JPH0543707B2 - - Google Patents
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Description
本発明は錯塩に関する。とくに、本発明は式
のビス−（トリメタフアン）−ニトロプルシツドに
関する。この化合物は新規であり、興味ある薬効
的性質をもつ。
本発明の目的は、式のビス−（トリメタフア
ン）−ニトロプルシツド、とくに（＋）−ビス−
（トリメタフアン）−ニトロプルシツド、ならびに
その溶媒和物、とくに水和物およびアルコラート
それら自体および製薬学的活性物質としての該化
合物、さらにこのような化合物を含有する製薬学
的組成物およびこのような組成物の製造ならびに
病気の抑制または予防、ことに血圧の制御された
低下、末梢血管拡張の達成、動脈の痙縮の排除お
よび／また心筋の酸素の消費の減少および心臓発
作後の心臓の仕事量の減少における、このような
化合物およびこのような製薬学的組成物の使用で
ある。
ニトロプルシツドナトリウム（SNP）は、手
術や高血圧の発症の場合における血圧の急速かつ
制御された低下および、たとえば、心臓発作の場
合における、心臓の仕事量の減少に使用される既
知の注入製剤である。しかしながら、それはこの
価値ある、例外的にすぐれた制御可能な薬物の使
用を制限する欠点を有する。すなわち、それは体
内で非常に急速に分解して、１分子当り５モルの
シアン化物を生成する。シアン化物は呼吸系路を
遮断しかつ呼吸中枢を麻痺する急性毒性剤である
ので、SNPは指示された最高の投与量を厳格に
維持してのみ、かつ短時間でのみ、血清中の毒性
シアン化物濃度の蓄積を避けるために使用しなく
てはならない。
他の血管拡張剤と共通に、SNPは血圧の所望
の急速かつ強力な低下はいわゆる反調整
（counter−regulation）をしばしば活性化し、そ
の結果、血圧を増加する循環ホルモン（アドレナ
リン、ノルアドレナリンおよびアンギオテンシン
）およびレニンの量が大きく増加するという欠
点を有する。これは、ことに若い患者において、
増大する血圧の強い傾向を生じ、これは注入すべ
きSNAの投与量を連続的に投与することによつ
てのみ補償されうる（過耐性）。このような場合
において、SNPの投与を中断しないと、血清中
のシアン化物のレベルの危険な増加は、SNPの
短期間の使用でさえ、その時起こる過度の投与の
ため、非常に急速に生じうる。この場合、血漿の
100ml当り約0.8μｇのCNの許容限界を超えると、
きびしいシアン化物の中毒が起こり、また死さえ
も起こりうる（Anesthesiology 47、441−448
（1977）；Bull.Med.Legale Toxicol.21、215−
224（1978）；Amer.J.obstet.Gynecol.139、708−
711（1981）参照）。
SNPのそれ以上の欠点は、SNP注入停止後の
絶え間ない反調整による、いわゆる「反撥」高血
圧の出現である。（New England J.Med.302、
1029−1030（1980）；Anesthesiology 44、345−
348（1976））。この「反撥」高血圧は初期の血圧よ
りかなり上である血圧レベルを時々発生させ、二
次出血が新らしく手術した患者において起こり、
そして浮腫の形成による脳内の危険な血液環流の
障害が起こりうる。
他方において、SNPは、たとえば、手術の間
血圧を制御して低下する最も活性な薬剤であるの
で、前述の欠点を排除するための試みがなされて
きた。
最近、MacRae（Anaesthesia 36、312−315
（1981））は、SNPを神経節遮断剤のトリメタフ
アンカムシレート（trimethaphan camsylate）
（TMC）と一緒に１：10の重量比で注入すること
を提案した。彼の報告によると、これにより同じ
程度に血圧を低下するために要するSNPの量は
かなり低下した。
TMCおよびその血圧低下活性は既知であり、
それゆえTMCはSNPと同様に、すなわち、血圧
の制御された短期間の低下のための注入製剤とし
て治療的に使用される（その活性が低いにもかか
わらず）。しかしながら、TMCは一連の副作用を
示し、その使用が制限される。
すなわち、副交感神経の神経節の遮断により起
こる、頻搏、散瞳、毛様筋麻痺、尿保持、口内乾
燥症および便秘のような副作用に加えて、悪心ま
たは嘔吐が感受性の患者、ことに子供および老齢
の患者において起こることがあり、そしてアレル
ギーがヒスタミン遊離のために起こりうる。
そのうえ、トリメタフアンカムシレートは胃腸
管の区域における手術の場合に単独で使用しては
ならない。
血圧を制御して低下するために要するSNPの
投与量は、平均約3μｇ／Kg体重／分であり、
TMCのそれは約3μｇ／Kg体重／分である。薬理
学的活性のこの比に相当して、通常使用する注入
溶液の濃度はこうしてそれぞれ0.01％および0.1
％である。したがつて、MacRae（loc.cit.）が提
案する１：10の比は、２種の薬物の相対強度に相
当する。
MacRaeによれば、１：10注入混合物中の単位
成分の臨床活性は累加的であるかあるいは増強す
るようにさえ見え、一方対応する副作用（それら
の量的差のため）は相対的に減少する。こうし
て、臨床時のこの混合物のその場限りでの調製は
複雑であり、実際に起こりうる誤り、さらには危
険のため、適当な組み合わせた製品を開発するこ
とが好ましい。
しかしながら、このような組み合わせた製品の
開発に対する障害は、２種類の単一薬物が濃厚な
形態で相溶しないという事実である。この混合物
を調製するとき、両者の薬物をまず注入強度に希
釈し、次いでこれらの溶液を注入短時間前に混合
することができるであろう。TMCおよびSNPの
希溶液は貯蔵安定性が制限され、そして既知のよ
うにSNP溶液は光感受性であるために、このよ
うな高度に希釈した組み合わせた製品は、いずれ
の場合においても、商業的製品として不適当であ
る。
２種類の活性イオンの付加物、すなわち従来知
られていないビス−（トリメタフアン）−ニトロプ
ルシツド（）は純粋な形態でかつ高い収率で単
離することができ、そして処理して貯蔵可能な製
薬学的組成物にすることができるという観察は、
それゆえ驚ろくべきことであつた。化合物（）
は薬理学的に不活性な物質（ナトリウムおよびカ
ムシレートのイオン）を含まないので、単位重量
当り、かなり高い活性物質の含量を有するという
利点を有する。本発明による化合物（）の1000
mgは、２モルのTMCと１モルのSNPとの混合物
の1575mgと同じ量の活性物質を含有する。このよ
うな製薬学的に不活性な物質の含量の減少は、注
入製剤の許容度をかなり改良することができる。
さらに、MacRaeが使用した等しい効力の量の
混合物（１：10）ではなくて、むしろ式（）の
化合物中に存在するモル比（１：２）は最大の相
剰活性を与えるという、驚ろくべきかつ予測しえ
ない薬理学的発見がなされた。これは、たとえ
ば、次の実験から明らかである：
下に記載する種々の注入溶液を、ネブタル・ナ
ルコシス（Nembutal narcosis）のもとに体重
3.7Kgの雄の自発的に呼吸するネコに、適当な回
復の間隔で、連続的に静脈内に注入し、そして所
定の血圧の低下を達成するために要する投与量を
測定した。
試験した物質および物質の混合物
Ａ （＋）−ビス−（トリメタフアン）−ニトロプ
ルシツド
Ｂ SNP（商用製品NIPRIDE）
Ｃ TMC（商用製品ARFONAD）
Ｄ SNPとTMCとの混合物（MacRaeに従い
１：10の重量比）
Ｅ SNPとTMCとの組み合わせ（重量比１：
４）。
注入溶液の調製のため、前記物質またはそれら
の濃厚原液を0.9％の塩化ナトリウム溶液で９
mg／100ml（90μｇ／ml）の均一な注入強度に希
釈した。すべての溶液を新らしく調製し、下記の
投与量に相当する量で光を排除して（アルミニウ
ムはく）注入した。
下記に記載する値を、グラフから決定した。
The present invention relates to complex salts. In particular, the present invention describes the formula of bis(trimethaphane)-nitroprusside. This compound is new and has interesting medicinal properties. The object of the invention is to obtain bis-(trimethaphane)-nitroprusside of the formula, in particular (+)-bis-
(Trimethane)-nitroprusside and its solvates, especially hydrates and alcoholates themselves and the compounds as pharmaceutically active substances, as well as pharmaceutical compositions containing such compounds and such compositions. production and the suppression or prevention of diseases, in particular the controlled reduction of blood pressure, achieving peripheral vasodilation, eliminating spasm of the arteries and/or reducing the consumption of myocardial oxygen and reducing the work of the heart after a heart attack. Use of such compounds and such pharmaceutical compositions in. Sodium nitroprusside (SNP) is a known infusion preparation used for the rapid and controlled reduction of blood pressure in the case of surgery or the development of hypertension and for the reduction of the work of the heart, for example in the case of a heart attack. be. However, it has drawbacks that limit the use of this valuable and exceptionally controllable drug. That is, it decomposes very rapidly in the body, producing 5 moles of cyanide per molecule. Since cyanide is an acutely toxic agent that blocks respiratory tracts and paralyzes the respiratory center, SNP can reduce the amount of toxic cyanide in the serum only by strictly maintaining the highest doses prescribed and only for short periods of time. must be used to avoid build-up of chemical concentrations. In common with other vasodilators, the desired rapid and strong reduction in blood pressure often activates the so-called counter-regulation of circulating hormones (adrenaline, noradrenaline and angiotensin) that increase blood pressure. and has the disadvantage that the amount of renin is greatly increased. This is especially true in young patients.
A strong tendency for increased blood pressure results, which can only be compensated by continuous administration of the doses of SNA to be infused (hypertolerance). In such cases, if the administration of SNP is not interrupted, a dangerous increase in the level of cyanide in the serum can occur very quickly due to the excessive dosing that occurs even with short-term use of SNP. . In this case, plasma
If the permissible limit of CN of approximately 0.8μg per 100ml is exceeded,
Severe cyanide poisoning can occur and even death (Anesthesiology 47 , 441-448)
(1977); Bull.Med.Legale Toxicol. 21 , 215−
224 (1978); Amer. J. obstet. Gynecol. 139 , 708−
711 (1981)). A further disadvantage of SNP is the appearance of so-called "repulsion" hypertension due to constant counterregulation after stopping SNP infusion. (New England J.Med. 302 ,
1029−1030 (1980); Anesthesiology 44 , 345−
348 (1976)). This "rebound" hypertension sometimes produces blood pressure levels that are well above the initial blood pressure, and secondary bleeding occurs in newly operated patients;
Dangerous blood perfusion disturbances within the brain can then occur due to the formation of edema. On the other hand, since SNP is, for example, the most active agent to control and lower blood pressure during surgery, attempts have been made to eliminate the aforementioned drawbacks. Recently, MacRae (Anaesthesia 36 , 312−315
(1981)) tested SNP with the ganglion blocking agent trimethaphan camsylate.
(TMC) at a weight ratio of 1:10. According to his report, this significantly reduced the amount of SNP needed to lower blood pressure to the same extent. TMC and its hypotensive activity are known;
TMC is therefore used therapeutically in the same way as SNP, i.e. as an infusion preparation for the controlled short-term reduction of blood pressure (despite its low activity). However, TMC exhibits a series of side effects that limit its use. Nausea or vomiting, in addition to side effects such as tachycardia, mydriasis, cycloplegia, urinary retention, xerostomia and constipation, caused by blockage of the parasympathetic ganglia, are common in susceptible patients, especially children. and can occur in elderly patients, and allergies can occur due to histamine release. Moreover, trimetahuancamsylate must not be used alone in cases of surgery in the area of the gastrointestinal tract. The average dose of SNP required to control and lower blood pressure is approximately 3 μg/Kg body weight/min;
That of TMC is approximately 3 μg/Kg body weight/min. Corresponding to this ratio of pharmacological activity, the concentrations of commonly used injection solutions are thus 0.01% and 0.1%, respectively.
%. Therefore, the 1:10 ratio suggested by MacRae (loc.cit.) corresponds to the relative strength of the two drugs. According to MacRae, the clinical activity of the unit components in the 1:10 injection mixture appears to be cumulative or even enhanced, while the corresponding side effects (due to their quantitative differences) are relatively reduced. . Thus, because of the complexity and practical errors and even risks of ad hoc preparation of this mixture in the clinic, it is preferable to develop suitable combination products. However, an obstacle to the development of such combination products is the fact that the two single drugs are not compatible in concentrated form. When preparing this mixture, both drugs could be first diluted to infusion strength and then these solutions could be mixed briefly prior to infusion. Because dilute solutions of TMC and SNP have limited storage stability, and as SNP solutions are known to be photosensitive, such highly dilute combined products are in no case commercially viable. It is inappropriate as such. The adduct of two active ions, a hitherto unknown bis-(trimethane)-nitroprusside (), can be isolated in pure form and in high yield and can be processed into a storable pharmaceutical product. The observation that the composition can be made into
That's why it was so surprising. Compound()
has the advantage of having a fairly high content of active substances per unit weight, since it does not contain pharmacologically inactive substances (sodium and camsylate ions). 1000 of compounds according to the invention ()
mg contains the same amount of active substance as 1575 mg of a mixture of 2 mol TMC and 1 mol SNP. Such a reduction in the content of pharmaceutically inert substances can considerably improve the tolerability of the injection formulation. Furthermore, it is surprising that the molar ratio (1:2) present in the compound of formula (), rather than the mixture of equally potent amounts (1:10) used by MacRae, gives the greatest additive activity. A surprising and unexpected pharmacological discovery was made. This is evident, for example, from the following experiment: The various infusion solutions described below were administered to body weight subjects under Nembutal narcosis.
A 3.7 Kg male spontaneously breathing cat was infused intravenously continuously with appropriate recovery intervals, and the dose required to achieve a given blood pressure reduction was determined. Tested substances and mixtures of substances A (+)-bis-(trimethane)-nitroprusside B SNP (commercial product NIPRIDE) C TMC (commercial product ARFONAD) D Mixture of SNP and TMC (1:10 weight ratio according to MacRae) E Combination of SNP and TMC (weight ratio 1:
4). For the preparation of injection solutions, the substances or their concentrated stock solutions are diluted with 0.9% sodium chloride solution.
Diluted to a uniform injection strength of mg/100ml (90 μg/ml). All solutions were freshly prepared and injected with exclusion of light (aluminum foil) in amounts corresponding to the doses listed below. The values described below were determined from the graph.
【表】
＊＝活性および／または毒性作用の優勢の限
界
表から、次の結論を導びき出すことができ
る：血圧のわずかの低下（−30mmＨｇまで）の場
合において、Ａ、ＢおよびＥはほぼ匹敵する強度
の活性をなお有するが、この範囲においてさえＡ
は驚ろくべきほどには最良な効果を示す。血液の
より低い低下（同時に反調整のより大きい増加）
の場合において、ＢのみならずまたＥは明確に低
下が大きくなる。
約−55mmＨｇにおいて、ＢのみならずＥはそれ
らの活性の限界に到達した。すなわち、投与量を
それ以上増加すると、それらの毒性作用が増加す
るだけであつた。
Ｃ（TMC）は、予測されるように、活性がかな
り低く、すでに−40mmＨｇにおいて活性の限界に
到達する。D.すなわち、MacRae（loc.cit.）が推
漿するSNPとTMCとの（１：10）混合物もSNP
（Ｂ）単独よりも明確に活性が劣つた。活性の限
界はＤの場合において−50mmＨｇであるが、Ｄは
Ｃ（TMC単独）よりも明確に活性がすぐれた。
Ａがすべての他の物質または混合物よりも有意
に高い活性の限界をもつということは、また驚ろ
くべきことであつた。
本発明によれば、ビス−（トリメタフアン）−ニ
トロプルシツドおよびその溶媒和物は、アルカリ
ニトロプルシツドの溶液を可溶性トリメタフアン
塩と反応させ、可溶性に劣る生成物をより易溶性
の付随する塩から分離し、次いで前記生成物を単
離することによつて、製造できる。
この反応は好適には所望の溶媒和剤を含有する
溶媒中で、とくに水溶液中であるいは水および／
またはアルコールを含有する溶液中で実施する。
本発明の方法の好ましい実施態様において、ニト
ロプルシツドナトリウムおよびトリメタフアンカ
ンフアースルホネートを水溶液中で一緒にする。
また、本発明は、新規な活性物質のビス−（ト
リメタフアン）−ニトロプルシツド（）を濃厚
な形態であるいは注入の目的に適当な希薄の形態
で含有する製薬学的組成物、前記組成物の製造法
ならびに製薬学的使用に関する。
本発明は、組成物の面の好ましい実施態様にお
いて、少なくとも40％のアルコール中のの濃厚
原溶液に関し、これはまたその場で適当な量の
（たとえば、小びんまたは乾燥アンプル中に含有
される）および少量の少なくとも40％のエタノー
ル（たとえば、無菌アンプル中に含有される）か
ら調製することができ、ここでエタノールは好ま
しくは50〜95％、ことに約60％である。原溶液の
調製に用いる溶媒の量は好ましくは最高20ml、こ
とに２〜５mlである。
希（約0.01％）注入溶液は、濃厚原溶液から、
使用場所において、無菌の常用の注入液、たとえ
ば0.9％の塩化ナトリウム溶液または５％のグル
コース溶液を用いて調製できる。活性物質の希
注入溶液も、本発明の一部分である。
本発明の組成物のそれ以上の好ましい実施態様
は、と水または水性エタノール中に可溶性の生
理学的に許容されうるチオ硫酸塩、好ましくはチ
オ硫酸アルカリ、ことにチオ硫酸ナトリウムまた
はその五水和物との混合物に関する。また、前記
混合物はすでに少なくとも40％のエタノール中の
濃厚溶液（たとえば、溶媒エタノール中）中に、
あるいは固体混合物として、好ましくはできるだ
け細かく粉砕されているかあるいは微小化された
固体混合物として、存在することができる。後者
の場合において、組成物は濃厚原溶液の調製に要
する量の溶媒を含有する溶媒と一緒に供給できる
が、注入溶液中に直接溶解することも適当であ
る。
混合物の濃厚溶液の調製に好ましい溶媒とし
て、少なくとも40％、好ましくは45〜60％、こと
に50〜55％のエタノールが適する。
とチオ硫酸塩との混合物は、好ましくは少な
くとも１：１、好ましくは最大１：40（固体混合
物の場合において）または１：20（濃厚アンプル
溶液の場合において）の重量比で存在すべきであ
る。
上記の濃厚物または固体混合物から後述する方
法で得られる製薬学的注入溶液は、たとえば、血
圧の急速なかつ制御された低下、末梢血管の拡
張、動脈の痙縮の排除および、心臓発作後の心筋
の酸素の消費および心臓の仕事量の減少に役立
つ。
化合物は、ニトロプルシツドナトリウム中に
も存在するニトロプルシツドの陰イオンを含有す
る。
新規な化合物の治療的投与の場合において、
シアン化物の中毒はかなり低下する。なぜなら、
はSNP（43.6％）よりも少ない重量のシアン化
物（13.7％）を含有し、その上、SNPよりも低い
投与量で投与できるからである。しかしながら、
血漿中危険な量のシアン化物が蓄積するという潜
在的危険は、特定の場合において（たとえば、内
生のチオ硫酸塩のレベルが大きく減少した患者に
おいて、あるいは長期間の適用、高い投与量また
は誤まつた過度の投与の場合における内生のチオ
硫酸塩の消耗のため）なお存在する。また、シア
ン化物のより高い血漿濃度（＞105μｇ／ml）は
SNPの血管拡張活性を大きく損傷しうる
（Amer.J.Physiol.239、H185−H190（1979））。し
たがつて、血漿中の高いシアン化物の濃度は、
SNPの治療的投与の間の頻摶の発生の主要な因
子として考えられる（Anesthesiology 51、563
−564（1979））。
また、SNPの毒性は、たとえば、マウスおよ
びウサギにおいて、チオ硫酸ナトリウムの同時の
注入により、減少させることができるも知られて
いる（J.Pill，P.Engeser，M.Ho¨bel，V.AW.
Kreye，Toxicology Letters，Suppl.1，156，
p.61（1981））。これらの著者は、また、SNPおよ
びチオ硫酸ナトリウムを理論量（１：５モル）で
使用すること、すなわち、これらの薬物を１：
4.16の重量比で使用することを提案しており、こ
こでSNPは二水和物（分子量298）として使用
し、そしてチオ硫酸ナトリウムを五水和物（分子
量248.1）として使用する。
シアン化物の解毒剤としてチオ硫酸塩を使用す
ることは、長い間知られており、そしてチオ硫酸
塩がシアン化物を非常には毒性ではないチオシア
ネートに転化する酵素のローダネーゼの基質であ
るという事実に基づく。
したがつて、化合物をシアン化物の生物学的
に遊離された量に等しい量の水溶性チオ硫酸塩と
一緒に投与することも有利である。
医者の正しい投与量の調整を促進するために、
この目的に、とチオ硫酸塩の均一な製薬学的組
成物（混合物）のみが考えられ、これは、必要に
応じて、簡単な方法で、すでに溶解されているか
あるいは溶液にすることができる。
適当なチオ硫酸塩は原理的にすべての生理学的
に許容されうる、水および水性エタノール中に可
溶性の、チオ硫酸塩であり、たとえば、アルカリ
チオサルフエート、たとえば、チオ硫酸カリウム
またはチオ硫酸ナトリウムまたはその五水和物で
ある。しかしながら、チオ硫酸ナトリウムは、薬
理学的にかつ臨床的に試験されるので、実際的理
由で優越性を与えなくてはならず、非常に低い毒
性（ラツトにおけるLD50＝2500mg／Kg、静脈内）
をもち、さらに入手容易である。
ニトロプルシツドの陰イオンの量に相当して、
１モルの（分子量＝947）から５モルのシアン
化物が生成することができ、その無毒化のために
５モルのチオ硫酸塩は理論的に十分である。こう
して、およびチオ硫酸ナトリウム五水和物の理
論的比率（重量）は１：1.31であり、そして50mg
のからのシアン化物に等しいチオ硫酸ナトリウ
ム五水和物の重量はわずかに65.5mgである。こう
して、この量は50mgSNPに理論的に要するチオ
硫酸ナトリウム五水和物の量（208mg）よりも有
意に低い。
しかしながら、チオ硫酸塩はシアン化物の解毒
剤として（すなわち、急性シアン化物中毒の処置
に）かなりの過剰量で、すなわち、１ｇから12.5
ｇの投与量で使用し、水溶液で非常にゆつくり注
入しなくてはならない。
この過剰量は急性シアン化物中毒の緊急の場合
において必要である。なぜなら、チオ硫酸塩は生
物学的膜を非常にゆつくり通過し、それゆえ急速
にかつ大量に存在しなくてはならない。しかしな
がら、投与量は予防的使用の場合においてかなり
減少することができる。他方において、チオ硫酸
塩は腎臓を経て比較的急速に分泌されるので、あ
る過剰量を必要とする。したがつて、チオ硫酸塩
の投与量の多数倍、たとえば、の50mg当り2000
mg（重量比１：40）を使用することが推奨され
る。
貯蔵安定性の理由で、注入に意図する薬物はし
ばしば溶液としてではなく、固体の形態で市販さ
れる。不都合でない溶液を得るためには、このよ
うな場合において、使用直前に供給された溶媒ア
ンプルにより少量の濃厚溶液を調製し、そしてこ
れを直ちに注入強度に希釈することが通常行われ
ている。
チオ硫酸塩は事実純粋な濃厚原溶液の調製に適
するが、活性物質またはそれとチオ硫酸塩の調
製に適さないことが、示された。
第１図は、室温（22℃）における種々の濃度の
エタノール−水混合物中の50mgのについての溶
液の体積を示す。
第１図から明らかなように、少なくとも40％の
エタノールはの濃厚原溶液の調製に必要であ
る。他方において、チオ硫酸ナトリウムは40％以
上のエタノール中で、ことに＜50℃の温度におい
て、非常に制限された溶解度を示しただけであつ
た。しかしながら、とチオ硫酸塩との混合物
は、トリメタフアンの陽イオンが分解しうるの
で、50℃以上に溶液中で加熱してはならない。
したがつて、実際的理由で約15℃〜約35℃の範
囲を包含する温度範囲において、約１：１〜約
１：40の重量比のとチオ硫酸塩との混合物が少
なくとも５〜10％に溶解しうる、生理学的に許容
されうる溶媒を見い出すという問題が生じた。そ
の上、濃厚溶液は、問題なく、最終の希釈に要す
る量（250〜1000ml）の生理的食塩水または等張
（５％）グルコース溶液中溶解すべきである。
あるいは、とチオ硫酸塩との混合物を、原溶
液を回避して、大きい体積の前記注入液中に直接
に、急速にかつ信頼性をもつて溶解させることが
できる方法を探求した。
40〜60％のエタノールは、重量比１：20までの
とチオ硫酸ナトリウムとの混合物の濃厚原溶液
の調製の溶媒として適することが今回発見され
た。
たとえば、50mgのと1000mgのチオ硫酸ナトリ
ウム五水和物との混合物は、
37℃において 10ml、
25℃において 12ml、
20℃において 13mlおよび
15℃において 15ml
の55％のエタノール中に溶解した。
前述の温度より低い温度において、２相への分
離が直ちに起こり、チオ硫酸塩は短時間後結晶化
した。
第２図は、55％のエタノール中の50mgのと
1000mgのチオ硫酸ナトリウム五水和物の溶液の相
分離温度を濃度の関数として示す。
50％のエタノール中において、同じ混合物は25
℃において８ml中にすでに溶解した。しかしなが
ら、それは22℃以下の温度に冷却されたとき、相
分離が起こつた。
チオ硫酸塩は事実より弱いエタノール中により
高い溶解度を示すが、はもはや完全に溶解しな
い。
他方において、この混合物中のチオ硫酸塩の量
が減少すると、より低いあるいはより高い濃度の
エタノール（40〜70％）も濃厚原溶液の調製に使
用できるであろう。
第３図は、50％のエタノール中の50mgのと
500mgのチオ硫酸ナトリウム五水和物との溶液の
相分離温度を濃度の関数として示す。
第３図が示すように、１：10の重量比（50＋
500mg）の混合物は50％のエタノール中の非常に
すぐれた溶解度をすでに有する。後者の混合物
は、第３図に従うと、15℃以上においてすでに５
mlの50％のエタノール中に溶解した。
このようにして得られた濃厚水性アルコール溶
液は、220mlの0.9％の食塩溶液または５％のグル
コース溶液中に注ぐとき、濁りを発生することな
く、溶解し、こうして前記溶液の実際の適用性が
証明される。
少量のエタノールは注入を妨害せず、むしろ追
加のわずかの血管拡張効果を生ずるので、これは
前述の問題に対して許容されうる解決法である。
チオ硫酸塩の量を1000mg／50mgのより多く増
加すると、40％以上のエタノール−水混合物中の
濃厚原溶液は15℃においてもはや調製できない。
しかしながら、この場合において、所定量の
0.9％の塩化ナトリウム溶液または５％のグルコ
ース溶液中のこの混合物の直接的溶解は、この混
合物を微細な粉砕した形で、最良には微小化した
形態（micronized form）で使用するとき、可能
であることが驚ろくべきことにはわかつた。50mg
のと2000mgのチオ硫酸ナトリウム五水和物との
微小化混合物は250mlの５％のグルコース溶液中
に数秒以内に溶解し、一方荒く粉砕した混合物は
10分間より長い時間振盪した後にのみに溶解する
ことが、わかつた。
こうして、前述の本発明の方法は、水に難溶性
の化合物ばかりでなく、とチオ硫酸ナトリウ
ムとの混合物をも、信頼性ある方法で、対応する
注入溶液に転化することを可能とする。
前述の混合物または溶液は、添加剤をそれ以上
加えないで、室温で光を排除して貯蔵することが
でき、必要に応じて、注入溶液の調製に使用する
ことができる。他方において、この組成物に少量
の緩衝剤（弱酸の塩、たとえば、第一リン酸ナト
リウム、クエン酸塩、アスコルビン酸塩またはｐ
−ヒドロキシ安息香酸塩）（これらは同時に酸化
防止剤および／または殺菌剤として機能しうる）
を加えることができる。充てんもN2のもとで実
施できる。しかしながら、ニトロプルシツド類そ
れら自体は弱い静菌作用を有し、より高い濃度
で、殺菌活性をも示すことが知られている。した
がつて、前述の薬剤の添加は、絶対に必要である
というわけではない。
次の実施例により本発明をさらに説明する。こ
れらの実施例において、すべての温度はセ氏であ
る。
実施例 １
29，８ｇ（0.1モル）のニトロプルシツドナト
リウム二水和物を、室温において500mlの水中に
溶かす。得られた赤味かつ色溶液（溶液Ａ）は、
光から保護すべきである。
119.4ｇ（0.2モル）の（＋）−トリメタフアンカ
ムシレートを2000mlの水中に溶かし、この溶液を
アルミニウム箔で光から保護された３容の広口
容器に入れる。この溶液Ａを室温においてかきま
ぜながら、時々種結晶を加えながら（あるいは
時々引つかきながら）滴下する。滴下の速度およ
びかきまぜの速度は、分離する白色ないしわずか
に黄味色の結晶の大きさに影響を及ぼす。結晶を
吸引過し、水で数回洗浄し、そして光を排除し
て50℃以下で真空乾燥する。
このようにして得られた化合物の（＋）−ビス
−（トリメタフアン）−ニトロプルシツドは水、無
水エタノールおよびシクロヘキサン中に非常にわ
ずかにのみ可溶性であるが、水性エタノール中に
容易に溶ける。
必要に応じて、この化合物は水性エタノールま
たはメタノールから、ジエチルエーテルを必要に
応じて添加して、再結晶化することができる。70
％のエタノールから再結晶化すると、微細な、黄
味ないし白色の針状集団、融点200〜203℃（分
解）、が得られる。この化合物は使用する溶媒に
依存して溶媒和される。
元素分析〔室温／10-3トルでシツカペント
（siccapent）により18時間乾燥後〕
C49H50O3N10S2Fe 分子量947.0
計算値 C62.15 H5.32 N14.79
S6.77 H2O0（％）
実測値 C61.75 H5.48 N14.83
S6.89 H2O0.65（％）
分類学的名称：（＋）−ビス−／（3aS，8aR，
8bR）−１，３−ジベンジル−デカヒドロ−２−
オキソイミダゾ〔４，５−ｃ〕チエノ〔１，２−
ａ〕トリウム／−ニトロシルペンタシアノフエレ
ート。
実施例 ２
50ｇの（＋）−ビス−（トリメタフアン）−ニト
ロプルシツドを25℃において2.8の60％のエタ
ノール中に溶かす。この溶液の体積を３にす
る。ミリポア（Millipore）フイルターで過後、
この溶液の３mlの部分をかつ色の発感性物質不含
ガラスから製作した無菌溶媒アンプルに充填す
る。
アンプルは光を排除して室温において貯蔵する
ことさえ可能である。注入溶液を調製するため
に、アンプルの内容物を少なくとも220ml、最高
900mlの無菌の0.9％の塩化ナトリウム溶液または
５％のグルコース溶液に短時間振盪することによ
り溶かし、次いで体積を250ml、500mlまたは100
mlにする。注入用容器および管はアルミニウムは
くでおおうか、あるいは光に対して不透明である
材料から構成しなくてはならない。
通常の使用量は、使用する濃度に依存して、
0.1〜5μｇ／Kg・分、すなわち、0.5〜100μ／
Kg・分である。
実施例 ３
50mgの微粉砕された（＋）−ビス−（トリメタフ
アン）−ニトロプルシツドを、合成の栓で閉じる
ことができる、無菌のかつ色の５ml容フラスコに
入れる。３mlの60％のエタノールを溶媒アンプル
中に密閉し滅菌する。両者の物質は、室温におい
て光を排除して、非常に長い時間貯蔵することが
できる。使用直前、この固体の物質を溶媒中に溶
解し、このようにして得られた原溶液を注入溶液
の調製に使用する。
実施例 ４
50mgの（＋）−ビス−（トリメタフアン）−ニト
ロプルシツドと2000mgのチオ硫酸ナトリウム五水
和物との微小化混合物を、かつ色の乾燥アンプル
または蓋を有するかつ色のびんに入れ、室温にお
いて光を排除して貯蔵する。
使用直前、この混合物を激しくかきまぜあるい
は振盪しながら少なくとも220ml、最高900mlの
0.9％の塩化ナトリウム溶液または５％のグルコ
ース溶液を含む測定用フラスコに加え、次いで体
積を250ml、500mlまたは1000mlにする。
実施例 ５
50mgの（＋）−ビス−（トリメタフアン）−ニト
ロプルシツドと250mgのチオ硫酸ナトリウム五水
和物との微細に粉砕した混合物をかつ色の５mlの
アンプルに入れ、５mlの55％のエタノールをそれ
に加える。閉じた後、アンプルを光を排除して貯
蔵する。
実施例 ６
25ｇの（＋）−ビス−（トリメタフアン）−ニト
ロプルシツドと125ｇのチオ硫酸ナトリウム五水
和物との微小化混合物を、2.5の50％エタノー
ル中に溶かす。この溶液の体積を３にする。滅
菌過後、この溶液の３mlの部分を滅菌した発熱
性物質不含かつ色溶媒アンプルに充填する。アン
プルを密封し、光を排除して貯蔵する。
使用直前、１つのアンプルの内容物を少なくと
も220mlの0.9％の塩化ナトリウム溶液または５％
のグルコース溶液中に溶かし、そして体積を250
ml、500mlまたは1000mlにする。注入溶液を光の
作用から保護する。
中程度の濃度を選択したとき（すなわち、体積
を500mlにしたとき）、注入投与量は一般に２〜
100μ／Kg・分であろう。
実施例 ７
60％のエタノール中に溶けた50mgの（＋）−ビ
ス−（トリメタフアン）−ニトロプルシツドを含有
するかつ色の溶媒アンプルを、３mlの水中に溶け
た250mgのチオ硫酸ナトリウムを含有する無色の
溶媒アンプルと一緒に包装する。アンプルは光を
排除して貯蔵する。
使用直前、２本のアンプルの内容物を注入液体
で250ml、500mlまたは1000mlの体積まで希釈す
る。
実施例 ８
25mgの微粉砕した（＋）−ビス−（トリメタフア
ン）−ニトロプルシツドを、12.5ｇの乾燥グルコ
ースと混合する。この混合物を、必要に応じて、
再び粉砕し、次いで無菌のPVC注入袋または大
きい乾燥ツンプルに充填する。乾燥アンプルから
注入溶液を調製するため、乾燥アンプルの内容物
を220mlの水中に溶かし、次いで体積を250mlにす
る。注入袋中の注入溶液を調製するため、注入袋
の内容物を240mlの水の添加により溶解する。
両者の場合において、注入溶液は0.1mg／ml
（すなわち0.1μｇ／μ）の濃度の（＋）−ビス−
（トリメタフアン）−ニトロプルシツドおよび５％
のグルコースの濃度で含有する。
実施例 ９
13.8mg（52.8μモル）の無水ニトロプルシツド
ナトリウム、42.3mg（105.6μモル）の無水（＋）
−トリメタフアンクロライドおよび4.50ｇの乾燥
塩化ナトリウムを混合し、光を排除して微細に粉
砕する。この混合物を乾燥アンプルまたはPVC
注入袋に入れる。乾燥アンプルから注入溶液を調
製するため、乾燥アンプルの内容物を、使用直
前、450mlの水、「注入のための
（proinjectionem）」、に激しくかきまぜあるいは
振盪して、その場で微細な形態で形成する難溶性
の（＋）−ビス−（トリメタフアン）−ニトロプル
シツドがより大きい粒子の形態で沈殿するのを防
ぐ。次いで、体積を500mlにする。
注入袋中の注入溶液を調製するため、適当量
（496ml）の水をこの袋に入れ、袋の内容物を振盪
により溶解する。
両者の場合において、注入溶液は0.9％の塩化
ナトリウムおよび50mg／（すなわち50μｇ／ml
または0.05μｇ／μ）の濃度の（＋）−ビス−
（トリメタフアン）−ニトロプルシツドを含有す
る。[Table] *= Limit of predominance of activity and/or toxic effect
From the boundary table, the following conclusion can be drawn: in the case of small decreases in blood pressure (up to -30 mmHg), A, B and E still have an activity of approximately comparable intensity, but even in this range. A
shows surprisingly good results. Lower drop in blood (at the same time larger increase in anti-regulation)
In the case of , not only B but also E clearly shows a large decrease. At about -55 mm Hg, not only B but also E reached the limit of their activity. That is, further increasing the dosage only increased their toxic effects. C(TMC), as expected, has much lower activity, reaching the limit of activity already at −40 mmHg. D. That is, the (1:10) mixture of SNP and TMC recommended by MacRae (loc.cit.) is also a SNP
(B) The activity was clearly inferior to that alone. The limit of activity is -50 mmHg in the case of D, but D was clearly more active than C (TMC alone). It was also surprising that A had a significantly higher activity limit than all other substances or mixtures. According to the invention, bis-(trimethane)-nitroprusside and its solvates are prepared by reacting a solution of alkaline nitroprusside with a soluble trimetaphan salt and separating the less soluble product from the more readily soluble concomitant salt. , by then isolating said product. The reaction is preferably carried out in a solvent containing the desired solvating agent, especially in aqueous solution or in water and/or
Or carried out in a solution containing alcohol.
In a preferred embodiment of the process of the invention, sodium nitroprusside and trimetaphancamphorsulfonate are combined in an aqueous solution. The invention also provides pharmaceutical compositions containing the novel active substance bis-(trimethane)-nitroprusside () in concentrated form or in a diluted form suitable for injection purposes, and processes for the preparation of said compositions. and for pharmaceutical uses. In a preferred embodiment of the composition aspect, the present invention relates to a concentrated stock solution of at least 40% alcohol, which can also be contained in an appropriate amount (e.g., in a vial or dry ampoule) in situ. and a small amount of at least 40% ethanol (eg, contained in a sterile ampoule), where the ethanol is preferably 50-95%, especially about 60%. The amount of solvent used to prepare the stock solution is preferably at most 20 ml, especially from 2 to 5 ml. Dilute (approximately 0.01%) injection solutions are available from concentrated stock solutions.
It can be prepared at the point of use using sterile, conventional injection fluids, such as 0.9% sodium chloride solution or 5% glucose solution. Dilute injection solutions of active substances are also part of the invention. A further preferred embodiment of the composition of the invention is a physiologically acceptable thiosulfate salt soluble in water or aqueous ethanol, preferably an alkali thiosulfate, especially sodium thiosulfate or its pentahydrate. Concerning mixtures with. Alternatively, the mixture is already in a concentrated solution in at least 40% ethanol (e.g. in the solvent ethanol).
Alternatively, it can be present as a solid mixture, preferably as finely ground or micronized as possible. In the latter case, the composition can be supplied together with a solvent containing the amount of solvent required to prepare a concentrated stock solution, but it is also suitable to dissolve it directly in the injection solution. As a preferred solvent for preparing concentrated solutions of the mixture, ethanol of at least 40%, preferably 45-60% and especially 50-55% is suitable. and thiosulfate should preferably be present in a weight ratio of at least 1:1, preferably at most 1:40 (in the case of solid mixtures) or 1:20 (in the case of concentrated ampoule solutions). . Pharmaceutical infusion solutions obtained from the concentrates or solid mixtures mentioned above in the manner described below are useful, for example, for rapid and controlled reduction of blood pressure, dilation of peripheral blood vessels, elimination of spasticity of arteries and recovery of the myocardium after a heart attack. Helps reduce oxygen consumption and heart work. The compound contains the anion of nitroprusside, which is also present in sodium nitroprusside. In the case of therapeutic administration of new compounds,
Cyanide poisoning is significantly reduced. because,
contains less cyanide by weight (13.7%) than SNP (43.6%) and, moreover, can be administered at lower doses than SNP. however,
The potential risk of dangerous amounts of cyanide accumulating in plasma may be reduced in certain cases (e.g. in patients with greatly reduced levels of endogenous thiosulfate or due to long-term application, high doses or errors). (also due to depletion of endogenous thiosulfate in case of excessive administration). Also, higher plasma concentrations of cyanide (>10 5 μg/ml)
It can greatly impair the vasodilatory activity of SNP (Amer. J. Physiol. 239 , H185-H190 (1979)). Therefore, high cyanide concentrations in plasma are
Possible as a major factor in the occurrence of hyperplasia during therapeutic administration of SNPs (Anesthesiology 51 , 563
−564 (1979)). It is also known that the toxicity of SNP can be reduced, for example in mice and rabbits, by simultaneous injection of sodium thiosulfate (J. Pill, P. Engeser, M. Ho¨bel, V. A.W.
Kreye, Toxicology Letters, Suppl.1, 156 ,
p.61 (1981)). These authors also recommend using SNP and sodium thiosulfate in stoichiometric amounts (1:5 mol), i.e., combining these drugs with 1:
It is proposed to use a weight ratio of 4.16, where SNP is used as the dihydrate (molecular weight 298) and sodium thiosulfate is used as the pentahydrate (molecular weight 248.1). The use of thiosulfate as an antidote to cyanide has been known for a long time, and is due to the fact that thiosulfate is a substrate for the enzyme rhodanese, which converts cyanide to thiocyanate, which is not very toxic. Based on. It is therefore also advantageous to administer the compound together with an amount of water-soluble thiosulphate equivalent to the biologically liberated amount of cyanide. To facilitate the physician's adjustment of the correct dosage,
For this purpose, only homogeneous pharmaceutical compositions (mixtures) of thiosulphate and thiosulfate are conceivable, which, if desired, are already dissolved or can be brought into solution in a simple manner. Suitable thiosulfates are in principle all physiologically tolerable thiosulfates soluble in water and aqueous ethanol, such as alkali thiosulfates, such as potassium thiosulfate or sodium thiosulfate or It is its pentahydrate. However, sodium thiosulfate has to be given superiority for practical reasons as it is tested pharmacologically and clinically and has very low toxicity (LD 50 = 2500 mg/Kg in rats, i.v. )
It is also easy to obtain. Corresponding to the amount of anion of nitroprusside,
From 1 mole (molecular weight = 947) 5 moles of cyanide can be produced, and for its detoxification 5 moles of thiosulfate are theoretically sufficient. Thus, the theoretical ratio (by weight) of sodium thiosulfate pentahydrate is 1:1.31, and 50 mg
The weight of sodium thiosulfate pentahydrate equivalent to cyanide from is only 65.5 mg. Thus, this amount is significantly lower than the amount of sodium thiosulfate pentahydrate theoretically required for 50 mg SNP (208 mg). However, thiosulfate is used as a cyanide antidote (i.e. for the treatment of acute cyanide poisoning) in significant excess amounts, i.e. from 1 g to 12.5 g.
It should be used in doses of 1.5 g and should be injected very slowly in aqueous solution. This excess amount is necessary in emergency cases of acute cyanide poisoning. Because thiosulfate crosses biological membranes very slowly, it must therefore be present rapidly and in large quantities. However, the dosage can be significantly reduced in case of prophylactic use. On the other hand, thiosulfate is secreted relatively rapidly via the kidneys and therefore requires a certain excess amount. Therefore, multiple times the dosage of thiosulfate, e.g., 50 mg per 2000
It is recommended to use mg (weight ratio 1:40). For reasons of storage stability, drugs intended for injection are often marketed in solid form rather than as solutions. In order to obtain a solution that is not inconvenient, it is customary in such cases to prepare a small amount of concentrated solution in a supplied solvent ampoule immediately before use and to dilute this immediately to injection strength. It has been shown that thiosulfates are in fact suitable for the preparation of pure concentrated stock solutions, but not for the preparation of active substances or thiosulfates thereof. FIG. 1 shows the volumes of solutions of 50 mg in ethanol-water mixtures of various concentrations at room temperature (22° C.). As is clear from Figure 1, at least 40% ethanol is required to prepare a concentrated stock solution. On the other hand, sodium thiosulfate showed only very limited solubility in ethanol above 40%, especially at temperatures <50°C. However, the mixture of and thiosulfate must not be heated in solution above 50°C, as the trimetaphane cation may decompose. Therefore, for practical reasons, at a temperature range encompassing the range from about 15°C to about 35°C, at least 5 to 10% of the mixture of thiosulfate and thiosulfate in a weight ratio of from about 1:1 to about 1:40. The problem arose of finding a physiologically acceptable solvent that could be dissolved in . Moreover, the concentrated solution should be dissolved without difficulty in the volume (250-1000 ml) required for final dilution in saline or isotonic (5%) glucose solution. Alternatively, a method was sought in which a mixture of and thiosulfate could be rapidly and reliably dissolved directly into a large volume of the injection solution, bypassing the neat solution. It has now been found that 40-60% ethanol is suitable as a solvent for the preparation of concentrated stock solutions of mixtures of sodium thiosulfate and sodium thiosulfate in a weight ratio of up to 1:20. For example, a mixture of 50 mg and 1000 mg of sodium thiosulfate pentahydrate was dissolved in 10 ml of 55% ethanol at 37°C, 12 ml at 25°C, 13 ml at 20°C and 15 ml at 15°C. At temperatures below the aforementioned temperature, separation into two phases occurred immediately and the thiosulfate crystallized after a short time. Figure 2 shows 50 mg of ethanol in 55% ethanol.
The phase separation temperature of a solution of 1000 mg of sodium thiosulfate pentahydrate is shown as a function of concentration. In 50% ethanol, the same mixture is 25
Already dissolved in 8 ml at °C. However, when it was cooled to a temperature below 22°C, phase separation occurred. Thiosulfate actually shows a higher solubility in weaker ethanol, but is no longer completely soluble. On the other hand, if the amount of thiosulfate in this mixture is reduced, lower or higher concentrations of ethanol (40-70%) could also be used to prepare concentrated stock solutions. Figure 3 shows 50 mg of ethanol in 50% ethanol.
The phase separation temperature of a solution with 500 mg of sodium thiosulfate pentahydrate is shown as a function of concentration. As shown in Figure 3, the weight ratio of 1:10 (50+
500 mg) mixture already has very good solubility in 50% ethanol. The latter mixture, according to FIG.
Dissolved in ml 50% ethanol. The concentrated hydroalcoholic solution thus obtained dissolves without creating turbidity when poured into 220 ml of 0.9% saline solution or 5% glucose solution, thus improving the practical applicability of said solution. be proven. This is an acceptable solution to the aforementioned problem, since a small amount of ethanol does not interfere with the infusion, but rather produces an additional slight vasodilatory effect. When increasing the amount of thiosulfate to more than 1000 mg/50 mg, concentrated stock solutions in ethanol-water mixtures of more than 40% can no longer be prepared at 15°C. However, in this case, the predetermined amount of
Direct dissolution of this mixture in 0.9% sodium chloride solution or 5% glucose solution is possible when this mixture is used in finely divided form, best in micronized form. I realized something surprising. 50mg
A micronized mixture of 2000 mg of sodium thiosulfate pentahydrate dissolves within seconds in 250 ml of 5% glucose solution, while the coarsely ground mixture
It was found to dissolve only after shaking for longer than 10 minutes. The process of the invention described above thus makes it possible to convert not only poorly water-soluble compounds, but also mixtures of sodium thiosulfate into the corresponding injection solutions in a reliable manner. The aforementioned mixtures or solutions can be stored without further addition of additives at room temperature, excluding light, and can be used, if desired, for the preparation of injection solutions. On the other hand, the composition may contain small amounts of buffering agents (salts of weak acids, such as monobasic sodium phosphate, citrate, ascorbate or p
-hydroxybenzoates) (which can simultaneously function as antioxidants and/or bactericides)
can be added. Filling can also be carried out under N2 . However, nitroprussides themselves have a weak bacteriostatic effect and are known to also exhibit bactericidal activity at higher concentrations. Therefore, the addition of the aforementioned agents is not absolutely necessary. The invention is further illustrated by the following examples. In these examples, all temperatures are in degrees Celsius. Example 1 29.8 g (0.1 mol) of sodium nitroprusside dihydrate are dissolved in 500 ml of water at room temperature. The obtained reddish and colored solution (solution A) is
Should be protected from light. 119.4 g (0.2 mol) of (+)-trimethanecamsylate are dissolved in 2000 ml of water and the solution is placed in a 3 volume wide-mouthed container protected from light with aluminum foil. While stirring this solution A at room temperature, it is added dropwise while occasionally adding seed crystals (or sometimes while being dragged). The rate of addition and agitation will affect the size of the white to slightly yellowish crystals that separate. The crystals are filtered by suction, washed several times with water, and dried under vacuum at below 50° C., excluding light. The compound (+)-bis-(trimethane)-nitroprusside thus obtained is only very slightly soluble in water, absolute ethanol and cyclohexane, but readily soluble in aqueous ethanol. If necessary, the compound can be recrystallized from aqueous ethanol or methanol with optional addition of diethyl ether. 70
Recrystallization from % ethanol gives a fine, yellowish to white, needle-like mass, melting point 200-203°C (decomposition). This compound is solvated depending on the solvent used. Elemental analysis [after drying with siccapent for 18 hours at room temperature/10 -3 torr] C 49 H 50 O 3 N 10 S 2 Fe Molecular weight 947.0 Calculated value C62.15 H5.32 N14.79 S6.77 H 2 O0 (%) Actual value C61.75 H5.48 N14.83 S6.89 H 2 O0.65 (%) Taxonomic name: (+)-Bis-/(3aS, 8aR,
8bR)-1,3-dibenzyl-decahydro-2-
Oxoimidazo[4,5-c]thieno[1,2-
a] Thorium/-nitrosyl pentacyanoferate. Example 2 50 g of (+)-bis-(trimethane)-nitroprusside are dissolved in 2.8 g of 60% ethanol at 25°C. Bring the volume of this solution to 3. After passing through a Millipore filter,
A 3 ml portion of this solution is filled into a sterile solvent ampoule made from color sensitizer-free glass. Ampules can even be stored at room temperature, excluding light. To prepare the injection solution, the contents of the ampoule should be at least 220 ml, maximum
Dissolve in 900 ml of sterile 0.9% sodium chloride solution or 5% glucose solution by shaking briefly, then reduce the volume to 250 ml, 500 ml or 100 ml.
Make it ml. Injection containers and tubing must be lined with aluminum foil or constructed of a material that is opaque to light. Typical usage amounts depend on the concentration used.
0.1~5μg/Kg・min, i.e. 0.5~100μ/
Kg/min. Example 3 50 mg of finely divided (+)-bis-(trimethane)-nitroprusside are placed in a sterile, colored 5 ml flask that can be closed with a synthetic stopper. 3 ml of 60% ethanol is sealed in a solvent ampoule and sterilized. Both materials can be stored for a very long time at room temperature and with the exclusion of light. Immediately before use, this solid substance is dissolved in a solvent and the stock solution thus obtained is used for preparing injection solutions. Example 4 A micronized mixture of 50 mg of (+)-bis-(trimethane)-nitroprusside and 2000 mg of sodium thiosulfate pentahydrate is placed in a colored dry ampoule or a colored bottle with a lid and kept at room temperature. Excludes light and stores it. Immediately before use, stir or shake the mixture vigorously and add at least 220 ml and up to 900 ml.
Add to measuring flask containing 0.9% sodium chloride solution or 5% glucose solution and then bring up the volume to 250 ml, 500 ml or 1000 ml. Example 5 A finely ground mixture of 50 mg (+)-bis-(trimethane)-nitroprusside and 250 mg sodium thiosulfate pentahydrate was placed in a colored 5 ml ampoule and 5 ml of 55% ethanol was added. Add to that. After closing, the ampoule is stored away from light. Example 6 A micronized mixture of 25 g of (+)-bis-(trimethane)-nitroprusside and 125 g of sodium thiosulfate pentahydrate is dissolved in 2.5 g of 50% ethanol. Bring the volume of this solution to 3. After sterilization, 3 ml portions of this solution are filled into sterile, pyrogen-free, colored solvent ampoules. Seal the ampoule and store away from light. Immediately before use, dissolve the contents of one ampoule in at least 220 ml of 0.9% sodium chloride solution or 5%
of glucose solution, and make the volume 250
ml, 500ml or 1000ml. Protect the injected solution from the effects of light. When a moderate concentration is chosen (i.e., a volume of 500 ml), the infusion dose is generally 2-
It would be 100μ/Kg・min. Example 7 A colored solvent ampoule containing 50 mg of (+)-bis-(trimethane)-nitroprusside dissolved in 60% ethanol was mixed with a colorless solvent ampoule containing 250 mg of sodium thiosulfate dissolved in 3 ml of water. Pack together with solvent ampoule. The ampoule is stored to exclude light. Immediately before use, dilute the contents of the two ampoules with injection liquid to a volume of 250 ml, 500 ml or 1000 ml. Example 8 25 mg of finely ground (+)-bis-(trimethane)-nitroprusside are mixed with 12.5 g of dry glucose. Add this mixture as needed.
Grind again and then fill into sterile PVC injection bags or large dry tumbles. To prepare an infusion solution from a dry ampoule, the contents of the dry ampoule are dissolved in 220 ml of water and the volume is then brought up to 250 ml. To prepare the infusion solution in the infusion bag, the contents of the infusion bag are dissolved by adding 240 ml of water. In both cases, the injection solution was 0.1 mg/ml
(i.e. 0.1μg/μ) concentration of (+)-bis-
(trimethane)-nitroprusside and 5%
Contains a concentration of glucose. Example 9 13.8 mg (52.8 μmol) anhydrous sodium nitroprusside, 42.3 mg (105.6 μmol) anhydrous (+)
- Mix trimethaphan chloride and 4.50 g of dry sodium chloride and grind to a fine powder with exclusion of light. Dry this mixture in ampoules or PVC
Place it in an injection bag. To prepare an injection solution from a dry ampoule, immediately before use, the contents of the dry ampoule are vigorously stirred or shaken in 450 ml of water, "proinjectionem", to form a finely divided form in situ. This prevents the poorly soluble (+)-bis-(trimethane)-nitroprusside from precipitating in the form of larger particles. Then bring the volume to 500ml. To prepare the infusion solution in the infusion bag, an appropriate amount of water (496 ml) is placed in the bag and the contents of the bag are dissolved by shaking. In both cases, the injection solution contained 0.9% sodium chloride and 50 mg/ml (i.e. 50 μg/ml
or (+)-bis- at a concentration of 0.05μg/μ)
Contains (trimethane)-nitroprusside.
第１図は、室温（22℃）における種々の濃度の
エタノール−水混合物中の50mgのについての溶
液の体積を示す。第２図は、55％のエタノール中
の50mgのと1000mgのチオ硫酸ナトリウム五水和
物の溶液の相分離温度を濃度の関数として示す。
第３図は、50％のエタノール中の50mgのと500
mgのチオ硫酸ナトリウム五水和物との溶液の相分
離温度を濃度の関数として示す。
FIG. 1 shows the volumes of solutions of 50 mg in ethanol-water mixtures of various concentrations at room temperature (22° C.). Figure 2 shows the phase separation temperature of solutions of 50 mg and 1000 mg of sodium thiosulfate pentahydrate in 55% ethanol as a function of concentration.
Figure 3: 50 mg and 500 mg in 50% ethanol
The phase separation temperature of a solution with mg of sodium thiosulfate pentahydrate is shown as a function of concentration.
Claims (1)
ルシツドである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３ 特許請求の範囲第１または２項記載の化合物
の溶媒和物。 ４ 特許請求の範囲第１または２項記載の化合物
の水和物およびアルコラート。 ５ アルカリニトロプルシツドの溶液を可溶性の
トリメタフアン塩と反応させ、溶解性に劣る生成
物をより易溶性の付随する塩から分離し、そして
前記生成物を単離することを特徴とする式 のビス−（トリメタフアン）−ニトロプルシツドの
製造方法。 ６ 反応を所望の溶媒和剤を含有する溶媒中で実
施する特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 反応を水溶液中で実施する特許請求の範囲第
５または６項記載の方法。 ８ 水および／またはアルコールを含有する溶液
を使用する特許請求の範囲第５または６項記載の
方法。 ９ ニトロプルシツドナトリウムとトリメタフア
ンカンフアースルホネートを水溶液中で一緒にす
る特許請求の範囲第５項記載の方法。 １０ 式 のビス−（トリメタフアン）−ニトロプルシツドを
活性成分として含有することを特徴とする製薬学
的組成物。 １１ 活性物質を濃厚な形であるいは注入の目的
に適する希薄溶液の形で含有する特許請求の範囲
第１０項記載の製薬学的組成物。 １２ 活性物質が少なくとも40％のエタノール中
の濃厚溶液中に存在する特許請求の範囲第１１項
記載の製薬学的組成物。 １３ 活性物質に加えて、水または水性メタノー
ル中に可溶性である生理学的に許容されうるチオ
硫酸塩を含有する特許請求の範囲第１０〜１２項
のいずれかに記載に製薬学的組成物。 １４ 活性物質に加えて、チオ硫酸ナトリウム
（またはその五水和物）を含有する特許請求の範
囲第１３項記載の製薬学的組成物。 １５ 活性物質およびチオ硫酸ナトリウム五水和
物を１：１〜１：40の重量比で含有する特許請求
の範囲第１４項記載の製薬学的組成物。 １６ 活性物質および硫酸ナトリウム五水和物を
１：１〜１：20の重量比で45〜60％のエタノール
中の濃厚溶液として含有する特許請求の範囲第１
５項記載の製薬学的組成物。 １７ ２つの分離した容器から成り、該容器の一
方は活性物質または活性物質とチオ硫酸ナトリウ
ム（またはその五水和物）との１：１〜１：20の
重量比の混合物を、好ましくは微粉砕された形で
含有し、そして該容器の他方は濃厚溶液の調製に
要する量の少なくとも40％のエタノールを含有す
る特許請求の範囲第１０，１３，１４および１５
項のいずれかに記載の製薬学的組成物。 １８ 活性物質とチオ硫酸塩を微細に粉砕され
た、好ましくは微小化された混合物として含有す
る特許請求の範囲第１３項記載の製薬学的組成
物。 １９ 活性物質とチオ硫酸ナトリウム（またはそ
の五水和物）を１：１〜１：40の重量比で微細に
粉砕されたないし微小な形で含有する特許請求の
範囲第１０，１３，１４，１５および１８項のい
ずれかに記載の製薬学的組成物。 ２０ 使用直前に、注入液体で希釈するか、ある
いは注入液体中に溶解することにより調製され
た、注入溶液の形態の特許請求の範囲第１０〜１
９項のいずれかに記載の製薬学的組成物。 ２１ 注入液体が生理的食塩水または等浸透圧の
グルコース溶液である特許請求の範囲第２０項記
載の製薬学的組成物。[Claims] 1 formula bis-(trimethane)-nitroprusside. 2. The compound according to claim 1, which is (+)-bis-(trimethane)-nitroprusside. 3. A solvate of the compound according to claim 1 or 2. 4. Hydrates and alcoholates of the compound according to claim 1 or 2. 5. A formula characterized in that a solution of alkaline nitroprusside is reacted with a soluble trimetaphane salt, the less soluble product is separated from the more soluble accompanying salt, and said product is isolated. A method for producing bis-(trimethane)-nitroprusside. 6. The method according to claim 5, wherein the reaction is carried out in a solvent containing the desired solvating agent. 7. The method according to claim 5 or 6, wherein the reaction is carried out in an aqueous solution. 8. The method according to claim 5 or 6, which uses a solution containing water and/or alcohol. 9. The method of claim 5, wherein sodium nitroprusside and trimetaphancamphorsulfonate are combined in an aqueous solution. 10 formula A pharmaceutical composition characterized in that it contains as an active ingredient bis-(trimethane)-nitroprusside. 11. Pharmaceutical composition according to claim 10, containing the active substance in concentrated form or in the form of a dilute solution suitable for injection purposes. 12. A pharmaceutical composition according to claim 11, wherein the active substance is present in a concentrated solution in at least 40% ethanol. 13. Pharmaceutical composition according to any of claims 10 to 12, which contains, in addition to the active substance, a physiologically acceptable thiosulfate salt which is soluble in water or aqueous methanol. 14. Pharmaceutical composition according to claim 13, which contains, in addition to the active substance, sodium thiosulfate (or its pentahydrate). 15. Pharmaceutical composition according to claim 14, containing the active substance and sodium thiosulfate pentahydrate in a weight ratio of 1:1 to 1:40. 16. Claim 1 containing the active substance and sodium sulfate pentahydrate as a concentrated solution in 45-60% ethanol in a weight ratio of 1:1 to 1:20.
Pharmaceutical composition according to item 5. 17 Consisting of two separate containers, one of which contains the active substance or a mixture of active substance and sodium thiosulfate (or its pentahydrate) in a weight ratio of 1:1 to 1:20, preferably in microscopy. Claims 10, 13, 14 and 15 containing in ground form and the other container containing at least 40% of the amount required for the preparation of the concentrated solution.
The pharmaceutical composition according to any of paragraphs. 18. Pharmaceutical composition according to claim 13, containing the active substance and the thiosulfate as a finely divided, preferably micronized mixture. 19. Claims 10, 13, 14, containing the active substance and sodium thiosulfate (or its pentahydrate) in finely divided or finely divided form in a weight ratio of 1:1 to 1:40. The pharmaceutical composition according to any of paragraphs 15 and 18. 20 Claims 10-1 in the form of an infusion solution prepared by diluting with or dissolving in an infusion liquid immediately before use
The pharmaceutical composition according to any of Item 9. 21. The pharmaceutical composition of claim 20, wherein the infusion liquid is physiological saline or isotonic glucose solution.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH38882 | 1982-01-22 | ||
| CH389/82-7 | 1982-01-22 | ||
| CH388/82-5 | 1982-01-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58180489A JPS58180489A (en) | 1983-10-21 |
| JPH0543707B2 true JPH0543707B2 (en) | 1993-07-02 |
Family
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|---|---|---|---|
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1983
- 1983-01-14 ZA ZA83271A patent/ZA83271B/en unknown
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| BE895669A (en) | 1983-07-22 |
| JPS58180489A (en) | 1983-10-21 |
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