JPH05345016A - Material for blood compatible treatment - Google Patents
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- JPH05345016A JPH05345016A JP4351894A JP35189492A JPH05345016A JP H05345016 A JPH05345016 A JP H05345016A JP 4351894 A JP4351894 A JP 4351894A JP 35189492 A JP35189492 A JP 35189492A JP H05345016 A JPH05345016 A JP H05345016A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、血液適合性医療用材料
に関し、詳述すると、親水性ブロックと特定の疎水性ブ
ロックとを一分子中に制御して結合させた、高い血液適
合性と可撓性を有するブロック共重合体に関する。また
このブロック共重合体を用いた医療用材料に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a blood-compatible medical material, and more specifically, it has a high blood compatibility by controlling a hydrophilic block and a specific hydrophobic block to be bound in one molecule. It relates to a block copolymer having flexibility. It also relates to a medical material using this block copolymer.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来、ポリヒドロキシアクリレート及び
ポリヒドロキシメタクリレートは側鎖に水酸基を有する
ため水との親和性があるが、バックボ―ンの疎水性が高
いためその親和性には限界があった。その代表的なポリ
マーであるポリ２―ヒドロキシエチルメタクリレートは
ハイドロンとして知られ、一分子中に疎水性のα−メチ
ル基及びバックボーンと主鎖から離れた位置に存在する
親水性の水酸基を有しており、親水性と疎水性の両方の
性質を有している。2. Description of the Related Art Conventionally, polyhydroxyacrylate and polyhydroxymethacrylate have a hydroxyl group in the side chain and thus have an affinity with water, but the affinity for water has been limited due to the high hydrophobicity of the background. Poly (2-hydroxyethylmethacrylate), a typical polymer of which is known as hydron, has a hydrophobic α-methyl group in one molecule and a hydrophilic hydroxyl group present at a position away from the backbone and main chain. And has both hydrophilic and hydrophobic properties.
【０００３】この性質により、前述のポリマーは、生体
適合性を持ち、特に医療用高分子材料の分野で有望な素
材として注目視されている。しかしながら、この単量体
は不可逆的に生成するジエステル、すなわち二個の二重
結合を有する単量体の混在により、重合時に三次元化反
応を起し、ゲル化しやすく、鎖状ポリマーが極めて得に
くかった。このことは制御された分子鎖長を有するポリ
マー設計の観点からすれば極めて望ましくないものであ
る。このような欠点を改善するために、親水性と疎水性
の二種の分子鎖を用いて、親・疎水性を有する素材を得
る方法としては、前記異種分子鎖をブレンド又は、ラン
ダム共重合する方法がある。しかし、これらの方法では
二種のポリマー又は親水性と疎水性のブロック単位の組
成比に相関した性質を引き出すにすぎない。これに対
し、親水性と疎水性のそれぞれの分子鎖を成分とした異
種ブロックを一分子中に結合させたブロック共重合体
は、分子の集合レベルでそれぞれミクロドメインを形成
するため、新しい機能をこれに付与させることが可能で
ある。Due to this property, the above-mentioned polymer has biocompatibility, and has been particularly noticed as a promising material in the field of medical polymer materials. However, this monomer is an irreversibly formed diester, that is, a mixture of monomers having two double bonds causes a three-dimensional reaction during polymerization, which easily gels, and a chain polymer is extremely obtained. It was difficult. This is extremely undesirable from the viewpoint of designing a polymer having a controlled molecular chain length. In order to improve such a drawback, a method of obtaining a material having hydrophilicity / hydrophobicity by using two kinds of hydrophilic and hydrophobic molecular chains is to blend or random copolymerize the heterogeneous molecular chains. There is a way. However, these methods only bring out properties correlated with the composition ratio of the two polymers or the hydrophilic and hydrophobic block units. On the other hand, block copolymers in which different types of blocks composed of hydrophilic and hydrophobic molecular chains are bound in one molecule form microdomains at the level of aggregation of molecules, and thus have a new function. It is possible to give it.
【０００４】現在、親水性ブロックと疎水性ブロックと
を一分子中に制御された状態で担持した高分子化合物と
しては、片末端にアミノ基を有するセミテレケリックオ
リゴマーと両末端にイソシアネート基を有するテレケリ
ックオリゴマーをカップリングさせることから得たブロ
ック共重合体がある。しかし、この方法から得られるブ
ロック共重合体には、合成法に困難が伴い、カップリン
グの際の収率が非常に悪く、また得られたブロック共重
合体の精製が非常に困難である。又、ラジカル重合させ
ているために得られるそれぞれのオリゴマーの分子量分
布が非常に広くなり、オリゴマーの分子量の制御が行い
にくくなる。また、未反応オリゴマーが存在する可能性
が高く、精製が難しくなる。さらに親水性ブロックと疎
水性ブロックの間に尿素結合が存在するため、得られた
ブロック共重合体同志の分子間の水素結合力が大きくミ
クロ相分離構造の制御が困難になり、尿素結合間の水素
結合力のため溶媒への親和性が悪いなどの問題点があ
る。At present, as a polymer compound carrying a hydrophilic block and a hydrophobic block in one molecule in a controlled state, a semi-telechelic oligomer having an amino group at one end and an isocyanate group at both ends are provided. There are block copolymers obtained from coupling telechelic oligomers. However, the block copolymer obtained by this method is accompanied by difficulties in the synthesis method, the yield at the time of coupling is very poor, and the purification of the obtained block copolymer is very difficult. Further, since the radical polymerization is performed, the molecular weight distribution of each oligomer obtained becomes extremely wide, and it becomes difficult to control the molecular weight of the oligomer. Further, there is a high possibility that unreacted oligomers will be present, making purification difficult. Furthermore, since a urea bond exists between the hydrophilic block and the hydrophobic block, the hydrogen bonding force between the molecules of the obtained block copolymers is large, and it becomes difficult to control the microphase-separated structure. There is a problem that the affinity for the solvent is poor due to the hydrogen bonding force.
【０００５】又、近年アニオンリビング重合法の発達に
伴い、 特に分散剤を用いなくてもそれだけでも単分散性
の高い種々の構造を有するブロック共重合体の合成が可
能となっている。しかしながら２―ヒドロキシエチルメ
タクリレートのように分子中に反応性基を持つビニルモ
ノマーからは、反応性基中の活性水素のために移動反応
が生起し、アニオンリビング活性が失活するため直接そ
れらビニルモノマーのアニオンリビングポリマーは得ら
れていなかった。With the recent development of the anionic living polymerization method, it has become possible to synthesize block copolymers having various structures with high monodispersity without using a dispersant. However, a vinyl monomer having a reactive group in the molecule such as 2-hydroxyethyl methacrylate causes a transfer reaction due to active hydrogen in the reactive group and deactivates anion living activity, so that the vinyl monomer is directly reacted. No anionic living polymer was obtained.
【０００６】しかし、水酸基等の反応性基を予め置換シ
リル基で保護した後、アニオンリビング重合を行うこと
で置換シリル基で保護されたビニルモノマーのアニオン
リビングポリマーが得られること、得られたポリマーは
メタノール、エタノール、塩酸、硫酸等のプロトン供与
体と接触させることにより、保護基である置換シリル基
が容易に脱離し、従来合成が不可能であったアクリル酸
系化合物のアニオンリビング重合体が得られるようにな
った。However, after the reactive groups such as hydroxyl groups are previously protected with a substituted silyl group, anionic living polymerization is carried out to obtain an anionic living polymer of a vinyl monomer protected with a substituted silyl group. Is easily removed from the substituted silyl group that is a protective group by contact with a proton donor such as methanol, ethanol, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. I got it.
【０００７】[0007]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、 親水
性と疎水性のモノマーがランダムに結合した共重合体と
は異なり、 親水性と疎水性のモノマーがそれぞれブロッ
クを形成したブロック共重合体、 すなわち分子レベルと
は異なり、分子の集合レベルで親水性と疎水性の領域を
溶液中で形成し得る親水性と疎水性の異種ブロックを結
合させたブロック共重合体を提供することにある。ま
た、他の目的は、 生体への血液適合性は、 親水性と疎水
性の部分がミクロ相分離構造を形成することで発現され
るため、 透過型電子顕微鏡で観察して、 ラメラもしくは
シリンダー状のミクロ相分離構造を持つブロック共重合
体を提供することにある。また、 他の目的は、 ブロック
共重合体中の疎水性部分を構成する疎水性モノマーを、
側鎖を持つ構造もしくはゴム状のものとすることによ
り、 可撓性が高く、 また他の材料との複合材料として用
いるのに好適なブロック共重合体を提供することにあ
る。さらに、 本発明の目的は、 これらのブロック共重合
体を単独あるいは他の材料と複合して用いた人工血管、
人工皮膚、 カテーテル、血液バッグ、 人工肺等の血液適
合性医療用材料を提供することにある。The object of the present invention is to differ from a copolymer in which hydrophilic and hydrophobic monomers are randomly bonded to each other, in the block copolymerization in which hydrophilic and hydrophobic monomers form blocks, respectively. The purpose of the present invention is to provide a block copolymer in which different kinds of hydrophilic and hydrophobic blocks are combined to form a hydrophilic region and a hydrophobic region in a solution at the aggregation level of molecules, which is different from the molecular level. .. Another purpose is that blood compatibility with living organisms is manifested by the formation of a microphase-separated structure between hydrophilic and hydrophobic moieties. Another object of the present invention is to provide a block copolymer having a microphase-separated structure. In addition, another purpose is to change the hydrophobic monomer that constitutes the hydrophobic portion in the block copolymer,
A structure having side chains or a rubber-like structure is to provide a block copolymer having high flexibility and suitable for use as a composite material with another material. Further, an object of the present invention is to use an artificial blood vessel in which these block copolymers are used alone or in combination with other materials,
It is intended to provide blood compatible medical materials such as artificial skin, catheters, blood bags and artificial lungs.
【０００８】[0008]
【課題を解決するための手段】上記の課題は一般式、The above-mentioned problems are solved by the general formula,
【０００９】[0009]
【化４】 [Chemical 4]
【００１０】（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜４
のアルキル基又はシアノ基、ＺはＲ2ＯＨ、Ｒ2は炭素数
１〜６のアルキル基を示す）の繰り返し単位（ａ）と一
般式、(In the formula, R 1 is a hydrogen atom or a carbon number of 1 to 4
An alkyl group or a cyano group, Z is R 2 OH, and R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), a repeating unit (a) and a general formula,
【００１１】[0011]
【化５】 [Chemical 5]
【００１２】（式中、Ｒ3は水素原子又はメチル基、Ｑ
は炭素数１〜８のアルキル基）の繰り返し単位（ｂ）及
び／又は(Wherein R 3 is a hydrogen atom or a methyl group, and Q is
Is a repeating unit (b) having 1 to 8 carbon atoms) and / or
【００１３】[0013]
【化６】 [Chemical 6]
【００１４】の繰り返し単位（ｃ）との結合を持つブロ
ック共重合体により解決される。This is solved by a block copolymer having a bond with the repeating unit (c).
【００１５】上記式中においてＲ1は水素原子又はメチ
ル基が好ましく、より好ましくはメチル基である。また
ＺはＲ2ＯＨであり、Ｒ2は炭素数が２〜４の炭化水素が
好ましく、より好ましくはエチレン基である。また、上
記式中においてＱはオクチル基が好ましい。また、繰り
返し単位（ｂ）繰り返し単位（ｃ）は単独で（ａ）と共
に用いてもよいし、（ｂ）と（ｃ）とを（ａ）と共に用
いて共重合体としてもよく、また、材料の柔軟性など物
理的性質を変化させるために他の化合物と共重合させて
もよい、例えば、ｎ−ブチルメタクリレートを共重合さ
せると柔軟性が増したり、α−メチルスチレンを共重合
させると疎水性が増加する。In the above formula, R 1 is preferably a hydrogen atom or a methyl group, more preferably a methyl group. Z is R 2 OH, and R 2 is preferably a hydrocarbon having 2 to 4 carbon atoms, more preferably an ethylene group. In the above formula, Q is preferably an octyl group. Further, the repeating unit (b) and the repeating unit (c) may be used alone with (a), or (b) and (c) may be used together with (a) to form a copolymer. It may be copolymerized with other compounds in order to change physical properties such as flexibility, for example, copolymerization with n-butyl methacrylate increases flexibility, and copolymerization with α-methylstyrene results in hydrophobicity. Sex increases.
【００１６】本発明の共重合体の製造方法は、特に限定
されないが、アニオンリビング重合法を用いるのが好ま
しい。テレケリックオリゴマーのカップリングから得ら
れたブロック共重合体は、合成が非常に難しく、カップ
リングの際の収率も悪くなり、得られたブロック共重合
体の精製が非常に困難になる。ラジカル重合は、得られ
るそれぞれのオリゴマーの分子量分布が非常に広くな
り、オリゴマーの分子量の制御は困難になり、また未反
応オリゴマーが存在する可能性があり、溶出などの虞れ
がある。The method for producing the copolymer of the present invention is not particularly limited, but the anion living polymerization method is preferably used. The block copolymer obtained from the coupling of the telechelic oligomer is very difficult to synthesize, the yield at the time of coupling is poor, and the purification of the obtained block copolymer is very difficult. In radical polymerization, the molecular weight distribution of each oligomer to be obtained becomes very wide, it becomes difficult to control the molecular weight of the oligomer, and there is a possibility that unreacted oligomers exist, which may cause elution.
【００１７】本発明に用いるブロック共重合体は、アニ
オンリビング重合法から得ることで、テレケリックオリ
ゴマーのカップリングから得られるブロック共重合体に
はない効果が得られる。例えば、容易に合成が行え、収
率がほぼ１００％になり反応効率が非常に高く、さらに
残存モノマーがほとんどないため精製が容易であり、得
られるブロック共重合体の分子量分布が１．２以下と非
常に狭い範囲になり、ブロック共重合体の分子量の制御
が容易になる。さらに親水性ブロックと疎水性ブロック
が直接つながっているため反応を制御してミクロ相分離
構造とすることが容易である、分子量、分子鎖長、分子
鎖長比は設計通りのものを得ることができ、大量合成も
可能である。By obtaining the block copolymer used in the present invention by the anion living polymerization method, an effect which is not obtained by the block copolymer obtained by the coupling of the telechelic oligomer can be obtained. For example, the synthesis is easy, the yield is almost 100%, the reaction efficiency is very high, and the residual monomer is almost absent, so that the purification is easy, and the molecular weight distribution of the obtained block copolymer is 1.2 or less. Becomes a very narrow range, and it becomes easy to control the molecular weight of the block copolymer. Furthermore, since the hydrophilic block and the hydrophobic block are directly connected, it is easy to control the reaction to form a microphase-separated structure.It is possible to obtain the molecular weight, molecular chain length, and molecular chain length ratio as designed. It is possible, and mass synthesis is possible.
【００１８】アニオンリビング重合から、例えばＢ−
Ａ、Ａ−Ｂ−Ａ、Ａ−Ｂ−Ｂ’−Ａ等の配列からなる親
水性ブロック（Ａ）及び疎水性ブロック（Ｂ）の結合
（Ｂ’はＢとは異なる疎水性ブロックを表す）を有する
リビングブロック共重合体を得ることができる。この共
重合体は通常約５００〜約１００，０００望ましくは
１，０００〜５０，０００、 より好ましくは７，０００
〜３０，０００の数平均分子量を持つものがよい。数平
均分子量が５００を下回ると共重合体が溶液状態となる
ために基材表面への処理が施せず、１００，０００を越
えると分子鎖の運動性が小さくなり基材表面へのコーテ
ィングが困難になり好ましくない。また、本発明に用い
る繰り返し単位（ａ）よりなる親水性ブロック（Ａ）と
繰り返し単位（ｂ）及び／又は（ｃ）よりなる疎水性ブ
ロック（Ｂ）の共重合体中に占める割合は、任意である
が、通常は（Ａ）／（Ｂ）（繰り返し単位のモル比）＝
５〜９５／９５〜５、望ましくは３０〜７０／７０〜３
０、より好ましくは４０〜６０／６０〜４０である。
５：９５より親水性ブロック（Ａ）の比率が小さいと親
水性部分の基材表面に占める割合が低下し、ミクロ相分
離構造が得られず、また、９５：５より親水性ブロック
（Ａ）の比率が高い、親水性部分の基材表面に占める割
合が高すぎるためにミクロ相分離構造が得られない。From anionic living polymerization, for example, B-
Bonding of a hydrophilic block (A) and a hydrophobic block (B) consisting of sequences such as A, A-B-A, A-B-B'-A (B 'represents a hydrophobic block different from B) It is possible to obtain a living block copolymer having The copolymer is generally about 500 to about 100,000, preferably 1,000 to 50,000, more preferably 7,000.
Those having a number average molecular weight of ˜30,000 are preferable. When the number average molecular weight is less than 500, the copolymer is in a solution state, and therefore the surface of the base material cannot be treated. Is not preferable. Further, the proportion of the hydrophilic block (A) composed of the repeating unit (a) and the hydrophobic block (B) composed of the repeating units (b) and / or (c) in the copolymer used in the present invention is optional. However, usually (A) / (B) (molar ratio of repeating units) =
5 to 95/95 to 5, preferably 30 to 70/70 to 3
It is 0, more preferably 40 to 60/60 to 40.
When the ratio of the hydrophilic block (A) is smaller than 5:95, the ratio of the hydrophilic portion on the surface of the substrate is decreased, and a microphase-separated structure cannot be obtained. The ratio of the hydrophilic part is too high and the ratio of the hydrophilic part to the surface of the substrate is too high, so that the microphase-separated structure cannot be obtained.
【００１９】また、 親水性ブロック中の繰り返し単位
（ａ）の数は１０以上が好ましく、疎水性ブロック中の
繰り返し単位（ｂ）及び／又は（ｃ）の数は１０以上が
好ましい。これより繰り返し単位が少ないと好ましいミ
クロ相分離構造が得られない。The number of repeating units (a) in the hydrophilic block is preferably 10 or more, and the number of repeating units (b) and / or (c) in the hydrophobic block is preferably 10 or more. If the number of repeating units is less than this, a preferable microphase-separated structure cannot be obtained.
【００２０】また、一般的にこれらのブロック共重合体
の溶液中での分子形態は、用いる溶媒の性質によって大
きく異なり、各ブロックに対する溶媒の親和性を変化さ
せることにより、ブロックの集合状態を制御することが
可能である。したがって、これらのブロック共重合体を
溶媒に溶解させキャストしてフィルムを作成する際、適
当な溶媒を選択することにより同じ分子構造を有するブ
ロック共重合体であっても任意の親水性と疎水性を有す
るミクロ相分離構造を具現化することができる。また、
キャストする際の温度を変えたり、キャストフィルムを
加熱処理（アニーリング）することからも相分離構造を
変化させることも可能である。In general, the molecular morphology of these block copolymers in a solution varies greatly depending on the properties of the solvent used, and the agglomeration state of the blocks is controlled by changing the affinity of the solvent for each block. It is possible to Therefore, when these block copolymers are dissolved in a solvent and cast to form a film, by selecting an appropriate solvent, even a block copolymer having the same molecular structure can have any hydrophilicity and hydrophobicity. It is possible to embody a micro phase separation structure having Also,
It is also possible to change the phase separation structure by changing the temperature at the time of casting or by subjecting the cast film to heat treatment (annealing).
【００２１】更に、種々の分子構造のブロック共重合体
を用いる事により、広範囲でミクロ相分離構造が制御さ
れる。例えば親水性ブロック（Ａ）と疎水性ブロック
（Ｂ）の繰り返し単位のモル分率を変化させることで親
水性ブロックと疎水性ブロックの相分離構造を海島構造
からラメラ構造に変化させる事が可能であり、また、親
水性ブロック（Ａ）と疎水性ブロック（Ｂ）の分子量を
変化させる事でラメラな相分離構造のドメイン幅を制御
する事ができる。ゆえに本発明のブロック共重合体は、
ブレンドポリマーでは行う事ができない親水性と疎水性
を有するミクロ相分離構造の制御が可能である。例え
ば、親水性ブロック（Ａ）が２―ヒドロキシエチルメタ
クリレート（ＨＥＭＡ）からなり、疎水性ブロック
（Ｂ）がオクチルスチレン（ＯｃｔＳｔ）からなるＨＥ
ＭＡ−ＯｃｔＳｔ−ＨＥＭＡ共重合体のＨＥＭＡのモル
分率が０．５、トータルの数平均分子量が２３，８００
である場合、基材にキャストした時のフィルムのラメラ
構造は溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液から
得られたものはドメイン幅が９ｎｍであり、テトラハイ
ドロフラン（ＴＨＦ）＋メタノール（９／１）から得ら
れるものは、そのドメイン幅が８ｎｍであった。Furthermore, by using block copolymers having various molecular structures, the microphase-separated structure can be controlled over a wide range. For example, the phase separation structure of the hydrophilic block and the hydrophobic block can be changed from the sea-island structure to the lamella structure by changing the mole fraction of the repeating units of the hydrophilic block (A) and the hydrophobic block (B). In addition, the domain width of the lamellar phase-separated structure can be controlled by changing the molecular weights of the hydrophilic block (A) and the hydrophobic block (B). Therefore, the block copolymer of the present invention is
It is possible to control the microphase-separated structure having hydrophilicity and hydrophobicity that cannot be achieved with the blend polymer. For example, HE in which the hydrophilic block (A) is composed of 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) and the hydrophobic block (B) is composed of octylstyrene (OctSt).
The HEMA molar fraction of the MA-OctSt-HEMA copolymer is 0.5, and the total number average molecular weight is 23,800.
, The lamellar structure of the film when cast on a substrate has a domain width of 9 nm when the solvent is obtained from a dimethylformamide (DMF) solution, and is tetrahydrofuran (THF) + methanol (9/1). The domain width of the domain structure was 8 nm.
【００２２】このようなミクロ相分離構造を有する表面
は、ホモポリマー、あるいはランダム共重合体にはない
良好な生体適合性を示す。特に、ドメイン幅が５〜５０
０ｎｍの親水性と疎水性のラメラ構造、親水性を海とす
る海島構造ではこの効果が顕著であった。The surface having such a microphase-separated structure exhibits good biocompatibility not found in homopolymers or random copolymers. In particular, the domain width is 5-50
This effect was remarkable in a 0 nm hydrophilic and hydrophobic lamella structure and a sea-island structure in which hydrophilicity is the sea.
【００２３】このブロック共重合体は透明性が高く、溶
媒に溶解することが可能でありフィルム、板、チューブ
など任意の形のものに注型または流延し、溶媒を除去し
て成形することができる。この成形時の溶媒の種類や温
度によって成形物のミクロ相分離構造を決定することが
できる。This block copolymer has high transparency and can be dissolved in a solvent. It should be cast or cast into an arbitrary shape such as a film, a plate or a tube to remove the solvent for molding. You can The microphase-separated structure of the molded product can be determined by the type and temperature of the solvent used during this molding.
【００２４】本発明に用いられるブロック共重合体は、
アニオンリビング重合法によって得られ、この重合法を
用いることにより、分子量分布の極めて狭いブロック共
重合体を得ることができる。また、重合開始剤や開始剤
とモノマー濃度比などを変えることにより、重合開始剤
と第１モノマー（疎水性ブロックを形成するモノマー）
の濃度比から疎水性ブロックの分子量が決定し、さらの
次に添加する第２モノマー（親水性ブロックを形成）の
量から親水性ブロックの分子量が決定される。ブロック
の型（Ａ−Ｂ，Ａ−Ｂ−Ａなど繰り返し型）、分子量、
ブロック長、ブロック長比を変えることができる。溶媒
としてはテトラハイドロフラン、トルエン、ヘキサン等
があげられ、重合開始剤としてはｎ−ブチルリチウム、
ナフタレンリチウム塩、ナフタレンナトリウム塩などが
ある。重合開始剤がナフタレンリチウム塩の場合はＡ−
Ｂ−Ａ型の共重合体に、ｎ−ブチルリチウムの場合はＡ
−Ｂ型の共重合体になる。これらのブロック共重合体
は、従来の親水性と疎水性を持つポリマーに対して１分
子レベル内で親水性と疎水性のブロックを形成すること
ができ、これにより生体適合性材料として有用になる。The block copolymer used in the present invention is
A block copolymer obtained by an anionic living polymerization method and having an extremely narrow molecular weight distribution can be obtained by using this polymerization method. In addition, the polymerization initiator and the first monomer (a monomer that forms a hydrophobic block) can be changed by changing the polymerization initiator and the ratio of the monomer concentration to the polymerization initiator.
The molecular weight of the hydrophobic block is determined from the concentration ratio of 1, and the molecular weight of the hydrophilic block is determined from the amount of the second monomer (forming a hydrophilic block) added next. Block type (repeating type such as A-B, A-B-A), molecular weight,
The block length and block length ratio can be changed. Examples of the solvent include tetrahydrofuran, toluene, hexane and the like, examples of the polymerization initiator include n-butyllithium,
Examples include naphthalene lithium salt and naphthalene sodium salt. When the polymerization initiator is a naphthalene lithium salt, A-
B-A type copolymer, in the case of n-butyl lithium, A
-It becomes a B type copolymer. These block copolymers can form hydrophilic and hydrophobic blocks within a single molecule level with respect to conventional polymers having hydrophilicity and hydrophobicity, which makes them useful as biocompatible materials. ..
【００２５】また、本発明のブロック共重合体は、カテ
ーテルなどの血液と接触する医療用具の表面に被覆して
使用することが好ましい。被覆方法としては本発明のブ
ロック共重合体の溶液を表面に塗布したのち乾燥し被膜
を形成したり、また、溶液にディッピングしたのち、乾
燥して形成する方法があるが、 その被覆層に、 従来の材
料で発生していたひび割れが見られず、被覆層に柔軟性
がある。また、 その被覆した時の乾燥膜厚は０．１μｍ
以上、好ましくは１〜５００μｍである。膜厚が０．１
μｍ未満だと生体適合性が得られず、あまり厚いと基材
となる医療用具の物性に影響を与えるので好ましくな
い。The block copolymer of the present invention is preferably used by coating it on the surface of a medical device such as a catheter that comes into contact with blood. As a coating method, a solution of the block copolymer of the present invention is applied to the surface and then dried to form a coating film, or there is a method of dipping in a solution and then drying to form a coating layer, The cracks that occur in conventional materials are not seen, and the coating layer is flexible. The dry film thickness when coated is 0.1 μm.
The above is preferably 1 to 500 μm. Film thickness is 0.1
If it is less than μm, biocompatibility cannot be obtained, and if it is too thick, the physical properties of the medical device as a base material are affected, which is not preferable.
【００２６】[0026]
【実施例】以下、本発明を実施例に基づいて詳細に説明
するが、本発明は、その主旨に反しない限り、これら実
施例に限定されるものではない。EXAMPLES The present invention will be described in detail below based on examples, but the present invention is not limited to these examples as long as the object of the invention is not impaired.
【００２７】（実施例１）本発明のブロック共重合体
は、アニオンリビング重合法を利用して合成した。実験
は高真空中でブレーカブルシール法にて行った。その一
例を以下に示す。開始剤としてＬｉ―ナフタレン０．５
６３ｍｍｏｌ、疎水性の繰り返し単位としてオクチルス
チレン（ＯｃｔＳｔ）３０．９ｍｍｏｌを１００ｍｌの
テトラハイドロフラン（ＴＨＦ）溶液（濃度０．３１ｍ
ｏｌ／リットル）中で―７８℃で１時間撹拌しアニオン
リビング重合を行った。このリビングポリマー溶液に、
キャップ剤としてジフェニルエチレン（ＤＰＥ）１．２
ｍｍｏｌを加え１０分間反応させた後、水酸基をトリメ
チルシリル基で保護した２―ヒドロキシエチルメタクリ
レ―ト（ＨＥＭＡ）（２６．４ｍｍｏｌ）を加え更に―
７８℃で１時間撹拌してリビングブロック共重合体を得
た。このリビング共重体を１．５Ｎ塩酸―メタノール溶
液で処理し脱保護反応を行い、ＨＥＭＡ−Ｓｔ−ＨＥＭ
Ａのブロック共重合体を得た。得られたブロック共重合
体の同定は核磁気共鳴（ＮＭＲ）法等により行った。得
られたブロック共重合体の構造と平均繰り返し単位数を
表１に示す。(Example 1) The block copolymer of the present invention was synthesized by utilizing the anion living polymerization method. The experiment was performed in a high vacuum by the breakable seal method. An example is shown below. Li-naphthalene 0.5 as an initiator
63 mmol, 30.9 mmol of octylstyrene (OctSt) as a hydrophobic repeating unit in 100 ml of a tetrahydrofuran solution (THF) (concentration: 0.31 m
anion living polymerization was carried out by stirring at −78 ° C. for 1 hour. In this living polymer solution,
Diphenylethylene (DPE) 1.2 as a cap agent
After adding mmol and reacting for 10 minutes, 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) (26.4 mmol) whose hydroxyl group is protected by a trimethylsilyl group is further added-
The mixture was stirred at 78 ° C for 1 hour to obtain a living block copolymer. This living copolymer is treated with a 1.5N hydrochloric acid-methanol solution to carry out a deprotection reaction, and HEMA-St-HEM
A block copolymer of A was obtained. Identification of the obtained block copolymer was performed by a nuclear magnetic resonance (NMR) method or the like. Table 1 shows the structure of the obtained block copolymer and the average number of repeating units.
【００２８】（実施例２〜４）表１に示したように開始
剤を変化させることにより、実施例１と同様な操作を行
いブロック鎖長の異なるブロック共重合体を作成した。
得られたブロック共重合体の構造と平均繰り返し単位数
を表１に示す。表１ではブロック共重合体の重合度を繰
り返し単位の数で表現しているので、数平均分子量への
返還は各々繰り返し単位の数にその分子量をかければよ
い。(Examples 2 to 4) By changing the initiator as shown in Table 1, the same operation as in Example 1 was performed to prepare block copolymers having different block chain lengths.
Table 1 shows the structure of the obtained block copolymer and the average number of repeating units. Since the degree of polymerization of the block copolymer is expressed in Table 1 by the number of repeating units, the number of repeating units can be returned to the number average molecular weight by multiplying the molecular weight by the number of repeating units.
【００２９】[0029]
【表１】 [Table 1]
【００３０】（試験）ミクロ相分離構造を確認するため
に、実施例１〜４のブロック共重合体を表１に示す溶媒
に溶かし溶液としテフロン板上に流し込みキャストフィ
ルムを作成した。得られたキャストフィルムから常法に
従い超薄切片を作成し透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）にて
そのミクロ相分離構造を観察した。実施例１〜４のブロ
ック共重合体はすべてラメラもしくはシリンダー状のミ
クロ相分離構造が観察された。(Test) In order to confirm the microphase-separated structure, the block copolymers of Examples 1 to 4 were dissolved in the solvents shown in Table 1 to prepare a solution, which was cast on a Teflon plate to prepare a cast film. An ultrathin section was prepared from the obtained cast film by a conventional method, and its microphase-separated structure was observed with a transmission electron microscope (TEM). In the block copolymers of Examples 1 to 4, a lamella or cylindrical microphase-separated structure was observed.
【００３１】実施例１〜４のブロック共重合体を３％の
ＤＭＦ溶液とし、市販のポリウレタンシートにディッピ
ングし、乾燥して表面にブロック共重合体を被覆したシ
ートを成形した。このシートと、健常人から採血した血
液から得た多血小板血（１０００００個／μｌ）を３０
分間接触させ、その血液適合性を評価した。また比較例
１としてポリウレタンシートを比較例２としてポリプロ
ピレンシートを準備し、実施例と同様な評価を行った。The block copolymers of Examples 1 to 4 were used as a 3% DMF solution, dipped on a commercially available polyurethane sheet, and dried to form a sheet having the surface coated with the block copolymer. 30 sheets of this sheet and platelet rich blood (100,000 cells / μl) obtained from blood collected from a healthy person
After contacting for a minute, its blood compatibility was evaluated. Further, a polyurethane sheet was prepared as Comparative Example 1 and a polypropylene sheet was prepared as Comparative Example 2, and the same evaluations as those in Examples were performed.
【００３２】実施例１〜４及び比較例１〜２の血小板粘
着能を調べた結果を表２に示す。Table 2 shows the results of examining the platelet adhesion ability of Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 and 2.
【００３３】[0033]
【表２】 [Table 2]
【００３４】得られたブロック共重合体の可撓性を評価
するため、実施例１および４で得られたブロック共重合
体と、比較例３として、実施例１と同様にして、ただ
し、オクチルスチレンの変わりにスチレンを用いてＨＥ
ＭＡ−Ｓｔ−ＨＥＭＡ（平均繰り返し単位数４５−１１
４−４５）の、シリンダー状のドメイン幅１１ｎｍのミ
クロ相分離構造を持つブロック共重合体を、３％のジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液とし、内径３ｍｍのポ
リウレタンチューブの内外面にディッピングし、乾燥し
て、表面にブロック共重合体を被覆したチューブ作成し
た。このチューブを約１ｃｍのループ状となるように変
形させ曲げ試験を行った。曲げ試験後、チューブの内外
面を走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）にて観察し、表面のひび
割れなどを評価した。曲げ試験後の表面状態を調べた結
果を表３に示す。In order to evaluate the flexibility of the block copolymers obtained, the block copolymers obtained in Examples 1 and 4 and Comparative Example 3 were prepared in the same manner as in Example 1, except that octyl was used. HE using styrene instead of styrene
MA-St-HEMA (average number of repeating units 45-11
4-45), a block copolymer having a cylindrical domain width of 11 nm and having a microphase-separated structure is made into a 3% dimethylformamide (DMF) solution, and is dipped on the inner and outer surfaces of a polyurethane tube having an inner diameter of 3 mm and dried. Thus, a tube having a surface coated with a block copolymer was prepared. A bending test was conducted by deforming this tube into a loop shape of about 1 cm. After the bending test, the inner and outer surfaces of the tube were observed with a scanning electron microscope (SEM) to evaluate surface cracks and the like. Table 3 shows the results of examining the surface condition after the bending test.
【００３５】[0035]
【表３】 [Table 3]
【００３６】尚、得られたＳＥＭ像を写真で示す。The obtained SEM image is shown in a photograph.
【００３７】（実施例５）外層にダクロン(登録商標、
ポリエステル編物、デュポン社製)、中間層にダクロンR
の内腔面を平滑にするためのポリウレタンコート層、最
内層に本発明のブロック共重合体を被覆した内径３ｍ
ｍ、長さ７ｃｍの人工血管を試作し、雑種成犬の両側頸
動脈に埋め込んだ。７，１４，３０，９２，３７２日目
に該人工血管を摘出した所、全例で開存を認め、該摘出
人工血管の内腔面には、肉眼的あるいは走査電子顕微鏡
的にも血栓形成は全く無かった。(Example 5) Dacron (registered trademark,
(Knitted polyester, made by DuPont), Dacron R in the middle layer
Polyurethane coating layer for smoothing the inner surface of the innermost layer, inner diameter 3 m with the innermost layer coated with the block copolymer of the present invention
An artificial blood vessel having a length of 7 m and a length of 7 cm was manufactured as a prototype and embedded in both carotid arteries of a mongrel dog. When the artificial blood vessel was extracted on the 7th, 14th, 30th, 92nd, and 372nd days, patency was observed in all the cases, and thrombus formation was observed on the luminal surface of the extracted artificial blood vessel either visually or by scanning electron microscopy. There was nothing.
【００３８】[0038]
【発明の効果】以上述べたように、親水性ブロックと特
定の疎水性ブロックからなる本発明のブロック共重合体
は、その表面がラメラ状等のミクロ相分離構造を有する
ために血小板が粘着しにくくなり、また可撓性に優れる
もので、血液との接触を有する医療用具に用いるのに好
適である。As described above, since the surface of the block copolymer of the present invention comprising a hydrophilic block and a specific hydrophobic block has a microphase-separated structure such as a lamella, platelets adhere to it. It becomes difficult and has excellent flexibility, and is suitable for use in a medical device having contact with blood.
【００３９】また本発明のブロック共重合体そのままで
シート等とすることができるが、他の材料のシート、チ
ューブ、糸等の表面に本発明の共重合体を被覆すること
により、被覆層にひび割れ等が無い、 血液適合性を有す
る医療用具を得る事ができる。例えば、ブロック共重合
体で表面を被覆されたチューブは種々のカテーテル類や
人工血管などへの応用、シートは人工皮膚への応用、糸
は縫合糸への応用ができる。The block copolymer of the present invention can be directly used as a sheet or the like. However, by coating the surface of a sheet, tube, thread or the like of another material with the copolymer of the present invention, a coating layer is formed. It is possible to obtain a medical device having blood compatibility and no cracks. For example, a tube whose surface is coated with a block copolymer can be applied to various catheters and artificial blood vessels, a sheet can be applied to artificial skin, and a thread can be applied to a suture thread.
【００４０】[0040]
図１に比較例３の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）像、図２に
実施例１のＳＥＭ像、図３に実施例４のＳＥＭ像を写真
を示す。1 shows a scanning electron microscope (SEM) image of Comparative Example 3, FIG. 2 shows a SEM image of Example 1, and FIG. 3 shows a SEM image of Example 4.
Claims (1)
又はシアノ基、ＺはＲ2ＯＨ、Ｒ2は炭素数１〜６のアル
キル基を示す）の繰り返し単位(ａ)と一般式 【化２】 （式中、Ｒ3は水素原子又はメチル基、Ｑは炭素数１〜
８のアルキル基）の繰り返し単位(ｂ)及び／又は一般式 【化３】 の繰り返し単位(ｃ)との結合を持つブロック共重合体。1. A general formula: (Wherein R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a cyano group, Z represents R 2 OH, and R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) and a repeating unit (a) Formula [2] (In the formula, R 3 is a hydrogen atom or a methyl group, and Q is a carbon number of 1 to 1.
8 alkyl group) and / or the general formula A block copolymer having a bond with the repeating unit (c).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4351894A JPH05345016A (en) | 1991-10-14 | 1992-10-13 | Material for blood compatible treatment |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26417191 | 1991-10-14 | ||
| JP3-264171 | 1991-10-14 | ||
| JP4351894A JPH05345016A (en) | 1991-10-14 | 1992-10-13 | Material for blood compatible treatment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05345016A true JPH05345016A (en) | 1993-12-27 |
Family
ID=26546387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4351894A Pending JPH05345016A (en) | 1991-10-14 | 1992-10-13 | Material for blood compatible treatment |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05345016A (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007513643A (en) * | 2003-07-31 | 2007-05-31 | ボストン サイエンティフィック リミティッド | Graft copolymer containing implantable or insertable medical devices for therapeutic drug delivery control |
| JP2009537217A (en) * | 2006-05-17 | 2009-10-29 | ボストン サイエンティフィック リミテッド | Medical device with bioactive surface |
-
1992
- 1992-10-13 JP JP4351894A patent/JPH05345016A/en active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007513643A (en) * | 2003-07-31 | 2007-05-31 | ボストン サイエンティフィック リミティッド | Graft copolymer containing implantable or insertable medical devices for therapeutic drug delivery control |
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