JPH05286947A - Nitrobenzoic acid derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To provide the subject new compound having N-methyl-D-aspartic acid receptor antagonistic activity, thus useful as a medicine for Huntington's chorea, epilepsia, senile dementia, etc. CONSTITUTION:The objective compound of formula I (R1 and R2 are each H or lower alkyl; R3 is H, halogen, alkoxy, aryloxy or nitro), e.g. 4-[(2- methoxycarbonyl-4-nitrophenyl) methyl] piperazine-2-carboxylic ethyl ester. The compound of the formula I can be obtained by condensation reaction between a piperazine-2-carboxylic alkyl ester of formula II and a substituted benzyl halide of formula III (X is Cl or Br) in an anhydrous solvent (e.g. methylene chloride) in the presence of a base (e.g. triethylamine). For the dose, this compound is administered at 0.1-200mg/day/adult in one to three portions.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、新規なニトロ安息香酸
誘導体に関する。さらに詳細には、顕著なＮＭＤＡ（Ｎ
−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体拮抗作用を有
し、医薬品として有用な新規ニトロ安息香酸誘導体、並
びに薬理学上許容される塩に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel nitrobenzoic acid derivative. More specifically, the remarkable NMDA (N
-Methyl-D-aspartic acid) receptor antagonism, and a novel nitrobenzoic acid derivative useful as a medicine and a pharmacologically acceptable salt.

【０００２】[0002]

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】脊椎動
物の脳・脊髄では、グルタミン酸、アスパラギン酸等の
興奮性アミノ酸が神経伝達物質として重要な役割を果た
している。その受容体としては少なくともＮＭＤＡ（Ｎ
−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）タイプ、キスカル酸タ
イプ、及び、カイニン酸タイプの３種があるとされてい
るが、そのうちＮＭＤＡ受容体の拮抗剤がハンチントン
（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ）舞踏病、癲癇、老人性痴呆
症、または酸素欠乏症の後に見られる精神及び運動の不
全症に効果があることが明らかにされている（ジョーン
ズ（Ａ．Ｊｏｎｅｓ）ら，ニューロサイエンス レター
（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．），４５，１５７−６
１（１９８４）、マクゲール（Ｅ．Ｇ．ＭｃＧｅｅｒ）
ら，ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），２６３，５１７−１
９（１９７６）、サイモン（Ｒ．Ｓｉｍｏｎ）ら，サイ
エンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ），２２６，８５０−２（１９
８４））。BACKGROUND OF THE INVENTION Excitatory amino acids such as glutamic acid and aspartic acid play important roles as neurotransmitters in the vertebrate brain and spinal cord. At least NMDA (N
-Methyl-D-aspartic acid) type, quisqualic acid type, and kainic acid type, among which NMDA receptor antagonists are Huntington's chorea, epilepsy, and senile dementia. Has been shown to be effective in psychiatric disorders, or mental and motor deficits seen after anoxia (A. Jones, et al., Neuroscience Letter. 45 , 157-6.
1 (1984), McGale (EG McGeer)
Et al., Nature, 263 , 517-1.
9 (1976), Simon (R. Simon) et al., Science (Science), 226 , 850-2 (19).
84)).

【０００３】本発明者らは、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ
−アスパラギン酸）受容体に対する拮抗作用を持つ安息
香酸誘導体としてピペラジン誘導体（平成２年特許願３
２９５８１号）を見いだしたが、膜透過性、活性などの
諸特性に問題を残していた。The present inventors have found that NMDA (N-methyl-D
-Aspartic acid) piperazine derivative as a benzoic acid derivative having an antagonistic action (Patent application 3 in 1990)
No. 29581) was found, but problems remained in various properties such as membrane permeability and activity.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の問
題を解決するために鋭意検討を行った結果、下記一般式
化２に示す新規ニトロ安息香酸誘導体に強力なＮ−メチ
ル−Ｄ−アスパラギン酸（以下、ＮＭＤＡとする）受容
体拮抗作用を見いだし、本発明を完成した。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that the novel nitrobenzoic acid derivative represented by the following general formula 2 is a strong N-methyl-D. -Aspartic acid (hereinafter referred to as NMDA) receptor antagonism was found to complete the present invention.

【０００５】すなわち、上記課題を解決する本発明は、
下記一般式化２（式中、Ｒ₁、Ｒ₂はそれぞれ水素原子ま
たは低級アルキル基を示し、Ｒ₃は水素原子、ハロゲ
ン、アルコキシ基、アリールオキシ基、またはニトロ基
を表わす。）で示される新規なニトロ安息香酸誘導体、
及び薬理学上許容される塩である。That is, the present invention for solving the above problems is
Formula 2 below (in the formula, R ₁ and R ₂ each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ₃ represents a hydrogen atom, a halogen, an alkoxy group, an aryloxy group, or a nitro group). Novel nitrobenzoic acid derivative,
And a pharmacologically acceptable salt.

【０００６】[0006]

【化２】 [Chemical 2]

【０００７】また、上記課題を解決する本発明は、上記
一般式化２で示されるニトロ安息香酸誘導体を含有する
ＮＭＤＡ受容体拮抗剤である。The present invention which solves the above-mentioned problems is an NMDA receptor antagonist containing a nitrobenzoic acid derivative represented by the above general formula 2.

【０００８】以上、本発明を詳細に説明する。The present invention will be described in detail above.

【０００９】本発明の上記一般式化２で示されるニトロ
安息香酸誘導体は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）等の無水溶媒中、トリエチルアミン等の有
機塩基の存在下、下記一般式化３（式中、Ｒ₂は水素原
子または低級アルキル基を表わす。）で示される、ピペ
ラジン−２−カルボン酸アルキルエステルと、下記一般
式化４（式中、Ｒ₁は水素原子または低級アルキル基を
示し、Ｒ₃は水素原子、ハロゲン、アルコキシ基、アリ
ールオキシ基またはニトロ基を示し、Ｘは、クロム基ま
たはブロム基を表わす。）で示される、置換ベンジルハ
ライドとの縮合反応等により合成できる。The nitrobenzoic acid derivative represented by the above general formula 2 of the present invention has the following general formula 3 (formula 3) in the presence of an organic base such as triethylamine in an anhydrous solvent such as methylene chloride or dimethylformamide (DMF). Wherein R ₂ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), and a piperazine-2-carboxylic acid alkyl ester represented by the following general formula 4 (in the formula, R ₁ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R ₃ represents a hydrogen atom, a halogen, an alkoxy group, an aryloxy group or a nitro group, and X represents a chromium group or a bromine group), and can be synthesized by a condensation reaction with a substituted benzyl halide.

【００１０】[0010]

【化３】 [Chemical 3]

【００１１】[0011]

【化４】 [Chemical 4]

【００１２】下記の各実施例に記載されていない本発明
の化合物についても同様な方法を用いて合成することが
できる。The compounds of the present invention not described in each of the following examples can be synthesized by the same method.

【００１３】上記一般式化２に示されるニトロ安息香酸
誘導体はＮＭＤＡ受容体拮抗剤、及び、ＮＭＤＡ受容体
の拮抗に応答する疾患を予防、または治療するための医
薬製剤として使用するとき、投与量は症状により異なる
が、一般に成人一日量０．１〜２００ｍｇ、好ましくは
１〜１００ｍｇであり、症状に応じて必要により１〜３
回に分けて投与するのが良い。投与方法は投与に適した
任意の形態をとることができ、特に経口投与が望ましい
が、静脈内投与も可能である。The nitrobenzoic acid derivative represented by the above general formula 2 is used in a dosage amount when used as an NMDA receptor antagonist and a pharmaceutical preparation for preventing or treating a disease which responds to NMDA receptor antagonism. Although it varies depending on the symptom, the daily dose for an adult is generally 0.1 to 200 mg, preferably 1 to 100 mg.
It is recommended to administer in divided doses. The administration method can be any form suitable for administration, and oral administration is particularly preferable, but intravenous administration is also possible.

【００１４】本発明に用いられる化合物は有効成分、も
しくは有効成分のの一つとして単独、または公知の製剤
技術によって製剤担体と混合され、錠剤、散剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、シロップ剤、水剤、懸濁剤、注射剤、点
眼剤、もしくは座剤などの投与に適した任意の製剤形態
をとることができる。The compound used in the present invention is an active ingredient, or as one of the active ingredients, alone or mixed with a pharmaceutical carrier by a known pharmaceutical technique, and is used as tablets, powders, capsules, granules, syrups, liquids. , A suspension, an injection, an eye drop, a suppository, or the like can be used in any form suitable for administration.

【００１５】具体的な製剤担体としては、澱粉類、乳
糖、ショ糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、リン
酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、無水ケイ酸、及び合成ケイ酸アルミニウム等の賦形
剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ゼラチン、及びポリビニルピロリ
ドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び
架橋ポリビニルピロリドン等の崩壊剤、ステアリン酸マ
グネシウム、及びタルク等の滑沢剤、セルロースアセテ
ートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート、メタアクリル酸、及びメタア
クリル酸メチルコーポリマー等の被覆剤、ポリエチレン
グリコール等の溶解補助剤、ラウリル硫酸ナトリウム、
レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチ
レンセチルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油、及びグリセリルモノステアレ
ート等の乳化剤、保湿剤、カカオ脂、及びウィテブゾー
ルＷ３５等の基剤を挙げることができる。Specific pharmaceutical carriers include starches, lactose, sucrose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, crystalline cellulose, sodium alginate, calcium hydrogen phosphate, magnesium aluminometasilicate, anhydrous silicic acid, and synthetic aluminum silicate. Excipients such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, and binders such as polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as calcium carboxymethylcellulose, crosslinked sodium carboxymethylcellulose, and crosslinked polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, and talc. Lubricants, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, methacrylic acid, and methyl methacrylate corp. Coating agents such as mer, solubilizing agent, such as polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate,
Recitin, sorbitan monooleate, polyoxyethylene cetyl ether, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and emulsifiers such as glyceryl monostearate, humectants, cacao butter, and witebsol W35 You can

【００１６】次に、実施例を示して本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではな
い。Next, the present invention will be specifically described by showing examples, but the present invention is not limited to these.

【００１７】[0017]

【実施例】【Example】

（実施例１） ４−［（２−メトキシカルボニル−４−ニトロフェニ
ル）メチル］ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステ
ルの合成法 （１） ２−メチル−５−ニトロ安息香酸９８０ｍｇを
無水メタノール２５ｍｌ中、濃硫酸を触媒として、２４
時間加熱還流した。溶媒留去後、水を加えて塩化メチレ
ンで抽出したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾
過後、溶媒を減圧留去し、該残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、塩化メチレン溶出画分を濃縮
して、２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチルエステル
８０８ｍｇを油状物として得た。Example 1 Synthesis method of 4-[(2-methoxycarbonyl-4-nitrophenyl) methyl] piperazine-2-carboxylic acid ethyl ester (1) 980 mg of 2-methyl-5-nitrobenzoic acid in 25 ml of anhydrous methanol , Using concentrated sulfuric acid as a catalyst, 24
Heated to reflux for hours. After the solvent was distilled off, water was added and the mixture was extracted with methylene chloride and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and the fraction eluted with methylene chloride was concentrated to obtain 808 mg of 2-methyl-5-nitrobenzoic acid methyl ester as an oil. ..

【００１８】（２） ２−メチル−５−ニトロ安息香酸
メチルエステル４００ｍｇを四塩化炭素１０ｍｌに溶解
し、Ｎ−ブロモこはく酸イミド３６５ｍｇ及び過安息香
酸２５ｍｇを加えて３時間加熱撹拌し、さらに１６時間
室温撹拌した。濾過後、溶媒を減圧留去し、２−ブロモ
メチル−５−ニトロ安息香酸メチルエステルの粗生成物
５６２ｍｇを油状物として得た。(2) 400 mg of 2-methyl-5-nitrobenzoic acid methyl ester was dissolved in 10 ml of carbon tetrachloride, 365 mg of N-bromosuccinimide and 25 mg of perbenzoic acid were added, and the mixture was heated and stirred for 3 hours, and further 16 Stir at room temperature for hours. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 562 mg of a crude product of 2-bromomethyl-5-nitrobenzoic acid methyl ester as an oil.

【００１９】（３） ピペラジン−２−カルボン酸エチ
ルエステル２３７ｍｇを塩化メチレン３ｍｌに溶解し、
トリエチルアミン１５２ｍｇの塩化メチレン溶液２ｍｌ
を加え、０℃で１０分間撹拌した。上記実施例１−
（２）で得た２−ブロモメチル−５−ニトロ安息香酸メ
チルエステルの粗生成物５６７ｍｇの塩化メチレン溶液
１０ｍｌを０℃下、１５分間で滴下し、室温で２３時間
撹拌した。水を加えて塩化メチレンで抽出した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去した。(3) 237 mg of piperazine-2-carboxylic acid ethyl ester was dissolved in 3 ml of methylene chloride,
2 ml of a methylene chloride solution containing 152 mg of triethylamine
Was added and stirred at 0 ° C. for 10 minutes. Example 1-
10 ml of a methylene chloride solution containing 567 mg of the crude product of 2-bromomethyl-5-nitrobenzoic acid methyl ester obtained in (2) was added dropwise at 0 ° C over 15 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. Water was added and the mixture was extracted with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated.

【００２０】該残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム：メタノール＝５０：１溶出
画分を濃縮して、４−［（２−メトキシカルボニル−４
−ニトロフェニル）メチル］ピペラジン−２−カルボン
酸エチルエステル３３１ｍｇを油状物として得た。The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the fraction eluted with chloroform: methanol = 50: 1 was concentrated to give 4-[(2-methoxycarbonyl-4
331 mg of -nitrophenyl) methyl] piperazine-2-carboxylic acid ethyl ester was obtained as an oil.

【００２１】当該化合物の分光学的データは下記式化５
の構造を支持する。The spectroscopic data of the compound is represented by the following formula:
Support the structure of.

【００２２】[0022]

【化５】 [Chemical 5]

【００２３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ（ｐｐｍ） １．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５０（１
Ｈ，ｓ），２．１０−３．１３（６Ｈ，ｍ），３．３７
−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８０−４．００（２Ｈ，
ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），７．３７−８．６０（３Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm) 1.20 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.50 (1
H, s), 2.10-3.13 (6H, m), 3.37.
-3.63 (1H, m), 3.80-4.00 (2H,
m), 3.93 (3H, s), 4.15 (2H, q, J
= 7.0 Hz), 7.37-8.60 (3H, m)

【００２４】（実施例２） ４−［（２−カルボキシ−４−ニトロフェニル）メチ
ル］ピペラジン−２−カルボン酸 二塩酸塩の合成法 ４−［（２−メトキシカルボニル−４−ニトロフェニ
ル）メチル］ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステ
ル３３１ｍｇのメタノール溶液５ｍｌに、２規定水酸化
ナトリウム水溶液０．９４ｍｌを加え、室温で２０時間
撹拌した後、１．５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去
したのち、１規定塩酸を加えてｐＨ３として濃縮した。Example 2 Synthesis method of 4-[(2-carboxy-4-nitrophenyl) methyl] piperazine-2-carboxylic acid dihydrochloride 4-[(2-methoxycarbonyl-4-nitrophenyl) methyl ] To a solution of 331 mg of piperazine-2-carboxylic acid ethyl ester in methanol (5 ml) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.94 ml), the mixture was stirred at room temperature for 20 hours, and then heated under reflux for 1.5 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3, and the mixture was concentrated.

【００２５】該残査にエタノールを加え、濾過後、溶媒
を減圧留去して、４−［（２−カルボキシ−４−ニトロ
フェニル）メチル］ピペラジン−２−カルボン酸 二塩
酸塩３６０ｍｇを固形物として得た。Ethanol was added to the residue, and after filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to give 360 mg of 4-[(2-carboxy-4-nitrophenyl) methyl] piperazine-2-carboxylic acid dihydrochloride as a solid. Got as.

【００２６】当該化合物の分光学的データは、下記式化
６の構造を支持する。Spectroscopic data for the compound supports the structure of Formula 6 below.

【００２７】[0027]

【化６】 [Chemical 6]

【００２８】¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ） δ（ｐｐｍ） ３．３８−４．０５（６Ｈ，ｍ），４．２１−４．５２
（１Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．４５−８．
９８（３Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (D ₂ O) δ (ppm) 3.38-4.05 (6H, m), 4.21-4.52
(1H, m), 4.82 (2H, s), 7.45-8.
98 (3H, m)

【００２９】（実施例３） ４−［（２−メトキシカルボニル−６−ニトロフェニ
ル）メチル］ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステ
ルの合成法 （１） 実施例１−（１）と同様の手法により、２−メ
チル−３−ニトロ安息香酸３．００ｇ、無水メタノール
３０ｍｌ及び触媒量の濃硫酸を用いて、２−メチル−３
−ニトロ安息香酸メチルエステル１．３９ｇを固形物と
して得た。Example 3 Synthesis method of 4-[(2-methoxycarbonyl-6-nitrophenyl) methyl] piperazine-2-carboxylic acid ethyl ester (1) By the same method as in Example 1- (1). 2-methyl-3-nitrobenzoic acid (3.00 g), anhydrous methanol (30 ml) and a catalytic amount of concentrated sulfuric acid were used to prepare 2-methyl-3.
-1.39 g of methyl nitrobenzoate was obtained as a solid.

【００３０】（２） 実施例１−（２）と同様の手法に
より、２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステル
５０５ｍｇ、Ｎ−ブロモこはく酸イミド４８４ｍｇ及び
過安息香酸３１ｍｇを用い、四塩化炭素１０ｍｌを溶媒
として、２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸の粗生
成物７１０ｍｇを油状物として得た。(2) Carbon tetrachloride was prepared in the same manner as in Example 1- (2), using 505 mg of 2-methyl-3-nitrobenzoic acid methyl ester, 484 mg of N-bromosuccinimide and 31 mg of perbenzoic acid. Using 10 ml as a solvent, 710 mg of a crude product of 2-bromomethyl-3-nitrobenzoic acid was obtained as an oil.

【００３１】（３） 実施例１−（３）と同様の手法に
より、ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル４１
０ｍｇ、トリエチルアミン２６２ｍｇ及び実施例２−
（２）で得た２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メ
チルエステルの粗生成物７１０ｍｇを用い、塩化メチレ
ン１８ｍｌを溶媒として、４−［（２−メトキシカルボ
ニル−６−ニトロフェニル）メチル］ピペラジン−２−
カルボン酸エチルエステル５０４ｍｇを油状物として得
た。(3) Piperazine-2-carboxylic acid ethyl ester 41 was prepared in the same manner as in Example 1- (3).
0 mg, triethylamine 262 mg and Example 2-
Using 710 mg of the crude product of 2-bromomethyl-3-nitrobenzoic acid methyl ester obtained in (2), using 18 ml of methylene chloride as a solvent, 4-[(2-methoxycarbonyl-6-nitrophenyl) methyl] piperazine- 2-
504 mg of carboxylic acid ethyl ester was obtained as an oil.

【００３２】当該化合物の分光学的データは下記式化７
の構造を支持する。The spectroscopic data of the compound is represented by the following formula 7.
Support the structure of.

【００３３】[0033]

【化７】 [Chemical 7]

【００３４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ） １．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９８−
３．１７（７Ｈ，ｍ），３．２２−３．５３（１Ｈ，
ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），
４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１７−
７．８３（３Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm) 1.18 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.98-
3.17 (7H, m), 3.22-3.53 (1H,
m), 3.83 (2H, s), 3.88 (3H, s),
4.10 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.17-
7.83 (3H, m)

【００３５】（実施例４） ４−［（２−カルボキシ−６−ニトロフェニル）メチ
ル］ピペラジン−２−カルボン酸 二塩酸塩の合成法 実施例２と同様の手法により、４−［（２−メトキシカ
ルボニル−６−ニトロフェニル）メチル］ピペラジン−
２−カルボン酸エチルエステル５０４ｍｇ、二規定水酸
化ナトリウム水溶液１．４４ｍｌを用い、メタノール１
５ｍｌ−水１０ｍｌを溶媒として、４−［（２−カルボ
キシ−６−ニトロフェニル）メチル］ピペラジン−２−
カルボン酸 二塩酸塩５５０ｍｇを固形物として得た。(Example 4) Synthesis of 4-[(2-carboxy-6-nitrophenyl) methyl] piperazine-2-carboxylic acid dihydrochloride By the same method as in Example 2, 4-[(2- Methoxycarbonyl-6-nitrophenyl) methyl] piperazine-
Using 2-carboxylic acid ethyl ester (504 mg) and a 2N aqueous sodium hydroxide solution (1.44 ml), methanol 1
5 ml-10 ml of water as a solvent, 4-[(2-carboxy-6-nitrophenyl) methyl] piperazine-2-
Obtained 550 mg of carboxylic acid dihydrochloride as a solid.

【００３６】当該化合物の分光学的データは、下記式化
８の構造を支持する。Spectroscopic data for the compound supports the structure of Formula 8 below.

【００３７】[0037]

【化８】 [Chemical 8]

【００３８】¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ） δ（ｐｐｍ） ２．９８−４．０２（６Ｈ，ｍ），４．２５−４．５５
（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），７．３２−８．
１５（３Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (D ₂ O) δ (ppm) 2.98-4.02 (6H, m), 4.25-4.55
(1H, m), 4.68 (2H, s), 7.32-8.
15 (3H, m)

【００３９】（実施例５） ４−［（２，４−ジニトロ−６−メトキシカルボニルフ
ェニル）メチル］ピペラジン−２−カルボン酸エチルエ
ステルの合成法 （１） 実施例１−（１）と同様の手法により、３，５
−ジニトロ−２−メチル安息香酸３．００ｇ、無水メタ
ノール３０ｍｌ及び触媒量の濃硫酸を用いて、３，５−
ジニトロ−２−メチル安息香酸メチルエステル８８０ｍ
ｇを固形物として得た。Example 5 Synthesis of 4-[(2,4-dinitro-6-methoxycarbonylphenyl) methyl] piperazine-2-carboxylic acid ethyl ester (1) Same as Example 1- (1) 3,5 depending on the method
-Using 3.00 g of dinitro-2-methylbenzoic acid, 30 ml of anhydrous methanol and a catalytic amount of concentrated sulfuric acid, 3,5-
Dinitro-2-methylbenzoic acid methyl ester 880m
g was obtained as a solid.

【００４０】（２） 実施例１−（２）と同様の手法に
より、３，５−ジニトロ−２−メチル安息香酸メチルエ
ステル５２４ｍｇ、Ｎ−ブロモこはく酸イミド４０７ｍ
ｇ及び過安息香酸２６ｍｇを用い、四塩化炭素１０ｍｌ
を溶媒として、２−ブロモメチル−３，５−ジニトロ安
息香酸メチルエステルの粗生成物６９６ｍｇを油状物と
して得た。(2) In the same manner as in Example 1- (2), 3,5-dinitro-2-methylbenzoic acid methyl ester 524 mg and N-bromosuccinimide 407 m were prepared.
g and perbenzoic acid 26 mg, carbon tetrachloride 10 ml
Was used as a solvent to obtain 696 mg of a crude product of 2-bromomethyl-3,5-dinitrobenzoic acid methyl ester as an oil.

【００４１】（３） 実施例１−（３）と同様の手法に
より、ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル３４
５ｍｇ、トリエチルアミン２２１ｍｇ、及び実施例５−
（２）で得た２−ブロモメチル−３，５−ジニトロ安息
香酸メチルエステルの粗生成物６９６ｍｇを用い、塩化
メチレン２０ｍｌを溶媒として、４−［（２，４−ジニ
トロ−６−メトキシカルボニルフェニル）メチル］ピペ
ラジン−２−カルボン酸エチルエステル７４．８ｍｇを
油状物として得た。(3) Piperazine-2-carboxylic acid ethyl ester 34 was prepared in the same manner as in Example 1- (3).
5 mg, 221 mg triethylamine, and Example 5-
Using 696 mg of the crude product of 2-bromomethyl-3,5-dinitrobenzoic acid methyl ester obtained in (2), using 20 ml of methylene chloride as a solvent, 4-[(2,4-dinitro-6-methoxycarbonylphenyl)] 74.8 mg of methyl] piperazine-2-carboxylic acid ethyl ester was obtained as an oil.

【００４２】当該化合物の分光学的データは下記式化９
の構造を支持する。The spectroscopic data of the compound is represented by the following formula:
Support the structure of.

【００４３】[0043]

【化９】 [Chemical 9]

【００４４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ） １．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１０−
３．００（７Ｈ，ｍ），３．２３−３．５０（１Ｈ，
ｍ），３．９３（３Ｈ,ｓ＋２Ｈ，ｓ），４．１２（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．４０−８．７０（２
Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm) 1.18 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.10-
3.00 (7H, m), 3.23-3.50 (1H,
m), 3.93 (3H, s + 2H, s), 4.12 (2
H, q, J = 7.0 Hz), 8.40-8.70 (2
H, m)

【００４５】（実施例６） ４−［（２−カルボキシ−４，６−ジニトロフェニル）
メチル］ピペラジン−２−カルボン酸 二塩酸塩の合成
法 実施例２と同様の手法により、４−［（２，４−ジニト
ロ−６−メトキシカルボニルフェニル）メチル］ピペラ
ジン−２−カルボン酸エチルエステル７４．８ｍｇ、二
規定水酸化ナトリウム水溶液０．１９ｍｌを用い、メタ
ノール５ｍｌ−水５ｍｌを溶媒として、４−［（２−カ
ルボキシ−４，６−ジニトロフェニル）メチル］ピペラ
ジン−２−カルボン酸 二塩酸塩７１．５ｍｇを固形物
として得た。(Example 6) 4-[(2-carboxy-4,6-dinitrophenyl)
Synthesis Method of Methyl] piperazine-2-carboxylic Acid Dihydrochloride By the same method as in Example 2, 4-[(2,4-dinitro-6-methoxycarbonylphenyl) methyl] piperazine-2-carboxylic acid ethyl ester 74 was obtained. 0.8 mg and 0.19 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution, using 5 ml of methanol-5 ml of water as a solvent, 4-[(2-carboxy-4,6-dinitrophenyl) methyl] piperazine-2-carboxylic acid dihydrochloride 71.5 mg was obtained as a solid.

【００４６】当該化合物の分光学的データは、下記式化
１０の構造を支持する。Spectroscopic data for the compound supports the structure of Formula 10 below.

【００４７】[0047]

【化１０】 [Chemical 10]

【００４８】¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ） δ（ｐｐｍ） ２．９７−３．８０（６Ｈ，ｍ），４．１７−４．６５
（３Ｈ，ｍ），８．６２−８．８３（２Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (D ₂ O) δ (ppm) 2.97-3.80 (6H, m), 4.17-4.65
(3H, m), 8.62-8.83 (2H, m)

【００４９】（実施例７） ４−［（５−イソアミルオキシ−２−エトキシカルボニ
ル−４−ニトロフェニル）メチル］ピペラジン−２−カ
ルボン酸エチルエステルの合成法 （１） 公知の手法により合成した、４−ヒドロキシ−
２−メチル安息香酸エチルエステル１．００ｇをアセト
ン２０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム９２０ｍｇを加え
た。ヨウ化イソアミル１．３２ｇを加えた後、５０℃で
２４時間加温した。濾過後、濃縮して得た残査に水を加
え、酢酸エチルエステルにて抽出した。Example 7 Synthesis method of 4-[(5-isoamyloxy-2-ethoxycarbonyl-4-nitrophenyl) methyl] piperazine-2-carboxylic acid ethyl ester (1) Synthesized by a known method. 4-hydroxy-
2-Methylbenzoic acid ethyl ester (1.00 g) was dissolved in acetone (20 ml), and potassium carbonate (920 mg) was added. After adding 1.32 g of isoamyl iodide, the mixture was heated at 50 ° C. for 24 hours. After filtration, water was added to the residue obtained by concentration, and the mixture was extracted with ethyl acetate.

【００５０】有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、
濾過後、濃縮して得た残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝５
０：１溶出画分を濃縮して、４−イソアミルオキシ−２
−メチル安息香酸エチルエステル１．１３ｇを油状物と
して得た。The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate,
After filtration and concentration, the residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and hexane: acetic acid ethyl ester = 5.
The 0: 1 elution fraction was concentrated to give 4-isoamyloxy-2.
1.13 g of methyl benzoic acid ethyl ester was obtained as an oil.

【００５１】（２） ４−イソアミルオキシ−２−メチ
ル安息香酸エチルエステル１．００ｇを塩化メチレン１
０ｍｌに溶解し、−３０〜−３５℃下、濃硫酸：濃硝酸
＝１：１溶液１．０ｍｌを５分間で滴下した。さらに１
０分間撹拌したのち反応液を１００ｍｌの氷水にあけ、
塩化メチレンにて２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液にて洗い、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥したのち、濾過して濃縮した。(2) 4-isoamyloxy-2-methylbenzoic acid ethyl ester (1.00 g) was added to methylene chloride (1).
It was dissolved in 0 ml, and 1.0 ml of a concentrated sulfuric acid: concentrated nitric acid = 1: 1 solution was added dropwise at −30 to −35 ° C. over 5 minutes. 1 more
After stirring for 0 minutes, the reaction solution is poured into 100 ml of ice water,
It was extracted twice with methylene chloride. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.

【００５２】該残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝５０：１
溶出画分を濃縮して、４−イソアミルオキシ−２−メチ
ル−５−ニトロ安息香酸エチルエステル１．１２ｇを固
形物として得た。The residue was subjected to silica gel column chromatography, and hexane: acetic acid ethyl ester = 50: 1.
The eluted fractions were concentrated to give 1.12 g of 4-isoamyloxy-2-methyl-5-nitrobenzoic acid ethyl ester as a solid.

【００５３】（３） 実施例１−（２）と同様の手法に
より、４−イソアミルオキシ−２−メチル−５−ニトロ
安息香酸エチルエステル０．６８ｇ、Ｎ−ブロモこはく
酸イミド０．４３ｇ及び過安息香酸２８ｍｇを用い、四
塩化炭素１０ｍｌを溶媒として、２−ブロモメチル−４
−イソアミルオキシ−５−ニトロ安息香酸エチルエステ
ルの粗生成物０．９４ｍｇを固形物として得た。(3) By the same procedure as in Example 1- (2), 0.68 g of 4-isoamyloxy-2-methyl-5-nitrobenzoic acid ethyl ester, 0.43 g of N-bromosuccinimide and a peroxycarboxylic acid Using 28 mg of benzoic acid and 10 ml of carbon tetrachloride as a solvent, 2-bromomethyl-4
0.94 mg of a crude product of -isoamyloxy-5-nitrobenzoic acid ethyl ester was obtained as a solid.

【００５４】（４） 実施例１−（３）と同様の手法に
より、ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル３６
４ｍｇ、トリエチルアミン２３３ｍｇ及び実施例７−
（３）で得た２−ブロモメチル−４−イソアミルオキシ
−５−ニトロ安息香酸エチルエステルの粗生成物０．９
４ｇを用い、塩化メチレン１５ｍｌを溶媒として、４−
［（５−イソアミルオキシ−２−エトキシカルボニル−
４−ニトロフェニル）メチル］ピペラジン−２−カルボ
ン酸エチルエステル１５４ｍｇを油状物として得た。(4) By the same procedure as in Example 1- (3), piperazine-2-carboxylic acid ethyl ester 36
4 mg, triethylamine 233 mg and Example 7-
Crude product of 2-bromomethyl-4-isoamyloxy-5-nitrobenzoic acid ethyl ester obtained in (3) 0.9
4-g, methylene chloride 15 ml as a solvent, 4-
[(5-isoamyloxy-2-ethoxycarbonyl-
154 mg of 4-nitrophenyl) methyl] piperazine-2-carboxylic acid ethyl ester was obtained as an oil.

【００５５】当該化合物の分光学的データは下記式化１
１の構造を支持する。The spectroscopic data of the compound is represented by the following formula 1.
1 support structure.

【００５６】[0056]

【化１１】 [Chemical 11]

【００５７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ） ０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），１．６３−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．
２３−３．２３（７Ｈ，ｍ），３．４２−３．７３（１
Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ），３．８３−４．６０
（６Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），８．３３（１
Ｈ，ｓ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm) 0.98 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.31 (3
H, t, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, t, J =
7.0 Hz), 1.63-1.97 (3H, m), 2.
23-3.23 (7H, m), 3.42-3.73 (1
H, m), 3.92 (2H, s), 3.83-4.60.
(6H, m), 7.43 (1H, s), 8.33 (1
H, s)

【００５８】（実施例８） ４−［（２−カルボキシ−５−イソアミルオキシ−４−
ニトロフェニル）メチル］ピペラジン−２−カルボン酸
二塩酸塩の合成法 実施例２と同様の手法により、４−［（５−イソアミル
オキシ−２−エトキシカルボニル−４−ニトロフェニ
ル）メチル］ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステ
ル１５４ｍｇ、二規定水酸化ナトリウム水溶液０．３４
ｍｌを用い、メタノール１０ｍｌ−水５ｍｌを溶媒とし
て、４−［（２−カルボキシ−５−イソアミルオキシ−
４−ニトロフェニル）メチル］ピペラジン−２−カルボ
ン酸 二塩酸塩１６０ｍｇを固形物として得た。(Example 8) 4-[(2-carboxy-5-isoamyloxy-4-
Synthesis method of nitrophenyl) methyl] piperazine-2-carboxylic acid dihydrochloride By the same method as in Example 2, 4-[(5-isoamyloxy-2-ethoxycarbonyl-4-nitrophenyl) methyl] piperazine-2 was prepared. -Carboxylic acid ethyl ester 154 mg, 2N aqueous sodium hydroxide solution 0.34
Using 10 ml of methanol and 5 ml of water as a solvent, 4-[(2-carboxy-5-isoamyloxy-
4-Nitrophenyl) methyl] piperazine-2-carboxylic acid dihydrochloride 160 mg was obtained as a solid.

【００５９】当該化合物の分光学的データは、下記式化
１２の構造を支持する。Spectroscopic data for the compound supports the structure of Formula 12 below.

【００６０】[0060]

【化１２】 [Chemical 12]

【００６１】¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ） δ（ｐｐｍ） ０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．５８−
１．８７（３Ｈ，ｍ），２．９４−５．５１（１１Ｈ，
ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ） ¹ H-NMR (D ₂ O) δ (ppm) 0.90 (6 H, d, J = 5.0 Hz), 1.58-
1.87 (3H, m), 2.94-5.51 (11H,
m), 7.83 (1H, s), 8.39 (1H, s)

【００６２】（実施例９）ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）誘発痙攣
抑制作用 ＮＭＤＡの生理食塩液溶液と、本発明に係わる各ニトロ
安息香酸誘導体の生理食塩溶液の等容量混合溶液１０μ
ｌを、マウスの側脳室内にマイクロシリンジを用いて直
接投与した。この時、本溶液中にＮＭＤＡが０．３２μ
ｇ、各ニトロ安息香酸誘導体が０．３２〜１０μｇ含ま
れるように調製した。(Example 9) NMDA (N-methyl-D-aspartic acid) -induced convulsions
Inhibitory action: 10 μm of a mixed solution of NMDA in physiological saline and physiological saline of each nitrobenzoic acid derivative according to the present invention in equal volume
1 was directly administered into the lateral ventricle of the mouse using a microsyringe. At this time, NMDA was 0.32μ in this solution.
g, and each nitrobenzoic acid derivative was prepared so as to be contained in an amount of 0.32 to 10 μg.

【００６３】なお、この時、その構造を下記式化１３に
示す平成２年特許願３２９５８１号に記載のピペラジン
誘導体の一例を比較として用いた。At this time, an example of the piperazine derivative described in Japanese Patent Application No. 329581 of 1990 whose structure is shown in the following formula 13 was used for comparison.

【００６４】ＮＭＤＡと各ニトロ安息香酸誘導体及び比
較物質とを同時に投与したときの、痙攣誘発までの時間
を測定し、ＮＭＤＡ拮抗作用の強度を調べた。この結果
を、表１に示す。When NMDA, each nitrobenzoic acid derivative and the comparative substance were simultaneously administered, the time until the induction of convulsions was measured to examine the strength of the NMDA antagonistic action. The results are shown in Table 1.

【００６５】[0065]

【化１３】 [Chemical 13]

【００６６】[0066]

【表１】 [Table 1]

【００６７】以上、表１に示すように、本発明の上記式
化６及び化８にその構造を示すニトロ安息香酸誘導体
は、公知の対照化合物（平成２年特許願３２９５８１号
に記載）と比較して、優れたＮＭＤＡ受容体拮抗作用を
示した。As shown in Table 1, the nitrobenzoic acid derivatives of the present invention having the structures shown in the above formulas 6 and 8 are compared with known control compounds (described in Japanese Patent Application No. 329581 in 1990). And showed excellent NMDA receptor antagonism.

【００６８】なお、上記表１には記載していないが、本
発明に係わる他のニトロ安息香酸誘導体についても同様
に優れたＮＭＤＡ受容体拮抗作用が認められた。Although not shown in Table 1 above, other nitrobenzoic acid derivatives according to the present invention were also found to have excellent NMDA receptor antagonistic action.

【００６９】（急性毒性）本発明に係わるニトロ安息香
酸誘導体は、ＩＣＲ系雄性マウスの腹腔内に１０００ｍ
ｇ／ｋｇを投与しても、死亡並びに特筆すべき毒性症状
の発現は認められなかった。(Acute toxicity) The nitrobenzoic acid derivative according to the present invention was intraperitoneally administered to an ICR male mouse at a dose of 1000 m.
Even if g / kg was administered, neither death nor remarkable toxic symptoms were observed.

【００７０】[0070]

【発明の効果】以上述べたように、本発明により上記一
般式化２で示される新規なニトロ安息香酸誘導体が得ら
れる。当該ニトロ安息香酸誘導体は優れたＮＭＤＡ拮抗
作用を有し、これを有効成分とする医薬製剤はＮＭＤＡ
受容体拮抗剤として有効である。As described above, according to the present invention, the novel nitrobenzoic acid derivative represented by the above general formula 2 can be obtained. The nitrobenzoic acid derivative has an excellent NMDA antagonistic action, and a pharmaceutical preparation containing it as an active ingredient is NMDA.
It is effective as a receptor antagonist.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】下記一般式化１（式中、Ｒ₁、Ｒ₂はそれぞ
れ水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ₃は水素原
子、ハロゲン、アルコキシ基、アリールオキシ基、また
はニトロ基を表わす）で示されるニトロ安息香酸誘導
体。 【化１】 1. The following general formula 1 (in the formula, R ₁ and R ₂ each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ₃ represents a hydrogen atom, a halogen, an alkoxy group, an aryloxy group, or a nitro group. ) The nitrobenzoic acid derivative shown by these. [Chemical 1]