル）−３−ヒドロキシ−1H−ピロロ〔３，４
−ｂ〕ピリジン−１−オン2.0ｇ、３−カルボ
メトキシ−２−プロペン−１−イリデントリフ
エニルホスホラン3.2ｇのトルエン溶液20mlを
撹拌下１時間加熱還流した。冷後トルエンを留
去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで精製した。酢酸エチル−ジクロロメタン
（１：５）で溶出された画分より結晶2.3ｇを得
た。本品は(E)体（融点112−113℃）と(Z)体（融
点122−124℃）の混合物であつた。 元素分析 C₁₉H₁₈N₂O₄として 計算値：Ｃ、67.44；Ｈ、5.36；Ｎ、8.28 実験値：Ｃ、67.41；Ｈ、5.39；Ｎ、8.30 (2) 上記(1)で得た２，３−ジヒドロ−２−（４−
メトキシフエニル）−３−メトキシカルボニル
プロピリデン−1H−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−１−オン1.1ｇのメタノール水（10：
２）10ml溶液に炭酸カリウム0.5ｇを加えて４
時間60℃に加熱した。冷後メタノールを留去
し、残査に1N塩酸を加えてPH3.0にした。析出
した結晶を取し、水洗、乾燥し、対応するカ
ルボン酸1.0ｇを得た。本品は(E)体と(Z)体の混
合物であつた。融点210−216℃ (3) 上記(2)のカルボン酸１ｇ、ピペリジン0.35
ｇ、トリエチルアミン0.5mlのジメチルホルム
アミド３ml溶液に、氷冷下撹拌しながらシアノ
リン酸ジエチル１mlを少量ずつ加えた。３時間
撹拌した後水40mlを加え、析出した粗結晶を
取、水洗、乾燥した。本品をエーテルから再結
晶し融点159−161℃の結晶0.7ｇと母液を得た。 元素分析 C₂₃H₂₅N₃O₃として 計算値：Ｃ、70.57；Ｈ、6.44；Ｎ、10.73 実験値：Ｃ、70.93；Ｈ、6.43；Ｎ、10.57 実施例 22 ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−〔３−ピペリジノカルボニル−(Z)−プ
ロピリデン〕−1H−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン−１−オン 上記実施例21(3)記載化合物の再結晶母液を再
度、再結晶して融点146−147℃の結晶0.25ｇを得
た。 元素分析 C₂₃H₂₅N₃O₃として 計算値：Ｃ、70.57；Ｈ、6.44；Ｎ、10.73 実験値：Ｃ、70.73；Ｈ、6.51；Ｎ、10.66 実施例 23 ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニ
ル）−１−〔３−ピペリジノカルボニル−(E)−プ
ロピリデン〕−1H−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリ
ジン−３−オン 実施例21と同様にして２，３−ジヒドロ−２−
（４−メトキシフエニル）−１−ヒドロキシ−1H
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−３−オンから
対応する３−メトキシカルボニルプロピリデン体
（融点133−135℃）を得、本品を実施例21(2)に従
つて加水分解し、カルボン酸とした後、実施例21
(3)に準じてアミド化して標記化合物を得た。結晶
性粉末。 元素分析 C₂₃H₂₅N₃O₃として 計算値：Ｃ、70.57；Ｈ、6.44；Ｎ、10.73 実験値：Ｃ、70.46；Ｈ、6.33；Ｎ、10.59 実施例 24 ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（３−ピペリジノカルボニルプロピ
ル）−1H−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１
−オン 実施例21で得た標記化合物0.5ｇのエタノール
溶液20mlに５％パラジウムカーボン0.1ｇを加え
水素気流下、常温、常圧で接触還元した。水素の
吸収が終了したら、触媒を除去し、溶媒を留去し
て粗結晶を得た。エーテルから再結晶して融点
175−178℃の結晶0.48ｇを得た。 元素分析 C₂₃H₂₇N₃O₃として 計算値：Ｃ、70.21；Ｈ、6.92；Ｎ、10.68 実験値：Ｃ、70.09；Ｈ、6.85；Ｎ、10.61 実施例 25 (1) 実施例21の(1)で得たエステル体1.0ｇのエタ
ノール溶液に、0.2ｇのパラジウムカーボン
（５％）を加え、水素気流下、常温、常圧で接
触還元した。水素の吸収が終了したら、触媒を
除去し、溶媒を留去した。得た２，３−ジヒド
ロ−２−（４−メトキシフエニル）−３−（３−
メトキシカルボニルプロピル）−1H−ピロロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−オンは精製する
ことなく、次の加水分解反応に付した。 (2) 上記で得たエステル体1.0ｇのメタノール水
（10：２）溶液に、炭酸カリウム0.4ｇを加え、
60℃で４時間、撹拌した。放冷後、メタノール
を留去し、残査を3N塩酸でPH3.5にした。ここ
で析出した結晶性粉末を取、水洗、乾燥し、
次の工程に使用した。融点280−282℃ 元素分析 C₁₈H₁₈N₂O₄として 計算値：Ｃ、66.24；Ｈ、5.56；Ｎ、8.58 実験値：Ｃ、66.21；Ｈ、5.32；Ｎ、8.39 (3) 上記(2)で得たカルボン酸0.8ｇ、ピペリジン
0.45ｇ、トリエチルアミン0.4mlのジメチルホ
ルムアミド溶液３mlに氷冷下撹拌しながら、シ
アノリン酸ジエチル0.36mlを加えた。30分後水
40mlを加え、析出した結晶を取し、水洗、乾
燥後、エーテルから再結晶して融点175−178℃
の実施例24の化合物0.77ｇを得た。 実施例 26 実施例16で得た化合物1.2ｇのエタノール溶液
に酸化白金0.15ｇを加え、水素気流下、常温、常
圧で接触還元した。水素の吸収が終了したら、触
媒を別し、液を濃縮し粗結晶を得た。エーテ
ルから再結晶し融点147−148℃の結晶1.16ｇを得
た。本晶は実施例１記載の化合物と同一であつ
た。 実施例 27 ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）
カルボニルメチル−1H−ピロロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−１−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カ
ルボニルメチル−1H−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−１−オン0.2ｇのメタノール溶液（0.5
ml）に４％メタノール性塩酸１mlを加えた。溶媒
を留去し、残査に乾燥したエーテルを加えて結晶
0.2ｇを得た。融点217−220℃。 元素分析 C₂₁H₂₄N₄O₃・HClとして 計算値：Ｃ、60.50；Ｈ、6.04；Ｎ、13.44 実験値：Ｃ、60.52；Ｈ、6.06；Ｎ、13.38 製剤例 １ (1) ２，３−ジヒドロ−２−（７−クロロ−１，
８−ナフチリジン−２−イル）−１−ピペリジ
ノカルボニルメチル−1H−ピロロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−３−オン ……１ｇ (2) 乳糖 ……89ｇ (3) トウモロコシ澱粉 ……29ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム ……１ｇ 1000錠で120ｇ (1)、(2)および15ｇのトウモロコシ澱粉をよく混
和し、８ｇのトウモロコシ澱粉から作製したペー
ストとともに顆粒化し、これに６ｇのトウモロコ
シ澱粉と(4)を加え、よく混和した混合物を圧縮錠
剤機で圧縮して、錠剤１錠当り(1)１mgを含有する
直径４mmの錠剤1000個を製造した。 製剤例 ２ (1) ２，３−ジヒドロ−２−（７−クロロ−１，
８−ナフチリジン−２−イル）−３−ピペリジ
ノカルボニルメチル−1H−ピロロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−オン ……２ｇ (2) 乳糖 ……88ｇ (3) トウモロコシ澱粉 ……29ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム ……１ｇ 1000錠で120ｇ 前記製剤例１と同様にして、錠剤１錠当り(1)２
mgを含有する直径４mmの錠剤1000個を製造した。 参考例 １ Ｎ−（４−メトキシフエニル）−ピリジン−２，
３−ジカルボキシイミド ピリジン−２，３−ジカルボン酸無水物44.73
ｇとｐ−アニシジン49.24ｇの酢酸溶液80mlを撹
拌下４時間、80℃に加熱した。冷後、析出した結
晶を取し、エーテルで洗浄後、乾燥して融点
214−215℃の結晶59.4ｇを得た。 元素分析 C₁₄H₁₀N₂O₃として 計算値：Ｃ、66.13；Ｈ、3.96；Ｎ、11.02 実験値：Ｃ、66.12；Ｈ、3.97；Ｎ、11.00 参考例 ２ 参考例１と同様にして第８表に示す化合物を得
た。 【表】 【表】 参考例 ３ ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−1H−ピロロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−オン Ｎ−（４−メトキシフエニル）−ピリジン−２，
３−ジカルボキシイミド2.4ｇのテトラヒドロフ
ラン−メタノール（10：１）溶液20mlに氷冷下撹
拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム0.36ｇを加
えた。４時間撹拌した後、酢酸0.3mlを加え、過
剰の溶媒を留去した。残査に水100mlを加え、析
出した結晶を取し、水洗、乾燥後、メタノール
−エーテル（１：５）から再結晶して融点216−
218℃の結晶1.95ｇを得た。 元素分析 C₁₄H₁₂N₂O₃として 計算値：Ｃ、65.62；Ｈ、4.72；Ｎ、10.93 実験値：Ｃ、65.77；Ｈ、4.71；Ｎ、10.85 発明の効果 本発明の化合物（）は、中枢神経系に作用
し、催眠作用や筋弛緩作用等の副作用が少ないた
め、とりわけ抗不安薬として有利に使用できる。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of Industrial Application The present invention relates to novel heterocyclic fused pyrrolinone derivatives useful as medicines and the like. BACKGROUND OF THE INVENTION Among drugs that act on the central nervous system, research has been conducted on various new compounds in the field of anxiolytics. Many reports have already been made regarding heterocyclic condensed pyrrolinone derivatives (for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 1989-1999).
12322, JP-A-48-76892, JP-A-49-93392, JP-A-58-189163, etc.). Problems to be Solved by the Invention Drugs that act on the central nervous system, such as anxiolytics, are required to be able to be administered orally and to have no side effects such as muscle relaxing effects. No compounds have been found. Means for Solving the Problem The present invention discloses a compound that acts on the central nervous system and is particularly useful as an anxiolytic. [In the formula, Z represents a 4-membered divalent group forming an aromatic 6-membered heterocycle A containing one nitrogen atom or two nitrogen atoms consecutively or via one carbon atom, and ring A is a substituted It may have a group. X represents phenyl, naphthyridinyl, pyridyl or pyrimidinyl which may be substituted with halogen, hydroxy, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkoxycarbonyl, or (and) C _1-4 acyl . m represents an integer from 1 to 3, 〓 represents a single or double bond, n represents 2m in the case of a single bond, and n represents 2m-1 in the case of a double bond. Each of R ¹ and R ² is lower alkyl, or forms a 5- to 7-membered heterocycle in which adjacent nitrogen atoms may be substituted. Regarding the above formula (), among the 4-membered divalent groups forming ring A represented by Z, [formula], [formula], [formula] and [formula] are listed as those containing one nitrogen atom, and nitrogen [Formula] [Formula] and [Formula] are listed as containing two consecutive atoms, and [Formula] and [Formula] are listed as containing two nitrogen atoms via one carbon atom. . Among these, it is preferable that Z contains one nitrogen atom, especially [Formula] or [Formula]. Ring A may have one or more substituents. Such substituents include lower (C _1-4 ) alkyl (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl), lower (C _1-4 ) alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy), even if substituted. Good phenyls (e.g. phenyl, 4-chlorophenyl, 2-chlorophenyl, 4-methylphenyl, 4-methoxyphenyl), halogens (e.g. chlorine, bromine, fluorine, iodine), especially lower alkyl, phenyl or chlorine is preferred. Phenyl, naphthyridinyl, pyridyl or pyrimidinyl represented by X may have one or more substituents, such as halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine, iodine), hydroxy, lower (C _1-4 )alkyl (e.g.
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl), lower (C _1-4 ) alkoxy (e.g., methoxy,
ethoxy, propoxy, butoxy), nitro, lower (C _1-4 ) alkoxycarbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl), lower (C _1-4 )
Examples include acyl (eg, acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl), and the like. The above-mentioned substituents may be substituted at any position of the cyclic group represented by It is preferable to have a substituent at the 5-position on the ring, and preferably at the 5-position on the pyrimidine ring. Also, the bond is 1,
Those having an 8-naphthyridine ring, a pyridine ring, and a pyrimidine ring at the 2-position are preferred. The above-mentioned X is particularly preferably a compound that is unsubstituted or substituted with one halogen or lower alkoxy. 〓 indicates a single or double bond. In the former case, the compound ( ) of the present invention has optical isomers, and both of these isomers and racemates are included within the scope of the present invention.
In the latter case, there are two types of geometric isomers: E-form and Z-form. The compound () of the present invention includes both of these two types of geometric isomers. m represents an integer from 1 to 3; when 〓 is a single bond, n represents 2m; when 〓 is a double bond, n represents 2m-1.
In particular, 〓CmH ₂ n− as −CH ₂ =
_CHCH2- is preferred. Examples of _the lower ( _C1-4 ) alkyl represented by ^R1 and ^R2 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl, and it is preferable that ^R1 and ^R2 are the same lower alkyl. Further, R ¹ and R ² may form an optionally substituted 5- to 7-membered heterocycle together with the adjacent nitrogen atom. Such a heterocycle may further contain 1 oxygen or 1
Alternatively, it may contain two nitrogen atoms. Such heterocycles include, for example, pyrrolidine, piperidine,
Examples include piperazine, mormoline, hexahydromethyleneimine, and the like. The above heterocycle may have a substituent, such as oxo, lower (C _1-5 ) alkylenedioxy bonded to the same carbon atom (e.g., methylenedioxy, ethylenedioxypropylenedioxy). oxy, 2,2-dimethylpropylenedioxy),
Examples include phenyl, hydroxyl, benzimidazolyl, and the like. These phenyl and benzimidazolyl may further have a substituent,
Such substituents include halogen (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower (C _1-4 )alkyl (e.g.,
Methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl), lower (C _1-4 ) alkoxy (e.g., methoxy,
ethoxy, propoxy, butoxy), lower (C _1-4 )
Alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl) is mentioned. Among the above heterocycles, piperidine,
Hexamethyleneimine and piperazine are preferred.
Such piperidine is unsubstituted or has its 4-position substituted with oxo or ethylenedioxy, and hexaamethyleneimine is unsubstituted.
Further, piperazine is particularly preferably a compound having a lower alkyl group at the 4-position. Particularly preferred compounds of the present invention have general formula (), where [formula] is [formula] or [formula], X is 1,8-naphthyridin-2-yl, and 〓CmHn- is -CH ₂ - and
[Formula] is a compound in which piperidine is unsubstituted or substituted with oxo or ethylenedioxy at the 4-position. The compounds of the invention () may form acid addition salts, especially physiologically acceptable acid addition salts, such as mineral acids (e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid). , phosphoric acid), organic acids (e.g. acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, succinic acid,
tartaric acid, citric acid, malic acid, maleic acid, oxalic acid, benzoic acid), alkanesulfonic acids and arylsulfonic acids (e.g. methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid), carbonic acid, etc. Examples include salt. Compounds of the present invention () may, for example, have the formula Compounds represented by the formula [wherein Z, A, [In the formula, R ¹ and R ² have the same meanings as above] can be produced by subjecting them to a condensation reaction. The reactive groups of the carboxylic acid represented by Y above include halogen (e.g., chlorine, bromine, iodine), lower (C _1-4 ) alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy), and N-hydroxydiacylimide. Examples include esters (eg, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalic imide ester, N-hydroxy-5-nobornene-2,3-dicarboximide ester), and the like. Regarding the method for producing the above compound (), these reactions are usually carried out using hydrocarbon solvents (e.g., pentane, hexane, benzene, toluene), halogenated hydrocarbon solvents (e.g., dichloromethane, chloroform,
dichloroethane, carbon tetrachloride), ether solvents (e.g. ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane), ester solvents (e.g. ethyl acetate, butyl acetate, methyl propionate), amide solvents (e.g. dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphonotriamide), dimethyl sulfoxide, etc., under cooling (-10°C to 10°C), at room temperature (11
(°C to 40°C) or under heating (41°C to 120°C), and the reaction time is usually 10 minutes to 12 hours. Further, the amine compound () is preferably used in an amount of 1.0 to 3.0 equivalents based on the compound (). Furthermore, this reaction may be carried out if desired, for example, when Y is hydroxy, in the presence of an acid activator such as carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphate, diphenylphosphoryl azide, and when Y is halogen or lower alkoxy, For example, organic bases such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, diisopropylamine, triethylenediamine, and tetramethylethylenediamine; for example, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, lithium bicarbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, This can be carried out in the presence of an inorganic base such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, or sodium hydroxide. Furthermore, when Y is an N-hydroxydiacyl imide ester, preferably, for example, dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, dimethylformamide, acetonitrile,
It is carried out in a solvent such as water. Moreover, this reaction is carried out in the presence of the above-mentioned organic or inorganic base, if necessary. The reaction temperature is usually -10°C to 110°C, preferably 0°C to 30°C, and the reaction time is usually 5 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 2 hours. The compound (:Y=hydroxy), i.e.
Carboxylic acid is a compound (:Y=lower alkoxy),
That is, the ester is prepared by a method known per se, for example, using an alkali metal hydroxide (e.g., potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide), an alkali metal carbonate compound (e.g., potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate). , mineral acids (e.g., hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, perchloric acid, hydroiodic acid),
It can be easily produced by hydrolysis with an organic acid (eg, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, monochloroacetic acid, trichloroacetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid). The solubility used for hydrolysis is
Any commonly used solvent may be used, and preferred examples include water, lower (C _1-4 ) alkanols (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol), dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, and the like. The reaction temperature is usually about -10°C to 120°C, preferably 0°C to 80°C.
It is. The reaction time is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 6 hours. The compound (:Y=halogen) is the compound (:Y=halogen).
Y = hydroxy), that is, carboxylic acid, by a method known per se, for example, a halide agent (e.g., phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, thionyl chloride, thionyl bromide, sulfuryl chloride, It can be produced by halogenation with oxalyl chloride, cyanuric acid chloride, boron tribromide, hydrogen iodide).
As acid halides obtained by halogenation,
For example, acid chloride, acid bromide, acid fluoride,
Examples include acid iodide, and acid chloride and acid bromide are particularly preferred. The halogenation is carried out without a solvent or in a commonly used solvent, preferably an inert solvent such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, benzene, or toluene. A compound (:Y=N-hydroxydiacylimide ester) is a compound (:Y=hydroxy) containing an N-hydroxydicarboxylic acid imide (e.g., N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, N-hydroxy-5- Norbornene-
2,3-dicarboximide) in the presence of dicyclohexylcarbodiimide. This reaction is carried out in a commonly used solvent (e.g., tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, acetonitrile, water), and the compound (: Y=N-hydroxydiacylimide ester) can be subjected to the next reaction without isolation. . The compound (:Y=lower alkoxy) has the formula A compound or formula represented by [wherein Z, A and X have the same meanings as above] [Wherein Z, A and X have the same meanings as above] A compound represented by the formula Ph ₃ P=CmHnCOY () [wherein m and n have the same meanings as above]. Y can be produced by reacting with a compound represented by lower alkoxy. That is, for example, compound () and compound (:
However, by reaction with CmHn=CH-), the compound (: However, 〓 is a single bond, m=1, n=2, Y
= lower alkoxy) can be produced, and the compound () and the compound (: However, CmHn=CH-CH=CH-)
A compound (: However, 〓 is a double bond, m = 3, n = 5, Y = lower alkoxy) can be produced by reaction with a compound () and a compound (: However,
A compound (where 〓 is a double bond, m=1, n=1, Y=lower alkyl) can be produced by reaction with CmHn=CH-). Both of the above reactions are carried out in an organic solvent such as, for example, toluene, xylene, ethyl acetate, dichloromethane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, but any other organic solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Reaction temperature is usually 10℃
The temperature is about 140°C, preferably 60°C to 110°C. The reaction time is usually about 10 minutes to 12 hours, preferably
The duration is 30 minutes to 4 hours. The compound represented by the above formula () is a known compound, for example, Helv.Chim.Acta, 44 , 1242
(1957), Chem.Ber., 92 , 3111 (1959), or
It can be produced by the method described in Carbohydr.Res., 57 , C31 (1977). Furthermore, the above compound (: However, CmH ₂ n, Y=
(lower alkoxy) can be produced by a known carbonization reaction, for example by subjecting the compound () to a reduction reaction, converting the ester group to the corresponding methylene alcohol, tosylating it, reacting with sodium cyanide, and hydrolyzing it to the corresponding carboxylic acid. By conducting esterification, a corresponding compound (Cm ₊₁ Hn ₊₂ , Y=lower alkoxy) can be obtained. compound () In the case of a compound represented by [wherein Z, A, X, R ¹ and R ² have the same meanings as above], the compound ()
and expression It can be produced in one step by reacting the compound represented by the formula [wherein R ¹ and R ² have the same meanings as above]. The reaction can be carried out in the same manner as the reaction of compound () or () with compound () above. The above compound () is a known compound, and can be produced, for example, by the method described in JP-A-58-189163. Compound () and compound () that are starting materials used in the production of the compound () of the present invention
can be manufactured, for example, as follows. That is, the compound () is known per se (J.Org.Chem.,
26, 2273 (1961), Chem.Commun., 245 (1968),
Special Publication No. 55-5515, No. 48-49790, No. 51-
122094) to reduce the compound ()
can be manufactured. Also, the compound () is, for example,
Chem.Ber., 40 , 4850 (1907), Bull.Soc.Chim.
France, 26 , 749 (1959), Il Farmaco Ed.Sc.,
23, 448 (1968), Arzneim.Forsch., 12 , 1207
(1962) or according to the method described in Eq. [In the formula, Z and A have the same meanings as above] can be produced by reacting a compound represented by the formula NH ₂ -X () [In the formula, X has the same meanings as above]. Among the compounds () of the present invention, compounds in which 〓 is a double bond can be reduced to lead to the compound () of the present invention in which 〓 is a single bond. This reaction is known per se (catalytic reduction reaction), and is carried out, for example, in a hydrogen stream in the presence of a metal catalyst (eg, platinum oxide, palladium black, palladium carbon, ruthenium carbon, Raney nickel). Any reaction solvent may be used as long as it does not inhibit this reaction, but
In particular, lower (C _1-4 ) alkanols (e.g. methanol, ethanol, butanol), lower (C _3-6 )
Organic acid esters (e.g. acetate, butyl acetate, methyl propionate), tetrahydrofuran,
Dioxane and the like are preferred. Further, the reaction may be carried out at room temperature and pressure, or may be heated and pressurized as necessary. The compound () of the present invention acts on the central nervous system and has strong specific binding ability to benzodiazepine receptors. Compared to currently commercially available benzodiazepine anxiolytics, the compound of the present invention has extremely weak side effects such as hypnotic and muscle relaxant effects, and has an extremely low minimum lethal dose (MLD) of 50 mg/Kg or more in mice. The drug safety margin is wide. The compound () of the present invention is useful as an anxiolytic agent for mammals including humans, such as autonomic nervous system ataxia, nervosa emesis, neurodermatitis, alopecia areata,
It can be used for the prevention or treatment of various psychosomatic diseases such as nervous angina and nervous dyspnea, and anxiety neuroses. The compound () of the present invention also has an anticonvulsant action and can be used, for example, in the treatment of epilepsy and traumatic convulsions. The compound of the present invention can be administered orally or parenterally to mammals including humans in various dosage forms such as tablets, granules, capsules, injections, and suppositories. The dosage varies depending on the type of disease and symptoms, but when used as an anti-anxiety agent, it is 0.1 per day for adults.
~100 mg, preferably 0.5-20 mg. Effect [Biochemical Test Example] The affinity of the compound () of the present invention for benzodiazepine receptors was investigated using radioactive [ ^3H ]diazepam. The ability to specifically bind to benzodiazepine receptors has been described in the literature (Nature, 266 , 732 (1977); European J.
pharmacol., 48 , 263 (1978)). In other words, the crude mitochondrial fraction obtained from the cerebral cortex of 9-10 week old SD male rats was
The test drug was suspended in 50mM Tris-HCl buffer (PH7.4) and incubated with several concentrations of the test drug and ^3H -diazepam (final concentration 2nM) at 4°C for 20 minutes. The suspension was then passed through a Watzmann GF/B glass fiber filter and the ³ H
-Radioactivity of diazepam was measured using a liquid scintillation counter. ³ H-Diazepam bond
The concentration of the test drug that results in 50% inhibition was defined as the IC ₅₀ value. The results are shown in Table 1. [Table] [Table] Examples The present invention will be explained in more detail below using Examples, Formulation Examples, and Reference Examples, but the present invention is not limited thereto. Example 1 2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-3-piperidinocarbonylmethyl-1H-
Pyrrolo[3,4-b]pyridin-1-one 2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-1H-pyrrolo[3,4-
b] 30 ml of a toluene solution containing 1.28 g of pyridin-1-one and 2.5 g of piperidinocarbonylmethylenetriphenylphosphorane was heated to 110° C. for 3 hours with stirring. After cooling, the solvent was distilled off, and 30 ml of ether was added to the residue to precipitate triphenylphosphine oxide as crystals. This was separated and the liquid was concentrated. Add 20 ml of ether-hexane (3:1) to the residue, leave it to stand, remove the precipitated crystals, and reduce the melting point to 147~
1.26 g of colorless needle crystals at 148°C were obtained. Elemental analysis As C ₂₁ H ₂₃ N ₃ O ₃ Calculated value: C, 69.02; H, 6.34; N, 11.50 Experimental value: C, 69.01; H, 6.39; N, 11.31 Example 2 The compounds shown in Table 2 were obtained. [Table] [Table] Example 3 2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decane-8-yl)carbonylmethyl -1H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-1-one (1) 2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-1H-pyrrolo[3,4
-b] 6.4 g of pyridin-1-one and 12.5 g of ethoxycarbonylmethylenetriphenylphosphorane
150 ml of toluene solution of 110 g for 3 hours under stirring.
heated to ℃. After cooling, the extract was distilled off, 30 ml of ether was added to the residue, and the mixture was allowed to stand to precipitate crystals of triphenylphosphine oxide. This was separated, the liquid was concentrated, and the resulting crude crystals were recrystallized from ether to give a 2,3-
Dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1-
62.7 g of ethyl ester of oxo-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-acetic acid was obtained. Elemental analysis As C ₁₈ H ₁₈ N ₂ O ₄ Calculated value: C, 66.25; H, 5.56; N, 8.58 Experimental value: C, 66.38; H, 5.70; N, 8.59 (2) Obtained in (1) above 6.2 g of the ester was dissolved in 30 ml of methanol-water (5:1), 3.2 g of potassium carbonate was added thereto, and the mixture was gently heated under reflux for 3 hours with stirring. After cooling, methanol was distilled off, and 1N hydrochloric acid was added to the residue to adjust the pH to 4.0. The product was extracted with dichloromethane and the dichloromethane was distilled off to yield the hygroscopic 2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1-oxo-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3.
- 5.76 g of acetic acid was obtained as a crystalline powder. melting point
232-234℃ Elemental analysis C ₁₆ H ₁₄ N ₂ O ₄ Calculated value: C, 64.42; H, 4.73; N, 9.39 Experimental value: C, 64.53; H, 4.69; N, 9.14 (3) Above (2) 1.2 g of the carboxylic acid obtained, 0.64 g of 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decane
To a solution of 0.6 ml of triethylamine and 5 ml of dimethylformamide was added 0.6 g of diethyl cyanophosphate while stirring under ice cooling. After stirring for 1 hour under ice cooling, 30 ml of water was added. The product was extracted with dichloromethane, the dichloromethane was distilled off, and the resulting crude crystals were recrystallized from ether to obtain 1.21 g of the title compound having a melting point of 188-189°C. Elemental analysis As C ₂₃ H ₂₅ N ₃ O ₅ Calculated value: C, 65.24; H, 5.95; N, 9.92 Experimental value: C, 65.47; H, 5.96; N, 9.68 Example 4 Example 3 (3) Compounds shown in Table 3 were obtained in the same manner. [Table] [Table] Example 5 In the same manner as in Example 1, the compounds shown in Table 4 were obtained. [Table] [Table] Example 6 In the same manner as in Example 3, the compounds shown in Table 5 were obtained. [Table] Example 7 2,3-dihydro-2-(7-chloro-1,8
-naphthyridin-2-yl)-3-pyheridinocarbonylmethyl-1H-pyrrolo[3,4-b]
Pyridin-1-one 2,3-dihydro-2-(7-chloro-1,8
-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-
30 ml of a toluene solution of 1.4 g of -1H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-1-one and 2.7 g of piperidinocarbonylmethylenetriphenylphosphorane,
It was heated to 110°C while stirring. After 3 hours and cooling, the solvent was distilled off. 30 ml of ether was added to the residue to precipitate triphenylphosphine oxide, which was separated. Concentrate the liquid and recrystallize the resulting crude crystals from ether to obtain colorless needle-like crystals with a melting point of 212-214℃.
1.41g was obtained. Elemental analysis As C ₂₂ H ₂₀ ClN ₅ O ₂ Calculated value: C, 62.63; H, 4.78; N, 16.60 Experimental value: C, 62.48; H, 4.75; N, 16.46 Example 8 2-(7-chloro-1 ,8-naphthyridine-2
-yl)-2,3-dihydro-3-(4-methylpiperazin-1-yl)carbonylmethyl-
1H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-1-one (1) 2,3-dihydro-2-(7-chloro-1,
8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-1
50 ml of a toluene solution containing 4.9 g of -one and 9.5 g of t-butoxycarbonylmethylenetriphenylphosphorane was heated to 110° C. with stirring. After 2 hours, the solvent was distilled off, and the generated triphenylphosphine oxide was separated and removed by silica gel column chromatography (elution solvent: dichloromethane-ethyl acetate = 10:3). The crude crystals were recrystallized from ether to give 2,3-
4.79 g of t-butyl ester of dihydro-2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-1-oxo-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-acetic acid was obtained. Elemental analysis as C ₂₁ H ₁₉ ClN ₄ O ₃ Calculated value: C, 61.39; H, 4.66; N, 13.64 Experimental value: C, 61.27; H, 4.72; N, 13.45 (2) t obtained in (1) above 4.6 g of -butyl ester was dissolved in 20 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 4 hours. Trifluoroacetic acid is distilled off to give 2,3-
4.43 g of dihydro-2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-1-oxo-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-1-acetic acid was obtained. Melting point 285-289℃ Elemental analysis C ₁₇ H ₁₁ ClN ₄ O ₃ Calculated value: C, 57.55; H, 3.13; N, 15.80 Experimental value: C, 57.41; H, 3.11; N, 15.62 (3) Above (2) 1 ml of diethyl cyanophosphate was added to 5 ml of a dimethylformamide solution containing 1.0 g of the acetic acid derivative obtained in step ), 0.7 g of N-methylpiperazine, and 1 ml of triethylamine while stirring under ice cooling. After stirring for 2 hours, 30 ml of water was added and the precipitated crystals were collected, washed with water, and dried. Recrystallization from ether gives the title compound, melting point 219-221°C, 0.91
I got g. Elemental analysis As C ₂₂ H ₂₁ ClN ₆ O ₂ Calculated value: C, 60.48; H, 4.84; N, 19.24 Experimental value: C, 60.31; H, 4.85; N, 19.03 Example 9 Example 8 (3) Compounds shown in Table 6 were obtained in the same manner. [Table] [Table] Example 10 In the same manner as in Example 8, the compounds shown in Table 7 were obtained. [Table] Example 11 2,3-dihydro-2-(7-methoxy-1,
8-naphthyridin-2-yl)-3-piperidinocarbonylmethyl-1H-pyrrolo[3,4-
b] Pyridin-1-one 2,3-dihydro-2-(7-methoxy-1,
35 ml of a toluene solution of 1.2 g of 8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-1-one and 2.6 g of piperidinocarbonylmethylenetriphenylphosphorane was stirred for 110 min. heated to ℃. After 3 hours, toluene was distilled off, and the generated triphenylphosphine oxide was removed by silica gel column chromatography (developing solvent: dichloromethane-ethyl acetate=
3:1). The crude crystals were recrystallized from ether-dichloromethane (5:1) to give crystals with a melting point of 213-214℃.
1.18g was obtained. Elemental analysis As C ₂₃ H ₂₃ N ₅ O ₃ Calculated value: C, 66.17; H, 5.55; N, 16.78 Experimental value: C, 66.10; H, 5.51; N, 16.95 Example 12 2-(4-methoxyphenyl )-3-hexamethyleneiminocarbonylmethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-1
-one 2,3-dihydro-2- obtained in Example 3 (2)
To 1.4 g of (4-methoxyphenyl)-1-oxo-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-3-acetic acid was added 3 ml of thionyl chloride, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, excess thionyl chloride was distilled off, and 10 ml of dichloromethane was added to the residue, which was then cooled with ice water. Add 0.7 g of hexethyleneimine to this solution while stirring.
1 ml of triethylamine was added portionwise. After stirring for 30 minutes, the dichloromethane layer was separated, washed with water, dried, and the solvent was distilled off to obtain crude crystals. 1.37 g of crystals recrystallized from ether with a melting point of 150-151°C
I got it. Elemental analysis As C ₂₂ H ₂₅ N ₃ O ₃ Calculated value: C, 69.64; H, 6.64; N, 11.07 Experimental value: C, 69.49; H, 6.63; N, 11.10 Example 13 2-(7-chloro-1 ,8-naphthyridine-2
-yl)-2,3-dihydro-3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decane-8
-yl)carbonyl-1H-pyrrolo[3,4-
b] Pyridin-1-one 2,3-dihydro-2- obtained in Example 8 (2)
(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)
To a dichloromethane solution of 1.6 g of -1-oxo-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-1-acetic acid was added 1.3 g of phosphorus pentachloride, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
The solvent and excess phosphorus pentachloride were completely distilled off, 10 ml of dichloromethane was added to the residue, and the mixture was cooled with ice water.
To this solution, 1.0 g of 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decane and 1 ml of triethylamine were added little by little with stirring. After stirring the reaction solution for 1 hour, 100 ml of water was added and the organic layer was separated.
After washing the organic layer with water and drying, the solvent was distilled off to obtain crude crystals. Recrystallized from ether, melting point 216-218℃
1.46 g of crystals were obtained. Elemental analysis As C ₂₄ H ₂₂ ClN ₅ O ₄ Calculated value: C, 60.06; H, 4.62; N, 14.59 Experimental value: C, 60.11; H, 4.60; N, 14.70 Example 14 2,3-dihydro-2- (7-chloro-1,8
-naphthyridin-2-yl)-3-[piperidinocarbonyl-(E)-methylidene]-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-1-one N-(7-chloro-1,8-naphthyridine -2
5 ml of a toluene solution of 0.5 g of -yl)-pyridine-2,3-dicarboximide and 0.68 g of piperidinocarbonylmethylenetriphenylphosphorane,
The mixture was heated to reflux with stirring for 1 hour. After cooling, the solvent was distilled off, and the product was purified by silica gel column chromatography. Crystals obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-dichloromethane (5:1) were
Recrystallization from ether-dichloromethane (4:1) gave 0.52 g of crystals with a melting point of 254-257°C. Elemental analysis As C ₂₂ H ₁₈ ClN ₅ O ₂ Calculated value: C, 62.93; H, 4.32; N, 16.68 Experimental value: C, 62.71; H, 4.21; N, 16.59 Example 15 2,3-dihydro-2- (7-chloro-1,8
-naphthyridin-2-yl)-3-[(1,4-
Dioxa-8-azaspiro[4,5-b]decane-8-yl)carbonyl-(E)-methylidene]
-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-1-
(1) N-(7-chloro-1,8-naphthyridine-
A toluene solution of 5 g of 2-yl)-pyridine-2,3-dicarboximide and 7.3 g of t-butoxycarbonylmethylenetriphenylphosphorane.
15 ml was heated to reflux for 1 hour while stirring. After cooling, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography. Crude crystals obtained from the fraction eluted from dichloromethane-ethyl acetate (10:1) were recrystallized from ether to give a melting point of 242.
3.32g of two types of crystals at -246℃ and 223-224℃
1.12g each was obtained. The former is 2,3-dihydro-2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(t-butoxycarbonyl)
-(E)-Methylidene-1H-pyrrolo[3,4-b]
It was pyridin-1-one. Elemental analysis as C ₂₁ H ₁₇ ClN ₄ O ₃ Calculated value: C, 61.69; H, 4.19; N, 13.71 Experimental value: C, 61.58; H, 4.17; N, 13.59 The latter is 2,3-dihydro-2-( 7-chloro-
It was 1,8-naphthyridin-2-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)-(Z)-methylidene-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-3-one. Elemental analysis as C ₂₁ H ₁₇ ClN ₄ O ₃ Calculated value: C, 61.69; H, 4.19; N, 13.71 Experimental value: C, 61.68; H, 4.07; N, 13.68 (2) Melting point obtained in (1) above Crystal at 242-246℃ (former)
2.0 g was dissolved in 10 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 4 hours. Complete distillation of excess trifluoroacetic acid yielded 1.71 g of the corresponding carboxylic acid having a melting point of 293-296°C. Elemental analysis As C ₁₇ H ₉ ClN ₄ O ₃ Calculated value: C, 57.88; H, 2.57; N, 15.89 Experimental value: C, 57.81; H, 2.60; N, 15.67 (3) Obtained in (2) above Carboxylic acid 1.5g, 1,4
-dioxa-8-azaspiro[4,5]decane
To 5 ml of a solution of 0.65 g of triethylamine and 1.3 ml of triethylamine in dimethylformamide, 1.5 g of diethyl cyanophosphate was added little by little while stirring under ice cooling. After stirring for 30 minutes, 100 ml of water was added, the precipitated result was washed with water, dried, and recrystallized from ether to yield 1.21 g of the title compound with a melting point of 280-285°C.
I got it. Elemental analysis C ₂₄ H ₂₀ ClN ₅ O ₄ Calculated value: C, 60.31; H, 4.22; N, 14.66 Experimental value: C, 60.22; H, 4.23; N, 14.48 Example 16 2,3-dihydro-2-( 4-methoxyphenyl)-3-[piperidinocarbonyl-(E)-methylidene]-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-
1-one N-(4-methoxyphenyl)-pyridine-2,
15 ml of a toluene solution containing 3 g of 3-dicarboximide and 5 g of piperidinocarbonylmethylenetriphenylphosphorane was heated under reflux for 1 hour with stirring. After cooling, toluene was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography. Crystals obtained from the first fraction eluted with dichloromethane-ethyl acetate (10:1) were recrystallized to obtain 1.42 g of crystals with a melting point of 171-172°C. Elemental analysis As C ₂₁ H ₂₁ N ₃ O ₃ Calculated value: C, 69.41; H, 5.82; N, 11.56 Experimental value: C, 69.36; H, 5.92; N, 11.35 Example 17 2,3-dihydro-2- (4-methoxyphenyl)-3-[piperidinocarbonyl-(Z)-methylidene]-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-
1-one The crystals obtained from the second fraction of the column chromatography described in Example 16 were recrystallized to give a melting point of 77-81.
Obtained 0.33 g of crystals at ℃. Elemental analysis As C ₂₁ H ₂₁ N ₃ O ₃ Calculated value: C, 69.41; H, 5.82; N, 11.56 Experimental value: C, 69.21; H, 5.62; N, 11.49 Example 18 2,3-dihydro-2- (4-methoxyphenyl)-1-[piperidinocarbonyl-(E)-methylidene]-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-
1-one The recrystallized product described in Example 16 The mother liquor was concentrated, and the resulting oil (2.52 g) was purified again by silica gel column chromatography. Elution was performed with ethyl acetate-methanol (10:1), and 0.2 g of the compound described in Example 16 was obtained from the first eluted fraction. The crystals obtained from the eluted fraction were then recrystallized from ether to obtain 2.13 g of crystals with a melting point of 175-178°C. Elemental analysis As C ₂₁ H ₂₁ N ₃ O ₃ Calculated value: C, 69.41; H, 5.82; N, 11.56 Experimental value: C, 69.11; H, 5.88; N, 11.57 Example 19 2,3-dihydro-2- (4-methoxyphenyl)-1-[piperidinocarbonyl-(E)-methylidene]-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-
3-one N-(4-methoxyphenyl)-pyridine-3,
10 ml of a toluene solution containing 1.8 g of 4-dicarboximide and 3.0 g of piperidinocarbonylmethylenetriphenylphosphorane was heated under reflux for 1.5 hours with stirring.
After cooling, toluene was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography. 2.29 g of crude crystals were obtained from the fraction eluted with dichloromethane-ethyl acetate (1:1). This product was recrystallized from ether-dichloromethane (5:1) to obtain 1.6 g of crystals with a melting point of 200-202°C. Elemental analysis As C ₂₁ H ₂₁ N ₃ O ₃ Calculated value: C, 69.41; H, 5.82; N, 11.56 Experimental value: C, 69.04; H, 5.86; N, 11.52 Example 20 2,3-dihydro-2- (4-methoxyphenyl)-3-[piperidinocarbonyl-(E)-methylidene]-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-
3-one The recrystallized mother liquor of the product described in Example 19 was recrystallized to obtain 0.41 g of crystals with a melting point of 180-182°C. Elemental analysis As C ₂₁ H ₂₁ N ₃ O ₃ Calculated value: C, 69.41; H, 5.82; N, 11.56 Experimental value: C, 69.44; H, 5.68; N, 11.62 Example 21 2,3-dihydro-2- (4-methoxyphenyl)-3-[3-piperidinocarbonyl-(E)-propylidene]-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-1-one (1) 2,3-dihydro-2 -(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-1H-pyrrolo[3,4
-b] 20 ml of a toluene solution containing 2.0 g of pyridin-1-one and 3.2 g of 3-carbomethoxy-2-propen-1-ylidenetriphenylphosphorane was heated under reflux for 1 hour with stirring. After cooling, toluene was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography. 2.3 g of crystals were obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-dichloromethane (1:5). This product was a mixture of the (E) form (melting point 112-113°C) and the (Z) form (melting point 122-124°C). Elemental analysis As C ₁₉ H ₁₈ N ₂ O ₄ Calculated value: C, 67.44; H, 5.36; N, 8.28 Experimental value: C, 67.41; H, 5.39; N, 8.30 (2) 2 obtained in (1) above ,3-dihydro-2-(4-
methoxyphenyl)-3-methoxycarbonylpropylidene-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-1-one 1.1 g of methanol water (10:
2) Add 0.5g of potassium carbonate to 10ml solution
Heated to 60°C for an hour. After cooling, methanol was distilled off, and 1N hydrochloric acid was added to the residue to adjust the pH to 3.0. The precipitated crystals were collected, washed with water, and dried to obtain 1.0 g of the corresponding carboxylic acid. This product was a mixture of (E) and (Z) isomers. Melting point: 210-216℃ (3) 1 g of the carboxylic acid of (2) above, 0.35 piperidine
1 ml of diethyl cyanophosphate was added little by little to a solution of 0.5 ml of triethylamine in 3 ml of dimethylformamide while stirring under ice cooling. After stirring for 3 hours, 40 ml of water was added, and the precipitated crude crystals were collected, washed with water, and dried. This product was recrystallized from ether to obtain 0.7 g of crystals with a melting point of 159-161°C and a mother liquor. Elemental analysis As C ₂₃ H ₂₅ N ₃ O ₃ Calculated value: C, 70.57; H, 6.44; N, 10.73 Experimental value: C, 70.93; H, 6.43; N, 10.57 Example 22 2,3-dihydro-2- (4-methoxyphenyl)-3-[3-piperidinocarbonyl-(Z)-propylidene]-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-1-one of the compound described in Example 21(3) above. The recrystallized mother liquor was recrystallized again to obtain 0.25 g of crystals with a melting point of 146-147°C. Elemental analysis As C ₂₃ H ₂₅ N ₃ O ₃ Calculated value: C, 70.57; H, 6.44; N, 10.73 Experimental value: C, 70.73; H, 6.51; N, 10.66 Example 23 2,3-dihydro-2- (4-Methoxyphenyl)-1-[3-piperidinocarbonyl-(E)-propylidene]-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-3-one 2,3 -dihydro-2-
(4-methoxyphenyl)-1-hydroxy-1H
- Obtain the corresponding 3-methoxycarbonylpropylidene compound (melting point 133-135°C) from pyrrolo[3,4-c]pyridin-3-one, hydrolyze this product according to Example 21(2), After making it into a carboxylic acid, Example 21
Amidation was performed according to (3) to obtain the title compound. Crystalline powder. Elemental analysis As C ₂₃ H ₂₅ N ₃ O ₃ Calculated value: C, 70.57; H, 6.44; N, 10.73 Experimental value: C, 70.46; H, 6.33; N, 10.59 Example 24 2,3-dihydro-2- (4-methoxyphenyl)-3-(3-piperidinocarbonylpropyl)-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-1
-on 0.1 g of 5% palladium carbon was added to 20 ml of an ethanol solution containing 0.5 g of the title compound obtained in Example 21, and catalytic reduction was carried out under a hydrogen stream at room temperature and pressure. After hydrogen absorption was completed, the catalyst was removed and the solvent was distilled off to obtain crude crystals. Recrystallized from ether and melting point
0.48g of crystals at 175-178°C were obtained. Elemental analysis As C ₂₃ H ₂₇ N ₃ O ₃ Calculated value: C, 70.21; H, 6.92; N, 10.68 Experimental value: C, 70.09; H, 6.85; N, 10.61 Example 25 (1) Example 21 ( 0.2 g of palladium carbon (5%) was added to an ethanol solution of 1.0 g of the ester obtained in 1), and catalytic reduction was carried out at room temperature and pressure in a hydrogen stream. After hydrogen absorption was completed, the catalyst was removed and the solvent was distilled off. The obtained 2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-
Methoxycarbonylpropyl)-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-1-one was subjected to the next hydrolysis reaction without being purified. (2) Add 0.4 g of potassium carbonate to a solution of 1.0 g of the ester obtained above in methanol water (10:2),
Stirred at 60°C for 4 hours. After cooling, methanol was distilled off, and the residue was adjusted to pH 3.5 with 3N hydrochloric acid. The crystalline powder precipitated here is taken, washed with water, dried,
It was used in the next step. Melting point 280-282℃ Elemental analysis as C ₁₈ H ₁₈ N ₂ O ₄ Calculated value: C, 66.24; H, 5.56; N, 8.58 Experimental value: C, 66.21; H, 5.32; N, 8.39 (3) Above (2) ), 0.8 g of carboxylic acid, piperidine
To 3 ml of a solution of 0.45 g of triethylamine and 0.4 ml of triethylamine in dimethylformamide was added 0.36 ml of diethyl cyanophosphate while stirring under ice cooling. water after 30 minutes
Add 40ml, collect the precipitated crystals, wash with water, dry, and recrystallize from ether to give a melting point of 175-178℃.
0.77 g of the compound of Example 24 was obtained. Example 26 0.15 g of platinum oxide was added to an ethanol solution of 1.2 g of the compound obtained in Example 16, and catalytic reduction was carried out at room temperature and pressure in a hydrogen stream. When hydrogen absorption was completed, the catalyst was separated and the liquid was concentrated to obtain crude crystals. Recrystallization from ether gave 1.16 g of crystals with a melting point of 147-148°C. This crystal was the same as the compound described in Example 1. Example 27 2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)
Carbonylmethyl-1H-pyrrolo[3,4-b]
Pyridin-1-one hydrochloride 2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)carbonylmethyl-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridine- 1-one 0.2g methanol solution (0.5
ml) was added with 1 ml of 4% methanolic hydrochloric acid. The solvent was distilled off, and dry ether was added to the residue to form crystals.
0.2g was obtained. Melting point 217-220℃. Elemental analysis C ₂₁ H ₂₄ N ₄ O ₃・HCl Calculated value: C, 60.50; H, 6.04; N, 13.44 Experimental value: C, 60.52; H, 6.06; N, 13.38 Formulation example 1 (1) 2,3 -dihydro-2-(7-chloro-1,
8-naphthyridin-2-yl)-1-piperidinocarbonylmethyl-1H-pyrrolo[3,4-
b] Pyridin-3-one...1g (2) Lactose...89g (3) Corn starch...29g (4) Magnesium stearate...1g 1000 tablets contain 120g (1), (2) and 15g corn starch Mix well and granulate with a paste made from 8 g of corn starch, add 6 g of corn starch and (4), and compress the well-mixed mixture with a compression tablet machine to obtain (1) per tablet. 1000 tablets with a diameter of 4 mm containing 1 mg were produced. Formulation example 2 (1) 2,3-dihydro-2-(7-chloro-1,
8-naphthyridin-2-yl)-3-piperidinocarbonylmethyl-1H-pyrrolo[3,4-
b] Pyridin-1-one...2g (2) Lactose...88g (3) Corn starch...29g (4) Magnesium stearate...1g 120g for 1000 tablets 1 tablet in the same manner as in Formulation Example 1 above Hit(1)2
1000 tablets with a diameter of 4 mm containing mg. Reference example 1 N-(4-methoxyphenyl)-pyridine-2,
3-dicarboximide pyridine-2,3-dicarboxylic anhydride 44.73
80 ml of an acetic acid solution containing 49.24 g of g and p-anisidine was heated to 80° C. for 4 hours with stirring. After cooling, collect the precipitated crystals, wash with ether, and dry to determine the melting point.
59.4 g of crystals at 214-215°C were obtained. Elemental analysis As C ₁₄ H ₁₀ N ₂ O ₃ Calculated value: C, 66.13; H, 3.96; N, 11.02 Experimental value: C, 66.12; H, 3.97; N, 11.00 Reference example 2 The compounds shown in Table 8 were obtained. [Table] [Table] Reference example 3 2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-1H-pyrrolo[3,4-
b] Pyridin-1-one N-(4-methoxyphenyl)-pyridin-2,
To 20 ml of a solution of 2.4 g of 3-dicarboximide in tetrahydrofuran-methanol (10:1) was added 0.36 g of sodium borohydride while stirring under ice cooling. After stirring for 4 hours, 0.3 ml of acetic acid was added and excess solvent was distilled off. Add 100 ml of water to the residue, collect the precipitated crystals, wash with water, dry, and recrystallize from methanol-ether (1:5) to obtain a crystal with a melting point of 216-
1.95 g of crystals at 218°C were obtained. Elemental analysis As C ₁₄ H ₁₂ N ₂ O ₃ Calculated value: C, 65.62; H, 4.72; N, 10.93 Experimental value: C, 65.77; H, 4.71; N, 10.85 Effect of the invention The compound () of the present invention is Since it acts on the central nervous system and has few side effects such as hypnotic and muscle relaxant effects, it can be particularly advantageously used as an anxiolytic drug.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、Ｚは窒素原子を１個または連続してもし
くは１個の炭素原子を介して２個含む芳香性６員
複素環Ａを形成する４員の２価基を示し、環Ａは
置換基を有していてもよい。Ｘはハロゲン、ヒド
ロキシ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ア
ルコキシカルボニル、または（および）C_1-4アシ
ルで置換されていてもよいフエニル、ナフチリジ
ニル、ピリジルまたはピリミジニルを示す。ｍは
１から３の整数を示し、〓は一重もしくは二重結
合を示し、一重結合の場合ｎは2mを、二重結合
の場合ｎは2m−１を示す。R¹およびR²はそれぞ
れ低級アルキルであるか、または隣接する窒素原
子をと共に置換されていてもよい５〜７員複素環
を形成する］で表される化合物またはその塩。[Claims] 1 formula [In the formula, Z represents a 4-membered divalent group forming an aromatic 6-membered heterocycle A containing one nitrogen atom or two nitrogen atoms consecutively or via one carbon atom, and ring A is a substituted It may have a group. X represents phenyl, naphthyridinyl, pyridyl or pyrimidinyl which may be substituted with halogen, hydroxy, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkoxycarbonyl, or (and) C _1-4 acyl . m represents an integer from 1 to 3, 〓 represents a single or double bond, n represents 2m in the case of a single bond, and n represents 2m-1 in the case of a double bond. R ¹ and R ² are each lower alkyl, or together with adjacent nitrogen atoms form a 5- to 7-membered heterocycle which may be substituted] or a salt thereof.