【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は、５−メルカプト−１，２，３−チア
ジアゾール塩の新規製法に関するものである。５
−メルカプト−１，２，３−チアジアゾール塩
は、医薬、農薬などの中間体として、種々の用途
を有している。
従来その製法として、例えばクロルアセトアル
デヒドエトキシカルボニルヒドラゾンとチオニル
クロリドを作用させ、次いでメルカプト化する方
法〔特開昭53−23974号公報〕
やジアゾ化合物を用いる方法〔Tetrahedron
Letters，26 2389（1973）〕
などが知られている。
しかしながら、これらの公知の方法は、その原
料が不安定であつたり、取扱いにくかつたりして
工業的実施の面からは有利な製法とはいえない。
そこで本発明者らは、工業的に有利に収率よく
５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾール塩
を製造することができる方法を確立することを目
的として鋭意研究を行なつた結果、本発明に到つ
た。
本発明は、トリハロアセトアルデヒド類とカル
ボアルコキシヒドラジン類又はジチオカルボアル
コキシヒドラジン類とを溶媒中で縮合反応させ、
反応生成物と、硫化塩、硫化水素塩、または塩基
および硫化水素とを反応させることを特徴とする
５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾール塩
の製法に関するものである。
本発明では、使用原料が安定で取扱いも比較的
容易であり、また反応も簡単であるため、５−メ
ルカプト−１，２，３−チアジアゾール塩を工業
的に有利に収率よく製造することが可能である。
本発明において、トリハロアセトアルデヒド類
としてはクロラール、抱水クロラール、トリブロ
ムアセトアルデヒド、トリイオドアセトアルデヒ
ドなどが有効であり、、これらの中でもクロラー
ル、抱水クロラールなどのトリクロルアセトアル
デヒド類が好適である。
カルボアルコキシヒドラジン類としては、式
（式中、Ｒはアルキル基を示す。）
で表わされるものが好適であり、その具体例とし
てはカルボキシヒドラジン、カルボエトキシヒド
ラジン、カルボｎ−プロポキシヒドラジン、カル
ボイソプロポキシヒドラジン、カルボｎ−ブトキ
シヒドラジン、カルボイソブトキシヒドラジン、
カルボsec−ブトキシヒドラジン、カルボｔ−ブ
トキシヒドラジンなどを挙げることができ、これ
らのなかでもカルボメトキシヒドラジン、カルボ
エトキシヒドラジンなどが有利に使用される。ま
たジチオカルボアルコキシヒドラジン類として
は、式
（式中、Ｒはアルキル基を示す。）
で表わされるものが好適であり、その具体例とし
てはジチオカルボメトキシヒドラジン、ジチオカ
ルボエトキシヒドラジン、ジチオカルボｎ−プロ
ポキシヒドラジン、ジチオカルボイソプロポキシ
ヒドラジン、ジチオカルボｎ−ブトキシヒドラジ
ン、ジチオカルボイソブトキシヒドラジン、ジチ
オカルボsec−ブトキシヒドラジン、ジチオカル
ボｔ−ブトキシヒドラジンなどを挙げることがで
き、これらのなかでもジチオカルボメトキシヒド
ラジン、ジチオカルボエトキシヒドラジンなどが
有利に使用される。
本発明においてカルボアルコキシヒドラジン類
およびジチオカルボアルコキシヒドラジン類は、
それぞれ上記式で表わされるものが好適である
が、これらは複数種使用してもよく、また硫酸
塩、塩酸塩などの塩の形態で使用してもよく、カ
ルボアルコキシヒドラジン類およびジチオカルボ
アルコキシヒドラジン類には硫酸塩、塩酸塩など
の塩も包含される。
本発明においてトリハロアセトアルデヒド類と
カルボアルコキシヒドラジン類又はジチオカルボ
アルコキシヒドラジン類との縮合反応は定量的に
進行し、トリハロアセトアルデヒドヒドラゾン化
合物
The present invention relates to a new method for producing 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole salt. 5
-Mercapto-1,2,3-thiadiazole salt has various uses as an intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and the like. A conventional method for producing it is, for example, a method in which chloroacetaldehyde ethoxycarbonyl hydrazone and thionyl chloride are allowed to react, and then mercapto is formed [JP-A-53-23974]. A method using a diazo compound [Tetrahedron
Letters, 26 2389 (1973)] etc. are known. However, these known methods cannot be said to be advantageous production methods from an industrial perspective because the raw materials are unstable or difficult to handle. Therefore, the present inventors have conducted extensive research with the aim of establishing a method that can industrially advantageously produce 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole salt in good yield. I came up with an invention. The present invention involves a condensation reaction of trihaloacetaldehydes and carbalkoxyhydrazines or dithiocarbalkoxyhydrazines in a solvent,
The present invention relates to a method for producing 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole salt, which is characterized by reacting a reaction product with a sulfide salt, a hydrogen sulfide salt, or a base and hydrogen sulfide. In the present invention, since the raw materials used are stable and relatively easy to handle, and the reaction is simple, it is possible to industrially advantageously produce 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole salt in good yield. It is possible. In the present invention, effective trihaloacetaldehydes include chloral, chloral hydrate, tribromoacetaldehyde, and triiodoacetaldehyde, and among these, trichloroacetaldehydes such as chloral and chloral hydrate are preferred. As carbalkoxyhydrazines, the formula (In the formula, R represents an alkyl group.) Those represented by the following are preferable, and specific examples thereof include carboxyhydrazine, carboethoxyhydrazine, carbo-n-propoxyhydrazine, carboisopropoxyhydrazine, carbo-n-butoxyhydrazine, Carboisobutoxyhydrazine,
Examples include carbo sec-butoxyhydrazine and carbo t-butoxyhydrazine, among which carbomethoxyhydrazine, carboethoxyhydrazine and the like are advantageously used. In addition, as dithiocarbalkoxyhydrazines, the formula (In the formula, R represents an alkyl group.) Those represented by the following are preferable, and specific examples thereof include dithiocarbomethoxyhydrazine, dithiocarboethoxyhydrazine, dithiocarbo-n-propoxyhydrazine, dithiocarboisopropoxyhydrazine, and dithiocarbo-n-propoxyhydrazine. -butoxyhydrazine, dithiocarboisobutoxyhydrazine, dithiocarbosec-butoxyhydrazine, dithiocarbo t-butoxyhydrazine and the like, among which dithiocarbomethoxyhydrazine, dithiocarboethoxyhydrazine and the like are advantageously used. In the present invention, carbalkoxyhydrazines and dithiocarbalkoxyhydrazines are
Those represented by the above formulas are preferred, but they may be used in plural types or in the form of salts such as sulfates and hydrochlorides. The class also includes salts such as sulfates and hydrochlorides. In the present invention, the condensation reaction between trihaloacetaldehydes and carbalkoxyhydrazines or dithiocarbalkoxyhydrazines proceeds quantitatively, resulting in a trihaloacetaldehyde hydrazone compound.
【式】式中Ｘは使
用したトリハロアセトアルデヒド類のハロゲン原
子で、Ｙは酸素原子又は硫酸原子で、Ｒはアルキ
ル基である。）が生成する。
トリハロアセトアルデヒド類に対するカルボア
ルコキシヒドラジン類、ジチオカルボアルコキシ
ヒドラジン類などヒドラジン類の使用量は等モル
でよいが、反応を完結させるためにはヒドラジン
類を多少過剰に、一般には約1.1モル倍程度用い
るのが好適である。反応温度は特に制限はない
が、一般には25〜60℃が適当であり、反応時間は
一般には0.5〜1.5時間程度が適当である。溶媒と
しては、メチルアルコール、エチルアルコール、
ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコー
ル、sec−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコ
ールなどの低級アルコール、塩化メチレン、四塩
化炭素、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素
が挙げられるが、これらの中でも低級アルコール
が好適に使用される。
トリハロアセトアルデヒド類とカルボアルコキ
シヒドラジン類又はジチオカルボアルコキシヒド
ラジン類とを溶媒中で縮合反応させた反応生成物
は、反応液から反応生成物を濃縮、再結晶などそ
れ自体公知の方法で単離して次の環化反応に用い
てもよいが、反応液から反応生成物を単離せずに
反応生成物を含有する反応液に硫化塩、硫化水素
塩、塩基と硫化水素などを加えて環化反応を行な
うのが、操作が簡略化でき、単離操作に伴う反応
生成物のロスがなく、また縮合反応で用いた溶媒
がそのまま環化反応での溶媒となるので好適であ
る。なお反応生成物を単離して環化反応を行なう
場合には溶媒を用いる必要がある。環化反応に用
いる溶媒としては、前述の縮合反応の場合と同様
のものが好適である。
反応生成物と硫化塩、硫化水素塩、または塩基
および硫化水素とを反応させる際の反応温度は、
80℃以下、好ましくは20〜60℃であり、一般には
２時間以内で環化反応が完結し、５−メルカプト
−１，２，３−チアジアゾール塩が生成する。
本発明において、硫化塩、硫化水素塩などを用
いる場合は、特に塩基は必要はないが塩基を加え
て５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾール
塩の生成反応を行なつてもさしつかえない。
５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾール
塩の生成反応に使用される硫化塩としては、硫化
ナトリウム、硫化カリウム、硫化ルビジウム、硫
化リチウム、硫化カルシウム、硫化バリウム、硫
化ストロンチウム、硫化マグネシウムなどの如き
アルカリ金属やアルカリ土類金属の硫化塩などを
挙げることができる。また硫化水素塩としては硫
化水素ナトリウム、硫化水素カリウム、硫化水素
カルシウムなどの如きアルカリ金属やアルカリ土
類金属の硫化水素塩などを挙げることができる。
これらの硫化塩や硫化水素塩の使用量は、反応生
成物（トリハロアセトアルデヒドヒドラゾン化合
物）１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは
２〜３モルである。また塩基は硫化水素を用いる
場合必須にものであるが、塩基としては水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムの如きアルカリ金属の
水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキ
シド、カルシウムエトキシド、アルミニウムエト
キシドなどの如き金属アルコラート、ナトリウム
アミド、リチウムアミド、カリウムアミド、ルビ
ジウムアミドなどの如き金属アミド、ヘキサメチ
レンテトラミンの如きアミン化合物を挙げること
ができ、塩基は反応生成物１モルに対して２〜10
モル、好ましくは３〜５モルを用いるのが適当で
ある。また硫化水素の使用量は一般には反応生成
物１モルに対して２〜15モル、好ましくは2.5〜
10モルが適当である。
本発明に従つてトリハロアセトアルデヒド類と
カルボアルコキシヒドラジン類又はジチオカルボ
アルコキシヒドラジン類を溶媒中で縮合反応さ
せ、反応生成物と硫化塩、硫化水素塩、または塩
基および硫化水素とを反応させると、硫化塩、硫
化水素塩、塩基などに対応する５−メルカプト−
１，２，３−チアジアゾール塩が生成する。
反応液からの５−メルカプト−１，２，３−チ
アジアゾール塩の単離は、反応によつて副生する
無機塩を分離した後、反応液を濃縮して溶媒を留
去し、濃縮液から結晶を分離することによつて容
易に行なうことができ、必要に応じて常法にした
がい、得られた結晶を再結晶させることにより、
高純度の５−メルカプト−１，２，３−チアジア
ゾール塩を取得することが可能である。
実施例 １
抱水クロラール16.5ｇを200mlのメタノールに
溶解させた後、攪拌下に約25℃で、カルボエトキ
シヒドラジン塩酸塩15.4ｇを粉末のまま加え、そ
の後約25℃で１時間攪拌を続け、抱水クロラール
とカルボエトキシヒドラジン塩酸塩とを反応させ
た。
反応後、反応液を激しく攪拌しながら、硫化ナ
トリウムの９水塩60.0ｇを約15分かけて加え、約
45℃で１時間攪拌を続けて反応を行なつた。なお
反応は、急激な発熱を抑えるため、氷冷しながら
行つた。反応液は黒褐色で、反応液中に塩化ナト
リウムが析出した。
析出した塩化ナトリウムを除去した後、反応液
から溶媒を留去し、得られた粗生成物を水−メタ
ノール−塩化メチレン混合溶媒を用いて再結晶さ
せ、５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾー
ルのナトリウム塩２水和物9.7ｇを得た。抱水ク
ロラール基準の収率は55.1％であつた。
実施例 ２
実施例１のカルボエトキシヒドラジン塩酸塩の
かわりに、カルボイソプロポキシヒドラジン硫酸
塩15.6ｇを使用したほかは、実施例１と同様にし
て反応を行ない、５−メルカプト−１，２，３−
チアジアゾールのナトリウム塩２水和物9.5ｇを
得た。抱水クロラール基準の収率は53.9％であつ
た。
実施例 ３
実施例１のカルボエトキシヒドラジン塩酸塩の
かわりに、ジチオカルボエトキシヒドラジン塩酸
塩19.0ｇを使用したほかは、実施例１と同様にし
て反応を行ない、５−メルカプト−１，２，３−
チアジアゾールのナトリウム塩２水和物8.8ｇを
得た。抱水クロラール基準の収率は50.0％であつ
た。
実施例 ４
実施例１の抱水クロラールのかわりに、トリブ
ロムアセトアルデヒド28.1ｇを使用したほかは、
実施例１と同様にして反応を行ない、５−メルカ
プト−１，２，３−チアジアゾールのナトリウム
塩水和物9.3ｇを得た。トリブロムアセトアルデ
ヒド基準の収率は52.8％であつた。
実施例 ５
実施例１のカルボエトキシヒドラジン塩酸塩の
かわりにカルボエトキシヒドラジン11.4ｇを使用
し、硫化ナトリウム９水塩の使用量を55.0ｇにか
えたほかは実施例１と同様にして反応を行ない、
５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾールの
ナトリウム塩２水和物8.8ｇを得た。
抱水クロラール基準の収率は50.0％であつた。
実施例 ６
実施例１の硫化ナトリウム９水塩のかわりに
K2S28.0ｇを使用したほかは実施例１と同様にし
て反応を行ない、５−メルカプト−１，２，３−
チアジアゾールのカリウム塩２水和物10.2ｇを得
た。抱水クロラール基準の収率は53.0％であつ
た。
実施例 ７
実施例１の硫化ナトリウム９水塩のかわりに、
ナトリウムメトキシド17.0ｇのメタノール溶液60
ｇに硫化水素8.5ｇを吹き込んで得られる溶液を
使用したほかは実施例１と同様にして反応を行な
い、５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾー
ルのカリウム塩２水和物8.9ｇを得た。抱水クロ
ラール基準の収率は50.5％であつた。
実施例 ８
実施例１の硫化ナトリウム９水塩のかわりに、
硫化水素ナトリウム14.0ｇを使用したほかは、実
施例１と同様に反応を行ない、５−メルカプト−
１，２，３−チアジアゾールのナトリウム塩２水
和物9.0ｇを得た。抱水クロラール基準の収率は
51.1％である。[Formula] In the formula, X is a halogen atom of the trihaloacetaldehyde used, Y is an oxygen atom or a sulfuric acid atom, and R is an alkyl group. ) is generated. The amount of hydrazines such as carbalkoxyhydrazine and dithiocarbalkoxyhydrazine to be used relative to trihaloacetaldehyde may be equimolar, but in order to complete the reaction, it is necessary to use a slight excess of hydrazine, generally about 1.1 times the mole. is suitable. There is no particular restriction on the reaction temperature, but 25 to 60°C is generally appropriate, and the reaction time is generally approximately 0.5 to 1.5 hours. As a solvent, methyl alcohol, ethyl alcohol,
Examples include lower alcohols such as n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, isobutyl alcohol, sec-butyl alcohol, and t-butyl alcohol, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, carbon tetrachloride, and chloroform. Among these, lower alcohols are preferably used. The reaction product obtained by condensing trihaloacetaldehydes and carbalkoxyhydrazine or dithiocarbalkoxyhydrazine in a solvent is isolated from the reaction solution by a method known per se such as concentration or recrystallization, and then However, the cyclization reaction may be carried out by adding a sulfide salt, a hydrogen sulfide salt, a base and hydrogen sulfide, etc. to the reaction solution containing the reaction product without isolating the reaction product from the reaction solution. It is preferable to carry out this method because the operation can be simplified, there is no loss of the reaction product due to the isolation operation, and the solvent used in the condensation reaction can be directly used as a solvent in the cyclization reaction. Note that a solvent must be used when the reaction product is isolated and the cyclization reaction is performed. As the solvent used in the cyclization reaction, the same solvents as in the case of the condensation reaction described above are suitable. The reaction temperature when reacting the reaction product with sulfide salt, hydrogen sulfide salt, or base and hydrogen sulfide is:
The temperature is 80°C or lower, preferably 20 to 60°C, and the cyclization reaction is generally completed within 2 hours to produce 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole salt. In the present invention, when a sulfide salt, a hydrogen sulfide salt, etc. are used, a base is not particularly required, but a base may be added to carry out the reaction for producing 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole salt. Sulfide salts used in the reaction for producing 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole salts include sodium sulfide, potassium sulfide, rubidium sulfide, lithium sulfide, calcium sulfide, barium sulfide, strontium sulfide, magnesium sulfide, etc. Examples include sulfide salts of alkali metals and alkaline earth metals. Examples of the hydrogen sulfide salt include hydrogen sulfide salts of alkali metals and alkaline earth metals such as sodium hydrogen sulfide, potassium hydrogen sulfide, calcium hydrogen sulfide, and the like.
The amount of these sulfide salts and hydrogen sulfide salts used is usually 1 to 5 mol, preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of the reaction product (trihaloacetaldehyde hydrazone compound). A base is essential when hydrogen sulfide is used, and bases include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, Mention may be made of metal alcoholates such as calcium ethoxide, aluminum ethoxide, etc., metal amides such as sodium amide, lithium amide, potassium amide, rubidium amide, etc., and amine compounds such as hexamethylenetetramine, where the base is 1 mol of the reaction product. 2 to 10 against
It is appropriate to use moles, preferably 3 to 5 moles. The amount of hydrogen sulfide used is generally 2 to 15 mol, preferably 2.5 to 15 mol, per 1 mol of the reaction product.
10 moles is suitable. According to the present invention, when trihaloacetaldehydes and carbalkoxyhydrazines or dithiocarbalkoxyhydrazines are subjected to a condensation reaction in a solvent, and the reaction product is reacted with a sulfide salt, a hydrogen sulfide salt, or a base and hydrogen sulfide, sulfurization 5-Mercapto- corresponding to salts, hydrogen sulfide salts, bases, etc.
A 1,2,3-thiadiazole salt is formed. Isolation of 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole salt from the reaction solution involves separating the inorganic salt by-produced by the reaction, concentrating the reaction solution, distilling off the solvent, and separating the 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole salt from the concentrated solution. This can be easily done by separating the crystals, and if necessary, by recrystallizing the obtained crystals according to a conventional method.
It is possible to obtain highly pure 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole salts. Example 1 After dissolving 16.5 g of chloral hydrate in 200 ml of methanol, 15.4 g of carboethoxyhydrazine hydrochloride was added as a powder at about 25°C while stirring, and stirring was continued for 1 hour at about 25°C. Chloral hydrate was reacted with carboethoxyhydrazine hydrochloride. After the reaction, while stirring the reaction solution vigorously, 60.0 g of sodium sulfide nonahydrate was added over about 15 minutes.
The reaction was continued at 45°C for 1 hour with stirring. The reaction was carried out under ice cooling in order to suppress rapid heat generation. The reaction solution was dark brown, and sodium chloride was precipitated in the reaction solution. After removing the precipitated sodium chloride, the solvent was distilled off from the reaction solution, and the obtained crude product was recrystallized using a water-methanol-methylene chloride mixed solvent to obtain 5-mercapto-1,2,3- 9.7 g of sodium salt dihydrate of thiadiazole was obtained. The yield based on chloral hydrate was 55.1%. Example 2 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that 15.6 g of carboisopropoxyhydrazine sulfate was used instead of carboethoxyhydrazine hydrochloride in Example 1, and 5-mercapto-1,2,3 −
9.5 g of sodium salt dihydrate of thiadiazole was obtained. The yield based on chloral hydrate was 53.9%. Example 3 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that 19.0 g of dithiocarbethoxyhydrazine hydrochloride was used instead of carboethoxyhydrazine hydrochloride in Example 1, and 5-mercapto-1,2,3 −
8.8 g of sodium salt dihydrate of thiadiazole was obtained. The yield based on chloral hydrate was 50.0%. Example 4 Except for using 28.1 g of tribromoacetaldehyde instead of chloral hydrate in Example 1,
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 9.3 g of sodium salt hydrate of 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole. The yield based on tribromoacetaldehyde was 52.8%. Example 5 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that 11.4 g of carboethoxyhydrazine was used instead of carboethoxyhydrazine hydrochloride in Example 1, and the amount of sodium sulfide nonahydrate used was changed to 55.0 g. ,
8.8 g of sodium salt dihydrate of 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole was obtained. The yield based on chloral hydrate was 50.0%. Example 6 Instead of sodium sulfide nonahydrate in Example 1
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 28.0 g of K 2 S was used, and 5-mercapto-1,2,3-
10.2 g of potassium salt dihydrate of thiadiazole was obtained. The yield based on chloral hydrate was 53.0%. Example 7 Instead of sodium sulfide nonahydrate in Example 1,
Sodium methoxide 17.0g methanol solution 60
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that a solution obtained by blowing 8.5 g of hydrogen sulfide into g was used to obtain 8.9 g of potassium salt dihydrate of 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole. Ta. The yield based on chloral hydrate was 50.5%. Example 8 Instead of sodium sulfide nonahydrate in Example 1,
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that 14.0 g of sodium hydrogen sulfide was used, and 5-mercapto-
9.0 g of sodium salt dihydrate of 1,2,3-thiadiazole was obtained. The yield based on chloral hydrate is
It is 51.1%.