JPH0543570A - 1,3-benzodioxole-2-thione derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain the subject new compound useful as preventive and therapeutic agents for hepatopathy. CONSTITUTION:A compound, e.g. 5-isopropoxy-1,3-benzodioxole-2-thione expressed by formula I [X is O, S or SO2; R is H, lower alkyl, (substituted) aryl, etc.; R1 is H, lower alkyl, (substituted) aryl, etc.; R2 to R4 are H, halogen, nitro, lower alkyl, etc.; m is 0-3, provided that R1 is not H, when X is O; m is O and R2 to R4 are H; the lower alkyl is not methyl, when R1 is lower alkyl at the 4-position]. The compound expressed by formula I is obtained by reacting 1,2-dihydroxybenzene expressed by formula II with thiophosgene expressed by the formula CSCl2 in a mixture solution of an organic solvent such as chloroform and water containing sodium hydroxide, etc.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は肝疾患の治療および予防
薬として有用な新規１，３−ベンゾジオキソール−２−
チオン誘導体に関する。The present invention relates to a novel 1,3-benzodioxol-2-useful as a therapeutic and preventive agent for liver diseases.
It relates to a thione derivative.

【０００２】[0002]

【従来の技術】肝臓は人間の身体の中の最大の臓器であ
り、生体内代謝をつかさどる重要な臓器であることは、
よく知られている。肝臓は強靭な臓器であるが、時によ
って体外から侵入したウィルスや有害物質によって障害
を受け、急性肝炎、慢性肝炎、脂肪肝および肝硬変など
の疾病を生じることがある。肝疾患はこのようにその病
因、病像、病態生理が一様でないため不明な点が多く、
従って肝疾患治療剤の開発は極めて困難性が高いのが現
状である。現在、この肝疾患の治療および予防に広く使
用され、臨床上評価されている製剤としては、マロチラ
ートに代表される１，３―ジチオール誘導体やグリチル
リチン製剤を挙げることができるが、その効果はまだ不
十分であり、安全性が高く、経口で有効な優れた薬剤の
開発が続けられている。2. Description of the Related Art The liver is the largest organ in the human body and is an important organ that controls metabolism in the living body.
well known. Although the liver is a tough organ, it is sometimes damaged by viruses and harmful substances invading from the outside of the body to cause diseases such as acute hepatitis, chronic hepatitis, fatty liver and cirrhosis. As for the liver disease, there are many unclear points because its etiology, pathology, and pathophysiology are not uniform.
Therefore, under the present circumstances, it is extremely difficult to develop a therapeutic agent for liver diseases. At present, 1,3-dithiol derivatives typified by malotilate and glycyrrhizin preparations are widely used in the treatment and prevention of this liver disease and clinically evaluated, but their effects are not yet satisfactory. There is ongoing development of superior drugs that are sufficient, safe, and orally effective.

【０００３】本発明者らは、後述する一般式（Ｉ）で示
される新規な１，３−ベンゾジオキソール−２−チオン
誘導体が、肝疾患の治療および予防薬として有用である
ことを見い出した。従来、１，３−ベンゾジオキソール
−２−チオン誘導体としては、ハロゲン原子、アルコキ
シカルボニル基あるいはアルカノイル基を含有するもの
が殺虫作用を有することが***国特許２１０４２４７号
公報に報告されているが、それらの化合物は、本発明化
合物（Ｉ）とは明らかに構造を異にしており、またこの
公報には、肝疾患の治療および予防に有用である旨の示
唆はない。The present inventors have found that the novel 1,3-benzodioxole-2-thione derivative represented by the general formula (I) described below is useful as a therapeutic and preventive agent for liver diseases. It was Conventionally, as a 1,3-benzodioxole-2-thione derivative, those containing a halogen atom, an alkoxycarbonyl group or an alkanoyl group have been reported to have a pesticidal action in West German Patent No. 2104247. , These compounds have a structurally different structure from the compound (I) of the present invention, and this publication does not suggest that they are useful for the treatment and prevention of liver diseases.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、種々の
ベンゾジオキソール誘導体を合成し、その薬理活性につ
いて鋭意研究した結果、一般式（Ｉ）で示される新規
１，３―ベンゾジオキソール―２―チオン誘導体が、優
れた肝疾患治療剤として有効であることを見出し、本発
明を完成した。即ち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）で
示される１，３―ベンゾジオキソール―２―チオン誘導
体およびその薬理学的に許容できる塩を提供するもので
ある。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have synthesized various benzodioxole derivatives, and as a result of diligent researches on their pharmacological activity, the novel 1,3-benzodioe represented by the general formula (I) was obtained. The present inventors have completed the present invention by finding that a xol-2-thione derivative is effective as an excellent therapeutic agent for liver diseases. That is, the present invention provides a 1,3-benzodioxole-2-thione derivative represented by the following general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof.

【０００５】[0005]

【化２】 〔式中、Ｘは、Ｏ；Ｓ；またはＳＯ₂であり、Ｒは、水
素原子；低級アルキル基；低級アルコキシ基で置換され
ていてもよいアリール基；または低級アルキル基で置換
されていてもよいアリールアルキル基であり、Ｒ(1)は
水素原子；低級アルキル基；水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アル
カノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル
基で置換されていてもよいアリール基、窒素原子上にア
ルキル基を有してもよいカルバモイル基、および窒素原
子上の置換基が窒素原子と一体になり環を形成していて
もよいアミノ基からなる群から選ばれる基で置換された
低級アルキル基；低級アルケニル基；低級アルカノイル
基；アリールアルカノイル基；アロイル基；ヘテロアロ
イル基；または低級アルコキシ基で置換されていてもよ
いアリール基であり、Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(4)は同一また
は異なって、水素原子；ハロゲン原子；ニトロ基；低級
アルキル基；低級アルコキシアルキル基；低級アルキル
基で置換されていてもよいアリールアルキル基；低級ア
ルコキシ基；低級アルカノイル基；モノ−もしくはジ−
低級アルカノイルアミノ基；またはアルコキシカルボニ
ル基であり、ｍは、０〜３の整数である。[Chemical 2] [Wherein, X is O; S; or SO ₂ , and R is a hydrogen atom; a lower alkyl group; an aryl group optionally substituted with a lower alkoxy group; or an optionally substituted lower alkyl group. A good arylalkyl group, R (1) is a hydrogen atom; a lower alkyl group; a hydrogen atom, a halogen atom,
Hydroxyl group, carboxyl group, lower alkoxy group, lower alkanoyl group, lower alkanoyloxy group, aryl group optionally substituted with lower alkyl group, carbamoyl group optionally having alkyl group on nitrogen atom, and nitrogen atom A substituted lower alkyl group; a lower alkenyl group; a lower alkanoyl group; an arylalkanoyl group; an aroyl group; A heteroaroyl group; or an aryl group which may be substituted with a lower alkoxy group, wherein R (2), R (3) and R (4) are the same or different and each is a hydrogen atom; a halogen atom; a nitro group; a lower alkyl Group; lower alkoxyalkyl group; arylalkyl group optionally substituted with lower alkyl group; lower alkoxy group; lower alkyl Hexanoyl group; mono- - or di -
A lower alkanoylamino group; or an alkoxycarbonyl group, and m is an integer of 0 to 3.

【０００６】上記の定義において、アリール基とは、ヘ
テロ原子として窒素原子のみを含んでいる６員環化合物
またはベンゾチアゾール環を意味し、低級とは、炭素数
１〜６の直鎖もしくは分枝状炭素鎖を意味する。但し、
上記の定義において、Ｘが酸素であり、ｍが０であり、
Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(4)がいずれも水素原子である場合、
Ｒ(1)は水素原子ではなく、また、Ｒ(1)が４位の低級ア
ルキル基である場合はその低級アルキル基はメチル基で
はない。〕上記の定義において、低級アルキル基とは、
炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例え
ば、メチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ
―ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert―ブチル、
ｎ―ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチ
ルプロピル、ｎ―ヘキシルなどを意味するが、好ましい
例としては、メチル基、エチル基などを挙げることがで
きる。In the above definition, the aryl group means a 6-membered ring compound containing only a nitrogen atom as a hetero atom or a benzothiazole ring, and lower means a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms. -Shaped carbon chain. However,
In the above definition, X is oxygen, m is 0,
When R (2), R (3) and R (4) are all hydrogen atoms,
R (1) is not a hydrogen atom, and when R (1) is a lower alkyl group at the 4-position, the lower alkyl group is not a methyl group. In the above definition, the lower alkyl group is
A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n
-Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,
It means n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl and the like, and preferable examples include a methyl group and an ethyl group.

【０００７】低級アルカノイル基、アリールアルカノイ
ル基、アロイル基、ヘテロアロイル基とは、脂肪族飽和
カルボン酸、脂肪族不飽和カルボン酸、炭素環式カルボ
ン酸または複素環式カルボン酸のような有機酸の残基が
挙げられるが、具体的には、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリルなどの低級アルカノイル基、フェニル
アセチルなどのアリールアルカノイル基、ベンゾイル、
トルオイル、ナフトイルなどのアロイル基、フロイル、
ニコチノイル、イソニコチノイルなどのヘテロアロイル
基を挙げることができる。The lower alkanoyl group, the arylalkanoyl group, the aroyl group and the heteroaroyl group are residues of an organic acid such as an aliphatic saturated carboxylic acid, an aliphatic unsaturated carboxylic acid, a carbocyclic carboxylic acid or a heterocyclic carboxylic acid. Specific examples include lower alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, arylalkanoyl groups such as phenylacetyl, benzoyl, and the like.
Aroyl groups such as toluoyl and naphthoyl, furoyl,
Heteroaroyl groups such as nicotinoyl and isonicotinoyl can be mentioned.

【０００８】薬理学的に許容できる塩とは、慣用の無毒
性塩類であり、そのような塩としては例えば、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシ
ウム等のアルカリ土類金属、アルミニウム等の無機塩基
との塩、エチルアミン、プロピルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、Ｎ−
エチルピペリジン、ジエタノールアミン、シクロヘキシ
ルアミン等の有機塩基との塩、リジン、オルニチン等の
塩基性アミノ酸との塩、アンモニウム塩や、塩酸、硫
酸、リン酸、臭化水素酸等の鉱酸塩、酢酸、シュウ酸、
コハク酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル
酸、酒石酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸等の有機酸との塩、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸等の酸性アミノ酸との塩が挙げられる。The pharmacologically acceptable salts are conventional non-toxic salts, and examples of such salts include alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, and aluminum. Salt with inorganic base, ethylamine, propylamine, diethylamine, triethylamine, morpholine, piperidine, N-
Salts with organic bases such as ethylpiperidine, diethanolamine, cyclohexylamine, salts with basic amino acids such as lysine, ornithine, ammonium salts, mineral salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, acetic acid, Oxalic acid,
Examples thereof include salts with organic acids such as succinic acid, citric acid, maleic acid, malic acid, fumaric acid, tartaric acid, picric acid, methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid, and salts with acidic amino acids such as glutamic acid and aspartic acid.

【０００９】なお、本発明化合物は置換基の種類によっ
ては不斉炭素を有し、光学異性体が存在しうるが、これ
らは本発明の範囲に属することはいうまでもない。The compound of the present invention has an asymmetric carbon atom depending on the kind of the substituent, and optical isomers may exist, but it goes without saying that these belong to the scope of the present invention.

【００１０】本発明化合物は、例えば次の反応式に従っ
て製造することができる。The compound of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction formula.

【化３】 〔式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(4)、ｍは前
記と同意義を有する。〕即ち、一般式（II）で表される
１，２―ジヒドロキシベンゼンとチオホスゲン（III）
とを反応させて、目的物質である化合物（Ｉ）を得るこ
とができる。具体的には、例えばクロロホルム、ジクロ
ロメタンなどから選択された反応に関与しない有機溶媒
と水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アル
カリを含む水の混合液中で氷冷下または室温〜加熱還流
下で常法により（II）と（III）の反応を行う。[Chemical 3] [In the formula, X, R, R (1), R (2), R (3), R (4) and m have the same meanings as described above. ] That is, 1,2-dihydroxybenzene represented by the general formula (II) and thiophosgene (III)
Compound (I) which is a target substance can be obtained by reacting with. Specifically, for example, in a mixture of an organic solvent not involved in the reaction selected from chloroform, dichloromethane and the like and water containing an alkali hydroxide such as sodium hydroxide and potassium hydroxide under ice cooling or under room temperature to heating under reflux. The reaction of (II) and (III) is carried out by a conventional method.

【００１１】反応混合物から目的物の単離は、濃縮、抽
出、カラムクロマトグラフィー、再結晶などの通常の分
離精製の操作で行われる。化合物（II）は公知の化合物
であるかまたは公知文献の方法と類似の方法で製造され
る〔ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ(Jou
rnal of the Chemical Society）,１５１４ページ（１
９５３）、オルガニック・リアクションズ（Organic Re
actions），９巻，７３ページ（１９５７）、ザ・ジャ
ーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（the Jour
nal of Organic Chemistry）,３７巻，３３６８ページ
（１９７２）、ヘルベチカ・キミカ・アクタ（Helvetic
a Chimica Acta），５９巻，２５５１ページ（１９７
６）等〕。Isolation of the desired product from the reaction mixture is carried out by the usual separation and purification operations such as concentration, extraction, column chromatography, recrystallization and the like. Compound (II) is a known compound or is prepared by a method similar to the method in the known literature [Jouou of the Chemical Society (Jou
rnal of the Chemical Society), page 1514 (1
953), Organic Reactions (Organic Re
actions), vol. 9, page 73 (1957), the Journey of Organic Chemistry (the Jour
nal of Organic Chemistry), 37, 3368 (1972), Helvetica Kimika Actor (Helvetic)
a Chimica Acta), Volume 59, Page 2551 (197)
6) etc.].

【００１２】本発明の化合物はまた、化合物（Ｉ）を原
料としてその一部分を適当な手段で変換することによっ
ても製造することができる。即ち、Ｒ（１）がアシル基
で表される基を有する化合物（Ｉ）は、Ｒ(１)が水素原
子である化合物（Ｉ）とアシル化剤とを反応させること
によって製造できる。アシル化剤としては、無水酢酸、
塩化アセチル、塩化ｎ−ブチリル、塩化ベンゾイルなど
もしくはこれらの有機酸と適当な縮合剤の組合せが用い
られる。代表的な本発明化合物（Ｉ）の化学名を以下の
表１に、構造式を表２にあげる。The compound of the present invention can also be produced by using the compound (I) as a starting material and converting a part thereof by an appropriate means. That is, the compound (I) in which R (1) has a group represented by an acyl group can be produced by reacting the compound (I) in which R (1) is a hydrogen atom with an acylating agent. As the acylating agent, acetic anhydride,
Acetyl chloride, n-butyryl chloride, benzoyl chloride or the like or a combination of these organic acids and a suitable condensing agent is used. The chemical names of typical compounds (I) of the present invention are shown in Table 1 below, and their structural formulas are shown in Table 2.

【００１３】[0013]

【表１】 化合物 名称 番号 1 ５−イソプロポキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 2 ５−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 3 ５−エトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 4 ５−ブトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 5 ５−アリルオキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 6 ５−ベンジルオキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 7 ５−ｐ−トリルメトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 8 ５−(２−オキソプロポキシ)−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオ ン 9 ５−メトキシメトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 10 ５−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメトキシ−１,３−ベンゾジオキソ ール−２−チオン 11 ５−ヒドロキシカルボニルメトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２ −チオン 12 ５−メトキシカルボニルメトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２− チオン 13 ４,６−ジメトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 14 ５−メトキシ−６−ニトロ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 15 ５−アセチル−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオ ン 16 ５−アセトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 17 ５−フェニルアセトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 18 ５−ベンゾイルオキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 19 ４−アセトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 20 ４−ブチリルオキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 21 ４−ニコチノイルオキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 22 ５−メチルチオ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 23 ５−メタンスルホニル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 24 ５−フェノキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 25 ５−(４−メトキシフェニルオキシ)−１,３−ベンゾジオキソール−２ −チオン 26 ５−エチル−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 27 ５−エトキシ−４,６,７−トリメチル−１,３−ベンゾジオキソール− ２−チオン 28 ５−エトキシ−６−ｐ−トリルメチル−１,３−ベンゾジオキソール− ２−チオン 29 ５−ブロモ−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 30 ４−ヒドロキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 31 ５−ヒドロキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 32 ５−(２−ヒドロキシ)エチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオ ン 33 ５−(ベンゾチアゾール−２−イル)チオメチル−１,３−ベンゾジオキ ソール−２−チオン 34 ５−メチルチオメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 35 ４−(２−ヒドロキシエトキシ)メチル−１,３−ベンゾジオキソール− ２−チオン 36 ４−(３−メトキシ)プロピル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオ ン 37 ４−メトキシ−６−メトキシカルボニル−１,３−ベンゾジオキソール −２−チオン 38 ５−アセチルアミノ−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２ −チオン 39 ４−メトキシメトキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオ ン 40 ５−メトキシメトキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオ ン 41 ４−(２−ピリジル)メトキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２ −チオン 42 ４−(２−モルホリノエトキシ)メチル−１,３−ベンゾジオキソール− ２−チオン 43 ５−(２−メトキシ)エチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 44 ４−(２−メトキシ)エチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 45 ５−(２−メトキシメトキシ)エチル−１,３−ベンゾジオキソール−２ −チオン 46 ５−メトキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 47 ５−エトシキメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 48 ４−メトキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 49 ５−(２−ベンジルオキシ)エチル−１,３−ベンゾジオキソール−２− チオン 50 ４−メトキシ−６−メトキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２ −チオン 51 ５−[１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１−メトキシ]メ チル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 52 ５−[１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１−エトキシ]メ チル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 53 ５−(１−メトキシ−２−ｐ−トリル)エチル−１,３−ベンゾジオキソ ール−２−チオン 54 ５−(１−エトキシ)エチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 55 ５−(１−メトキシ)エチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 56 ４−アセトキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 57 ５−(３−アセトキシ)プロピル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チ オン 58 ５−(２−アセトキシ)エチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオ ン 59 ５−アニソイルオキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオ ン 60 ４−ブチリルオキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 61 ４−(２−クロロエトキシ)メチル−１,３−ベンゾジオキソール−２− チオン 62 ４−(２−モルホリノエトキシ)メチル−１,３−ベンゾジオキソール− ２−チオン塩酸塩Table 1 Compound name No. 1 5-isopropoxy-1,3-benzodioxole-2-thione 2 5-methoxy-1,3-benzodioxole-2-thione 3 5-ethoxy-1,3 -Benzodioxole-2-thione 45-butoxy-1,3-benzodioxole-2-thione 5 5-allyloxy-1,3-benzodioxole-2-thione 6 5-benzyloxy-1 , 3-Benzodioxole-2-thione 7 5-p-tolylmethoxy-1,3-benzodioxole-2-thione 8 5- (2-oxopropoxy) -1,3-benzodioxole- 2-Thion 9 5-methoxymethoxy-1,3-benzodioxole-2-thione 10 5-N, N-diethylcarbamoylmethoxy-1,3-benzodioxole-2-thione 11 5-hydroxycarbonylmethoxy -1 , 3-Benzodioxole-2-thione 12 5-methoxycarbonylmethoxy-1,3-benzodioxole-2-thione 13 4,6-dimethoxy-1,3-benzodioxole-2-thione 14 5-Methoxy-6-nitro-1,3-benzodioxole-2-thione 15 5-Acetyl-6-methoxy-1,3-benzodioxole-2-thion 16 5-acetoxy-1,3 -Benzodioxole-2-thione 17 5-phenylacetoxy-1,3-benzodioxole-2-thione 18 5-benzoyloxy-1,3-benzodioxole-2-thione 19 4-acetoxy- 1,3-benzodioxole-2-thione 20 4-butyryloxy-1,3-benzodioxole-2-thione 21 4-nicotinoyloxy-1,3-benzodioxole-2-thione 22 5 -M Luthio-1,3-benzodioxole-2-thione 23 5-Methanesulfonyl-1,3-benzodioxole-2-thione 24 5-Phenoxy-1,3-benzodioxole-2-thione 25 5- (4-methoxyphenyloxy) -1,3-benzodioxole-2-thione 26 5-ethyl-6-methoxy-1,3-benzodioxole-2-thione 27 5-ethoxy-4, 6,7-Trimethyl-1,3-benzodioxole-2-thione 28 5-ethoxy-6-p-tolylmethyl-1,3-benzodioxole-2-thione 29 5-bromo-6-methoxy- 1,3-benzodioxole-2-thione 30 4-hydroxymethyl-1,3-benzodioxole-2-thione 31 5-hydroxymethyl-1,3-benzodioxole-2-thione 32 5 -(2-hydroxy) eth -1,3-benzodioxole-2-thione 33 5- (benzothiazol-2-yl) thiomethyl-1,3-benzodioxole-2-thione 34 5-methylthiomethyl-1,3-benzodioxy Sole-2-thione 35 4- (2-hydroxyethoxy) methyl-1,3-benzodioxole-2-thione 36 4- (3-methoxy) propyl-1,3-benzodioxole-2-thio 37 4-methoxy-6-methoxycarbonyl-1,3-benzodioxole-2-thione 38 5-acetylamino-6-methoxy-1,3-benzodioxole-2-thione 39 4-methoxymethoxy Methyl-1,3-benzodioxole-2-thione 40 5-methoxymethoxymethyl-1,3-benzodioxole-2-thione 41 4- (2-pyridyl) methoxymethyl-1,3- Benzodi Oxole-2-thione 42 4- (2-morpholinoethoxy) methyl-1,3-benzodioxole-2-thione 43 5- (2-methoxy) ethyl-1,3-benzodioxole-2-thione 44 4- (2-methoxy) ethyl-1,3-benzodioxole-2-thione 45 5- (2-methoxymethoxy) ethyl-1,3-benzodioxole-2-thione 46 5-methoxymethyl 1,3-Benzodioxole-2-thione 47 5-Ethoxymethyl-1,3-benzodioxole-2-thione 48 4-Methoxymethyl-1,3-benzodioxole-2-thione 49 5 -(2-Benzyloxy) ethyl-1,3-benzodioxole-2-thione 50 4-methoxy-6-methoxymethyl-1,3-benzodioxole-2-thione 51 5- [1- ( 1,3-benzodioxole-5 Yl) -1-methoxy] methyl-1,3-benzodioxole-2-thione 52 5- [1- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1-ethoxy] methyl- 1,3-benzodioxole-2-thione 53 5- (1-methoxy-2-p-tolyl) ethyl-1,3-benzodioxole-2-thione 54 5- (1-ethoxy) ethyl-1 , 3-Benzodioxole-2-thione 55 5- (1-methoxy) ethyl-1,3-benzodioxole-2-thione 56 4-acetoxymethyl-1,3-benzodioxole-2- Thione 57 5- (3-acetoxy) propyl-1,3-benzodioxole-2-thione 58 5- (2-acetoxy) ethyl-1,3-benzodioxole-2-thion 59 5- Anisoyloxymethyl-1,3-benzodioxole-2-thione 60 4-butyryl o Cimethyl-1,3-benzodioxole-2-thione 61 4- (2-chloroethoxy) methyl-1,3-benzodioxole-2-thione 62 4- (2-morpholinoethoxy) methyl-1, 3-benzodioxole-2-thione hydrochloride

【００１４】[0014]

【表２】 化合物 式（Ｉ） 番号 -[CH(R)]m-X-R(1) R(2) R(3) R(4) 1 5-O-CH(CH₃)₂ H 2 5-O-CH₃ H 3 5-O-CH₂CH₃ H 4 5-O-CH₂CH₂CH₂CH₃ H 5 5-O-CH₂CH=CH₂ H 6 5-O-CH₂C₆H₅ H 7 5-O-CH₂-p-トリル H 8 5-O-CH₂COCH₃ H 9 5-O-CH₂OCH₃ H 10 5-O-CH₂CON(CH₂CH₃)₂ H 11 5-O-CH₂CO₂H H 12 5-O-CH₂CO₂CH₃ H 13 4-O-CH₃ 6-OCH₃ 14 5-O-CH₃ 6-NO₂ 15 6-O-CH₃ 5-COCH₃ 16 5-O-COCH₃ H 17 5-O-COCH₂C₆H₅ H 18 5-O-COC₆H₅ H 19 4-O-COCH₃ H 20 4-O-COCH₂CH₂CH₃ H 21 4-O-CO-(3-ピリジル) H 22 5-S-CH₃ H 23 5-SO₂-CH₃ H 24 5-O-C₆H₅ H 25 5-O-C₆H₄-p-OCH₃ H 26 6-O-CH₃ 5-CH₂CH₃ 27 5-O-CH₂CH₃ 4,6,7-(CH₃)₃ 28 5-O-CH₂CH₃ 6-CH₂-p-トリル 29 6-O-CH₃ 5-Br 30 4-CH₂-O-H H 31 5-CH₂-O-H H 32 5-(CH₂)₂-O-H H 33 5-CH₂-S-(2-ベンゾチアゾイル) H 34 5-CH₂-S-CH₃ H 35 4-CH₂-O-CH₂CH₂OH H 36 4-(CH₂)₃-O-CH₃ H 37 4-O-CH₃ 6-CO₂CH₃ 38 6-O-CH₃ 5-NHCOCH₃ 39 4-CH₂-O-CH₂OCH₃ H 40 5-CH₂-O-CH₂OCH₃ H 41 4-CH₂-O-CH₂-(2-ピリジル) H 42 4-CH₂-O-CH₂CH₂-モルホリノ H 43 5-(CH₂)₂-O-CH₃ H 44 4-(CH₂)₂-O-CH₃ H 45 5-(CH₂)₂-O-CH₂OCH₃ H 46 5-CH₂-O-CH₃ H 47 5-CH₂-O-CH₂CH₃ H 48 4-CH₂-O-CH₃ H 49 5-(CH₂)₂-O-CH₂C₆H₅ H 50 4-O-CH₃ 6-CH₂OCH₃ 51 5-CH-[5-(1,3-ベンゾジオキソリル)]-O-CH₃ H 52 5-CH-[5-(1,3-ベンゾジオキソリル)]-O-CH₂CH₃ H 53 5-CH(CH₂-p-トリル)-O-CH₃ H 54 5-CH(CH₃)-O-CH₂CH₃ H 55 5-CH(CH₃)-O-CH₃ H 56 4-CH₂-O-COCH₃ H 57 5-(CH₂)₃-O-COCH₃ H 58 5-(CH₂)₂-O-COCH₃ H 59 5-CH₂-O-p-アニソイル H 60 4-CH₂-O-COCH₂CH₂CH₃ H 61 4-CH₂-O-CH₂CH₂Cl H 62 4-CH₂-O-CH₂CH₂-モルホリノ
Ｈ[Table 2] CompoundFormula (I) Number-[CH (R)] mXR (1) R (2) R (3) R (4)  1 5-O-CH (CH₃)₂ H 2 5-O-CH₃ H 3 5-O-CH₂CH₃ H 4 5-O-CH₂CH₂CH₂CH₃ H 5 5-O-CH₂CH = CH₂ H 6 5-O-CH₂C₆H_Five H 7 5-O-CH₂-p-tolyl H 8 5-O-CH₂COCH₃ H 9 5-O-CH₂OCH₃ H 10 5-O-CH₂CON (CH₂CH₃)₂ H 11 5-O-CH₂CO₂H H 12 5-O-CH₂CO₂CH₃ H 13 4-O-CH₃ 6-OCH₃  14 5-O-CH₃ 6-NO₂  15 6-O-CH₃ 5-COCH₃  16 5-O-COCH₃ H 17 5-O-COCH₂C₆H_Five H 18 5-O-COC₆H_Five H 19 4-O-COCH₃ H 20 4-O-COCH₂CH₂CH₃ H 21 4-O-CO- (3-pyridyl) H 22 5-S-CH₃ H 23 5-SO₂-CH₃ H 24 5-O-C₆H_Five H 25 5-O-C₆H_Four-p-OCH₃ H 26 6-O-CH₃ 5-CH₂CH₃  27 5-O-CH₂CH₃ 4,6,7- (CH₃)₃  28 5-O-CH₂CH₃ 6-CH₂-p-tolyl 29 6-O-CH₃ 5-Br 30 4-CH₂-O-H H 31 5-CH₂-O-H H 32 5- (CH₂)₂-O-H H 33 5-CH₂-S- (2-benzothiazoyl) H 34 5-CH₂-S-CH₃ H 35 4-CH₂-O-CH₂CH₂OH H 36 4- (CH₂)₃-O-CH₃ H 37 4-O-CH₃ 6-CO₂CH₃  38 6-O-CH₃ 5-NHCOCH₃  39 4-CH₂-O-CH₂OCH₃ H 40 5-CH₂-O-CH₂OCH₃ H 41 4-CH₂-O-CH₂-(2-Pyridyl) H 42 4-CH₂-O-CH₂CH₂-Morpholino H 43 5- (CH₂)₂-O-CH₃ H 44 4- (CH₂)₂-O-CH₃ H 45 5- (CH₂)₂-O-CH₂OCH₃ H 46 5-CH₂-O-CH₃ H 47 5-CH₂-O-CH₂CH₃ H 48 4-CH₂-O-CH₃ H 49 5- (CH₂)₂-O-CH₂C₆H_Five H 50 4-O-CH₃ 6-CH₂OCH₃  51 5-CH- [5- (1,3-Benzodioxolyl)]-O-CH₃ H 52 5-CH- [5- (1,3-Benzodioxolyl)]-O-CH₂CH₃ H 53 5-CH (CH₂-p-tolyl) -O-CH₃ H 54 5-CH (CH₃) -O-CH₂CH₃ H 55 5-CH (CH₃) -O-CH₃ H 56 4-CH₂-O-COCH₃ H 57 5- (CH₂)₃-O-COCH₃ H 58 5- (CH₂)₂-O-COCH₃ H 59 5-CH₂-O-p-Anisoyl H 60 4-CH₂-O-COCH₂CH₂CH₃ H 61 4-CH₂-O-CH₂CH₂Cl H 62 4-CH₂-O-CH₂CH₂-Morpholino
 H

【００１５】以下、実施例によって本発明を更に詳細に
説明するが、本発明はこれら実施例によって何ら限定さ
れるものではない。尚、各実施例において得られた生成
物の物性値は、後記表３にまとめて示した。Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples. The physical properties of the products obtained in each example are shown in Table 3 below.

【００１６】実施例１ ５―イソプロポキシ―１，３―ベンゾジオキソール―２
―チオン （化合物１）２',４'−ジヒドロキシアセトフェノン１.
０ｇと２−ブロモプロパン１.１ｇと炭酸カリウム１.４
ｇを乾燥したＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに
加え、１１０℃で４５分間加熱攪拌する。放冷後反応混
合物をろ過し、ろ液に水５０ｍｌを加えた後、希塩酸で
酸性にしエーテル１２０ｍｌで抽出する。抽出液を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
後、２'―ヒドロキシ―４'―イソプロポキシアセトフェ
ノン１.３ｇが褐色油状物として得られる。[0016]Example 1 5-isopropoxy-1,3-benzodioxole-2
-Thion  (Compound 1) 2 ', 4'-dihydroxyacetophenone 1.
0 g, 2-bromopropane 1.1 g and potassium carbonate 1.4
g to 10 ml of dried N, N-dimethylformamide
In addition, the mixture is heated and stirred at 110 ° C. for 45 minutes. Reaction mixture after cooling
After filtering the mixture, adding 50 ml of water to the filtrate, dilute hydrochloric acid was added.
Acidify and extract with 120 ml of ether. Wash the extract with water
And dried over anhydrous magnesium sulfate. Evaporate the solvent under reduced pressure
After that, 2'-hydroxy-4'-isopropoxyacetophe
Non-1.3 g is obtained as a brown oil.

【００１７】この褐色油状物１.３ｇを０.５Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液２４ｍｌとピリジン９ｍｌに加え均一溶
液とした後、アルゴン雰囲気で室温下攪拌する。次いで
７.５％過酸化水素水４.９ｍｌを、反応液が４０℃以上
にならない様にゆっくりと滴加する。３０分後反応液を
希塩酸８０ｍｌにゆっくり注ぎ、酢酸エチル２００ｍｌ
で抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、１,２−ジ
ヒドロキシ−４―イソプロポキシベンゼン１.１ｇが茶
褐色油状物として得られる。1.3 g of this brown oily substance was added to 24 ml of a 0.5N aqueous sodium hydroxide solution and 9 ml of pyridine to form a uniform solution, which was then stirred at room temperature in an argon atmosphere. Next, 4.9 ml of 7.5% hydrogen peroxide solution is slowly added dropwise so that the temperature of the reaction solution does not exceed 40 ° C. After 30 minutes, the reaction solution was slowly poured into 80 ml of diluted hydrochloric acid and 200 ml of ethyl acetate was added.
To extract. The extract is washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, 1.1 g of 1,2-dihydroxy-4-isopropoxybenzene was obtained as a brown oil.

【００１８】この茶褐色油状物１．１ｇをクロロホルム
１４ｍｌに溶解し、室温下攪拌する。この溶液にチオホ
スゲン０．５１ｍｌを加え、次いで１．６Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．６ｍｌを滴加し、１時間攪拌する。反
応後クロロホルム層を分離し、水層を酢酸エチル３０ｍ
ｌで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：クロロホルム＝１：１）により精製すると、標記
化合物０．７１ｇが白色結晶として得られる。1.1 g of this dark brown oily substance is dissolved in 14 ml of chloroform and stirred at room temperature. To this solution, 0.51 ml of thiophosgene was added, and then 8.6 ml of 1.6N aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour. After the reaction, the chloroform layer was separated and the aqueous layer was washed with ethyl acetate (30 m).
Extract with l. The organic layer is washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent is distilled off under reduced pressure, the obtained residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: chloroform = 1: 1) to obtain 0.71 g of the title compound as white crystals.

【００１９】上記例の２−ブロモプロパンに代えて、ヨ
ウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化ｎ−ブチル、臭化ア
リル、塩化ベンジル、α−ブロモ−ｐ−キシレン、ブロ
モアセトン、クロロメチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルクロロアセトアミド、クロロ酢酸メチルを用いて
同様の反応を行うと、化合物２〜化合物１２が得られ
る。Instead of 2-bromopropane in the above example, methyl iodide, ethyl iodide, n-butyl iodide, allyl bromide, benzyl chloride, α-bromo-p-xylene, bromoacetone, chloromethyl methyl ether. , N, N-diethyl chloroacetamide and methyl chloroacetate are subjected to the same reaction to obtain Compound 2 to Compound 12.

【００２０】実施例２ ４，６−ジメトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−２
−チオン （化合物１３）実施例１と同様の方法により、２’，
４’，６’−トリヒドロキシアセトフェノン５．２ｇか
ら標記化合物３．４ｇが白色結晶として得られる。同様
にして、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−ニトロア
セトフェノンから化合物１４が得られる。[0020]Example 2 4,6-dimethoxy-1,3-benzodioxole-2
-Thion  (Compound 13) In the same manner as in Example 1, 2 ',
Is it 5.2 g of 4 ', 6'-trihydroxyacetophenone?
3.4 g of the title compound are obtained as white crystals. As well
To 2-hydroxy-4-methoxy-5-nitroa
Compound 14 is obtained from cetophenone.

【００２１】実施例３ ５−アセチル−６−メトキシ―１，３―ベンゾジオキソ
ール―２―チオン （化合物１５）四塩化チタン１．４ｇを１，２−ジクロ
ロエタン５．３ｍｌに溶解し、氷冷する。この溶液に無
水酢酸０．６ｇと５−メトキシ−１，３−ベンゾジオキ
ソール−２−チオン１．０ｇを１，２−ジクロロエタン
１．０ｍｌに溶解した液を、アルゴン雰囲気下攪拌しな
がらゆっくりと滴加し、氷冷下２時間攪拌する。反応液
を水４０ｍｌに注ぎ、酢酸エチル１２０ｍｌで抽出す
る。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：クロロホルム＝４：１）により精製すると、標記化
合物０．１３ｇが白色結晶として得られる。[0021]Example 3 5-acetyl-6-methoxy-1,3-benzodioxo
Ru-2-Thion  (Compound 15) 1.4 g of titanium tetrachloride was added to 1,2-dichloro
Dissolve in 5.3 ml of loethane and cool with ice. Nothing in this solution
Hydroacetic acid 0.6 g and 5-methoxy-1,3-benzodioxy
1.0 g of sole-2-thione is added to 1,2-dichloroethane
Do not stir the solution dissolved in 1.0 ml under an argon atmosphere.
Gradually add dropwise and stir for 2 hours under ice cooling. Reaction liquid
Is poured into 40 ml of water and extracted with 120 ml of ethyl acetate
It The extract was washed with water and saturated saline and washed with anhydrous sodium sulfate.
Dry with gnesium. The residue obtained after distilling off the solvent under reduced pressure
The residue is subjected to silica gel column chromatography (n-hexa
(Chloroform = 4: 1) to give the title compound.
0.13 g of the compound is obtained as white crystals.

【００２２】実施例４ ５−アセトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−２−チ
オン （化合物１６）ヒドロキシヒドロキノン４．０ｇを実施
例１の方法に準じてチオホスゲンと反応させて得られる
５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−２−チ
オン１．７ｇに無水酢酸１．５ｇとピリジン１．０ｍｌ
を加え、室温下２０分間攪拌する。析出する結晶をろ取
し、水洗後、減圧デシケータ中、五酸化二りんで乾燥す
る。この結晶をｎ−ヘキサン−ベンゼンから再結晶する
と、標記化合物１．４ｇが黄色結晶として得られる。上
記例の無水酢酸に代えて、塩化フェニルアセチル、無水
安息香酸を用いて同様の反応を行うと、化合物１７、化
合物１８が得られる。[0022]Example 4 5-acetoxy-1,3-benzodioxole-2-thi
on  (Compound 16) Hydroxyhydroquinone 4.0 g
Obtained by reacting with thiophosgene according to the method of Example 1
5-hydroxy-1,3-benzodioxol-2-thio
1.5g acetic anhydride and 1.0ml pyridine to 1.7g on
And stir at room temperature for 20 minutes. The crystals that precipitate are collected by filtration
After washing with water, dry it with diphosphorus pentoxide in a vacuum desiccator.
It This crystal is recrystallized from n-hexane-benzene.
This gives 1.4 g of the title compound as yellow crystals. Up
Instead of acetic anhydride in the above example, phenylacetyl chloride, anhydrous
A similar reaction was carried out using benzoic acid to give compound 17,
Compound 18 is obtained.

【００２３】実施例５ ４−アセトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−２−チ
オン （化合物１９）実施例４のヒドロキシヒドロキノンに代
えて、ピロガロール４．０ｇを用い、無水酢酸とピリジ
ンにより同様の反応を行うと、標記化合物１．７ｇが白
色結晶として得られる。上記例の無水酢酸に代えて、塩
化ｎ−ブチリル、塩化ニコチノイルを用いて同様の反応
を行うと、化合物２０、化合物２１が得られる。[0023]Example 5 4-acetoxy-1,3-benzodioxole-2-thi
on  (Compound 19) Instead of the hydroxyhydroquinone of Example 4
By using 4.0 g of pyrogallol, acetic anhydride and pyridinium
When the same reaction is carried out with
Obtained as colored crystals. Instead of acetic anhydride in the above example, salt
Reaction using n-butyryl chloride and nicotinoyl chloride
By carrying out, compound 20 and compound 21 are obtained.

【００２４】実施例６ ５−メチルチオ−１，３−ベンゾジオキソール−２−チ
オン （化合物２２）５−メチルチオ−１，３−ベンゾジオキ
ソール１．０ｇを乾燥したジクロロメタン１５０ｍｌに
溶解し、アルゴン雰囲気下攪拌しながら三塩化ホウ素の
ジクロロメタン溶液（１．０Ｍ）を１２ｍｌ加え、室温
下６時間攪拌した後、メタノール１２ｍｌを加え、溶媒
を減圧留去し、１，２−ジヒドロキシ−４−メチルチオ
ベンゼン１．１ｇが暗青色油状物として得られる。[0024]Example 6 5-methylthio-1,3-benzodioxol-2-thi
on  (Compound 22) 5-methylthio-1,3-benzodioki
1.0 g of sole in 150 ml of dry dichloromethane
Dissolve the boron trichloride while stirring under an argon atmosphere.
Add 12 ml of dichloromethane solution (1.0 M) and let it stand at room temperature.
After stirring for 6 hours, 12 ml of methanol was added, and the solvent
Was distilled off under reduced pressure to give 1,2-dihydroxy-4-methylthio.
1.1 g of benzene are obtained as a dark blue oil.

【００２５】この暗青色油状物１．１ｇを以下、実施例
１の方法に準じてチオホスゲンと反応を行うと、標記化
合物０．９３ｇが微黄色結晶として得られる。上記例の
５−メチルチオ−１，３−ベンゾジオキソールに代え
て、５−メタンスルホニル−１，３−ベンゾジオキソー
ル、５−フェノキシ−１，３−ベンゾジオキソール、５
−（４−メトキシフェニルオキシ）−１，３−ベンゾジ
オキソール、５−エチル−６−メトキシ−１，３−ベン
ゾジオキソール、５−エトキシ−４，６，７−トリメチ
ル−１，３−ベンゾジオキソール、５−エトキシ−６−
ｐ−トリルメチル−１，３−ベンゾジオキソール、５−
ブロモ−６−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソールを
用いて同様の反応を行うと、化合物２３〜化合物２９が
得られる。1.1 g of this dark blue oily substance was reacted with thiophosgene according to the method of Example 1 to obtain 0.93 g of the title compound as pale yellow crystals. Instead of 5-methylthio-1,3-benzodioxole in the above example, 5-methanesulfonyl-1,3-benzodioxole, 5-phenoxy-1,3-benzodioxole, 5
-(4-Methoxyphenyloxy) -1,3-benzodioxole, 5-ethyl-6-methoxy-1,3-benzodioxole, 5-ethoxy-4,6,7-trimethyl-1,3 -Benzodioxole, 5-ethoxy-6-
p-tolylmethyl-1,3-benzodioxole, 5-
A similar reaction is performed using bromo-6-methoxy-1,3-benzodioxole to give compound 23 to compound 29.

【００２６】実施例７ ４−ヒドロキシメチル−１，３−ベンゾジオキソール−
２−チオン （化合物３０）２，３−ジヒドロキシ安息香酸１９ｇと
炭酸カリウム７５ｇと塩化ベンジル８４ｍｌを乾燥した
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０ｍｌに加え、１０
０℃で２時間加熱攪拌する。放冷後、反応混合物を水３
００ｍｌに注ぎ、酢酸エチル９００ｍｌで抽出する。抽
出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、得られる残渣を乾
燥したエーテル１００ｍｌに溶かす。[0026]Example 7 4-hydroxymethyl-1,3-benzodioxole-
2-thion  (Compound 30) 19 g of 2,3-dihydroxybenzoic acid
75 g of potassium carbonate and 84 ml of benzyl chloride were dried
In addition to 250 ml of N, N-dimethylformamide, 10
Heat and stir at 0 ° C. for 2 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was mixed with water (3).
Pour into 00 ml and extract with 900 ml of ethyl acetate. Extraction
The eluate was washed with water and saturated saline and washed with anhydrous magnesium sulfate.
Dry with um. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue is dried.
Dissolve in 100 ml of dried ether.

【００２７】この溶液をアルゴン雰囲気下、水素化リチ
ウムアルミニウム１４ｇを乾燥したエーテル４００ｍｌ
に加えた溶液に、氷冷下滴加する。更に１時間攪拌した
後、含水エーテル２００ｍｌを加え、しばらく攪拌した
後、セライトおよび無水硫酸マグネシウムを加える。沈
澱物をろ別後、溶媒を減圧留去して得られる微黄色結晶
をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶すると１，２−
ジベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルベンゼン３９
ｇが白色結晶として得られる。400 ml of ether obtained by drying 14 g of lithium aluminum hydride in an argon atmosphere of this solution
To the solution added to the above was added dropwise under ice cooling. After stirring for 1 hour, 200 ml of hydrous ether was added, and after stirring for a while, Celite and anhydrous magnesium sulfate were added. After the precipitate was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain slightly yellow crystals, which were recrystallized from n-hexane-ethyl acetate to give 1,2-
Dibenzyloxy-3-hydroxymethylbenzene 39
g are obtained as white crystals.

【００２８】この白色結晶３．０ｇをエタノール６０ｍ
ｌとテトラヒドロフラン１５ｍｌに加えた後、１０％パ
ラジウム炭素０．２６ｇを加え、室温常圧下で２．５時
間水素添加を行う。触媒をろ別し、溶媒を減圧留去後、
１，２−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルベンゼン
１．３ｇが白色結晶として得られる。この白色結晶１．
３ｇを以下、実施例１の方法に準じてチオホスゲンと反
応を行うと、標記化合物０．８６ｇが黄色針状晶として
得られる。上記例の２，３−ジヒドロキシ安息香酸に代
えて、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、３，４−ジヒド
ロキシフェニル酢酸を用いて同様の反応を行うと、化合
物３１、化合物３２が得られる。3.0 g of this white crystal was added to 60 m of ethanol.
1 and tetrahydrofuran (15 ml), 10% palladium carbon (0.26 g) is added, and hydrogenation is carried out at room temperature and atmospheric pressure for 2.5 hours. The catalyst was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure,
1.3 g of 1,2-dihydroxy-3-hydroxymethylbenzene are obtained as white crystals. This white crystal 1.
When 3 g is reacted with thiophosgene according to the method of Example 1, 0.86 g of the title compound is obtained as yellow needle crystals. When the same reaction is carried out using 3,4-dihydroxybenzoic acid and 3,4-dihydroxyphenylacetic acid instead of 2,3-dihydroxybenzoic acid in the above example, compound 31 and compound 32 are obtained.

【００２９】実施例８ ５−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオメチル−１，
３−ベンゾジオキソール−２−チオン （化合物３３）３，４−ジヒドロキシ安息香酸１．３ｇ
と炭酸カリウム２０ｇを乾燥したアセトン８０ｍｌ中に
加え、室温攪拌下クロロメチルメチルエーテル８．４ｍ
ｌを滴加し、６時間加熱還流する。放冷後、沈澱物をろ
別し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣を水３００ｍｌに注
ぎ、酢酸エチル８００ｍｌで抽出する。抽出液を水およ
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去後、得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２
４：１）により精製すると、３，４−ビス（メトキシメ
トキシ）安息香酸メトキシメチル２．２ｇが無色透明油
状物として得られる。この無色透明油状物２．２ｇを実
施例７の方法に準じて、水素化リチウムアルミニウムと
反応を行うと、１−ヒドロキシメチル−３，４−ビス
（メトキシメトキシ）ベンゼン１．７ｇが無色透明油状
物として得られる。[0029]Example 8 5- (benzothiazol-2-yl) thiomethyl-1,
3-benzodioxole-2-thione  (Compound 33) 1.3 g of 3,4-dihydroxybenzoic acid
And 20 g of potassium carbonate in 80 ml of dry acetone
In addition, while stirring at room temperature, chloromethyl methyl ether 8.4m
1 is added dropwise, and the mixture is heated under reflux for 6 hours. After allowing to cool, the precipitate is filtered off.
Separate, concentrate the filtrate under reduced pressure, and pour the residue into 300 ml of water.
And extract with 800 ml of ethyl acetate. Extract the water and
Washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
It After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue obtained was washed with silica gel.
Chromatography (chloroform: ethyl acetate = 2)
Purification by 4: 1) gives 3,4-bis (methoxymeth).
Toxy) 2.2 g of methoxymethyl benzoate is a colorless transparent oil.
Obtained as a substance. 2.2 g of this colorless transparent oily substance
According to the method of Example 7, lithium aluminum hydride and
When the reaction is carried out, 1-hydroxymethyl-3,4-bis
1.7 g of (methoxymethoxy) benzene is a colorless transparent oil.
It is obtained as a thing.

【００３０】この無色透明油状物１．７ｇを乾燥したジ
クロロメタン３３ｍｌに溶解し、次いで２，４，６−コ
リジン２．２ｇと塩化リチウム０．６２ｇを加える。ア
ルゴン雰囲気で攪拌しながら０℃で塩化メタンスルホニ
ル１００ｍｇを注意深く加え、４．５時間攪拌する。反
応混合物を水３００ｍｌに注ぎ、エーテル８００ｍｌで
抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧留去後、得られる残渣を乾燥したア
セトン１０ｍｌに溶かす。1.7 g of this colorless transparent oily substance is dissolved in 33 ml of dry dichloromethane, and then 2.2 g of 2,4,6-collidine and 0.62 g of lithium chloride are added. Carefully add 100 mg of methanesulfonyl chloride at 0 ° C. with stirring under an argon atmosphere and stir for 4.5 hours. The reaction mixture is poured into 300 ml of water and extracted with 800 ml of ether. The extract is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue is dissolved in 10 ml of dry acetone.

【００３１】２−メルカプトベンゾチアゾール１．６ｇ
と無水炭酸カリウム１．３ｇを乾燥したアセトン２０ｍ
ｌに加え氷冷下攪拌する。この溶液に残渣のアセトン溶
液を滴加し、水冷下一夜攪拌する。 反応混合物を水３
００ｍｌに注ぎ、酢酸エチル８００ｍｌで抽出する。抽
出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝９：１）により精製すると、１−（ベンゾチ
アゾール−２−イル）チオメチル−３，４−ビス（メト
キシメトキシ）ベンゼン２．２ｇが淡黄色結晶として得
られる。1.6 g of 2-mercaptobenzothiazole
20m of dry acetone and 1.3g of anhydrous potassium carbonate
Add to 1 and stir under ice cooling. Acetone solution of the residue is added dropwise to this solution, and the mixture is stirred overnight under water cooling. The reaction mixture with water 3
Pour into 00 ml and extract with 800 ml of ethyl acetate. The extract is washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 9: 1) to give 1- (benzothiazol-2-yl) thiomethyl-3,4-bis (methoxy). 2.2 g of (methoxy) benzene are obtained as pale yellow crystals.

【００３２】この淡黄色結晶２．２ｇをクロロホルム９
ｍｌ、イソプロパノール２３ｍｌ、濃塩酸３２ｍｌの混
合液に溶解し、室温下一夜攪拌する。反応混合物を水３
００ｍｌに注ぎ、酢酸エチル８００ｍｌで抽出する。抽
出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、１，２−ジヒドロ
キシ−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオメチル
ベンゼン１．６ｇが赤橙色結晶として得られる。2.2 g of this pale yellow crystal was added to chloroform 9
ml, isopropanol 23 ml, concentrated hydrochloric acid 32 ml, and the mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction mixture with water 3
Pour into 00 ml and extract with 800 ml of ethyl acetate. The extract is washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, 1.6 g of 1,2-dihydroxy-4- (benzothiazol-2-yl) thiomethylbenzene was obtained as red-orange crystals.

【００３３】この赤橙色結晶１．６ｇを以下、実施例１
の方法に準じてチオホスゲンと反応を行うと、標記化合
物１．０ｇが橙色結晶として得られる。上記例の２−メ
ルカプトベンゾチアゾールに代えて、メタンチオールを
用いて同様の反応を行うと、化合物３４が得られる。1.6 g of this red-orange crystal was prepared in the following Example 1.
The reaction with thiophosgene according to the method described in (1) gives 1.0 g of the title compound as orange crystals. Compound 34 is obtained by performing the same reaction by using methanethiol instead of 2-mercaptobenzothiazole in the above example.

【００３４】実施例９ ４−（２−ヒドロキシエトキシ）メチル−１，３−ベン
ゾジオキソール−２−チオン （化合物３５）実施例７で中間体として得られる１，２
−ジベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルベンゼン
３．０ｇを乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５
ｍｌに溶解し、この溶液を水素化ナトリウム０．２７ｇ
と乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌの混
合物に室温で滴加し、２０分間攪拌する。次いでクロロ
酢酸メチル１．０ｍｌを加え、一夜攪拌する。反応液に
水２００ｍｌを加え、酢酸エチル６００ｍｌで抽出し、
抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去後、得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
により精製すると、１，２−ジベンジルオキシ−３−
（メトキシカルボニルメトキシメチル）ベンゼン１．１
ｇが淡黄色油状物として得られる。[0034]Example 9 4- (2-hydroxyethoxy) methyl-1,3-ben
Zodioxole-2-thione  (Compound 35) 1,2 obtained as an intermediate in Example 7
-Dibenzyloxy-3-hydroxymethylbenzene
3.0 g of dried N, N-dimethylformamide 15
0.2 ml of sodium hydride
And 20 ml of dried N, N-dimethylformamide
The mixture is added dropwise at room temperature and stirred for 20 minutes. Then chloro
Add 1.0 ml of methyl acetate and stir overnight. In the reaction solution
200 ml of water was added and extracted with 600 ml of ethyl acetate,
The extract is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. Melting
After distilling off the medium under reduced pressure, the resulting residue is subjected to silica gel column chromatography.
Matography (n-hexane: ethyl acetate = 5: 1)
Purified by 1,2-dibenzyloxy-3-
(Methoxycarbonylmethoxymethyl) benzene 1.1
g is obtained as a pale yellow oil.

【００３５】この淡黄色油状物１．１ｇを以下、実施例
７の方法に準じて水素化リチウムアルミニウムとの反応
とベンジル基の脱離を行い、次いで実施例１の方法に準
じてチオホスゲンと反応を行うと、標記化合物０．９７
ｇが白色結晶として得られる。1.1 g of this pale yellow oily substance was reacted with lithium aluminum hydride according to the method of Example 7 and the benzyl group was eliminated, and then reacted with thiophosgene according to the method of Example 1. The title compound 0.97
g are obtained as white crystals.

【００３６】実施例１０ ４−（３−メトキシ）プロピル−１，３−ベンゾジオキ
ソール−２−チオン （化合物３６）実施例８の方法に準じて２，３−ジヒド
ロキシ安息香酸から得られる１−ヒドロキシメチル−
２，３−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン０．７８ｇ
と二クロム酸ピリジニウム１．５ｇを乾燥したジクロロ
メタン２０ｍｌに加え、室温下４２時間攪拌後、沈澱物
をろ別し溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）により精製すると、２，３−ビス（メトキシメ
トキシ）ベンズアルデヒド０．７８ｇが無色油状物とし
て得られる。[0036]Example 10 4- (3-methoxy) propyl-1,3-benzodioki
Saul-2-Thion  (Compound 36) 2,3-dihydride according to the method of Example 8
1-Hydroxymethyl-obtained from Roxybenzoic acid
0.78 g of 2,3-bis (methoxymethoxy) benzene
And 1.5 g of pyridinium dichromate dried dichloro
Add to 20 ml of methane and stir at room temperature for 42 hours, then precipitate
Is filtered off and the solvent is distilled off. The residue obtained is filtered over silica gel.
Rum chromatography (n-hexane: ethyl acetate =
Purified by 1: 1), 2,3-bis (methoxymeth)
Toxyl) benzaldehyde (0.78 g) as colorless oil
Obtained.

【００３７】水素化ナトリウム０．１６ｇを乾燥したベ
ンゼン４．０ｍｌに溶解した液を０℃に冷却し、ジエチ
ルホスホノ酢酸エチル０．７７ｍｌをゆっくり滴加す
る。発泡がおさまった後、２，３−ビス（メトキシメト
キシ）ベンズアルデヒド０．７３ｇを乾燥したベンゼン
４．０ｍｌに溶解した液を加え、室温下２時間攪拌す
る。反応混合物を氷水５０ｍｌに注ぎ、酢酸エチル３０
０ｍｌで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
後、２，３−ビス（メトキシメトキシ）ケイ皮酸エチル
１．２ｇが黄色油状物として得られる。A solution obtained by dissolving 0.16 g of sodium hydride in 4.0 ml of dried benzene is cooled to 0 ° C., and 0.77 ml of ethyl diethylphosphonoacetate is slowly added dropwise. After the foaming has subsided, a solution of 0.73 g of 2,3-bis (methoxymethoxy) benzaldehyde dissolved in 4.0 ml of dried benzene is added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into 50 ml of ice water, and ethyl acetate was added to 30 ml.
Extract with 0 ml. The extract is washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, 1.2 g of ethyl 2,3-bis (methoxymethoxy) cinnamate is obtained as a yellow oil.

【００３８】この黄色油状物１．２ｇを実施例７の方法
に準じて、水素化リチウムアルミニウムと反応を行う
と、２，３−ビス（メトキシメトキシ）シンナミルアル
コール０．７２ｇが無色透明油状物として得られる。次
に、水素化ナトリウム０．１４ｇを乾燥したジエチレン
グリコールジメチルエーテル４．０ｍｌに加えた液を−
５℃に冷却し、２，３−ビス（メトキシメトキシ）シン
ナミルアルコール０．７２ｇを加える。１５分後、ヨウ
化メチル０．３０ｍｌを加え、２時間反応を行う。その
後反応液を水５０ｍｌに注ぎ、クロロホルム２００ｍｌ
で抽出する。 抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去後、得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝４：１）により精製すると、１，２−ビス（メト
キシメトキシ）−３−（３−メトキシ−１−プロペニ
ル）ベンゼン０．４８ｇが黄色油状物として得られる。1.2 g of this yellow oily substance was reacted with lithium aluminum hydride according to the method of Example 7 to obtain 0.72 g of 2,3-bis (methoxymethoxy) cinnamyl alcohol as a colorless transparent oily substance. Obtained as. Next, a solution prepared by adding 0.14 g of sodium hydride to 4.0 ml of dried diethylene glycol dimethyl ether was added-
Cool to 5 ° C. and add 0.72 g of 2,3-bis (methoxymethoxy) cinnamyl alcohol. After 15 minutes, 0.30 ml of methyl iodide is added and the reaction is carried out for 2 hours. After that, the reaction solution was poured into 50 ml of water, and 200 ml of chloroform was added.
To extract. The extract is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give 1,2-bis (methoxymethoxy) -3- (3-methoxy-1-). 0.48 g of propenyl) benzene is obtained as a yellow oil.

【００３９】この黄色油状物０．４８ｇを、二酸化白金
７０ｍｇをエタノール５ｍｌに懸濁した液に加え室温常
圧下、３時間水素添加する。触媒をろ別して、溶媒を減
圧留去後、１，２−ビス（メトキシメトキシ）−３−
（３−メトキシ）プロピルベンゼン０．４６ｇが無色透
明油状物として得られる。この無色透明油状物０．４６
ｇを以下、実施例８の方法に準じてメトキシメチル基の
脱離を行い、次いで実施例１の方法に準じてチオホスゲ
ンと反応を行うと、標記化合物０．２８ｇが白色結晶と
して得られる。0.48 g of this yellow oily substance was added to a liquid obtained by suspending 70 mg of platinum dioxide in 5 ml of ethanol, and hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure for 3 hours. The catalyst was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure, and then 1,2-bis (methoxymethoxy) -3-
0.46 g of (3-methoxy) propylbenzene is obtained as a colorless transparent oil. This colorless transparent oil 0.46
When g is removed of the methoxymethyl group according to the method of Example 8 and then reacted with thiophosgene according to the method of Example 1, 0.28 g of the title compound is obtained as white crystals.

【００４０】実施例１１ ４−メトキシ−６−メトキシカルボニル−１，３−ベン
ゾジオキソール−２−チオン （化合物３７）没食子酸７．０ｇを５％ホウ酸ナトリウ
ム溶液６７０ｍｌに加え、室温下攪拌する。この溶液に
硫酸ジメチル１８ｍｌと４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４
７ｍｌをそれぞれ滴加し、室温下３時間攪拌する。反応
液に３Ｎ塩酸５０ｍｌを加え酸性にした後、酢酸エチル
８００ｍｌで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製す
ると、３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メ
チル１．８ｇが褐色結晶として得られる。この褐色結晶
１．８ｇを以下、実施例１の方法に準じてチオホスゲン
と反応を行うと、標記化合物１．５ｇが白色結晶として
得られる。[0040]Example 11 4-methoxy-6-methoxycarbonyl-1,3-ben
Zodioxole-2-thione  (Compound 37) 7.0 g of gallic acid was added to 5% sodium borate.
Solution (670 ml) and stirred at room temperature. In this solution
18 ml of dimethyl sulfate and 4N sodium hydroxide aqueous solution 4
7 ml of each is added dropwise, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. reaction
50 ml of 3N hydrochloric acid was added to the solution to acidify it, and then ethyl acetate
Extract with 800 ml. The extract was washed with saturated saline,
Dry over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure,
The residue obtained is subjected to silica gel column chromatography.
Purify with (chloroform: methanol = 10: 1)
Then, 3,4-dihydroxy-5-methoxybenzoic acid
1.8 g of chill are obtained as brown crystals. This brown crystal
1.8 g of thiophosgene was then prepared according to the method of Example 1.
When reacted with, 1.5 g of the title compound was obtained as white crystals.
can get.

【００４１】実施例１２ ５−アセチルアミノ−６−メトキシ−１,３−ベンゾジ
オキソール−２−チオン （化合物３８）実施例７に準じて３，４−ジヒドロキシ
−６−メトキシニトロベンゼンと塩化ベンジルを反応さ
せて得られる３，４−ジベンジルオキシ−６−メトキシ
ニトロベンゼン３４ｇをエタノール３００ｍｌに溶解
し、鉄粉２１ｇと６Ｎ塩酸４８ｍｌを加え２時間加熱還
流後、ろ過する。ろ液を濃縮して得られる残渣に１０Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌを加え、エーテル
１．０ｌで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム）により精製すると、３，４−ジベンジルオ
キシ−６−メトキシアニリン１４ｇが茶褐色油状物とし
て得られる。[0041]Example 12 5-acetylamino-6-methoxy-1,3-benzodi
Oxole-2-thione  (Compound 38) In accordance with Example 7, 3,4-dihydroxy
React -6-methoxynitrobenzene with benzyl chloride
3,4-dibenzyloxy-6-methoxy obtained by
Dissolve 34 g of nitrobenzene in 300 ml of ethanol
Then, add 21 g of iron powder and 48 ml of 6N hydrochloric acid and heat it back for 2 hours.
After flowing, filter. The residue obtained by concentrating the filtrate is 10N
Add 300 ml of aqueous sodium hydroxide and add ether
Extract with 1.0 l. Wash the extract with saturated saline and
Dry over magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, obtain
The residue obtained is subjected to silica gel column chromatography (
Purified by Loloform), 3,4-dibenzylo
14 g of xy-6-methoxyaniline was obtained as a brown oily substance.
Obtained.

【００４２】この茶褐色油状物１４ｇを無水酢酸１４０
ｇとピリジン１３０ｍｌに加え室温下１．５時間攪拌す
る。反応混合物を氷水８５０ｍｌに注ぎ、酢酸エチル
１．７ｌで抽出する。抽出液を２Ｎ塩酸および飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
減圧留去後、３，４−ジベンジルオキシ−６−メトキシ
アセトアニリド１３ｇが暗褐色結晶として得られる。こ
の暗褐色結晶１３ｇを以下、実施例７の方法に準じてベ
ンジル基の脱離を行い、次いで実施例１の方法に準じて
チオホスゲンと反応を行うと、標記化合物０．８０ｇが
茶色針状晶として得られる。14 g of this dark brown oily substance was added to 140 g of acetic anhydride.
g and 130 ml of pyridine, and the mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture is poured into 850 ml of ice water and extracted with 1.7 l of ethyl acetate. The extract is washed with 2N hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, 13 g of 3,4-dibenzyloxy-6-methoxyacetanilide is obtained as dark brown crystals. 13 g of this dark brown crystal was removed of the benzyl group according to the method of Example 7, and then reacted with thiophosgene according to the method of Example 1, to give 0.80 g of the title compound as a brown needle crystal. Obtained as.

【００４３】実施例１３ ４−メトキシメトキシメチル−１，３−ベンゾジオキソ
ール−２−チオン （化合物３９）実施例７で中間体として得られる１，２
−ジベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルベンゼン
１．１ｇを乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
ｍｌに溶解し、この溶液を水素化ナトリウム０．１７ｇ
と乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混
合物に滴加し、室温下２０分間攪拌する。次いでクロロ
メチルメチルエーテル０．３ｍｌを加え２時間攪拌す
る。反応液に水３０ｍｌを加え、酢酸エチル２００ｍｌ
で抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去後、得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１）により精製すると、１，２−ジベンジルオ
キシ−３−メトキシメトキシメチルベンゼン１．１ｇが
無色透明油状物として得られる。[0043]Example 13 4-methoxymethoxymethyl-1,3-benzodioxo
Ru-2-Thion  (Compound 39) 1,2 obtained as an intermediate in Example 7
-Dibenzyloxy-3-hydroxymethylbenzene
1.1 g of dried N, N-dimethylformamide 10
0.1 ml of sodium hydride
And 10 ml of dried N, N-dimethylformamide
The mixture is added dropwise and stirred at room temperature for 20 minutes. Then chloro
Add 0.3 ml of methyl methyl ether and stir for 2 hours
It 30 ml of water was added to the reaction solution, and 200 ml of ethyl acetate was added.
To extract. The extract is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
dry. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue is treated with silica gel.
Column chromatography (n-hexane: ethyl acetate
1 = 2-dibenzylo
1.1 g of xy-3-methoxymethoxymethylbenzene
Obtained as a colorless transparent oil.

【００４４】この無色透明油状物１．１ｇを以下、実施
例７の方法に準じてベンジル基の脱離を行い、次いで実
施例１の方法に準じてチオホスゲンと反応を行うと、標
記化合物１．０ｇが白色結晶として得られる。上記例の
１，２−ジベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルベン
ゼンに代えて、１，２−ジベンジルオキシ−４−ヒドロ
キシメチルベンゼンを用いて同様の反応を行うと、化合
物４０が得られる。上記例のクロロメチルメチルエーテ
ルに代えて、２−クロロメチルピリジン、Ｎ−（２−ク
ロロエチル）モルホリンを用いて同様の反応を行うと、
化合物４１、化合物４２が得られる。1.1 g of this colorless transparent oily substance was removed of the benzyl group according to the method of Example 7 and then reacted with thiophosgene according to the method of Example 1 to give the title compound 1. 0 g is obtained as white crystals. Compound 40 is obtained by performing the same reaction using 1,2-dibenzyloxy-4-hydroxymethylbenzene instead of 1,2-dibenzyloxy-3-hydroxymethylbenzene in the above example. When a similar reaction is performed using 2-chloromethylpyridine and N- (2-chloroethyl) morpholine instead of chloromethyl methyl ether in the above example,
Compound 41 and compound 42 are obtained.

【００４５】実施例１４ ５−（２−メトキシ）エチル−１，３−ベンゾジオキソ
ール−２−チオン （化合物４３）実施例７と同様の方法により３，４−ジ
ヒドロキシフェニル酢酸から得られる１，２−ジベンジ
ルオキシ−４−（２−ヒドロキシ）エチルベンゼン２．
０ｇとヨウ化メチル１．０ｇを以下、実施例１０の方法
に準じて反応を行い、次いで実施例７の方法に準じてベ
ンジル基の脱離を行い、更に実施例１の方法に準じてチ
オホスゲンと反応を行うと、標記化合物１．０ｇが白色
結晶として得られる。上記例の１，２−ジベンジルオキ
シ−４−（２−ヒドロキシ）エチルベンゼンに代えて、
１，２−ジベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシ）エ
チルベンゼンを用いて同様の反応を行うと、化合物４４
が得られる。上記例のヨウ化メチルに代えて、クロロメ
チルメチルエーテルを用いて同様の反応を行うと、化合
物４５が得られる。[0045]Example 14 5- (2-methoxy) ethyl-1,3-benzodioxo
Ru-2-Thion  (Compound 43) By the same method as in Example 7, 3,4-di
1,2-dibenzyl obtained from hydroxyphenylacetic acid
Luoxy-4- (2-hydroxy) ethylbenzene 2.
0 g and 1.0 g of methyl iodide are used in the following method of Example 10.
The reaction was carried out according to
The benzyl group is removed, and the chiral group is removed according to the method of Example 1.
When reacted with ophosgene, 1.0 g of the title compound is white.
Obtained as crystals. 1,2-dibenzyloxy of the above example
Instead of cy-4- (2-hydroxy) ethylbenzene,
1,2-dibenzyloxy-3- (2-hydroxy) eth
When a similar reaction was performed using tylbenzene, compound 44 was obtained.
Is obtained. Instead of methyl iodide in the above example,
When a similar reaction is performed using tyl methyl ether, the compound
The product 45 is obtained.

【００４６】実施例１５ ５−メトキシメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２
−チオン （化合物４６）実施例８で中間体として得られる１−ヒ
ドロキシメチル−３，４−ビス（メトキシメトキシ）ベ
ンゼン２．６ｇとヨウ化メチル１．９ｇを実施例１０の
方法に準じて反応を行うと、１−メトキシメチル−３，
４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン２．８ｇが黄色
油状物として得られる。この黄色油状物２．８ｇをメタ
ノール３０ｍｌと濃塩酸１．０ｍｌの混合液に加え、室
温下２時間攪拌する。反応混合物を水１００ｍｌに注
ぎ、酢酸エチル１５０ｍｌで抽出する。抽出液を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
後、得られる残渣を以下、実施例１の方法に準じてチオ
ホスゲンと反応を行うと、標記化合物１．３ｇが白色結
晶として得られる。[0046]Example 15 5-methoxymethyl-1,3-benzodioxole-2
-Thion  (Compound 46) 1-hi obtained as an intermediate in Example 8
Droxymethyl-3,4-bis (methoxymethoxy) be
2.6 g of benzene and 1.9 g of methyl iodide were used in Example 10.
When the reaction is performed according to the method, 1-methoxymethyl-3,
2.8 g of 4-bis (methoxymethoxy) benzene is yellow
Obtained as an oil. 2.8 g of this yellow oil is meta
Add to a mixture of 30 ml of Nord and 1.0 ml of concentrated hydrochloric acid,
Stir at room temperature for 2 hours. Pour the reaction mixture into 100 ml of water
And extract with 150 ml of ethyl acetate. Wash the extract with water
And dried over anhydrous magnesium sulfate. Evaporate the solvent under reduced pressure
Then, the resulting residue was subjected to thiolation according to the method of Example 1 below.
When reacted with phosgene, 1.3 g of the title compound becomes white.
Obtained as crystals.

【００４７】上記例のヨウ化メチルに代えて、ヨウ化エ
チルを用いて同様の反応を行うと、化合物４７が得られ
る。上記例の１−ヒドロキシメチル−３，４−ビス（メ
トキシメトキシ）ベンゼンに代えて、１−ヒドロキシメ
チル−２，３−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼンを用
いて、同様の反応を行うと、化合物４８が得られる。ま
た上記例の１−ヒドロキシメチル−３，４−ビス（メト
キシメトキシ）ベンゼンとヨウ化メチルに代えて、１−
（２−ヒドロキシ）エチル−３，４−ビス（メトキシメ
トキシ）ベンゼンと塩化ベンジルを用いて同様の反応を
行うと、化合物４９が得られる。Compound 47 is obtained by the same reaction using ethyl iodide instead of methyl iodide in the above example. When 1-hydroxymethyl-2,3-bis (methoxymethoxy) benzene was used in place of 1-hydroxymethyl-3,4-bis (methoxymethoxy) benzene in the above example and a similar reaction was carried out, compound 48 was obtained. Is obtained. Further, instead of 1-hydroxymethyl-3,4-bis (methoxymethoxy) benzene and methyl iodide in the above example, 1-
A similar reaction is performed using (2-hydroxy) ethyl-3,4-bis (methoxymethoxy) benzene and benzyl chloride to give compound 49.

【００４８】実施例１６ ４−メトキシ−６−メトキシメチル−１,３−ベンゾジ
オキソール−２−チオン （化合物５０）実施例１１で中間体として得られる３，
４−ジヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチルを実施
例８の方法に準じてクロロメチルメチルエーテルと反応
後、実施例７の方法に準じて水素化リチウムアルミニウ
ムと反応させて得られる１−ヒドロキシメチル−３−メ
トキシ−４，５−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン
５．４ｇを以下、実施例１０の方法に準じてヨウ化メチ
ルと反応を行い、次いで実施例１５の方法に準じてメト
キシメチル基の脱離を行い、更に実施例１の方法に準じ
てチオホスゲンと反応を行うと、標記化合物０．７２ｇ
が白色結晶として得られる。[0048]Example 16 4-methoxy-6-methoxymethyl-1,3-benzodi
Oxole-2-thione  (Compound 50) 3, which is obtained as an intermediate in Example 11,
Carry out methyl 4-dihydroxy-5-methoxybenzoate
Reaction with chloromethyl methyl ether according to the method of Example 8
Then, according to the method of Example 7, lithium aluminum hydride.
1-hydroxymethyl-3-me obtained by reaction with
Toxy-4,5-bis (methoxymethoxy) benzene
5.4 g of iodinated methyl ester was prepared according to the method of Example 10.
Reaction with meth.
The xymethyl group is eliminated, and the method of Example 1 is followed.
When reacted with thiophosgene, 0.72 g of the title compound
Are obtained as white crystals.

【００４９】実施例１７ ５−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−１−メトキシ］メチル −１，３−ベンゾジオキソール−２−チオン （化合物５１）アルゴン雰囲気下、削り状マグネシウム
０．４７ｇを乾燥したテトラヒドロフラン１．５ｍｌに
懸濁し、５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール０．
５０ｇを加え、加温する。反応が開始した後、残りの５
−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール３．３ｇ（合計
３．８ｇ）を乾燥したテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶
解した液をゆっくり滴加する。滴加終了後３０分間加熱
する。この反応液を放冷した後、３，４−ビス（メトキ
シメトキシ）ベンズアルデヒド２．９ｇを乾燥したテト
ラヒドロフラン２３ｍｌに溶解した液を滴加し、１０分
間攪拌する。 反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１
５ｍｌをゆっくり滴加し、しばらく攪拌した後、エーテ
ル１２０ｍｌで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去後、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝
３：１：１）により精製すると、１，２−ビス（メトキ
シメトキシ）−４−［１−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）−１−ヒドロキシ］メチルベンゼン３．
２ｇが橙色油状物として得られる。[0049]Example 17 5- [1- (1,3-benzodioxol-5-yl)
-1-Methoxy] methyl -1,3-benzodioxole-2-thione  (Compound 51) Scraped magnesium under argon atmosphere
0.47 g into 1.5 ml of dry tetrahydrofuran
Suspended and treated with 5-bromo-1,3-benzodioxole.
Add 50 g and warm. After the reaction starts, the remaining 5
-Bromo-1,3-benzodioxole 3.3 g (total
3.8 g) in 10 ml of dry tetrahydrofuran
Slowly add the thawed solution. Heat for 30 minutes after the addition is complete
To do. After allowing the reaction solution to cool, 3,4-bis (methoxy)
Cytometh) benzaldehyde 2.9g dried tet
A solution dissolved in 23 ml of lahydrofuran was added dropwise, and 10 minutes
Stir for a while. Saturated ammonium chloride solution 1 in the reaction solution
Add 5 ml slowly and stir for a while.
Extraction with 120 ml of water and the extract with water and saturated saline.
Wash and dry over anhydrous magnesium sulfate. Depressurize the solvent
After evaporation, the residue obtained is purified by silica gel column chromatography.
Fee (n-hexane: ethyl acetate: chloroform =
Purified by 3: 1: 1), 1,2-bis (methoxy)
Cymethoxy) -4- [1- (1,3-benzodioxo-
Lu-5-yl) -1-hydroxy] methylbenzene 3.
2 g are obtained as an orange oil.

【００５０】この橙色油状物３．２ｇを以下、実施例１
０の方法に準じてヨウ化メチルと反応を行い、次いで実
施例１５の方法に準じてメトキシメチル基の脱離を行
い、更に実施例１の方法に準じてチオホスゲンと反応を
行うと、標記化合物０．３６ｇが黄色油状物として得ら
れる。上記例のヨウ化メチルに代えて、ヨウ化エチルを
用いて同様の反応を行うと、化合物５２が得られる。上
記例の５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソールに代え
て、α−ブロモ−ｐ−キシレンを用いて同様の反応を行
うと、化合物５３が得られる。3.2 g of this orange oily substance was used in the following Example 1.
When the reaction with methyl iodide was performed according to the method of Example 0, the methoxymethyl group was removed according to the method of Example 15, and the reaction with thiophosgene was further performed according to the method of Example 1, the title compound was obtained. 0.36 g is obtained as a yellow oil. Compound 52 is obtained by performing the same reaction by using ethyl iodide instead of methyl iodide in the above example. Compound 53 is obtained by performing the same reaction by using α-bromo-p-xylene instead of 5-bromo-1,3-benzodioxole in the above example.

【００５１】実施例１８ ５−（１−エトキシ）エチル−１，３−ベンゾジオキソ
ール−２−チオン （化合物５４）アルゴン雰囲気下、削り状マグネシウム
０．３６ｇを乾燥したテトラヒドロフラン１５ｍｌに懸
濁し、−５℃で臭化メチルを加える。削り状マグネシウ
ムが溶解し溶液が均一になった後、３，４−ジベンジル
オキシベンズアルデヒド３．９ｇを乾燥したテトラヒド
ロフラン２１ｍｌに溶解した液を滴加する。３０分後、
２Ｎ塩酸３００ｍｌに注ぎ、酢酸エチル９００ｍｌで抽
出する。抽出液を飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留
去後、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製
すると、１，２−ジベンジルオキシ−４−（１−ヒドロ
キシ）エチルベンゼン１．７ｇが無色透明油状物として
得られる。[0051]Example 18 5- (1-ethoxy) ethyl-1,3-benzodioxo
Ru-2-Thion  (Compound 54) Magnesium shaving under argon atmosphere
0.36 g was suspended in 15 ml of dry tetrahydrofuran.
Turn cloudy and add methyl bromide at -5 ° C. Sharpened magnesiu
After the solution was dissolved and the solution became uniform, 3,4-dibenzyl
Tetrahydr obtained by drying 3.9 g of oxybenzaldehyde
A solution dissolved in 21 ml of lofran is added dropwise. 30 minutes later,
Pour into 300 ml of 2N hydrochloric acid and extract with 900 ml of ethyl acetate.
Put out. Wash the extract with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine.
Clean and dry over anhydrous magnesium sulfate. Distill the solvent under reduced pressure
After removal, the residue obtained is purified by silica gel column chromatography.
(N-hexane: ethyl acetate = 4: 1)
Then, 1,2-dibenzyloxy-4- (1-hydro)
Xy) ethylbenzene (1.7 g) as a colorless transparent oily substance
can get.

【００５２】この無色透明油状物１．７ｇをエタノール
３６ｍｌとテトラヒドロフラン９ｍｌに加えた後、１０
％パラジウム炭素１８０ｍｇを加え、室温常圧下で３時
間水素添加を行う。触媒をろ別し、溶媒を減圧留去後、
１−（１−エトキシ）エチル−３，４−ジヒドロキシベ
ンゼン０．９３ｇが淡紫色油状物として得られる。この
淡紫色油状物０．９３ｇを以下、実施例１の方法に準じ
てチオホスゲンと反応を行うと、標記化合物０．６０ｇ
が黄色油状物として得られる。上記例のエタノールに代
えて、メタノールを用いて同様の反応を行うと、化合物
５５が得られる。1.7 g of this colorless transparent oily substance was added to 36 ml of ethanol and 9 ml of tetrahydrofuran, and then 10
% Palladium carbon (180 mg) is added, and hydrogenation is performed at room temperature and normal pressure for 3 hours. The catalyst was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure,
0.93 g of 1- (1-ethoxy) ethyl-3,4-dihydroxybenzene is obtained as a pale purple oil. 0.93 g of this pale purple oily substance was reacted with thiophosgene according to the method of Example 1 to give 0.60 g of the title compound.
As a yellow oil. Compound 55 is obtained by the same reaction using methanol instead of ethanol in the above example.

【００５３】実施例１９ ４−アセトキシメチル−１，３−ベンゾジオキソール−
２−チオン （化合物５６）実施例４の方法に準じて、４−ヒドロキ
シメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−チオン
１．０ｇから標記化合物１．２ｇが白色結晶として得ら
れる。上記例の４−ヒドロキシメチル−１，３−ベンゾ
ジオキソール−２−チオンに代えて、５−（３−ヒドロ
キシ）プロピル−１，３−ベンゾジオキソール−２−チ
オンを用いて同様の反応を行うと、化合物５７が得られ
る。[0053]Example 19 4-acetoxymethyl-1,3-benzodioxole-
2-thion  (Compound 56) According to the method of Example 4, 4-hydroxy
Cimethyl-1,3-benzodioxole-2-thione
1.2 g of the title compound was obtained as white crystals from 1.0 g.
Be done. 4-hydroxymethyl-1,3-benzo of the above example
Instead of dioxole-2-thione, 5- (3-hydro)
Xy) propyl-1,3-benzodioxole-2-thi
A similar reaction was performed using ON to give compound 57.
It

【００５４】実施例２０ ５−（２−アセトキシ）エチル−１，３−ベンゾジオキ
ソール−２−チオン （化合物５８）実施例７の方法に準じて、３，４−ジヒ
ドロキシフェニル酢酸から得られる１，２−ジベンジル
オキシ−４−（２−ヒドロキシ）エチルベンゼン１．０
ｇをピリジン４．０ｍｌに溶解し、無水酢酸２．０ｇを
加え４５分間攪拌する。反応混合物を水２００ｍｌに注
ぎ、酢酸エチル３００ｍｌで抽出する。抽出液を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
後、得られる残渣を以下、実施例７の方法に準じてベン
ジル基の脱離を行い、次いで実施例１の方法に準じてチ
オホスゲンと反応を行うと、標記化合物１．２ｇが白色
結晶として得られる。[0054]Example 20 5- (2-acetoxy) ethyl-1,3-benzodioki
Saul-2-Thion  (Compound 58) According to the method of Example 7, 3,4-dihi
1,2-dibenzyl obtained from droxyphenylacetic acid
Oxy-4- (2-hydroxy) ethylbenzene 1.0
g was dissolved in 4.0 ml of pyridine, and 2.0 g of acetic anhydride was added.
Add and stir for 45 minutes. Pour the reaction mixture into 200 ml of water
And extract with 300 ml of ethyl acetate. Wash the extract with water
And dried over anhydrous magnesium sulfate. Evaporate the solvent under reduced pressure
Thereafter, the residue obtained was benzenated according to the method of Example 7.
The dil group was eliminated, and then the procedure of Example 1 was repeated.
1.2g of the title compound is white when reacted with ophosgene.
Obtained as crystals.

【００５５】実施例２１ ５−アニソイルオキシメチル−１，３−ベンゾジオキソ
ール−２−チオン （化合物５９）実施例２０の１，２−ジベンジルオキシ
−４−（２−ヒドロキシ）エチルベンゼンと無水酢酸に
代えて、１，２−ジベンジルオキシ−４−ヒドロキシメ
チルベンゼン７．６ｇと塩化ｐ−アニソイル４．４ｇを
用いて同様の反応を行うと、標記化合物１．０ｇが白色
結晶として得られる。[0055]Example 21 5-anisoyloxymethyl-1,3-benzodioxo
Ru-2-Thion  (Compound 59) 1,2-dibenzyloxy of Example 20
-4- (2-hydroxy) ethylbenzene and acetic anhydride
Instead, 1,2-dibenzyloxy-4-hydroxymeth
7.6 g of chlorobenzene and 4.4 g of p-anisoyl chloride were added.
When the same reaction is performed using the above compound, 1.0 g of the title compound is white.
Obtained as crystals.

【００５６】実施例２２ ４−ブチリルオキシメチル−１，３−ベンゾジオキソー
ル−２−チオン （化合物６０）実施例２０の１，２−ジベンジルオキシ
−４−（２−ヒドロキシ）エチルベンゼンと無水酢酸に
代えて、１，２−ジベンジルオキシ−３−ヒドロキシメ
チルベンゼン３．０ｇと塩化ｎ−ブチリル１．２ｇを用
いて同様の反応を行うと、標記化合物０．８１ｇが淡黄
色油状物として得られる。[0056]Example 22 4-butyryloxymethyl-1,3-benzodioxo
Le-2-Thion  (Compound 60) 1,2-dibenzyloxy of Example 20
-4- (2-hydroxy) ethylbenzene and acetic anhydride
Instead, 1,2-dibenzyloxy-3-hydroxymeth
Using 3.0 g of chillbenzene and 1.2 g of n-butyryl chloride
Then, 0.81 g of the title compound is pale yellow.
Obtained as a colored oil.

【００５７】実施例２３ ４−(２−クロロエトキシ)メチル−１,３−ベンゾジオ
キソール−２−チオン （化合物６１）実施例９で得られる４−（２−ヒドロキ
シエトキシ）メチル−１，３−ベンゾジオキソール−２
−チオン２．４ｇを乾燥したジクロロメタン５６ｍｌに
溶解し、塩化チオニル０．２ｍｌを加え室温下１時間攪
拌する。溶媒を減圧留去後、得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製
すると、標記化合物１．０ｇが微黄色油状物として得ら
れる。[0057]Example 23 4- (2-chloroethoxy) methyl-1,3-benzodio
Xol-2-Thion  (Compound 61) 4- (2-hydroxy) obtained in Example 9
Ciethoxy) methyl-1,3-benzodioxole-2
-2.4 g of thione in 56 ml of dry dichloromethane
Dissolve, add 0.2 ml of thionyl chloride and stir at room temperature for 1 hour.
Stir. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue is purified by silica gel.
Purified by column chromatography (chloroform)
This gave 1.0 g of the title compound as a pale yellow oil.
Be done.

【００５８】実施例２４ ４−（２−モルホリノエトキシ）メチル−１，３−ベン
ゾジオキソール−２−チオン塩酸塩 （化合物６２）４−（２−モルホリノエトキシ）メチル
−１，３−ベンゾジオキソール−２−チオン０．７２ｇ
を乾燥したエーテル６０ｍｌに溶解する。この溶液に塩
化水素ガスを注入しながら、室温下３０分間攪拌する。
析出した結晶をろ取し、アセトンで洗浄した後乾燥する
と、標記化合物０．７８ｇが白色結晶として得られる。
以下の表３に実施例に示した化合物の物性値を示す。表
３において、特に指示がない限り、赤外吸収スペクトル
（ＩＲ）は油状物の場合は薄膜法で、固体の場合はＫＢ
ｒ法で測定した値、水素核磁気共鳴スペクトル（¹Ｈ−
ＮＭＲ）は化合物１１、化合物１４、化合物２３、化合
物３１（これらは重アセトンで測定）、化合物３８およ
び化合物６２（これらは重ジメチルスルホキシドで測
定）以外は重クロロホルムで測定した値を示す。[0058]Example 24 4- (2-morpholinoethoxy) methyl-1,3-ben
Zodioxole-2-thione hydrochloride  (Compound 62) 4- (2-morpholinoethoxy) methyl
-1,3-benzodioxole-2-thione 0.72 g
Is dissolved in 60 ml of dry ether. Salt in this solution
Stir for 30 minutes at room temperature while injecting hydrogen chloride gas.
The precipitated crystals are collected by filtration, washed with acetone and dried.
Then, 0.78 g of the title compound is obtained as white crystals.
Table 3 below shows the physical properties of the compounds shown in the examples. table
3 Infrared absorption spectrum unless otherwise specified
(IR) is the thin film method for oily substances and KB for solid substances
Value measured by r method, hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum (¹H-
NMR) indicates compound 11, compound 14, compound 23, compound
31 (measured with deuterated acetone), compound 38 and
And compound 62 (these are measured with heavy dimethyl sulfoxide.
Values other than the above) indicate values measured with deuterated chloroform.

【００５９】[0059]

【表３】化合物 融点（℃） IR（cm^-1） ¹H-NMR（δ） 1 70.5〜71.5 1340,1300 7.30〜7.05(m,1H),6.93〜6.62(m,2H),4.50 (sep,J=6.0Hz,1H),1.36(d,J=6.0Hz,6H) 2 119.5〜120.5 1340,1306, 7.28〜7.09(m,1H),6.97〜6.63(m,2H), 1283 3.83(s,3H) 3 95.5〜97.0 1333,1300 7.32〜7.08(m,1H),6.96〜6.64(m,2H), 4.05(q,J=7.0Hz,2H),1.42(t,J=7.0Hz,3H) 4 58.0〜59.0 1339,1304 7.32〜7.09(m,1H),6.98〜6.68(m,2H), 3.99(t,J=6.0Hz,2H),2.10〜1.18(m,4H), 1.01(t,J=6.0Hz,3H) 5 88.0〜88.5 1338,1305 7.39〜7.10(m,1H),6.98〜6.70(m,2H), 6.51〜5.70(m,1H),5.63〜5.17(m,2H), 4.67〜4.45(m,2H) 6 107.5〜108.5 1330,1305, 7.41(s,5H),7.31〜7.10(m,1H), 1280 6.98〜6.75(m,2H),5.09(s,2H) 7 128.5〜129.5 1337,1301 7.48〜6.67(m,7H),5.02(s,2H), 2.36(s,3H) 8 119.0〜120.5 1727,1330, 7.35〜7.10(m,1H),6.94〜6.69(m,2H), 1282 4.57(s,2H),2.25(s,3H) 9 75.5〜76.0 1338,1309, 7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.10〜6.81(m,2H), 1285 5.18(s,2H),3.52(s,3H) 10 100.0〜101.0 1648,1340, 7.40〜7.10(m,1H),7.00〜6.75(m,2H), 1305 4.75(s,2H),3.41(q,J=6.0Hz,4H),1,25 (t,J=6.0Hz,3H),1.15(t,J=6.0Hz,3H) 11 161.0〜162.0 3420,1730, 7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=2.0Hz,1H), 1368,1305 7.00(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),4.80(s,2H) 12 89.0〜90.0 1752,1332, 7.39〜7.12(m,1H),7.02〜6.71(m,2H), 1290 4.69(s,2H),3.85(s,3H) 13 151.0〜152.0 1290 6.46(d,J=1.6Hz,1H),6.39(d,J=1.6Hz, 1H),3.99(s,3H),3.86(s,3H) 14 139.0〜141.0 1528,1338, 8.12(s,1H),7.63(s,1H),4.07(s,3H) 1285 15 119.0〜121.0 1665,1357, 7.70(s,1H),6.97(s,1H),3.96(s,3H), 1318,1278 2.62(s,3H) 16 85.5〜87.0 1750,1306, 7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.16〜6.82(m,2H), 1290 2.30(s,3H) 17 116.0〜117.0 1757,1346, 7.32(s,5H),7.30〜6.81(m,3H), 1302 3.85(s,2H) 18 126.0〜126.5 1730,1351, 8.32〜8.02(m,2H),7.88〜7.00(m,6H) 1304 19 98.5〜99.5 1773,1350, 7.41〜6.99(m,3H),2.39(s,3H) 1278 20 66.5〜67.0 1768,1351, 7.51〜6.91(m,3H),2.64(t,J=7.0Hz,2H), 1290 2.18〜1.50(m,2H),1.08(t,J=7.0Hz,3H) 21 125.5〜126.0 1765,1360, 9.48(d,J=2.0Hz,1H),8.98(dd,J=4.0,2.0 1291 Hz,1H),8.55(dt,J=7.0,2.0Hz,1H),7.58 (dd,J=7.0,4.0Hz,1H),7.45〜7.20(m,3H) 22 104.0〜105.0 1344,1304 7.22(s,3H),2.52(s,3H) 23 176.0〜177.0 1358,1306, 8.08(d,J=2.0Hz,1H),8.02(dd,J=8.0,2.0 1280 Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),3.20(s,3H) 24 85.5〜86.5 1348,1295 7.70〜6.80(m,8H) 25 82.5〜83.0 1341,1284 7.36〜7.00(m,1H),7.00〜6.64(m,6H), 3.83(s,3H) 26 169.0〜169.5 1344,1311, 7.11(s,1H),6.81(s,1H),3.88(s,3H),2.67 1296 (q,J=7.0Hz,2H),1.18(t,J=7.0Hz,3H) 27 58.0〜59.0 1345,1318 3.82(q,J=7.0Hz,2H,),2.30(s,6H), 2.22(s,3H),1.43(t,J=7.0Hz,3H) 28 158.5〜159.0 1341,1299 7.08(s,4H),6.98(s,1H),6.79(s,1H), 4.01(q,J=7.0Hz,2H),3.93(s,2H), 2.35(s,3H),1.44(t,J=7.0Hz,3H) 29 約200(昇華) 1331,1289 7.56(s,1H),6.94(s,1H),3.96(s,3H) 30 91.5〜93.0 3225,1348, 7.45〜7.15(m,3H),4.85(s,2H), 1290 2.52(brs,1H) 31 96.5〜97.5 3230,1337, 7.61〜7.40(m,3H),4.75(brs,2H), 1308,1283 2.81(brs,1H) 32 95.0〜96.0 3300,1290 7.29(s,3H),3.92(t,J=6.4Hz,2H), 2.95(t,J=6.4Hz,2H),1.60(brs,1H) 33 70.0〜71.0 1350,1315, 8.05〜7.22(m,7H),4.64(s,2H) 1291 34 96.0〜97.0 1350,1308 7.41〜7.16(m,3H),3.75(s,2H), 2.02(s, 3H) 35 41.0 3400,1350, 7.42〜7.12(m,3H),4.72(s,2H), 1308,1285 3.95〜3.50(m,4H),2.03(brs,1H) 36 44.5〜45.0 1355,1287 7.32〜7.08(m,3H),3.40(t,J=7.0Hz,2H), 3.34(s,3H),3.10〜2.72(m,2H), 2.20〜1.70(m,2H) 37 161.0〜162.0 1725,1345, 7.58(s,2H),4.08(s,3H),3.92(s,3H) 1295 38 248.5〜249.5 3310,1665, 9.55〜9.25(brs,1H),8.30(s,1H), 1325,1280 7.55(s,1H),3.95(s,3H),2.15(s,3H) 39 40.0 1350,1278 7.46〜7.16(m,3H),4.73(s,4H), 3.42(s,3H) 40 66.5〜67.0 1350,1310 7.40〜7.25(m,3H),4.71(s,2H), 4.65(s,2H),3.40(s,3H) 41 85.0〜86.0 1349,1295 8.70〜8.50(m,1H),7.90〜7.05(m,6H), 4.81(s,2H),4.75(s,2H) 42 Oil 1351,1286 7.40〜7.11(m,3H),4.70(s,2H), 3.90〜3.55(m,6H),2.80〜2.40(m,6H) 43 83.0〜84.0 1342,1300 7.23(s,3H),3.63(t,J=6.0Hz,2H), 3.35(s,3H),2.95(t,J=6.0Hz,2H) 44 Oil 1353,1285 7.18(s,3H),3.70(t,J=6.6Hz,2H), 3.35(s,3H),3.05(t,J=6.6Hz,2H) 45 55.5〜57.0 1338,1310 7.28(s,3H),4.61(s,2H), 3.80(t,J=6.4Hz,2H),3.30(s,3H), 2.98(t,J=6.4Hz,2H) 46 85.5〜86.5 1350,1310 7.40〜7.20(m,3H),4.49(s,2H), 3.41(s,3H) 47 51.0〜52.0 1339,1300 7.50〜7.20(m,3H),4.59(s,2H),3.60 (q,J=7.0Hz,2H),1.28(t,J=7.0Hz,3H) 48 69.5〜70.0 1348,1305 7.40〜7.10(m,3H),4.59(s,2H),3.45(s,3H) 49 98.0〜98.5 1333,1305 7.40〜7.00(m,8H),4.48(s,2H),3.67 (t,J=6.4Hz,2H),2.92(t,J=6.4Hz,2H) 50 90.0〜91.0 1350,1323, 6.94〜6.72(m,2H),4.45(s,2H),4.02 1280 (s,3H),3.42(s,3H) 51 Oil 1291 7.37〜7.16(m,3H),6.70(s,3H), 5.90(s,2H),5.14(s,1H),3.34(s,3H) 52 Oil 1291 7.39〜7.07(m,3H),6.70(s,3H),5.90 (s,2H),5.29(s,1H),3.49(q,J=7.0Hz,2H), 1.25(t,J=7.0Hz,3H) 53 Oil 1329,1284 7.30〜6.75(m,7H),4.40(t,J=7.0Hz,1H), 3.25(s,3H),3.19〜2.79(m,2H), 2.32(s,3H) 54 Oil 1357,1325, 7.32〜7.15(m,3H),4.47(q,J=6.0Hz,1H), 1290 3.38(q,J=7.0Hz,2H),1.42(d,J=6.0Hz,3H), 1.18(t,J=7.0Hz,3H) 55 Oil 1325,1285 7.38〜7.20(m,3H),4.37(q,J=6.0Hz,1H), 3.25(s,3H),1.45(d,J=6.0Hz,3H) 56 53.0 1739,1351, 7.32(s,3H),5.28(s,2H),2.14(s,3H) 1305 57 70.0〜71.0 1745,1340, 7.38〜7.05(m,3H),4.10(t,J=6.0Hz,2H), 1290 2.98〜2.60(m,2H),2.08(s,3H), 2.25〜1.80(m,2H) 58 85.0〜85.5 1735,1349, 7.45〜7.08(m,3H),4.32(t,J=6.4Hz,2H), 1315 3.03(t,J=6.4Hz,2H),2.03(s,3H) 59 168.0〜169.0 1710,1349, 8.01(d,J=9.0Hz,2H),7.52〜7.12(m,3H), 1311,1285 6.91(d,J=9.0Hz,2H),5.37(s,2H), 3.87(s,3H) 60 Oil 1739,1353, 7.45〜7.10(m,3H),5.30(s,2H), 1285 2.38(t,J=7.0Hz,2H),2.05〜1.35(m,2H), 0.98(t,J=7.0Hz,3H) 61 Oil 1355,1285 7.40〜7.11(m,3H),4.68(s,2H), 4.45〜3.92(m,2H),3.92〜3.69(m,2H) 62 184.0〜186.0 1356,1290 7.78〜7.32(m,3H),4.75(s,2H), 4.12〜3.78(m,6H),3.54〜3.20(m,6H) [Table 3]Compound Melting point (℃) IR (cm ^-1 ) ¹ H-NMR (δ)  1 70.5 to 71.5 1340,1300 7.30 to 7.05 (m, 1H), 6.93 to 6.62 (m, 2H), 4.50 (sep, J = 6.0Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.0Hz, 6H) 2 119.5 ~ 120.5 1340, 1306, 7.28 ~ 7.09 (m, 1H), 6.97 ~ 6.63 (m, 2H), 1283 3.83 (s, 3H) 3 95.5 ~ 97.0 1333, 1300 7.32 ~ 7.08 (m, 1H), 6.96 ~ 6.64 (m, 2H), 4.05 (q, J = 7.0Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.0Hz, 3H) 4 58.0 ~ 59.0 1339,1304 7.32 ~ 7.09 (m, 1H), 6.98 ~ 6.68 (m , 2H), 3.99 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.10 to 1.18 (m, 4H), 1.01 (t, J = 6.0Hz, 3H) 5 88.0 to 88.5 1338,1305 7.39 to 7.10 (m, 1H ), 6.98 ~ 6.70 (m, 2H), 6.51 ~ 5.70 (m, 1H), 5.63 ~ 5.17 (m, 2H), 4.67 ~ 4.45 (m, 2H) 6 107.5 ~ 108.5 1330, 1305, 7.41 (s, 5H ), 7.31 ~ 7.10 (m, 1H), 1280 6.98 ~ 6.75 (m, 2H), 5.09 (s, 2H) 7 128.5 ~ 129.5 1337, 1301 7.48 ~ 6.67 (m, 7H), 5.02 (s, 2H), 2.36 (s, 3H) 8 119.0 to 120.5 1727,1330, 7.35 to 7.10 (m, 1H), 6.94 to 6.69 (m, 2H), 1282 4.57 (s, 2H), 2.25 (s, 3H) 9 75.5 to 76.0 1338, 1309, 7.23 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.10 to 6.81 (m, 2H), 1285 5.18 (s, 2H), 3.52 (s, 3H) 10 100.0 to 101.0 1648,1340, 7.40 to 7.10 (m, 1H), 7.00 to 6.75 (m, 2H), 1305 4.75 (s, 2H), 3.41 (q, J = 6.0Hz, 4H), 1,25 (t, J = 6.0Hz, 3H), 1.15 (t, J = 6.0Hz, 3H) 11 161.0 ~ 162.0 3420,1730, 7.44 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0Hz, 1H), 1368,1305 7.00 (dd, J = 8.0,2.0Hz, 1H), 4.80 (s , 2H) 12 89.0 to 90.0 1752,1332, 7.39 to 7.12 (m, 1H), 7.02 to 6.71 (m, 2H), 1290 4.69 (s, 2H), 3.85 (s, 3H) 13 151.0 to 152.0 1290 6.46 ( d, J = 1.6Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.6Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (s, 3H) 14 139.0 to 141.0 1528,1338, 8.12 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.07 (s, 3H) 1285 15 119.0 to 121.0 1665,1357, 7.70 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 1318,1278 2.62 (s, 3H) 16 85.5 ~ 87.0 1750,1306, 7.26 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.16 ~ 6.82 (m, 2H), 1290 2.30 (s, 3H) 17 116.0 ~ 117.0 1757,1346, 7.32 (s, 5H), 7.30 ~ 6.81 (m, 3H), 1302 3.85 (s, 2H) 18 126.0 ~ 126.5 1730, 1351, 8.32 ~ 8.02 (m, 2H), 7.88 ~ 7.00 (m, 6H) 1304 19 98.5 ~ 99.5 1773 , 1350, 7.41 to 6.99 (m, 3H), 2.39 (s, 3H) 1278 20 66.5 to 67.0 1768,1351, 7.51 to 6.91 (m, 3H), 2.64 (t, J = 7.0Hz, 2H), 1290 2.18 ~ 1.50 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.0Hz, 3H) 21 125.5 ~ 126.0 1765,1360, 9.48 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.0,2.0 1291 Hz , 1H), 8.55 (dt, J = 7.0,2.0Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.0,4.0Hz, 1H), 7.45 to 7.20 (m, 3H) 22 104.0 to 105.0 1344,1304 7.22 (s , 3H), 2.5 2 (s, 3H) 23 176.0 to 177.0 1358,1306, 8.08 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0,2.0 1280 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.20 (s, 3H) 24 85.5 ~ 86.5 1348,1295 7.70 ~ 6.80 (m, 8H) 25 82.5 ~ 83.0 1341,1284 7.36 ~ 7.00 (m, 1H), 7.00 ~ 6.64 (m, 6H), 3.83 (s, 3H) 26 169.0 to 169.5 1344,1311, 7.11 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.67 1296 (q, J = 7.0Hz, 2H), 1.18 (t , J = 7.0Hz, 3H) 27 58.0 to 59.0 1345,1318 3.82 (q, J = 7.0Hz, 2H,), 2.30 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.0Hz , 3H) 28 158.5 ~ 159.0 1341,1299 7.08 (s, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.01 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0Hz, 3H) 29 About 200 (sublimation) 1331,1289 7.56 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.96 (s, 3H) 30 91.5〜 93.0 3225,1348, 7.45 ~ 7.15 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 1290 2.52 (brs, 1H) 31 96.5 ~ 97.5 3230,1337, 7.61 ~ 7.40 (m, 3H), 4.75 (brs, 2H) ), 1308,1283 2.81 (brs, 1H) 32 95.0 to 96.0 3300,1290 7.29 (s, 3H), 3.92 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.4Hz, 2H), 1.60 (brs, 1H) 33 70.0 to 71.0 1350,1315, 8.05 to 7.22 (m, 7H), 4.64 (s, 2H) 1291 34 96.0 to 97.0 1350,1308 7.41 to 7.16 (m, 3H), 3.75 (s, 2H) ), 2.02 (s, 3H) 35 41.0 3400,1350, 7.42 7.12 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 1308,1285 3.95 ~ 3.50 (m, 4H), 2.03 (brs, 1H) 36 44.5 ~ 45.0 1355,1287 7.32 ~ 7.08 (m, 3H), 3.40 ( t, J = 7.0Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.10 to 2.72 (m, 2H), 2.20 to 1.70 (m, 2H) 37 161.0 to 162.0 1725,1345, 7.58 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.92 (s, 3H) 1295 38 248.5 ~ 249.5 3310,1665, 9.55 ~ 9.25 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 1325,1280 7.55 (s, 1H), 3.95 (s , 3H), 2.15 (s, 3H) 39 40.0 1350,1278 7.46 to 7.16 (m, 3H), 4.73 (s, 4H), 3.42 (s, 3H) 40 66.5 to 67.0 1350,1310 7.40 to 7.25 (m, 3H), 4.71 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.40 (s, 3H) 41 85.0 ~ 86.0 1349, 1295 8.70 ~ 8.50 (m, 1H), 7.90 ~ 7.05 (m, 6H), 4.81 ( s, 2H), 4.75 (s, 2H) 42 Oil 1351,1286 7.40 to 7.11 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 3.90 to 3.55 (m, 6H), 2.80 to 2.40 (m, 6H) 43 83.0 ~ 84.0 1342,1300 7.23 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.0Hz, 2H) 44 Oil 1353,1285 7.18 ( s, 3H), 3.70 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.05 (t, J = 6.6Hz, 2H) 45 55.5 ~ 57.0 1338,1310 7.28 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 3.80 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.4Hz, 2H) 46 85.5 ~ 86.5 1350,1310 7.40 ~ 7.20 (m, 3H ), 4.49 (s, 2H), 3.41 (s, 3H) 47 51.0 ~ 52.0 1339,130 0 7.50 to 7.20 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 3.60 (q, J = 7.0Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0Hz, 3H) 48 69.5 to 70.0 1348,1305 7.40 to 7.10 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 3.45 (s, 3H) 49 98.0 to 98.5 1333,1305 7.40 to 7.00 (m, 8H), 4.48 (s, 2H), 3.67 (t, J = 6.4Hz , 2H), 2.92 (t, J = 6.4Hz, 2H) 50 90.0 to 91.0 1350,1323, 6.94 to 6.72 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.02 1280 (s, 3H), 3.42 (s , 3H) 51 Oil 1291 7.37 ~ 7.16 (m, 3H), 6.70 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 3.34 (s, 3H) 52 Oil 1291 7.39 ~ 7.07 (m , 3H), 6.70 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 3.49 (q, J = 7.0Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.0Hz, 3H) 53 Oil 1329,1284 7.30 ~ 6.75 (m, 7H), 4.40 (t, J = 7.0Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.19 ~ 2.79 (m, 2H), 2.32 (s, 3H) 54 Oil 1357, 1325, 7.32 ~ 7.15 (m, 3H), 4.47 (q, J = 6.0Hz, 1H), 1290 3.38 (q, J = 7.0Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.18 ( t, J = 7.0Hz, 3H) 55 Oil 1325,1285 7.38 ~ 7.20 (m, 3H), 4.37 (q, J = 6.0Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.0Hz , 3H) 56 53.0 1739,1351, 7.32 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 2.14 (s, 3H) 1305 57 70.0 ~ 71.0 1745,1340, 7.38 ~ 7.05 (m, 3H), 4.10 (t , J = 6.0Hz, 2H), 1290 2.98 to 2.60 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.25 to 1.80 (m, 2H) 58 85.0 to 85.5 1735,1349, 7.45 to 7.08 (m, 3H), 4.32 (t, J = 6.4Hz, 2H), 1315 3.03 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.03 (s, 3H) 59 168.0 to 169.0 1710,1349, 8.01 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.52 to 7.12 (m, 3H), 1311,1285 6.91 (d, J = 9.0Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.87 (s, 3H) 60 Oil 1739,1353, 7.45 ~ 7.10 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 1285 2.38 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.05 ~ 1.35 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.0Hz, 3H) 61 Oil 1355,1285 7.40 ~ 7.11 (m, 3H), 4.68 (s, 2H), 4.45 ~ 3.92 (m, 2H), 3.92 ~ 3.69 (m, 2H) 62 184.0 ~ 186.0 1356,1290 7.78 ~ 7.32 (m, 3H), 4.75 (s, 2H), 4.12 to 3.78 (m, 6H), 3.54 to 3.20 (m, 6H)

【００６０】薬理試験 肝臓疾患治療剤としての効力試験は、通常、被験物質お
よび肝障害惹起物質を試験動物に投与し、その肝障害抑
制作用を調べることによって行われる。肝障害惹起物質
としては四塩化炭素、クロロホルム、チオアセトアミ
ド、Ｄ−ガラクトサミン等が知られているが、本試験に
おいては、光学顕微鏡学的にヒトのウイルス性肝炎に類
似し、強い炎症反応を伴うことで知られるＤ−ガラクト
サミンを用いた。また、被験物質の肝障害抑制作用は、
肝細胞の変性・壊死を反映して上昇する血清中グルタミ
ック・オキザロアセチック・トランスアミナ−ゼ（ＧＯ
Ｔ）活性を指標として検索した。 Pharmacological test The efficacy test as a therapeutic agent for liver diseases is usually carried out by administering a test substance and a hepatic disorder-inducing substance to a test animal and examining the hepatic disorder-suppressing action thereof. Although carbon tetrachloride, chloroform, thioacetamide, D-galactosamine and the like are known as hepatopathy-inducing substances, in this test, they are similar to human viral hepatitis in a light microscope and are accompanied by a strong inflammatory reaction. The known D-galactosamine was used. In addition, the liver damage inhibitory effect of the test substance,
Glutamic Oxaloacetic Transaminase (GO in Serum Increases Reflecting Hepatocyte Degeneration / Necrosis
T) Activity was searched as an index.

【００６１】試験に用いた動物はウイスター系の雄ラッ
トで、１群につき５匹を使用した。４週令、体重８０〜
１００ｇのものを購入し、恒温恒湿（２３±１℃，５５
±５％）の飼育室で、固形飼料（ＭＦ：オリエンタル酵
母工業製）および水を自由に与えて１週間予備飼育し、
その中で成育良好なものを選んで試験に供した。被験物
質は、５％アラビアゴム水溶液に懸濁し、１２．５ｍｇ
／１０ｍｌ／ｋｇで強制経口投与した。その３０分後か
ら、生理食塩水に溶解した塩酸Ｄ−ガラクトサミンを３
００ｍｇ（Ｄ−ガラクトサミンとして２５０ｍｇ）／３
ｍｌ／ｋｇの割合で、３時間毎に４回腹腔内投与した。
次いで、塩酸Ｄ−ガラクトサミン最終投与の３９時間後
に腹大動脈から採血し、遠心分離（３０００ｒｐｍ，１
０分）により血清を分離し、そのＧＯＴ活性を測定し
た。なお、試験動物は被験物質の投与１９時間前から、
塩酸Ｄ−ガラクトサミンの最終投与まで絶食させた。血
清中のＧＯＴ活性はリッピ（Lippi）らの酵素法〔クリ
ニカ・キミカ・アクタ（Clinica Chimica Acta），２８
巻，４３１ページ（１９７０）〕に従って測定した。The animals used in the test were male Wistar rats, and 5 rats were used per group. 4 weeks old, weight 80 ~
Purchase 100g, and keep constant temperature and humidity (23 ± 1 ℃, 55
(± 5%) in a breeding room, fed with solid feed (MF: Oriental Yeast Co., Ltd.) and water freely and preliminarily breeded for 1 week,
Among them, those with good growth were selected and used for the test. The test substance was suspended in a 5% aqueous solution of gum arabic, and 12.5 mg
Gavage was administered at / 10 ml / kg. After 30 minutes, 3 times of D-galactosamine hydrochloride dissolved in physiological saline was added.
00 mg (250 mg as D-galactosamine) / 3
It was intraperitoneally administered at a rate of ml / kg four times every 3 hours.
Then, 39 hours after the final administration of D-galactosamine hydrochloride, blood was collected from the abdominal aorta and centrifuged (3000 rpm, 1
Serum was separated by 0 min) and its GOT activity was measured. The test animals were
The animals were fasted until the final administration of D-galactosamine hydrochloride. The GOT activity in serum was determined by the enzyme method of Lippi et al. [Clinica Chimica Acta, 28
Vol., P. 431 (1970)].

【００６２】各被験物質のＤ−ガラクトサミンによる肝
障害の抑制率を表４に示す。Table 4 shows the inhibition rate of liver damage by D-galactosamine for each test substance.

【表４】 表４から明らかな様に、本発明化合物は、Ｄ−ガラク
トサミンによって惹起される肝障害を顕著に抑制し、従
って肝疾患治療剤として有用である。[Table 4] As is clear from Table 4, the compound of the present invention remarkably suppresses liver damage caused by D-galactosamine, and is therefore useful as a therapeutic agent for liver diseases.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田中 宏典 大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品株 式会社技術本部内 (72)発明者 松本 和夫 大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品株 式会社技術本部内 (72)発明者 平瀬 襄二 大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品株 式会社技術本部内 (72)発明者 上田 晶子 大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品株 式会社技術本部内 (72)発明者 十川 武 大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品株 式会社技術本部内 (72)発明者 大島 博一 大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品株 式会社技術本部内 (72)発明者 西野 稔 大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品株 式会社技術本部内 (72)発明者 奥井 美和 大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品株 式会社技術本部内 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Hironori Tanaka Inventor Hironori Tanaka 370 Mita-cho, Kishiwada City, Osaka Prefecture Shin Nihon Pharmaceutical Co., Ltd.Technical Division (72) Inventor Kazuo Matsumoto 370 Mita-cho, Kishiwada City, Osaka Shin Nihon Pharmaceutical Co., Ltd. Inside the Technology Headquarters (72) Inventor Zoji Hirase 370 Mita-cho, Kishiwada City, Osaka Prefecture Shin-Nippon Pharmaceutical Co., Ltd. (72) Takeshi Togawa, 370 Mita-cho, Kishiwada-shi, Osaka Prefecture, Technology Department, Shin-Nippon Pharmaceutical Co., Ltd. (72) Hiroichi Oshima, 370, Mita-cho, Kishiwada-shi, Osaka Prefecture, Technology Department, Shin-Nihon Pharmaceutical Co., Ltd. (72) Inventor Minoru Nishino 370 Mita-cho, Kishiwada-shi, Osaka Prefecture Shin-Nippon Pharmaceutical Co., Ltd.Technology Division (72) Inventor Miwa Okui 370 Mita-cho, Kishiwada-shi, Osaka Japan Shinakabu, Ltd. technology headquarters in

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、 Ｘは、Ｏ；Ｓ；またはＳＯ₂であり、 Ｒは、水素原子；低級アルキル基；低級アルコキシ基で
置換されていてもよいアリール基；または低級アルキル
基で置換されていてもよいアリールアルキル基であり、 Ｒ(1)は水素原子；低級アルキル基；ハロゲン原子、水
酸基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルカ
ノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル基
で置換されていてもよいアリール基、窒素原子上にアル
キル基を有してもよいカルバモイル基、および窒素原子
上の置換基が窒素原子と一体になり環を形成していても
よいアミノ基からなる群から選ばれる基で置換された低
級アルキル基；低級アルケニル基；低級アルカノイル
基；アリールアルカノイル基；アロイル基；ヘテロアロ
イル基；または低級アルコキシ基で置換されていてもよ
いアリール基であり、 Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(4)は同一または異なって、水素原
子；ハロゲン原子；ニトロ基；低級アルキル基；低級ア
ルコキシアルキル基；低級アルキル基で置換されていて
もよいアリールアルキル基；低級アルコキシ基；低級ア
ルカノイル基；モノ−もしくはジ−低級アルカノイルア
ミノ基；またはアルコキシカルボニル基であり、 ｍは、０〜３の整数である。上記の定義において、アリ
ール基とは、ヘテロ原子として窒素原子のみを含んでい
る６員環化合物またはベンゾチアゾール環を意味し、低
級とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状炭素鎖を意
味する。但し、上記の定義において、Ｘが酸素であり、
ｍが０であり、Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(4)がいずれも水素原
子である場合、Ｒ(1)は水素原子ではなく、また、Ｒ(1)
が４位の低級アルキル基である場合はその低級アルキル
基はメチル基ではない。〕で表される１，３−ベンゾジ
オキソール−２−チオン誘導体およびその薬理学的に許
容できる塩。1. A compound represented by the general formula (I): [Wherein, X is O; S; or SO ₂ ; R is a hydrogen atom; a lower alkyl group; an aryl group optionally substituted with a lower alkoxy group; or an optionally substituted lower alkyl group A good arylalkyl group, R (1) may be substituted with a hydrogen atom; a lower alkyl group; a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyl group, a lower alkanoyloxy group, a lower alkyl group. A group selected from the group consisting of an aryl group, a carbamoyl group which may have an alkyl group on the nitrogen atom, and an amino group which may form a ring by combining the substituent on the nitrogen atom with the nitrogen atom. Substituted lower alkyl group; lower alkenyl group; lower alkanoyl group; arylalkanoyl group; aroyl group; heteroaroyl group; or lower alkoxy group R (2), R (3) and R (4) are the same or different and each is a hydrogen atom; a halogen atom; a nitro group; a lower alkyl group; a lower alkoxyalkyl group. An arylalkyl group optionally substituted with a lower alkyl group; a lower alkoxy group; a lower alkanoyl group; a mono- or di-lower alkanoylamino group; or an alkoxycarbonyl group, and m is an integer of 0 to 3. .. In the above definition, the aryl group means a 6-membered ring compound or a benzothiazole ring containing only a nitrogen atom as a hetero atom, and lower means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms. Means However, in the above definition, X is oxygen,
When m is 0 and R (2), R (3) and R (4) are all hydrogen atoms, R (1) is not a hydrogen atom and R (1)
Is a lower alkyl group at the 4-position, the lower alkyl group is not a methyl group. ] The 1,3-benzodioxole-2-thione derivative represented by these and its pharmacologically acceptable salt.