JPH05262724A - Benzamide derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a new benzamide derivative useful as a therapeutic agent for digestive system diseases, having accentuating action on function of digestive tubes and anti-vomiting action. CONSTITUTION:A compound of formula I (R<1> is H or lower alkanoyl; R<2> is H or halogen; R<4> is lower alkyl; R<4> is H or lower alkyl; R<5> is H, lower alkyl or lower alkoxy; A is 1-4C alkylene which may be replaced with lower alkyl; X is CH2I3 or S; m and n are 0-3; p is 0-2) and its pharmaceutically acceptable salt such as ethyl exo-[3-4-acetylamino-2-methoxybenzamido)-8- azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]acetate. The compound is obtained by N-alkylating a compound of formula II with a compound of formula III (Y is halogen; R<6> is lower alkyl) or formula IV in the absence of a solvent or in an organic solvent in the presence or absence of a base as a dehydrohalogenating agent and optionally halogenating and/or hydrolyzing.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は優れた消化管機能亢進作
用及び制吐作用を有し、消化器系疾患治療剤として有用
である新規なベンズアミド誘導体及びその薬理学的に許
容しうる塩、その製造方法並びにその用途に関するもの
である。TECHNICAL FIELD The present invention has a novel gastrointestinal function-promoting action and antiemetic action and is useful as a therapeutic agent for digestive system diseases, and a novel benzamide derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof, The present invention relates to its manufacturing method and its use.

【０００２】[0002]

【従来の技術】メトクロプラミド〔ザ・メルク・インデ
ックス(The Merck Index),１１版，６０６３〕が制吐剤
あるいは消化管機能亢進剤として開発されて以来、種々
の置換ベンズアミド誘導体の合成がなされてきた。例え
ば、ピペリジン環を有するベンズアミド誘導体として
は、クレボプリド〔ザ・メルク・インデックス(The Mer
ckIndex),１１版，２３４４〕が抗潰瘍剤として、又、
シサプリド〔ザ・メルク・インデックス(The Merck Ind
ex),１１版，２３１８〕が消化管機能亢進剤として、そ
れぞれ臨床に用いられている。Since the development of metoclopramide [The Merck Index, 11th edition, 6063] as an antiemetic agent or a gastrointestinal function-enhancing agent, various substituted benzamide derivatives have been synthesized. For example, as a benzamide derivative having a piperidine ring, clevoprid (The Merk Index
ckIndex), 11th edition, 2344] as an anti-ulcer drug,
Cisapride (The Merck Ind
ex), 11th edition, 2318] is clinically used as a gastrointestinal tract enhancer.

【０００３】一方、特開昭５５−９２３８４号には、あ
る種のアザビシクロ系側鎖を有するベンズアミド誘導体
が、制吐作用及び胃運動促進作用を有し、制吐剤及び消
化管機能亢進剤として有用である、と開示されている。On the other hand, in JP-A-55-92384, a benzamide derivative having a certain type of azabicyclo side chain has an antiemetic action and a gastric motility promoting action, and is useful as an antiemetic agent and a gastrointestinal function enhancer. Is disclosed.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】これらの置換ベンズア
ミド誘導体の多くは、上部消化管（例えば胃）運動亢進
作用を有するが、下部消化管（例えば大腸）運動にはほ
とんど作用しない点や、他の好ましくない薬理作用のた
めに、錯体外路症及び高プロラクチン血症等の副作用を
引き起こす点など、薬効及び安全性の面において必ずし
も満足すべきものではなく、問題点を残しているのが現
状である。これらの事情から臨床の場において、新しい
消化管機能亢進剤の開発が望まれている。Many of these substituted benzamide derivatives have an upper gastrointestinal (eg, gastric) motility enhancing action, but have little effect on lower gastrointestinal (eg, large intestine) motility, and other Due to unfavorable pharmacological action, side effects such as extracomplexosis and hyperprolactinemia are not always satisfied in terms of drug efficacy and safety, and there are still problems. . Under these circumstances, development of a new gastrointestinal tract enhancer is desired in clinical settings.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係る新規なベンズ
アミド誘導体が、上部消化管機能亢進作用ばかりでなく
下部消化管機能亢進作用をも併せもち、かつ副作用の少
ない選択性に優れた消化器系疾患治療剤、即ち、胃腸管
運動亢進剤，制吐剤，過敏性腸症候群治療剤及び便秘治
療剤等として有用であることを見い出し、本発明を完成
させた。Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have conducted extensive studies in view of the above-mentioned circumstances, and as a result, the novel benzamide derivative according to the present invention has not only an upper gastrointestinal function enhancing action but also a lower gastrointestinal system enhancing action. It was also found that it is useful as a therapeutic agent for digestive system diseases that has excellent selectivity with few side effects, that is, a gastrointestinal motility enhancer, antiemetic agent, irritable bowel syndrome therapeutic agent, constipation therapeutic agent, etc. The present invention has been completed.

【０００６】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）That is, the present invention has the following general formula (I):

【化３】 （式中、Ｒ¹ は水素原子又は低級アルカノイル基を、Ｒ
² は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ³ は低級アルコキ
シ基を、Ｒ⁴ は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ⁵ は
水素原子，低級アルキル基又は低級アルコキシ基を、Ａ
は低級アルキル基で置換されていても良いＣ₁ 〜Ｃ₇ の
アルキレン基を、Ｘはメチレン基，酸素原子又は硫黄原
子を、ｍは０〜３の整数を、ｎは０〜３の整数を、ｐは
０〜２の整数を表す。）で示されるベンズアミド誘導体
及びその薬理学的に許容しうる塩、並びにその用途に関
するものである。[Chemical 3] (In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom or a lower alkanoyl group;
² is a hydrogen atom or a halogen atom, R ³ is a lower alkoxy group, R ⁴ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R ⁵ is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, A
Is a C ₁ -C ₇ alkylene group which may be substituted with a lower alkyl group, X is a methylene group, an oxygen atom or a sulfur atom, m is an integer of 0 to 3, and n is an integer of 0 to 3. , P represents an integer of 0 to 2. And a pharmaceutically acceptable salt thereof and a use thereof.

【０００７】本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ で示さ
れる低級アルカノイル基としては、たとえば、ホルミル
基，アセチル基，プロパノイル基，ブチロイル基，トリ
メチルアセチル基等が、Ｒ² で示されるハロゲン原子と
しては、たとえば、フッ素原子，塩素原子，臭素原子等
が、Ｒ³ 及びＲ⁵ で示される低級アルコキシ基として
は、たとえば、メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ
基，イソプロポキシ基，ブトキシ基，イソブトキシ基，
tert- ブトキシ基等が、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ で示される低級ア
ルキル基及びＡで示されるアルキレン基に置換してもよ
い低級アルキル基としては、たとえば、メチル基，エチ
ル基，n-プロピル基，イソプロピル基，n-ブチル基，イ
ソブチル基，tert- ブチル基等が挙げられる。また、Ｒ
⁵ 及び−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ）_n −基は、Ｘ及びＮにより
構成される環の任意の位置に置換していてもよい。In the above general formula (I) of the present invention, examples of the lower alkanoyl group represented by R ¹ include a formyl group, an acetyl group, a propanoyl group, a butyroyl group and a trimethylacetyl group represented by R ^2. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, chlorine atom and bromine atom, and examples of the lower alkoxy group represented by R ³ and R ⁵ include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, Isobutoxy group,
Examples of the lower alkyl group such as tert-butoxy group which may be substituted with the lower alkyl group represented by R ⁴ and R ⁵ and the alkylene group represented by A include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, Examples thereof include isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group and tert-butyl group. Also, R
⁵ and -CONH (CH _{2) n} - group may be substituted at any position comprised the ring by X and N.

【０００８】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、アルカリ付加塩
もしくは酸付加塩が挙げられ、アルカリ付加塩として
は、たとえば、ナトリウム，カリウム，カルシウム，ア
ンモニウム等の無機アルカリ塩、あるいは、エチレンジ
アミン，エタノールアミン，Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタノ
ールアミン，トリエタノールアミン等の有機塩基の塩等
が、酸付加塩としては、たとえば、塩酸，臭化水素酸，
ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，燐酸等の鉱酸塩、あるい
は、酢酸，マレイン酸，フマル酸，クエン酸，シュウ
酸，コハク酸，酒石酸，リンゴ酸，マンデル酸，メタン
スルホン酸，p-トルエンスルホン酸，10- カンファース
ルホン酸等の有機酸塩等が挙げられる。Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I) of the present invention include alkali addition salts and acid addition salts. Examples of the alkali addition salts include sodium and potassium. Inorganic alkali salts such as calcium, ammonium and the like, or salts of organic bases such as ethylenediamine, ethanolamine, N, N-dialkylethanolamine, triethanolamine and the like, and the acid addition salts include, for example, hydrochloric acid and hydrogen bromide. acid,
Mineral acid salts such as hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, or acetic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, p-toluene Examples thereof include organic acid salts such as sulfonic acid and 10-camphorsulfonic acid.

【０００９】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物のうち、不斉炭素原子を有する化合物には、それぞれ
光学異性体が存在しうるが、本発明にはこれら光学異性
体及びその混合物も包含される。Among the compounds represented by the above general formula (I) of the present invention, compounds having an asymmetric carbon atom may have optical isomers. In the present invention, these optical isomers and their mixtures are included. Is also included.

【００１０】さらに、本発明の前記一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物には異なる立体配座が存在する。たとえば、
前記一般式（Ｉ）中ｐが１である化合物の場合には、−
ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ）_n −基が結合するピペリジン，モル
ホリンあるいはチアモルホリン環は、椅子型，舟型又は
中間型の配置をとる。又、−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ）_n −基
部分にも２個の異なる立体配置が存在する。即ち、ピペ
リジン，モルホリンあるいはチアモルホリン環の炭素部
分を平面として描くと、ピペリジン，モルホリンあるい
はチアモルホリン環上の窒素原子は平面の上側に、−
（ＣＨ₂ ）_m −架橋は平面の下側に描くことができる
が、一方は、−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ）_n −基がアルキレン
架橋と同じく平面の下側に位置する場合で、α−配置を
もつ。この立体配置はエンド配置であり、トロピン等の
立体配置に対応する。もう一方は、−ＣＯＮＨ（Ｃ
Ｈ₂ ）_n −基がピペリジン，モルホリンあるいはチアモ
ルホリン環上の窒素原子と同じく平面の上側に位置する
場合で、β−配置をもつ。この立体配置はエキソ配置で
あり、プソイドトロピン等の立体配置に対応する。以
下、エキソ／エンドの命名法を用いる。Furthermore, the compounds represented by the general formula (I) of the present invention have different conformations. For example,
In the case of a compound in which p is 1 in the general formula (I),
CONH (CH _{2) n} - piperidine group is attached, morpholine or thiamorpholine ring, take chair, the arrangement of the boat-or intermediate-type. _{Further, -CONH (CH 2) n -} 2 pieces of different configuration are present in moiety. That is, when the carbon portion of the piperidine, morpholine or thiamorpholine ring is drawn as a plane, the nitrogen atom on the piperidine, morpholine or thiamorpholine ring is above the plane,
The (CH ₂ ) _m -bridge can be drawn below the plane, but on the one hand the -CONH (CH ₂ ) _n -group is located below the plane, like the alkylene bridge, and the α-configuration is Hold. This three-dimensional arrangement is an end arrangement and corresponds to a three-dimensional arrangement such as tropine. The other is -CONH (C
The H ₂ ) _n -group is in the β-configuration when it is located above the plane as well as the nitrogen atom on the piperidine, morpholine or thiamorpholine ring. This three-dimensional configuration is an exo configuration and corresponds to the three-dimensional configuration such as pseudotropin. Hereinafter, the exo / endo nomenclature will be used.

【００１１】本発明の好ましい化合物としては、以下の
様な化合物が挙げられる。 （１） エキソ−〔３−（４−アセチルアミノ−２−メ
トキシベンズアミド）−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−８−イル〕酢酸エチル （２） エキソ−４−〔３−（４−アセチルアミノ−２
−メトキシベンズアミド）−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−８−イル〕酪酸エチル （３） エンド−〔３−（４−アセチルアミノ−２−メ
トキシベンズアミド）−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−８−イル〕酢酸エチル （４） エンド−４−〔３−（４−アセチルアミノ−２
−メトキシベンズアミド）−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−８−イル〕酪酸エチル （５） エキソ−〔３−（４−アセチルアミノ−２−メ
トキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．
１〕ノン−９−イル〕酢酸エチル （６） エキソ−４−〔３−（４−アセチルアミノ−２
−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕酪酸エチル （７） エンド−〔３−（４−アセチルアミノ−２−メ
トキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．
１〕ノン−９−イル〕酢酸エチル （８） エンド−３−〔３−（４−アセチルアミノ−２
−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕プロピオン酸エチル （９） エンド−４−〔３−（４−アセチルアミノ−２
−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕酪酸エチル （１０） エンド−５−〔３−（４−アセチルアミノ−
２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕吉草酸エチル （１１） エンド−６−〔３−（４−アセチルアミノ−
２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕ヘキサン酸メチル （１２） エンド−７−〔３−（４−アセチルアミノ−
２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕ヘプタン酸メチル （１３） エンド−８−〔３−（４−アセチルアミノ−
２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕オクタン酸メチル （１４） エンド−〔３−（４−アセチルアミノ−２−
エトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．
１〕ノン−９−イル〕酢酸エチル （１５） エンド−４−〔３−（４−アセチルアミノ−
２−エトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕酪酸エチル （１６） エキソ−〔３−（４−アセチルアミノ−５−
クロロ−２−メトキシベンズアミド）−８−アザビシク
ロ〔３．２．１〕オクト−８−イル〕酢酸エチル （１７） エキソ−４−〔３−（４−アセチルアミノ−
５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−８−イル〕酪酸エチル （１８） エンド−〔３−（４−アセチルアミノ−５−
クロロ−２−メトキシベンズアミド）−８−アザビシク
ロ〔３．２．１〕オクト−８−イル〕酢酸エチル （１９） エンド−４−〔３−（４−アセチルアミノ−
５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−８−イル〕酪酸エチル （２０） エキソ−〔３−（４−アセチルアミノ−５−
クロロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシク
ロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酢酸エチル （２１） エキソ−４−〔３−（４−アセチルアミノ−
５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビ
シクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酪酸エチル （２２） エンド−〔３−（４−アセチルアミノ−５−
クロロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシク
ロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酢酸エチル （２３） エンド−３−〔３−（４−アセチルアミノ−
５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビ
シクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕プロピオン酸エ
チル （２４） エンド−４−〔３−（４−アセチルアミノ−
５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビ
シクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酪酸エチル （２５） エンド−５−〔３−（４−アセチルアミノ−
５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビ
シクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕吉草酸エチル （２６） エンド−６−〔３−（４−アセチルアミノ−
５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビ
シクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕ヘキサン酸メチ
ル （２７） エンド−７−〔３−（４−アセチルアミノ−
５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビ
シクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕ヘプタン酸メチ
ル （２８） エンド−８−〔３−（４−アセチルアミノ−
５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビ
シクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕オクタン酸メチ
ル （２９） エンド−〔３−（４−アセチルアミノ−５−
クロロ−２−エトキシベンズアミド）−９−アザビシク
ロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酢酸エチル （３０） エンド−４−〔３−（４−アセチルアミノ−
５−クロロ−２−エトキシベンズアミド）−９−アザビ
シクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酪酸エチル （３１） エキソ−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンズアミド）−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−８−イル〕酢酸エチル （３２） エキソ−４−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−８−イル〕酪酸エチル （３３） エンド−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンズアミド）−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−８−イル〕酢酸エチル （３４） エンド−４−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−８−イル〕酪酸エチル （３５） エキソ−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕酢酸エチル （３６） エキソ−４−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酪酸エチル （３７） エンド−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕酢酸エチル （３８） エンド−３−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕プロピオン酸エチル （３９） エンド−２−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕プロピオン酸エチル （４０） エンド−４−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酪酸エチル （４１） エンド−５−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕吉草酸エチル （４２） エンド−６−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕ヘキサン酸エチル （４３） エンド−７−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕ヘプタン酸メチル （４４） エンド−８−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕オクタン酸エチル （４５） エンド−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−
２−エトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕酢酸エチル （４６） エンド−４−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−エトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酪酸エチル （４７） エンド−〔３−〔（４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシベンズアミド）メチル〕−９−アザビシ
クロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酢酸エチル （４８） エンド−４−〔３−〔（４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシベンズアミド）メチル〕−９−アザ
ビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酪酸エチル （４９） エンド−〔３−〔２−（４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル〕−９−アザ
ビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酢酸エチル （５０） エンド−４−〔３−〔２−（４−アミノ−５
−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル〕−９−
アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酪酸エチ
ル （５１） エンド−〔３−〔３−（４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシベンズアミド）プロピル〕−９−ア
ザビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酢酸エチル （５２） エンド−４−〔３−〔３−（４−アミノ−５
−クロロ−２−メトキシベンズアミド）プロピル〕−９
−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酪酸エ
チル （５３） エキソ−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンズアミド）−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−８−イル〕酢酸 （５４） エキソ−４−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−８−イル〕酪酸 （５５） エンド−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンズアミド）−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−８−イル〕酢酸 （５６） エンド−４−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−８−イル〕酪酸 （５７） エキソ−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕酢酸 （５８） エキソ−４−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酪酸 （５９） エンド−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕酢酸 （６０） エンド−３−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕プロピオン酸 （６１） エンド−２−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕プロピオン酸 （６２） エンド−４−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酪酸 （６３） エンド−５−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕吉草酸 （６４） エンド−６−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕ヘキサン酸 （６５） エンド−７−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕ヘプタン酸 （６６） エンド−８−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕オクタン酸 （６７） エンド−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−
２−エトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕酢酸 （６８） エンド−４−〔３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−エトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酪酸 （６９） エンド−〔３−〔（４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシベンズアミド）メチル〕−９−アザビシ
クロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酢酸 （７０） エンド−４−〔３−〔（４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシベンズアミド）メチル〕−９−アザ
ビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酪酸 （７１） エンド−〔３−〔２−（４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル〕−９−アザ
ビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酢酸 （７２） エンド−４−〔３−〔２−（４−アミノ−５
−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル〕−９−
アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酪酸 （７３） エンド−〔３−〔３−（４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシベンズアミド）プロピル〕−９−ア
ザビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酢酸 （７４） エンド−４−〔３−〔３−（４−アミノ−５
−クロロ−２−メトキシベンズアミド）プロピル〕−９
−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル〕酪酸 （７５） 〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシベンズアミド）ピペリジノ〕酢酸エチル （７６） ２−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド）ピペリジノ〕プロピオン酸エチ
ル （７７） ３−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド）ピペリジノ〕プロピオン酸エチ
ル （７８） ４−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド）ピペリジノ〕酪酸エチル （７９） ５−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド）ピペリジノ〕吉草酸エチル （８０） ６−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド）ピペリジノ〕ヘキサン酸メチル （８１） 〔４−〔（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド）メチル〕ピペリジノ〕酢酸エチル （８２） ４−〔４−〔（４−アミノ−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド）メチル〕ピペリジノ〕酪酸エ
チル （８３） 〔４−〔２−（４−アミノ−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド）エチル〕ピペリジノ〕酢酸エ
チル （８４） ４−〔４−〔２−（４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシベンズアミド）エチル〕ピペリジノ〕酪
酸エチル （８５） 〔４−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド）プロピル〕ピペリジノ〕酢酸
エチル （８６） ４−〔４−〔３−（４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシベンズアミド）プロピル〕ピペリジノ〕
酪酸エチル （８７） 〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシベンズアミド）ピペリジノ〕酢酸 （８８） ２−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド）ピペリジノ〕プロピオン酸 （８９） ３−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド）ピペリジノ〕プロピオン酸 （９０） ４−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド）ピペリジノ〕酪酸 （９１） ５−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド）ピペリジノ〕吉草酸 （９２） ６−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （９３） 〔４−〔（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド）メチル〕ピペリジノ〕酢酸 （９４） ４−〔４−〔（４−アミノ−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド）メチル〕ピペリジノ〕酪酸 （９５） 〔４−〔２−（４−アミノ−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド）エチル〕ピペリジノ〕酢酸 （９６） ４−〔４−〔２−（４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシベンズアミド）エチル〕ピペリジノ〕酪
酸 （９７） 〔４−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド）プロピル〕ピペリジノ〕酢酸 （９８） ４−〔４−〔３−（４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシベンズアミド）プロピル〕ピペリジノ〕
酪酸 （９９） シス−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド）−３−メトキシピペリジノ〕
酢酸エチル （１００） トランス−〔４−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メトキシピペリ
ジノ〕酢酸エチル （１０１） シス−４−〔４−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メトキシピペリ
ジノ〕酪酸エチル （１０２） トランス−４−〔４−（４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メトキシピ
ペリジノ〕酪酸エチル （１０３） シス−６−〔４−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メトキシピペリ
ジノ〕ヘキサン酸メチル （１０４） シス−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンズアミド）−３−メチルピペリジノ〕
酢酸エチル （１０５） トランス−〔４−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メチルピペリジ
ノ〕酢酸エチル （１０６） シス−４−〔４−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メチルピペリジ
ノ〕酪酸エチル （１０７） トランス−４−〔４−（４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メチルピペ
リジノ〕酪酸エチル （１０８） シス−６−〔４−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メチルピペリジ
ノ〕ヘキサン酸メチル （１０９） シス−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンズアミド）−３−メトキシピペリジ
ノ〕酢酸 （１１０） トランス−〔４−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メトキシピペリ
ジノ〕酢酸 （１１１） シス−４−〔４−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メトキシピペリ
ジノ〕酪酸 （１１２） トランス−４−〔４−（４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メトキシピ
ペリジノ〕酪酸 （１１３） シス−６−〔４−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メトキシピペリ
ジノ〕ヘキサン酸 （１１４） シス−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンズアミド）−３−メチルピペリジノ〕
酢酸 （１１５） トランス−〔４−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メチルピペリジ
ノ〕酢酸 （１１６） シス−４−〔４−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メチルピペリジ
ノ〕酪酸 （１１７） トランス−４−〔４−（４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メチルピペ
リジノ〕酪酸 （１１８） シス−６−〔４−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メチルピペリジ
ノ〕ヘキサン酸 （１１９） 〔２−〔（４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド）メチル〕モルホリノ〕酢酸エチ
ル （１２０） ４−〔２−〔（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンズアミド）メチル〕モルホリノ〕酪酸
エチル （１２１） 〔２−〔（４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド）メチル〕モルホリノ〕酢酸 （１２２） ４−〔２−〔（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンズアミド）メチル〕モルホリノ〕酪酸 （１２３） 〔２−〔（４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド）メチル〕チアモルホリノ〕酢酸
エチル （１２４） ４−〔２−〔（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンズアミド）メチル〕チアモルホリノ〕
酪酸エチル （１２５） 〔２−〔（４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド）メチル〕チアモルホリノ〕酢酸 （１２６） ４−〔２−〔（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンズアミド）メチル〕チアモルホリノ〕
酪酸 （１２７） 〔３−〔（４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド）メチル〕ピロリジン−１−イ
ル〕酢酸エチル （１２８） ４−〔３−〔（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンズアミド）メチル〕ピロリジン−１−
イル〕酪酸エチル （１２９） 〔３−〔（４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド）メチル〕ピロリジン−１−イ
ル〕酢酸 （１３０） ４−〔３−〔（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンズアミド）メチル〕ピロリジン−１−
イル〕酪酸 （１３１） 〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド）ピロリジン−１−イル〕酢酸エチ
ル （１３２） ４−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド）ピロリジン−１−イル〕酪酸
エチル （１３３） 〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド）ピロリジン−１−イル〕酢酸 （１３４） ４−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド）ピロリジン−１−イル〕酪酸Preferred compounds of the present invention include the following compounds. (1) Exo- [3- (4-acetylamino-2-methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.2.
1] Oct-8-yl] ethyl acetate (2) exo-4- [3- (4-acetylamino-2)
-Methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.
2.1] Oct-8-yl] ethyl butyrate (3) endo- [3- (4-acetylamino-2-methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.2.
1] Oct-8-yl] ethyl acetate (4) endo-4- [3- (4-acetylamino-2)
-Methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.
2.1] Oct-8-yl] butyric acid ethyl (5) exo- [3- (4-acetylamino-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.
1] Non-9-yl] ethyl acetate (6) exo-4- [3- (4-acetylamino-2)
-Methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.
3.1] Ethyl non-9-yl] butyrate (7) Endo- [3- (4-acetylamino-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.
1] Non-9-yl] ethyl acetate (8) endo-3- [3- (4-acetylamino-2)
-Methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.
3.1] Ethyl non-9-yl] propionate (9) endo-4- [3- (4-acetylamino-2)
-Methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.
3.1] Non-9-yl] ethyl butyrate (10) endo-5- [3- (4-acetylamino-
2-Methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.
3.1] Non-9-yl] ethyl valerate (11) endo-6- [3- (4-acetylamino-
2-Methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.
3.1] Methyl non-9-yl] hexanoate (12) End-7- [3- (4-acetylamino-
2-Methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.
3.1] Methyl non-9-yl] heptanoate (13) End-8- [3- (4-acetylamino-
2-Methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.
3.1] Methyl non-9-yl] octanoate (14) Endo- [3- (4-acetylamino-2-
Ethoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.
1] Non-9-yl] ethyl acetate (15) endo-4- [3- (4-acetylamino-
2-Ethoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.
3.1] Non-9-yl] ethyl butyrate (16) exo- [3- (4-acetylamino-5-
Chloro-2-methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl] ethyl acetate (17) exo-4- [3- (4-acetylamino-
5-Chloro-2-methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl] butyrate ethyl (18) endo- [3- (4-acetylamino-5-
Chloro-2-methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl] ethyl acetate (19) Endo-4- [3- (4-acetylamino-
Ethyl 5-chloro-2-methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl] butyrate (20) exo- [3- (4-acetylamino-5-
Chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] ethyl acetate (21) exo-4- [3- (4-acetylamino-
Ethyl 5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] butyrate (22) Endo- [3- (4-acetylamino-5-
Chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] ethyl acetate (23) endo-3- [3- (4-acetylamino-
5-Chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] propionate ethyl (24) endo-4- [3- (4-acetylamino-
5-Chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] butyric acid ethyl (25) endo-5- [3- (4-acetylamino-
5-Chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] valerate ethyl (26) endo-6- [3- (4-acetylamino-
Methyl 5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] hexanoate (27) End-7- [3- (4-acetylamino-
Methyl 5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] heptanoate (28) endo-8- [3- (4-acetylamino-
Methyl 5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] octanoate (29) endo- [3- (4-acetylamino-5-
Chloro-2-ethoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] ethyl acetate (30) endo-4- [3- (4-acetylamino-
5-Chloro-2-ethoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] butyric acid ethyl (31) exo- [3- (4-amino-5-chloro-
2-Methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.
2.1] Oct-8-yl] ethyl acetate (32) exo-4- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-8 -Yl] ethyl butyrate (33) endo- [3- (4-amino-5-chloro-
2-Methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.
2.1] Oct-8-yl] ethyl acetate (34) endo-4- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-8 -Yl] ethyl butyrate (35) exo- [3- (4-amino-5-chloro-
2-Methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.
3.1] Non-9-yl] ethyl acetate (36) exo-4- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9 -Yl] ethyl butyrate (37) endo- [3- (4-amino-5-chloro-
2-Methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.
3.1] Non-9-yl] ethyl acetate (38) endo-3- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9 -Yl] ethyl propionate (39) endo-2- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] propionate ethyl (40) Endo-4- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] butyrate ethyl (41) Endo-5 Ethyl [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamide) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] valerate (42) End-6- [3- (4- Amino-5-chloro-2-methoxy Benzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] hexanoate ethyl (43) endo-7- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo Methyl [3.3.1] non-9-yl] heptanoate (44) endo-8- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] ] Non-9-yl] ethyl octanoate (45) Endo- [3- (4-amino-5-chloro-
2-Ethoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.
3.1] Non-9-yl] ethyl acetate (46) endo-4- [3- (4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9 -Yl] ethyl butyrate (47) ethyl endo- [3-[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) methyl] -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] ethyl acetate ( 48) Endo-4- [3-[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) methyl] -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] butyrate ethyl (49) Endo- [3- [2- (4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) ethyl] -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] ethyl acetate (50) End-4- [3 -[2- (4-amino-5
-Chloro-2-methoxybenzamido) ethyl] -9-
Ethyl azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] butyrate (51) Endo- [3- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) propyl] -9-azabicyclo [3. 3.1] Non-9-yl] ethyl acetate (52) endo-4- [3- [3- (4-amino-5)
-Chloro-2-methoxybenzamido) propyl] -9
-Azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] butyric acid ethyl (53) exo- [3- (4-amino-5-chloro-
2-Methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.
2.1] Oct-8-yl] acetic acid (54) exo-4- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-8- Il] butyric acid (55) endo- [3- (4-amino-5-chloro-
2-Methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.
2.1] Oct-8-yl] acetic acid (56) endo-4- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-8- Yl] butyric acid (57) exo- [3- (4-amino-5-chloro-
2-Methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.
3.1] Non-9-yl] acetic acid (58) exo-4- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9- Yl] butyric acid (59) endo- [3- (4-amino-5-chloro-
2-Methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.
3.1] Non-9-yl] acetic acid (60) endo-3- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9- Yl] propionic acid (61) endo-2- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] propionic acid (62) Endo-4- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] butyric acid (63) Endo-5- [3- ( 4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] valeric acid (64) End-6- [3- (4-amino-5-chloro) -2-Methoxybenzamide) -9-azabisic [3.3.1] Non-9-yl] hexanoic acid (65) endo-7- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] ] Non-9-yl] heptanoic acid (66) endo-8- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] Octanoic acid (67) endo- [3- (4-amino-5-chloro-
2-Ethoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.
3.1] Non-9-yl] acetic acid (68) endo-4- [3- (4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9- Yl] butyric acid (69) endo- [3-[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) methyl] -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] acetic acid (70) endo -4- [3-[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) methyl] -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] butyric acid (71) Endo- [3- [ 2- (4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) ethyl] -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] acetic acid (72) endo-4- [3- [2- ( 4-amino-5
-Chloro-2-methoxybenzamido) ethyl] -9-
Azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] butyric acid (73) Endo- [3- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) propyl] -9-azabicyclo [3.3] .1] Non-9-yl] acetic acid (74) endo-4- [3- [3- (4-amino-5)
-Chloro-2-methoxybenzamido) propyl] -9
-Azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] butyric acid (75) Ethyl 4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) piperidino] acetate (76) 2- [4- (4 -Amino-5-chloro-2-
Ethyl methoxybenzamido) piperidino] propionate (77) 3- [4- (4-amino-5-chloro-2-
Ethyl methoxybenzamido) piperidino] propionate (78) 4- [4- (4-amino-5-chloro-2-
Ethyl methoxybenzamido) piperidino] butyrate (79) 5- [4- (4-amino-5-chloro-2-
Methoxybenzamido) piperidino] valerate ethyl (80) 6- [4- (4-amino-5-chloro-2-
Methyl methoxybenzamido) piperidino] hexanoate (81) [4-[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) methyl] piperidino] ethyl acetate (82) 4- [4-[(4-amino-5 -Chloro-2
Ethyl -methoxybenzamido) methyl] piperidino] butyrate (83) [4- [2- (4-amino-5-chloro-2
-Methoxybenzamido) ethyl] piperidino] ethyl acetate (84) Ethyl 4- [4- [2- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) ethyl] piperidino] butyrate (85) [4- [3- (4-amino-5-chloro-2
-Methoxybenzamido) propyl] piperidino] ethyl acetate (86) 4- [4- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) propyl] piperidino]
Ethyl butyrate (87) [4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) piperidino] acetic acid (88) 2- [4- (4-amino-5-chloro-2-
Methoxybenzamido) piperidino] propionic acid (89) 3- [4- (4-amino-5-chloro-2-
Methoxybenzamido) piperidino] propionic acid (90) 4- [4- (4-amino-5-chloro-2-
Methoxybenzamido) piperidino] butyric acid (91) 5- [4- (4-amino-5-chloro-2-
Methoxybenzamido) piperidino] valeric acid (92) 6- [4- (4-amino-5-chloro-2-
Methoxybenzamido) piperidino] hexanoic acid (93) [4-[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) methyl] piperidino] acetic acid (94) 4- [4-[(4-amino-5-chloro) -2
-Methoxybenzamido) methyl] piperidino] butyric acid (95) [4- [2- (4-amino-5-chloro-2
-Methoxybenzamido) ethyl] piperidino] acetic acid (96) 4- [4- [2- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) ethyl] piperidino] butyric acid (97) [4- [3- (4 -Amino-5-chloro-2
-Methoxybenzamido) propyl] piperidino] acetic acid (98) 4- [4- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) propyl] piperidino]
Butyric acid (99) cis- [4- (4-amino-5-chloro-2
-Methoxybenzamide) -3-methoxypiperidino]
Ethyl acetate (100) trans- [4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -3-methoxypiperidino] ethyl acetate (101) cis-4- [4- (4-amino-5) -Chloro-2-methoxybenzamido) -3-methoxypiperidino] butyrate ethyl (102) trans-4- [4- (4-amino-5-
Chloro-2-methoxybenzamido) -3-methoxypiperidino] butyrate ethyl (103) cis-6- [4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -3-methoxypiperidino] hexane Methyl acid (104) cis- [4- (4-amino-5-chloro-
2-Methoxybenzamido) -3-methylpiperidino]
Ethyl acetate (105) Ethyl trans- [4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -3-methylpiperidino] acetate (106) cis-4- [4- (4-Amino-5-chloro- Ethyl 2-methoxybenzamido) -3-methylpiperidino] butyrate (107) trans-4- [4- (4-amino-5-
Ethyl chloro-2-methoxybenzamido) -3-methylpiperidino] butyrate (108) cis-6- [4- (4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -3-methylpiperidino] hexanoate methyl (109) cis -[4- (4-amino-5-chloro-
2-Methoxybenzamido) -3-methoxypiperidino] acetic acid (110) trans- [4- (4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -3-methoxypiperidino] acetic acid (111) cis- 4- [4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -3-methoxypiperidino] butyric acid (112) trans-4- [4- (4-amino-5-
Chloro-2-methoxybenzamido) -3-methoxypiperidino] butyric acid (113) cis-6- [4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -3-methoxypiperidino] hexanoic acid (114) cis- [4- (4-amino-5-chloro-
2-Methoxybenzamido) -3-methylpiperidino]
Acetic acid (115) trans- [4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -3-methylpiperidino] acetic acid (116) cis-4- [4- (4-amino-5-chloro-2- Methoxybenzamido) -3-methylpiperidino] butyric acid (117) trans-4- [4- (4-amino-5-
Chloro-2-methoxybenzamido) -3-methylpiperidino] butyric acid (118) cis-6- [4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -3-methylpiperidino] hexanoic acid (119) [2- [(4-amino-5-chloro-2-
Methoxybenzamido) methyl] morpholino] ethyl acetate (120) 4- [2-[(4-amino-5-chloro-
2-Methoxybenzamido) methyl] morpholino] ethyl butyrate (121) [2-[(4-amino-5-chloro-2-
Methoxybenzamido) methyl] morpholino] acetic acid (122) 4- [2-[(4-amino-5-chloro-
2-Methoxybenzamido) methyl] morpholino] butyric acid (123) [2-[(4-amino-5-chloro-2-
Methoxybenzamido) methyl] thiamorpholino] ethyl acetate (124) 4- [2-[(4-amino-5-chloro-
2-Methoxybenzamido) methyl] thiamorpholino]
Ethyl butyrate (125) [2-[(4-amino-5-chloro-2-
Methoxybenzamido) methyl] thiamorpholino] acetic acid (126) 4- [2-[(4-amino-5-chloro-
2-Methoxybenzamido) methyl] thiamorpholino]
Butyric acid (127) [3-[(4-amino-5-chloro-2-
Methoxybenzamido) methyl] pyrrolidin-1-yl] ethyl acetate (128) 4- [3-[(4-amino-5-chloro-
2-Methoxybenzamido) methyl] pyrrolidine-1-
Ethyl] butyrate (129) [3-[(4-amino-5-chloro-2-
Methoxybenzamido) methyl] pyrrolidin-1-yl] acetic acid (130) 4- [3-[(4-amino-5-chloro-
2-Methoxybenzamido) methyl] pyrrolidine-1-
Il] butyric acid (131) [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) pyrrolidin-1-yl] ethyl acetate (132) 4- [3- (4-amino-5-chloro-2
-Methoxybenzamido) pyrrolidin-1-yl] butyrate ethyl (133) [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) pyrrolidin-1-yl] acetic acid (134) 4- [3- (4- Amino-5-chloro-2
-Methoxybenzamido) pyrrolidin-1-yl] butyric acid

【００１２】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
なベンズアミド誘導体は、以下の方法により製造するこ
とができる。The novel benzamide derivative represented by the above general formula (I) of the present invention can be produced by the following method.

【００１３】本発明に係る前記一般式（Ｉ）で示される
化合物は、次の一般式(II)The compound represented by the general formula (I) according to the present invention has the following general formula (II)

【化４】 （式中Ｒ¹,Ｒ²,Ｒ³,Ｒ⁵,Ｘ，ｍ，ｎ及びｐは前述と同意
義を表す。）で示される化合物と、次の一般式（III) Ｙ−Ａ−ＣＯ₂ Ｒ⁶ あるいは ＣＨ＝ＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｒ⁶ (III) （式中、Ａは前述と同意義を表し、Ｒ⁶ は低級アルキル
基を、Ｙはハロゲン原子を表す。）で示される化合物と
を、無溶媒あるいは有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤と
しての塩基の存在下あるいは非存在下で反応させてＮ−
アルキル化した後、必要に応じてハロゲン化あるいは／
及び加水分解することにより製造することができる。[Chemical 4] (Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ , X, m, n and p have the same meanings as described above) and the following general formula (III) YA-CO ₂ R ⁶ or CH═CH ₂ CO ₂ R ⁶ (III) (wherein A represents the same meaning as described above, R ⁶ represents a lower alkyl group, and Y represents a halogen atom); N-by reacting in the presence or absence of a base as a dehydrohalogenating agent in a solvent-free or organic solvent
After alkylation, halogenation or /
And can be produced by hydrolysis.

【００１４】本製造方法においてＮ−アルキル化に使用
される有機溶媒としては、例えば、メタノール，エタノ
ール，n-プロパノール，イソプロパノール，n-ブタノー
ル等のアルコール系溶媒、ベンゼン，トルエン，キシレ
ン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン，
１，４−ジオキサン，アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチ
ルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げら
れ、使用される塩基としては、例えば、金属ナトリウ
ム，水素化ナトリウム，ナトリウムメトキシド，ナトリ
ウムエトキシド，ナトリウムアミド，水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，
炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等が挙げられ、
又、反応は氷冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行わ
れる。Examples of the organic solvent used for N-alkylation in the present production method include alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol and n-butanol, and aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene. Hydrocarbon solvent, tetrahydrofuran,
Aprotic polar solvents such as 1,4-dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone and dimethylsulfoxide can be mentioned, and examples of the base used include sodium metal and hydrogen. Sodium chloride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium amide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate,
Sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc. can be mentioned,
Further, the reaction is carried out in the range from ice-cooling to the reflux temperature of the solvent.

【００１５】又、ハロゲン化は、有機溶媒中ハロゲン化
剤を作用させることにより行うことができ、使用される
ハロゲン化剤としては、たとえば、塩素，臭素，塩化ス
ルフリル等が挙げられ、使用される有機溶媒としては、
メタノール，エタノール，n-プロパノール等のアルコー
ル系溶媒、ジクロロメタン，クロロホルム，四塩化炭
素，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系
溶媒、酢酸等の脂肪族酸等が挙げられ、又、反応は、−
３０℃から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。The halogenation can be carried out by reacting a halogenating agent in an organic solvent. Examples of the halogenating agent used include chlorine, bromine and sulfuryl chloride. As an organic solvent,
Examples of the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and n-propanol, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, and aliphatic acids such as acetic acid. ,-
It is carried out in the range from 30 ° C. to the reflux temperature of the solvent.

【００１６】又、加水分解は酸又はアルカリを用いて行
われ、酸性加水分解には塩酸，硫酸等の酸を、アルカリ
性加水分解には水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭
酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリを用い、これ
ら酸又はアルカリは水溶液、もしくは、メタノール，エ
タノール，n-プロパノール，イソプロパノール，n-ブタ
ノール，sec-ブタノール，tert- ブタノール等の溶液、
あるいは含水有機溶媒による溶液として反応に用いるこ
とができ、反応は氷冷下から溶媒の還流温度までの範囲
で行われる。Hydrolysis is carried out using an acid or an alkali. Acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid are used for acidic hydrolysis, and sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and the like are used for alkaline hydrolysis. Using an alkali, these acids or alkalis are aqueous solutions or solutions of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, tert-butanol, etc.
Alternatively, it can be used in the reaction as a solution in a water-containing organic solvent, and the reaction is carried out in the range from under ice cooling to the reflux temperature of the solvent.

【００１７】尚、本製造方法において出発原料となった
前記一般式(II)で示される化合物は、一部を除き新規な
化合物であり、以下の図（化５〜化８）の様にして製造
でき、その詳細は参考例に記載した。The compounds represented by the general formula (II) used as starting materials in the present production method are novel compounds except for a part thereof, and are represented by the following figures (Chemical formula 5 to Chemical formula 8). It can be manufactured, and the details thereof are described in Reference Examples.

【化５】 （式中、Ｒ¹,Ｒ²,Ｒ³,Ｒ⁵,Ｘ，ｍ，ｎ及びｐは前述と同
意義を表す。）[Chemical 5] (In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ , X, m, n and p have the same meanings as described above.)

【化６】 （式中、Ｒ¹,Ｒ²,Ｒ³,Ｒ⁵,Ｘ，ｍ，ｎ及びｐは前述と同
意義を表す。）[Chemical 6] (In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ , X, m, n and p have the same meanings as described above.)

【化７】 （式中、Ｒ¹,Ｒ²,Ｒ³,Ｒ⁵,Ｘ，ｍ，ｎ及びｐは前述と同
意義を表し、Ｒ⁷ は低級アルキル基を、Ｚはハロゲン原
子を表す。）[Chemical 7] (In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ , X, m, n and p have the same meanings as described above, R ⁷ represents a lower alkyl group, and Z represents a halogen atom.)

【化８】 （式中、Ｒ¹,Ｒ²,Ｒ³,Ｒ⁵,Ｒ⁷,Ｘ，ｍ，ｎ及びｐは前述
と同意義を表す。）[Chemical 8] (In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ , R ⁷ , X, m, n and p have the same meanings as described above.)

【００１８】この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
で示される新規なベンズアミド誘導体及びその薬理学的
に許容しうる塩を有効成分とする医薬は、通常、カプセ
ル剤，錠剤，細粒剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤等の経
口投与剤、あるいは注射剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏，点
耳剤又は外皮用剤等として投与される。これらの製剤
は、薬理学的，製剤学的に許容しうる添加物を加え、常
法により製造できる。すなわち経口剤及び坐剤にあって
は、賦形剤（乳糖，D-マンニトール，トウモロコシデン
プン，結晶セルロース等），崩壊剤（カルボキシメチル
セルロース，カルボキシメチルセルロースカルシウム
等），結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン
等），滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム，タルク
等），コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース，白糖，酸化チタン等），基剤（ポリエチレング
リコール，ハードファット等）等の製剤用成分が、注射
剤あるいは点眼，点耳剤にあっては水性あるいは用時溶
解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（注射用
蒸留水，生理食塩水，プロピレングリコール等），pH調
節剤（無機又は有機の酸あるいは塩基），等張化剤（食
塩，ブドウ糖，グリセリン等），安定化剤等の製剤成分
が、又、眼軟膏剤，外皮用剤にあっては、軟膏剤，クリ
ーム剤，貼付剤として適切な製剤成分（白色ワセリン，
マクロゴール，グリセリン，綿布等）が使用される。The above-mentioned general formula (I) produced in this manner
The drug containing the novel benzamide derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is usually an oral administration drug such as capsules, tablets, fine granules, granules, powders and syrups, or It is administered as an injection, a suppository, an eye drop, an eye ointment, an ear drop, an external skin preparation, or the like. These preparations can be manufactured by a conventional method with addition of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives. That is, for oral agents and suppositories, excipients (lactose, D-mannitol, corn starch, crystalline cellulose, etc.), disintegrants (carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, etc.), binders (hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl) Pharmaceutical ingredients such as methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc., lubricants (magnesium stearate, talc, etc.), coating agents (hydroxypropylmethylcellulose, sucrose, titanium oxide, etc.), bases (polyethylene glycol, hard fat, etc.), For injections, eye drops, and ear drops, solubilizers or solubilizers (distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, etc.) that are water-based or can be dissolved at the time of use, and pH adjusters (inorganic) Or organic acid or base), isotonic Formulation components such as agents (salt, glucose, glycerin, etc.), stabilizers, etc. In the case of ophthalmic ointments and external skin preparations, formulation components suitable for ointments, creams and patches (white vaseline,
Macrogol, glycerin, cotton cloth, etc.) are used.

【００１９】本剤の治療患者への投与量は、患者の症状
にもよるが、通常成人の場合、一日量として、経口投与
で０．１〜５００mg程度である。The dose of this drug to a treated patient depends on the symptoms of the patient, but in the case of an adult, the daily dose is usually about 0.1 to 500 mg by oral administration.

【００２０】[0020]

【作用】以下、本発明化合物の優れた効果を示す一例と
して、覚醒イヌの消化管運動に対する試験結果を示す。 覚醒イヌの消化管運動に対する効果 伊藤ら（日平滑筋誌，１３，３３（１９７６））の方法
に従い、雌雄の成犬に全身麻酔下で、張力トランスデュ
ーサーを輪走筋収縮が測定できる方向に胃並びに結腸に
慢性的に縫着した。被験化合物を静脈内投与するための
シリコンチューブを外頸静脈に慢性的に装着した。手術
より回復後、被験化合物を食後約２時間目に静脈内投与
し、消化管運動を測定した。消化管運動は運動指数とし
て表し、被験化合物の効果は投与前後２０分間の運動指
数の変化率で示した。試験結果を表１に示す。In the following, as an example showing the excellent effect of the compound of the present invention, the test results on the digestive tract motility of conscious dogs will be shown. Effect on the digestive tract movement of awake dogs In accordance with the method of Ito et al. It was sewn into the stomach and colon chronically. A silicone tube for intravenous administration of the test compound was chronically attached to the external jugular vein. After recovery from the surgery, the test compound was intravenously administered about 2 hours after eating and the digestive tract motility was measured. Gastrointestinal motility was expressed as a motility index, and the effect of the test compound was expressed as the rate of change in motility index for 20 minutes before and after administration. The test results are shown in Table 1.

【表１】 本発明化合物は、上部消化管（胃）ばかりか、下部消化
管（結腸）に対しても優れた運動亢進作用を示した。[Table 1] The compound of the present invention showed an excellent motility enhancing action not only in the upper digestive tract (stomach) but also in the lower digestive tract (colon).

【００２１】[0021]

【実施例】以下、本発明を参考例及び実施例によって説
明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定され
るものではない。The present invention will be described below with reference to reference examples and examples, but the present invention is not limited to the specific details of these examples.

【００２２】参考例１ エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−３−イル）−２−メトキシベンズ
アミド （１） エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−ベン
ジル−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−イ
ル）−２−メトキシベンズアミド ４−アセチルアミノ−２−メトキシ安息香酸１１．０
ｇ，トリエチルアミン８．５ml及びテトラヒドロフラン
２１０mlの混合物に、氷冷攪拌下、クロロギ酸エチル
５．３mlを滴下した。氷冷下、１．５時間攪拌した後、
エンド−９−ベンジル−９−アザビシクロ〔３．３．
１〕ノナン−３−アミン１２．７２ｇを少量ずつ加え
た。室温で２．５日間攪拌した後、反応混合物を減圧濃
縮した。残渣に水を加え、１０％炭酸カリウム水溶液で
pH９とした。析出結晶を濾取し、水，エタノールで順次
洗浄して、無色結晶１５．７ｇを得た。メタノールから
再結晶して、融点２３３．５〜２３５℃の無色針状晶を
得た。 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₃ Ｏ₃ 理論値 Ｃ_, 71.23; Ｈ, 7.41; Ｎ, 9.97 実験値 Ｃ_, 71.19; Ｈ, 7.50; Ｎ, 9.93 （２） エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−アザ
ビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）−２−メトキ
シベンズアミド エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−ベンジル−９
−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）−２−
メトキシベンズアミド１５．５ｇ，酢酸２０ml及びメタ
ノール１８０mlの混合物に、パールマン触媒（２０％水
酸化パラジウム−炭素）２．０ｇを加え、常温常圧で１
時間加水素分解を行った。触媒を除去し、濾液を減圧濃
縮した。残渣を水で溶解し、炭酸カリウムを加えpH９と
した。析出結晶を濾取し、水で洗浄して、淡黄色結晶１
２．６ｇを得た。１，２−ジクロロエタンから再結晶し
て、融点１９６〜２００℃の無色プリズム晶を得た。 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｎ₃ Ｏ₃ ・１／４Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 64.36; Ｈ, 7.65; Ｎ,12.51 実験値 Ｃ_, 64.32; Ｈ, 7.53; Ｎ,12.47Reference Example 1 End-4-acetylamino-N- (9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -2-methoxybenzamide (1) End-4-acetylamino-N- ( 9-benzyl-9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -2-methoxybenzamide 4-acetylamino-2-methoxybenzoic acid 11.0
To a mixture of g, 8.5 ml of triethylamine and 210 ml of tetrahydrofuran, 5.3 ml of ethyl chloroformate was added dropwise under stirring with ice cooling. After stirring for 1.5 hours under ice cooling,
Endo-9-benzyl-9-azabicyclo [3.3.
1] Nonane-3-amine 12.72 g was added little by little. After stirring at room temperature for 2.5 days, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Add water to the residue and add 10% potassium carbonate solution.
The pH was set to 9. The precipitated crystals were collected by filtration and washed successively with water and ethanol to give 15.7 g of colorless crystals. Recrystallization from methanol gave colorless needle crystals with a melting point of 233.5 to 235 ° C. Elemental analysis value C ₂₅ H ₃₁ N ₃ O ₃ theoretical value C _, 71.23; H, 7.41; N, 9.97 experimental value C _, 71.19; H, 7.50; N, 9.93 (2) endo-4-acetylamino-N- ( 9-Azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -2-methoxybenzamide endo-4-acetylamino-N- (9-benzyl-9)
-Azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -2-
To a mixture of 15.5 g of methoxybenzamide, 20 ml of acetic acid and 180 ml of methanol was added 2.0 g of Pearlman's catalyst (20% palladium hydroxide-carbon), and the mixture was stirred at room temperature and atmospheric pressure for 1 hour.
Hydrogenolysis was carried out for a period of time. The catalyst was removed and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water and potassium carbonate was added to adjust the pH to 9. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and pale yellow crystals 1
2.6 g were obtained. Recrystallization from 1,2-dichloroethane gave colorless prism crystals having a melting point of 196 to 200 ° C. Elemental analysis value C ₁₈ H ₂₅ N ₃ O ₃ ¼H ₂ O theoretical value C _, 64.36; H, 7.65; N, 12.51 experimental value C _, 64.32; H, 7.53; N, 12.47

【００２３】参考例１の方法に準拠して、参考例２〜４
の化合物を得た。According to the method of Reference Example 1, Reference Examples 2 to 4
Was obtained.

【００２４】参考例２ エキソ−４−アセチルアミノ−Ｎ−（８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２−メトキシベン
ズアミド・フマル酸塩 （１）エキソ−４−アセチルアミノ−Ｎ−（８−ベンジ
ル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イ
ル）−２−メトキシベンズアミド 性状 淡褐色針状晶 (MeOH) ＩＲスペクトル ν（KBr) cm ^-1 ： 1694, 1668 ＮＭＲスペクトル δ（DMSO-d₆) ppm ： 1.50-1.83(6
H,m),1.88-2.14(2H,m),2.06(3H,s),3.05-3.32(2H,m),3.
55(2H,s),3.85(3H,s),4.05-4.29(1H,m),7.10-7.45(5H,
m),7.17(1H,dd,J=8.6,1.7Hz),7.48(1H,d,J=1.7Hz),7.62
-7.77(1H,m),7.70(1H,d,J=8.6Hz),10.04(1H,s) マススペクトル m/z ： 407 (M ⁺ ) （２）エキソ−４−アセチルアミノ−Ｎ−（８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２−メトキ
シベンズアミド・フマル酸塩 性状 無色結晶 (MeOH) 融点 ２２３〜２２５℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｎ₃ Ｏ₃ ・Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ 理論値 Ｃ_, 58.19; Ｈ, 6.28; Ｎ, 9.69 実験値 Ｃ_, 58.05; Ｈ, 6.45; Ｎ, 9.71Reference Example 2 Exo-4-acetylamino-N- (8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -2-methoxybenzamide fumarate (1) Exo-4-acetylamino -N- (8-benzyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -2-methoxybenzamide Properties Light brown needle crystals (MeOH) IR spectrum ν (KBr) cm ⁻¹ : 1694, 1668 NMR spectrum δ (DMSO-d ₆ ) ppm: 1.50-1.83 (6
H, m), 1.88-2.14 (2H, m), 2.06 (3H, s), 3.05-3.32 (2H, m), 3.
55 (2H, s), 3.85 (3H, s), 4.05-4.29 (1H, m), 7.10-7.45 (5H,
m), 7.17 (1H, dd, J = 8.6,1.7Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.62
-7.77 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.6Hz), 10.04 (1H, s) Mass spectrum m / z: 407 (M ⁺ ) (2) exo-4-acetylamino-N- ( 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -2-methoxybenzamide fumarate properties colorless crystals (MeOH) mp 223 to 225 ° C. (decomposition) elemental analysis C ₁₇ H ₂₃ N ₃ O ₃ C ₄ H ₄ O ₄ theoretical value C _, 58.19; H, 6.28; N, 9.69 experimental value C _, 58.05; H, 6.45; N, 9.71

【００２５】参考例３ エキソ−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−３−イル）−２−メトキシベンズ
アミド・フマル酸塩 （１）エキソ−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−ベンジ
ル−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）
−２−メトキシベンズアミド 性状 微褐色針状晶 (MeOH) 融点 ２１５〜２１６℃ 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₃ Ｏ₃ 理論値 Ｃ_, 71.23; Ｈ, 7.41; Ｎ, 9.97 実験値 Ｃ_, 71.12; Ｈ, 7.48; Ｎ, 9.89 （２）エキソ−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−アザビ
シクロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）−２−メトキシ
ベンズアミド・フマル酸塩 性状 無色結晶 (MeOH) 融点 １９４〜１９６℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｎ₃ Ｏ₃ ・Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ ・３／４
Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 57.32; Ｈ, 6.67; Ｎ, 9.12 実験値 Ｃ_, 57.13; Ｈ, 6.58; Ｎ, 9.12Reference Example 3 Exo-4-acetylamino-N- (9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -2-methoxybenzamide fumarate (1) Exo-4-acetylamino -N- (9-benzyl-9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl)
2-Methoxybenzamide Properties Brownish needle crystals (MeOH) Melting point 215-216 ° C Elemental analysis value C ₂₅ H ₃₁ N ₃ O ₃ theoretical value C _, 71.23; H, 7.41; N, 9.97 experimental value C _, 71.12; H , 7.48; N, 9.89 (2) exo-4-acetylamino-N- (9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -2-methoxybenzamide fumarate Properties colorless crystals (MeOH) mp 194-196 ° C. (decomposition) elemental analysis _{C 18 H 25 N 3 O 3} · C 4 H 4 O 4 · 3/4
H ₂ O theoretical value C _, 57.32; H, 6.67; N, 9.12 experimental value C _, 57.13; H, 6.58; N, 9.12

【００２６】参考例４ エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−３−イル）−２−エトキシベンズ
アミド （１）エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−ベンジ
ル−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）
−２−エトキシベンズアミド 性状 無色針状晶 (MeOH) 融点 ２１５〜２１６℃ 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｎ₃ Ｏ₃ 理論値 Ｃ_, 71.70; Ｈ, 7.64; Ｎ, 9.65 実験値 Ｃ_, 71.45; Ｈ, 7.61; Ｎ, 9.47 （２）エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−アザビ
シクロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）−２−エトキシ
ベンズアミド 性状 無色針状晶 (H₂O) 融点 １１６〜１１９℃ ２２４〜２２６℃ 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₇Ｎ₃ Ｏ₃ ・５／２Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 58.44; Ｈ, 8.26; Ｎ, 10.76 実験値 Ｃ_, 58.45; Ｈ, 7.86; Ｎ, 10.40Reference Example 4 Endo-4-acetylamino-N- (9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -2-ethoxybenzamide (1) Endo-4-acetylamino-N- ( 9-benzyl-9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl)
-2-Ethoxybenzamide Properties Colorless needle crystals (MeOH) Melting point 215-216 ° C Elemental analysis C ₂₆ H ₃₃ N ₃ O ₃ Theoretical C _, 71.70; H, 7.64; N, 9.65 Experimental C _, 71.45; H, 7.61; N, 9.47 (2) Endo-4-acetylamino-N- (9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -2-ethoxybenzamide Properties Colorless needle crystals (H ₂ O) Melting point 116 to 119 ° C. 224 to 226 ° C. elemental analysis _{C 19 H 27 N 3 O 3} · 5 / 2H 2 O theoretical value _{C, 58.44; H, 8.26;} N, 10.76 Found _{C, 58.45; H, 7.86;} N, 10.40

【００２７】参考例５ エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド （１） エンド−４−アセチルアミノ−５−クロロ−２
−メトキシ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル）ベンズアミド ４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香
酸３８．０ｇ，トリエチルアミン２６．１ml及びテトラ
ヒドロフラン５００mlの混合物に、氷冷攪拌下、クロロ
ギ酸エチル１５．７mlを滴下した。氷冷下、１時間攪拌
した後、エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクタン−３−アミン２３．０ｇのテトラヒド
ロフラン４０ml溶液を滴下した。室温で１．５時間攪拌
した後、不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に
水を加え、１０％炭酸カリウム水溶液でpH９とした。析
出結晶を濾取し、水，酢酸エチルで順次洗浄して、微黄
色結晶４８．６ｇを得た。 （２） エンド−〔３−（４−アセチルアミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシベンズアミド）−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−８−イル〕ギ酸メチル エンド−４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキ
シ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−３−イル）ベンズアミド４０．０ｇ，炭酸
カリウム１６．０ｇ及びクロロホルム４００mlの混合物
に、室温攪拌下、クロロギ酸メチル８０．０mlを滴下し
た。１９時間加熱還流した後、不溶物を除去し、濾液を
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル，熱メタノールで順次
洗浄して、無色結晶１７．５ｇを得た。ジクロロメタン
−メタノールから再結晶して、融点２５０〜２５２℃の
無色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₄ＣｌＮ₃ Ｏ₅ ・１／２Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 54.48; Ｈ, 6.02; Ｎ, 10.03 実験値 Ｃ_, 54.17; Ｈ, 5.77; Ｎ, 9.79 （３） エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（８−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド エンド−〔３−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド）−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−８−イル〕ギ酸メチル１６．３ｇのジ
クロロメタン４００ml懸濁液に、室温攪拌下、ヨードト
リメチルシラン２２．０mlを滴下した。室温で６時間攪
拌した後、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた。１０
％塩酸でpH２とし、水層を分離した。水層を炭酸カリウ
ムでアルカリ性とした後、ジクロロメタンで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジ
クロロメタン→ジクロロメタン−メタノール（５０：
１））で分離して、淡黄色粘稠性液体８．４１ｇを得
た。 ＩＲスペクトル ν（liq) cm ^-1 ： 1694, 1644 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.65-2.30(9H,
m),2.28(3H,s),3.60-3.74(2H,m),4.02(3H,s),4.30-4.46
(1H,m),7.82(1H,br-s),8.21(1H,s),8.34(1H,s),8.40-8.
50(1H,m) 高分解能マススペクトル：Ｃ₁₇Ｈ₂₂ＣｌＮ₃ Ｏ₃ 理論値 m/z ： 351.1350, 353.1320 実験値 m/z ： 351.1363, 353.1325Reference Example 5 End-4-acetylamino-N- (8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -5-chloro-2-
Methoxybenzamide (1) End-4-acetylamino-5-chloro-2
-Methoxy-N- (8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) benzamido 4-acetylamino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid 38.0 g, triethylamine 26.1 ml and To a mixture of 500 ml of tetrahydrofuran was added dropwise 15.7 ml of ethyl chloroformate under stirring with ice cooling. After stirring under ice cooling for 1 hour, endo-8-methyl-8-azabicyclo [3.
2.1] A solution of 23.0 g of octan-3-amine in 40 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. After stirring at room temperature for 1.5 hours, insoluble materials were removed and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue and the pH was adjusted to 9 with a 10% aqueous potassium carbonate solution. The precipitated crystals were collected by filtration and washed successively with water and ethyl acetate to obtain 48.6 g of pale yellow crystals. (2) Methyl endo- [3- (4-acetylamino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl] formate Endo-4-acetylamino-5 -Chloro-2-methoxy-N- (8-methyl-8-azabicyclo [3.2.
1] Oct-3-yl) benzamide (40.0 g), potassium carbonate (16.0 g) and chloroform (400 ml) were added dropwise under stirring at room temperature to methyl chloroformate (80.0 ml). After heating under reflux for 19 hours, the insoluble matter was removed and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed successively with ethyl acetate and hot methanol to obtain 17.5 g of colorless crystals. Recrystallization from dichloromethane-methanol gave colorless needle crystals with a melting point of 250-252 ° C. Elemental analysis value C ₁₉ H ₂₄ ClN ₃ O ₅ 1 / 2H ₂ O theoretical value C _, 54.48; H, 6.02; N, 10.03 experimental value C _, 54.17; H, 5.77; N, 9.79 (3) End-4- Acetylamino-N- (8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -5-chloro-2-methoxybenzamide endo- [3- (4-acetylamino-5-chloro-2
-Methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.
2.1] Oct-8-yl] methyl formate 16.3 g was added dropwise to a suspension of 400 ml of dichloromethane in 22.0 ml of iodotrimethylsilane while stirring at room temperature. After stirring at room temperature for 6 hours, an aqueous sodium hydrogen sulfite solution was added. 10
The pH was adjusted to 2 with% hydrochloric acid, and the aqueous layer was separated. The aqueous layer was made alkaline with potassium carbonate and then extracted with dichloromethane.
The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The residue was subjected to alumina column chromatography (eluent: dichloromethane → dichloromethane-methanol (50:
Separation in 1)) gave 8.41 g of a pale yellow viscous liquid. IR spectrum ν (liq) cm ⁻¹ : 1694, 1644 NMR spectrum δ (CDCl ₃ ) ppm: 1.65-2.30 (9H,
m), 2.28 (3H, s), 3.60-3.74 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.30-4.46
(1H, m), 7.82 (1H, br-s), 8.21 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.40-8.
50 (1H, m) High resolution mass spectrum: C ₁₇ H ₂₂ ClN ₃ O ₃ theoretical value m / z: 351.1350, 353.1320 experimental value m / z: 351.1363, 353.1325

【００２８】参考例５の方法に準拠して、参考例６の化
合物を得た。The compound of Reference Example 6 was obtained according to the method of Reference Example 5.

【００２９】参考例６ エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−３−イル）−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド （１）エンド−４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−
メトキシ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−３−イル）ベンズアミド 性状 微褐色無晶形固体 ＩＲスペクトル ν（KBr) cm ^-1 ： 1706, 1646 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.00-1.15(2H,
m),1.20-1.40(2H,m),1.45-1.60(1H,m),1.85-2.10(3H,
m),2.28(3H,s),2.40-2.75(2H,m),2.50(3H,s),3.00-3.15
(2H,m),3.98(3H,s),4.35-4.60(1H,m),7.60-7.70(1H,m),
7.82(1H,br-s),8.21(1H,s),8.30(1H,s) 高分解能マススペクトル：Ｃ₁₉Ｈ₂₆ＣｌＮ₃ Ｏ₃ 理論値 m/z ： 379.1663, 381.1633 実験値 m/z ： 379.1654, 381.1630 （２）エンド−〔３−（４−アセチルアミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕ギ酸メチル性状 無色
結晶 (AcOEt) 融点 ２０２〜２０５℃ 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₂₆ＣｌＮ₃ Ｏ₅ 理論値 Ｃ_, 56.67; Ｈ, 6.18; Ｎ, 9.91 実験値 Ｃ_, 56.49; Ｈ, 6.25; Ｎ, 9.69 （３）エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−アザビ
シクロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）−５−クロロ−
２−メトキシベンズアミド 性状 淡黄色粘稠性液体 ＩＲスペクトル ν（liq) cm ^-1 ： 1694, 1646 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.14-2.00(8H,
m),2.18(1H,br-s),2.28(3H,s),2.20-2.40(2H,m),3.30-
3.47(2H,m),3.99(3H,s),4.06-4.28(1H,m),7.57-7.70(1
H,m),7.81(1H,br-s),8.22(1H,s),8.32(1H,s) 高分解能マススペクトル：Ｃ₁₈Ｈ₂₄ＣｌＮ₃ Ｏ₃ 理論値 m/z ： 365.1506, 367.1477 実験値 m/z ： 365.1510, 367.1457Reference Example 6 Endo-4-acetylamino-N- (9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -5-chloro-2-methoxybenzamide (1) Endo-4-acetylamino -5-chloro-2-
Methoxy-N- (9-methyl-9-azabicyclo [3.
3.1] Non-3-yl) benzamide Properties Light brown amorphous solid IR spectrum ν (KBr) cm ⁻¹ : 1706, 1646 NMR spectrum δ (CDCl ₃ ) ppm ： 1.00-1.15 (2H,
m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.45-1.60 (1H, m), 1.85-2.10 (3H,
m), 2.28 (3H, s), 2.40-2.75 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.00-3.15
(2H, m), 3.98 (3H, s), 4.35-4.60 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m),
7.82 (1H, br-s), 8.21 (1H, s), 8.30 (1H, s) High resolution mass spectrum: C ₁₉ H ₂₆ ClN ₃ O ₃ theoretical value m / z: 379.1663, 381.1633 experimental value m / z: 379.1654, 381.1630 (2) Methyl endo- [3- (4-acetylamino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] formate Methyl colorless crystal (AcOEt ) mp 202 - 205 ° C. elemental analysis C ₂₀ H ₂₆ ClN ₃ O ₅ theory _{C, 56.67; H, 6.18;} N, 9.91 Found _{C, 56.49; H, 6.25;} N, 9.69 (3) end-4- Acetylamino-N- (9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -5-chloro-
2-Methoxybenzamide Properties Light yellow viscous liquid IR spectrum ν (liq) cm ⁻¹ : 1694, 1646 NMR spectrum δ (CDCl ₃ ) ppm: 1.14-2.00 (8H,
m), 2.18 (1H, br-s), 2.28 (3H, s), 2.20-2.40 (2H, m), 3.30-
3.47 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.06-4.28 (1H, m), 7.57-7.70 (1
H, m), 7.81 (1H , br-s), 8.22 (1H, s), 8.32 (1H, s) High Resolution Mass _{Spectrum: C 18 H 24 ClN 3 O} 3 theoretical m / z: 365.1506, 367.1477 Experiment Value m / z: 365.1510, 367.1457

【００３０】参考例７ エンド−４−アミノ−Ｎ−（８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−メトキ
シベンズアミド・塩酸塩 エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド７．８６ｇのエタノール２３ml溶
液に３２％塩化水素／エタノール溶液４０mlを加え、
５．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残
渣をエタノールで洗浄して、淡褐色結晶５．０５ｇを得
た。メタノールから再結晶して、融点２８０〜２８２℃
（分解）の無色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₂₀ＣｌＮ₃ Ｏ₂ ・ＨＣｌ・３／４Ｈ
₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 50.08; Ｈ, 6.30; Ｎ, 11.68 実験値 Ｃ_, 50.07; Ｈ, 6.20; Ｎ, 11.57Reference Example 7 End-4-amino-N- (8-azabicyclo [3.
2.1] Oct-3-yl) -5-chloro-2-methoxybenzamide hydrochloride Endo-4-acetylamino-N- (8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -5 -Chloro-2-
To a solution of 7.86 g of methoxybenzamide in 23 ml of ethanol was added 40 ml of 32% hydrogen chloride / ethanol solution,
The mixture was heated under reflux for 5.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with ethanol to give 5.05 g of light brown crystals. Recrystallized from methanol, mp 280-282 ° C
(Decomposition) colorless needle crystals were obtained. Elemental analysis value C ₁₅ H ₂₀ ClN ₃ O ₂ · HCl · 3 / 4H
₂ O theoretical value C _, 50.08; H, 6.30; N, 11.68 experimental value C _, 50.07; H, 6.20; N, 11.57

【００３１】参考例７の方法に準拠して、参考例８の化
合物を得た。The compound of Reference Example 8 was obtained according to the method of Reference Example 7.

【００３２】参考例８ エンド−４−アミノ−Ｎ−（９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ
ベンズアミド・塩酸塩 性状 微褐色針状晶 (EtOH) 融点 ２５７〜２６１℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₂₂ＣｌＮ₃ Ｏ₂ ・ＨＣｌ・Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 50.80; Ｈ, 6.66; Ｎ, 11.11 実験値 Ｃ_, 50.74; Ｈ, 6.57; Ｎ, 10.91Reference Example 8 End-4-amino-N- (9-azabicyclo [3.
3.1] Non-3-yl) -5-chloro-2-methoxybenzamide ・ hydrochloride Properties Light brown needle crystals (EtOH) Melting point 257-261 ° C. (decomposition) Elemental analysis value C ₁₆ H ₂₂ ClN ₃ O ₂ · HCl · H ₂ O theoretical value _{C, 50.80; H, 6.66;} N, 11.11 Found _{C, 50.74; H, 6.57;} N, 10.91

【００３３】参考例９ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−ピ
ペリジニル）ベンズアミド・塩酸塩 （１） ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（１−トリフェニルメチル−４−ピペリジニル）ベンズ
アミド ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸１６．
４０ｇ，トリエチルアミン１３．６０ml及び無水テトラ
ヒドロフラン３３０mlの混合物に、氷冷攪拌下、クロル
炭酸エチル８．５５mlを滴下した。氷冷下２時間攪拌し
た後、４−アミノ−１−トリフェニルメチルピペリジン
３０．６４ｇを少量ずつ加えた。室温で２０時間攪拌し
た後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジ
クロロメタンに溶解し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサンで洗浄し
て、無水結晶３９．４２ｇを得た。 ＩＲスペクトル ν (KBr) cm ^-1 : 1646, 1624 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ：1.57-1.81(2H,
m),1.92-2.19(2H,m),2.73-3.38(2H,m),3.58-4.08(3H,
m),4.33(2H,br-s),6.25(1H,s),7.05-7.55(15H,m),7.67
(1H,br-s),8.06(1H,s) （２） ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（４−ピペリジニル）ベンズアミド・塩酸塩 ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（１−ト
リフェニルメチル−４−ピペリジニル）ベンズアミド３
９．４２ｇ，濃塩酸１０ml及びアセトン６００mlの混合
物を４０分間加熱還流した。５℃まで冷却した後、析出
結晶を濾取し、アセトンで洗浄して、融点１６５〜１６
８℃の無色結晶２５．７９ｇを得た。 ＩＲスペクトル ν (KBr) cm ^-1 : 2948, 2812, 1640 ＮＭＲスペクトル δ（DMSO-d₆) ppm ：1.63-1.85(2
H,m),1.92-2.13(2H,m),2.88-3.09(2H,m),3.13-3.33(2H,
m),3.83(3H,s),3.88-4.07(1H,m),6.53(1H,s),7.62(1H,
s),7.66-7.79(1H,m) ＭＳスペクトル m/z : 283, 285 (3:1) [M ⁺ (free ba
se)]Reference Example 9 4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N- (4-piperidinyl) benzamide hydrochloride (1) 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-
(1-Triphenylmethyl-4-piperidinyl) benzamide 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid 16.
To a mixture of 40 g, 13.60 ml of triethylamine and 330 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 8.55 ml of ethyl chlorocarbonate was added dropwise under stirring with ice cooling. After stirring for 2 hours under ice cooling, 30.64 g of 4-amino-1-triphenylmethylpiperidine was added little by little. After stirring at room temperature for 20 hours, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with n-hexane to obtain 39.42 g of anhydrous crystals. IR spectrum ν (KBr) cm ⁻¹ : 1646, 1624 NMR spectrum δ (CDCl ₃ ) ppm: 1.57-1.81 (2H,
m), 1.92-2.19 (2H, m), 2.73-3.38 (2H, m), 3.58-4.08 (3H,
m), 4.33 (2H, br-s), 6.25 (1H, s), 7.05-7.55 (15H, m), 7.67
(1H, br-s), 8.06 (1H, s) (2) 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-
(4-piperidinyl) benzamide hydrochloride 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- (1-triphenylmethyl-4-piperidinyl) benzamide 3
A mixture of 9.42 g, concentrated hydrochloric acid (10 ml) and acetone (600 ml) was heated under reflux for 40 minutes. After cooling to 5 ° C, the precipitated crystals are filtered off and washed with acetone to give a melting point of 165-16.
25.79 g of colorless crystals at 8 ° C. were obtained. IR spectrum ν (KBr) cm ^-1 : 2948, 2812, 1640 NMR spectrum δ (DMSO-d ₆ ) ppm: 1.63-1.85 (2
H, m), 1.92-2.13 (2H, m), 2.88-3.09 (2H, m), 3.13-3.33 (2H,
m), 3.83 (3H, s), 3.88-4.07 (1H, m), 6.53 (1H, s), 7.62 (1H,
s), 7.66-7.79 (1H, m) MS spectrum m / z: 283, 285 (3: 1) [M ⁺ (free ba
se)]]

【００３４】参考例９の方法に準拠して、参考例１０〜
１１の化合物を得た。In accordance with the method of Reference Example 9, Reference Examples 10 to 10
11 compounds were obtained.

【００３５】参考例１０ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔（２−
モルホリニル）メチル〕ベンズアミド・塩酸塩 （１）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
〔（４−トリフェニルメチル−２−モルホリニル）メチ
ル〕ベンズアミド 性状 微褐色結晶 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ：1.35-1.80(2H,
m),2.80-3.10(2H,m),3.10-3.35(1H,m),3.50-3.75(1H,
m),3.71(3H,s),3.75-4.10(3H,m),4.35(2H,br-s),6.23(1
H,s),7.05-7.60(15H,m),7.80-7.90(1H,m),8.07(1H,s) （２）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
〔（２−モルホリニル）メチル〕ベンズアミド・塩酸塩 性状 微褐色結晶 (H₂O) 融点 ２１９〜２２２℃ 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₈ＣｌＮ₃ Ｏ₃ ・ＨＣｌ・Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 44.08; Ｈ, 5.98; Ｎ, 11.86 実験値 Ｃ_, 44.20; Ｈ, 5.88; Ｎ, 11.82Reference Example 10 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[(2-
Morpholinyl) methyl] benzamide hydrochloride (1) 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-
[(4-Triphenylmethyl-2-morpholinyl) methyl] benzamide Properties Light brown crystal NMR spectrum δ (CDCl ₃ ) ppm: 1.35-1.80 (2H,
m), 2.80-3.10 (2H, m), 3.10-3.35 (1H, m), 3.50-3.75 (1H,
m), 3.71 (3H, s), 3.75-4.10 (3H, m), 4.35 (2H, br-s), 6.23 (1
H, s), 7.05-7.60 (15H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.07 (1H, s) (2) 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-
[(2-morpholinyl) methyl] benzamide / hydrochloride Properties Light brown crystals (H ₂ O) Melting point 219 to 222 ° C. Elemental analysis value C ₁₃ H ₁₈ ClN ₃ O ₃ .HCl.H ₂ O theoretical value C _, 44.08; H , 5.98; N, 11.86 Experimental value C _, 44.20; H, 5.88; N, 11.82

【００３６】参考例１１ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔（３−
ピロリジニル）メチル〕ベンズアミド・塩酸塩 （１）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
〔（１−トリフェニルメチル−３−ピロリジニル）メチ
ル〕ベンズアミド 性状 微褐色結晶 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ：1.33-1.50(1H,
m),1.50-1.65(1H,m),1.76-1.96(1H,m),2.10-2.40(3H,
m),2.46-2.50(1H,m),3.30-3.60(2H,m),3.77(3H,s),4.35
(2H,br-s),6.26(1H,s),7.05-7.60(15H,m),7.60-7.75(1
H,m),8.10(1H,s) （２）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
〔（３−ピロリジニル）メチル〕ベンズアミド・塩酸塩 性状 淡黄色結晶 (H₂O) 融点 ２０４〜２０６℃ 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₈ＣｌＮ₃ Ｏ₂ ・ＨＣｌ・５／４Ｈ
₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 45.56; Ｈ, 6.32; Ｎ, 12.26 実験値 Ｃ_, 45.60; Ｈ, 6.14; Ｎ, 12.30Reference Example 11 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[(3-
Pyrrolidinyl) methyl] benzamide hydrochloride (1) 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-
[(1-Triphenylmethyl-3-pyrrolidinyl) methyl] benzamide Properties Light brown crystal NMR spectrum δ (CDCl ₃ ) ppm: 1.33-1.50 (1H,
m), 1.50-1.65 (1H, m), 1.76-1.96 (1H, m), 2.10-2.40 (3H,
m), 2.46-2.50 (1H, m), 3.30-3.60 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.35
(2H, br-s), 6.26 (1H, s), 7.05-7.60 (15H, m), 7.60-7.75 (1
H, m), 8.10 (1H, s) (2) 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-
[(3-Pyrrolidinyl) methyl] benzamide / hydrochloride Properties Light yellow crystals (H ₂ O) Melting point 204 to 206 ° C. Elemental analysis value C ₁₃ H ₁₈ ClN ₃ O ₂ · HCl · 5 / 4H
₂ O theoretical value C _, 45.56; H, 6.32; N, 12.26 experimental value C _, 45.60; H, 6.14; N, 12.30

【００３７】参考例１２ シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（３−メトキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミド （１） シス−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド）−３−メトキシピペリジノ〕ギ
酸エチル ４−アミノ−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸３３．
３ｇ，トリエチルアミン２７．０ml及びテトラヒドロフ
ラン４５０mlの混合物に、氷冷攪拌下、クロロギ酸エチ
ル１６．２mlを滴下した。氷冷下１．５時間攪拌した
後、シス−（４−アミノ−３−メトキシピペリジノ）ギ
酸エチル３５．０ｇのテトラヒドロフラン５０ml溶液を
滴下した。室温で２０時間攪拌した後、反応液を減圧濃
縮した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。
抽出液を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をエチルエーテ
ルで洗浄して、無色結晶４４．５ｇを得た。 （２） シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミ
ド シス−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
ベンズアミド）−３−メトキシピペリジノ〕ギ酸エチル
４４．０ｇ，水酸化カリウム６７．７ｇ及びi-プロパノ
ール４００mlの混合物を９時間加熱還流した。反応混合
物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽
出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮した。残渣をi-プロピルエーテルで洗浄して、無色結
晶２７．０ｇを得た。エタノールから再結晶して、融点
１９３〜１９４℃の無色プリズム晶を得た。 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₂₀ＣｌＮ₃ Ｏ₃ 理論値 Ｃ_, 53.59; Ｈ, 6.42; Ｎ, 13.39 実験値 Ｃ_, 53.44; Ｈ, 6.38; Ｎ, 13.28Reference Example 12 cis-4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-
(3-Methoxy-4-piperidinyl) benzamide (1) cis- [4- (4-amino-5-chloro-2-
Methoxybenzamido) -3-methoxypiperidino] formate ethyl 4-amino-5-chloro-3-methoxybenzoic acid 33.
To a mixture of 3 g, 27.0 ml of triethylamine and 450 ml of tetrahydrofuran, 16.2 ml of ethyl chloroformate was added dropwise under stirring with ice cooling. After stirring for 1.5 hours under ice cooling, a solution of ethyl cis- (4-amino-3-methoxypiperidino) formate 35.0 g in tetrahydrofuran 50 ml was added dropwise. After stirring at room temperature for 20 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue and the mixture was extracted with dichloromethane.
The extract was washed with aqueous potassium carbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl ether to obtain 44.5 g of colorless crystals. (2) cis-4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- (3-methoxy-4-piperidinyl) benzamide cis- [4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamide) -3 A mixture of 44.0 g of ethyl -methoxypiperidino] formate, 67.7 g of potassium hydroxide and 400 ml of i-propanol was heated under reflux for 9 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with i-propyl ether to give 27.0 g of colorless crystals. Recrystallization from ethanol gave colorless prism crystals having a melting point of 193-194 ° C. Elemental analysis value C ₁₄ H ₂₀ ClN ₃ O ₃ theoretical value C _, 53.59; H, 6.42; N, 13.39 experimental value C _, 53.44; H, 6.38; N, 13.28

【００３８】実施例１ エンド−〔３−（４−アセチルアミノ−２−メトキシベ
ンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−
９−イル〕酢酸エチル エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−３−イル）−２−メトキシベンズ
アミド１２．４ｇ，ブロモ酢酸エチル４．６ml，炭酸カ
リウム５．７２ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７
５mlの混合物を６０℃で２時間加熱攪拌した。反応混合
物を氷水に注ぎ、析出結晶を濾取し、水洗して、淡黄色
結晶１３．４ｇを得た。ベンゼンから再結晶して、融点
８５〜８８℃の無色プリズム晶を得た。 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₃₁Ｎ₃ Ｏ₅ ・１／２Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 61.95; Ｈ, 7.56; Ｎ, 9.85 実験値 Ｃ_, 61.85; Ｈ, 7.55; Ｎ, 9.86Example 1 Endo- [3- (4-acetylamino-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-
9-yl] ethyl acetate endo-4-acetylamino-N- (9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -2-methoxybenzamide 12.4 g, ethyl bromoacetate 4.6 ml, potassium carbonate 5.72 g and N, N-dimethylformamide 7
5 ml of the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain 13.4 g of pale yellow crystals. Recrystallization from benzene gave colorless prism crystals having a melting point of 85 to 88 ° C. Elemental analysis value C ₂₂ H ₃₁ N ₃ O ₅ 1 / 2H ₂ O theoretical value C _, 61.95; H, 7.56; N, 9.85 experimental value C _, 61.85; H, 7.55; N, 9.86

【００３９】実施例１の方法に準拠して、実施例２〜１
２の化合物を得た。In accordance with the method of Example 1, Examples 2-1
Two compounds were obtained.

【００４０】実施例２ エンド−４−〔３−（４−アセチルアミノ−２−メトキ
シベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノ
ン−９−イル〕酪酸エチル 性状 無色液体 ＩＲスペクトル ν（liq ）cm^-1 ： 1732, 1698, 16
38 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ：1.00-2.15(10H,
m),1.26(3H,t,J=7.0Hz),2.21(3H,s),2.37(2H,t,J=7.0H
z),2.45-2.60(2H,m),2.60-2.85(2H,m),3.10-3.30(2H,
m),3.96(3H,s),4.13(2H,q,J=7.0Hz),4.30-4.55(1H,m),
6.77(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),7.65-7.75(1H,m),7.82(1H,
s),7.86(1H,d,J=1.5Hz),8.09(1H,d,J=8.5Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₃ Ｏ₅ 理論値 m/z ： 445.2577 実験値 m/z ： 445.2586Example 2 Ethyl endo-4- [3- (4-acetylamino-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] butyric acid Ethyl colorless liquid IR spectrum ν ( liq) cm ^-1 : 1732, 1698, 16
38 NMR spectrum δ (CDCl ₃ ) ppm: 1.00-1.15 (10H,
m), 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.21 (3H, s), 2.37 (2H, t, J = 7.0H
z), 2.45-2.60 (2H, m), 2.60-2.85 (2H, m), 3.10-3.30 (2H,
m), 3.96 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.30-4.55 (1H, m),
6.77 (1H, dd, J = 8.5,1.5Hz), 7.65-7.75 (1H, m), 7.82 (1H,
s), 7.86 (1H, d, J = 1.5Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.5Hz) High resolution mass spectrum: C ₂₄ H ₃₅ N ₃ O ₅ theoretical value m / z: 445.2577 experimental value m / z: 445.2586

【００４１】実施例３ エンド−６−〔３−（４−アセチルアミノ−２−メトキ
シベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノ
ン−９−イル〕ヘキサン酸メチル 性状 無色液体 ＩＲスペクトル ν（liq ）cm^-1 ： 1738, 1698, 16
38 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ：1.00-2.00(14H,
m),2.21(3H,s),2.33(2H,t,J=7.5Hz),2.40-2.65(2H,m),
2.65-2.85(2H,m),3.15-3.35(2H,m),3.67(3H,s),3.97(3
H,s),4.40-4.60(1H,m),6.78(1H,d,J=8.0Hz),7.65-7.70
(1H,m),7.70-7.80(1H,m),7.85(1H,s),8.10(1H,d,J=8.0H
z) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₅Ｈ₃₇Ｎ₃ Ｏ₅ 理論値 m/z ： 459.2733 実験値 m/z ： 459.2744Example 3 Methyl endo-6- [3- (4-acetylamino-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] hexanoate Property colorless liquid IR spectrum ν (Liq) cm ^-1 : 1738, 1698, 16
38 NMR spectrum δ (CDCl ₃ ) ppm: 1.00-2.00 (14H,
m), 2.21 (3H, s), 2.33 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.40-2.65 (2H, m),
2.65-2.85 (2H, m), 3.15-3.35 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.97 (3
H, s), 4.40-4.60 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.65-7.70
(1H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 7.85 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.0H
z) High-resolution mass spectrum: C ₂₅ H ₃₇ N ₃ O ₅ theoretical value m / z: 459.2733 experimental value m / z: 459.2744

【００４２】実施例４ エンド−８−〔３−（４−アセチルアミノ−２−メトキ
シベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノ
ン−９−イル〕オクタン酸メチル 性状 無色針状晶 (EtOH) 融点 １５９〜１６０℃ ＩＲスペクトル ν（KBr ）cm^-1 ： 1740, 1696, 16
36 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ：1.00-2.15(18H,
m),2.21(3H,s),2.30(2H,t,J=7.5Hz),2.40-2.60(2H,m),
2.60-2.70(2H,m),3.10-3.30(2H,m),3.67(3H,s),3.95(3
H,s),4.30-4.60(1H,m),6.80(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.65-
7.75(1H,m),7.87(1H,m),8.07(1H,d,J=8.5Hz),8.26(1H,
d,J=2.0Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₇Ｈ₄₁Ｎ₃ Ｏ₅ 理論値 m/z ： 487.3046 実験値 m/z ： 487.3041Example 4 Methyl endo-8- [3- (4-acetylamino-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] octanoate Property colorless needle-like crystals ( EtOH) Melting point 159-160 ° C IR spectrum ν (KBr) cm ^-1 : 1740, 1696, 16
36 NMR spectrum δ (CDCl ₃ ) ppm: 1.00-1.15 (18H,
m), 2.21 (3H, s), 2.30 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.40-2.60 (2H, m),
2.60-2.70 (2H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.95 (3
H, s), 4.30-4.60 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J = 8.5,2.0Hz), 7.65-
7.75 (1H, m), 7.87 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.26 (1H,
d, J = 2.0Hz) High resolution mass spectrum: C ₂₇ H ₄₁ N ₃ O ₅ theoretical value m / z: 487.3046 experimental value m / z: 487.3041

【００４３】実施例５ エンド−３−〔３−（４−アセチルアミノ−２−メトキ
シベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノ
ン−９−イル〕プロピオン酸エチル 性状 無色油状物質 ＩＲスペクトル ν（KBr)cm^-1 ： 1732, 1698, 1638 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.00-2.06(8H,
m),1.27(3H,t,J=7.0Hz),2.21(3H,s),2.32-2.54(2H,m),
2.40(2H,t,J=7.0Hz),2.95(2H,t,J=7.0Hz),3.06-3.20(2
H,m),3.95(3H,s),4.15(2H,q,J=7.0Hz),4.28-4.46(1H,
m),6.77(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.58-7.72(1H,m),7.87(1
H,br-s),8.06(1H,d,J=8.5Hz),8.19(1H,s) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₃ Ｏ₅ 理論値 m/z ： 431.2420 実験値 m/z ： 431.2420Example 5 Ethyl endo-3- [3- (4-acetylamino-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] propionate Properties colorless oil IR spectrum ν (KBr) cm ⁻¹ : 1732, 1698, 1638 NMR spectrum δ (CDCl ₃ ) ppm: 1.00-2.06 (8H,
m), 1.27 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.21 (3H, s), 2.32-2.54 (2H, m),
2.40 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.06-3.20 (2
H, m), 3.95 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.28-4.46 (1H,
m), 6.77 (1H, dd, J = 8.5,2.0Hz), 7.58-7.72 (1H, m), 7.87 (1
H, br-s), 8.06 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.19 (1H, s) High resolution mass spectrum: C ₂₃ H ₃₃ N ₃ O ₅ theoretical value m / z: 431.2420 experimental value m / z : 431.2420

【００４４】実施例６ エンド−５−〔３−（４−アセチルアミノ−２−メトキ
シベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノ
ン−９−イル〕吉草酸エチル 性状 無色油状物質 ＩＲスペクトル ν（KBr)cm^-1 ： 1734, 1696, 1636 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 0.95-2.10(12
H,m),1.26(3H,t,J=7.0Hz),2.21(3H,s),2.31(2H,t,J=7.0
Hz),2.37-2.55(2H,m),2.64(2H,t,J=7.0Hz),3.03-3.20(2
H,m),3.95(3H,s),4.13(2H,q,J=7.0Hz),4.33-4.53(1H,
m),6.77(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.58-7.72(1H,m),7.87(1
H,d,J=2.0Hz),8.07(1H,d,J=8.5Hz),8.09(1H,s)高分解能
マススペクトル：Ｃ₂₅Ｈ₃₇Ｎ₃ Ｏ₅ 理論値 m/z ： 459.2733 実験値 m/z ： 459.2724Example 6 Ethyl endo-5- [3- (4-acetylamino-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] valerate Properties colorless oil IR spectrum ν (KBr) cm ^-1 : 1734, 1696, 1636 NMR spectrum δ (CDCl ₃ ) ppm: 0.95-2.10 (12
H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.21 (3H, s), 2.31 (2H, t, J = 7.0
Hz), 2.37-2.55 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.03-3.20 (2
H, m), 3.95 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.33-4.53 (1H,
m), 6.77 (1H, dd, J = 8.5,2.0Hz), 7.58-7.72 (1H, m), 7.87 (1
H, d, J = 2.0Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.09 (1H, s) High resolution mass spectrum: C ₂₅ H ₃₇ N ₃ O ₅ theoretical value m / z: 459.2733 experimental value m / z: 459.2724

【００４５】実施例７ エンド−７−〔３−（４−アセチルアミノ−２−メトキ
シベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノ
ン−９−イル〕ヘプタン酸メチル 性状 無色油状物質 ＩＲスペクトル ν（KBr)cm^-1 ： 1732, 1696, 1644 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.00-2.10(16
H,m),2.21(3H,s),2.30(2H,t,J=7.5Hz),2.37-2.55(2H,
m),2.61(2H,t,J=7.0Hz),3.05-3.20(2H,m),3.66(3H,s),
3.93(3H,s),4.35-4.55(1H,m),6.84(1H,dd,J=8.5,1.5H
z),7.64-7.78(1H,m),7.87(1H,d,J=1.5Hz),8.03(1H,d,J=
8.5Hz),8.85(1H,s) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₆Ｈ₃₉Ｎ₃ Ｏ₅ 理論値 m/z ： 473.2890 実験値 m/z ： 473.2893Example 7 Methyl endo-7- [3- (4-acetylamino-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] heptanoate Properties colorless oil IR spectrum ν (KBr) cm ^-1 : 1732, 1696, 1644 NMR spectrum δ (CDCl ₃ ) ppm: 1.00-2.10 (16
H, m), 2.21 (3H, s), 2.30 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.37-2.55 (2H,
m), 2.61 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.05-3.20 (2H, m), 3.66 (3H, s),
3.93 (3H, s), 4.35-4.55 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J = 8.5,1.5H
z), 7.64-7.78 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 1.5Hz), 8.03 (1H, d, J =
8.5Hz), 8.85 (1H, s) High-resolution mass spectrum: C ₂₆ H ₃₉ N ₃ O ₅ theoretical value m / z: 473.2890 experimental value m / z: 473.2893

【００４６】実施例８ エンド−〔３−（４−アセチルアミノ−２−エトキシベ
ンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−
９−イル〕酢酸エチル 性状 無色針状晶 (benzene) 融点 ７７〜８１℃ 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₃ Ｏ₅ ・１／２Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 62.71; Ｈ, 7.78; Ｎ, 9.54 実験値 Ｃ_, 62.72; Ｈ, 7.57; Ｎ, 9.55Example 8 Endo- [3- (4-acetylamino-2-ethoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-
9-yl] Ethyl acetate Properties Colorless needle-like crystals (benzene) Melting point 77-81 ° C Elemental analysis value C ₂₃ H ₃₃ N ₃ O ₅ 1 / 2H ₂ O theoretical value C _, 62.71; H, 7.78; N, 9.54 Experiment Value C _, 62.72; H, 7.57; N, 9.55

【００４７】実施例９ エキソ−〔３−（４−アセチルアミノ−２−メトキシベ
ンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−
９−イル〕酢酸エチル 性状 無色油状物質 ＩＲスペクトル ν（KBr)cm^-1 ： 1746, 1686, 1636 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.28(3H,t,J=
7.0Hz),1.40-2.13(10H,m),2.20(3H,s),3.00-3.15(2H,
m),3.54(2H,s),3.94(3H,s),4.19(2H,q,J=7.0Hz),4.80-
5.00(1H,m),6.78(1H,d-d,J=8.5,2.0Hz),7.57-7.75(1H,
m),7.83(1H,d,J=2.0Hz),7.87(1H,s),8.09(1H,d,J=8.5H
z) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₂Ｈ₃₁Ｎ₃ Ｏ₅ 理論値 m/z ： 417.2264 実験値 m/z ： 417.2253Example 9 Exo- [3- (4-acetylamino-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-
9-yl] ethyl acetate Properties colorless oil IR spectrum ν (KBr) cm ⁻¹ : 1746, 1686, 1636 NMR spectrum δ (CDCl ₃ ) ppm: 1.28 (3H, t, J =
7.0Hz), 1.40-2.13 (10H, m), 2.20 (3H, s), 3.00-3.15 (2H,
m), 3.54 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.80-
5.00 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J = 8.5,2.0Hz), 7.57-7.75 (1H,
m), 7.83 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.87 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.5H
z) High resolution mass _{spectrum: C 22 H 31 N 3 O} 5 theoretical m / z: 417.2264 Found m / z: 417.2253

【００４８】実施例１０ エキソ−〔３−（４−アセチルアミノ−２−メトキシベ
ンズアミド）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト
−８−イル〕酢酸エチル 性状 淡黄色油状物質 ＩＲスペクトル ν（KBr)cm^-1 ： 1746, 1692, 1638 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.28(3H,t,J=
7.0Hz),1.60-2.10(8H,m),2.20(3H,s),3.23(2H,s),3.30-
3.45(2H,m),3.92(3H,s),4.20(2H,q,J=7.0Hz),4.28-4.48
(1H,m),6.77(1H,d-d,J=8.5,2.0Hz),7.60(1H,s),7.60-7.
80(1H,m),7.80(1H,d,J=2.0Hz),7.80(1H,s),8.10(1H,d,J
=8.5Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｎ₃ Ｏ₅ 理論値 m/z ： 403.2107 実験値 m/z ： 403.2111Example 10 Ethyl exo- [3- (4-acetylamino-2-methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl] ethyl acetate Properties Light yellow oil IR spectrum ν ( KBr) cm ^-1 : 1746, 1692, 1638 NMR spectrum δ (CDCl ₃ ) ppm: 1.28 (3H, t, J =
7.0Hz), 1.60-2.10 (8H, m), 2.20 (3H, s), 3.23 (2H, s), 3.30-
3.45 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.28-4.48
(1H, m), 6.77 (1H, dd, J = 8.5,2.0Hz), 7.60 (1H, s), 7.60-7.
80 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.80 (1H, s), 8.10 (1H, d, J
= 8.5Hz) High resolution mass spectrum: C ₂₁ H ₂₉ N ₃ O ₅ theoretical value m / z: 403.2107 experimental value m / z: 403.2111

【００４９】実施例１１ エンド−３−〔３−（４−アセチルアミノ−５−クロロ
−２−メトキシベンズアミド）−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−８−イル〕酢酸エチル 性状 無色プリズム晶 (EtOH) 融点 １４４〜１４５℃ 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₈ＣｌＮ₃ Ｏ₅ 理論値 Ｃ_, 57.60; Ｈ, 6.44; Ｎ, 9.60 実験値 Ｃ_, 57.45; Ｈ, 6.32; Ｎ, 9.49Example 11 Ethyl endo-3- [3- (4-acetylamino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl] acetate Properties Colorless prism crystals (EtOH) mp one hundred and forty-four to one hundred forty-five ° C. elemental analysis C ₂₁ H ₂₈ ClN ₃ O ₅ theory _{C, 57.60; H, 6.44;} N, 9.60 Found _{C, 57.45; H, 6.32;} N, 9.49

【００５０】実施例１２ エンド−４−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド）−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−８−イル〕酪酸エチル 性状 淡褐色針状晶 (AcOEt) 融点 １５４〜１５６℃ 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₃₀ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・１／４Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 58.87; Ｈ, 7.18; Ｎ, 9.81 実験値 Ｃ_, 58.80; Ｈ, 6.97; Ｎ, 9.71Example 12 End-4- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.2.
1] Oct-8-yl] ethyl butyrate Properties Light brown needle crystals (AcOEt) Melting point 154 to 156 ° C Elemental analysis value C ₂₁ H ₃₀ ClN ₃ O ₄ ¼H ₂ O theoretical value C _, 58.87; H, 7.18 N, 9.81 Experimental value C _, 58.80; H, 6.97; N, 9.71

【００５１】実施例１３ エンド−〔３−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕酢酸エチル エンド−〔３−（４−アセチルアミノ−２−メトキシベ
ンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−
９−イル〕酢酸エチル１３．０ｇのジクロロメタン１４
０ml懸濁液に、−１０℃で塩化スルフリル３．４mlを滴
下した。室温で１．５時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、アルカリ性とした。有機層を分
取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジ
クロロメタン−メタノール（５０：１））で分離して、
淡黄色無晶形固体１１．４ｇを得た。 ＩＲスペクトル ν（KBr ）cm^-1 ： 1750, 1646 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.05-2.17(8H,
m),1.28(3H,t,J=7.3Hz),2.28(3H,s),2.42-2.64(2H,m),
3.12-3.34(2H,m),3.49(2H,s),3.98(3H,s),4.17(2H,q,J=
7.3Hz),4.34-4.55(1H,m),7.58-7.71(1H,m),7.80(1H,s),
8.22(1H,s),8.32(1H,s) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₂Ｈ₃₀ＣｌＮ₃ Ｏ₅ 理論値 m/z ： 451.1874 , 453.1844 実験値 m/z ： 451.1859 , 453.1853Example 13 Endo- [3- (4-acetylamino-5-chloro-2
-Methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.
3.1] Non-9-yl] ethyl acetate endo- [3- (4-acetylamino-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-
9-yl] ethyl acetate 13.0 g of dichloromethane 14
To a 0 ml suspension, 3.4 ml of sulfuryl chloride was added dropwise at -10 ° C. After stirring for 1.5 hours at room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to make the mixture alkaline. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated by silica gel column chromatography (eluent: dichloromethane-methanol (50: 1)),
11.4 g of a pale yellow amorphous solid was obtained. IR spectrum ν (KBr) cm ^-1 : 1750, 1646 NMR spectrum δ (CDCl ₃ ) ppm: 1.05-2.17 (8H,
m), 1.28 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.28 (3H, s), 2.42-2.64 (2H, m),
3.12-3.34 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.17 (2H, q, J =
7.3Hz), 4.34-4.55 (1H, m), 7.58-7.71 (1H, m), 7.80 (1H, s),
8.22 (1H, s), 8.32 (1H, s) High Resolution Mass _{Spectrum: C 22 H 30 ClN 3 O} 5 theoretical m / z: 451.1874, 453.1844 Found m / z: 451.1859, 453.1853

【００５２】実施例１３の方法に準拠して、実施例１４
〜２２の化合物を得た。According to the method of Example 13, Example 14
~ 22 compounds were obtained.

【００５３】実施例１４ エンド−４−〔３−（４−アセチルアミノ−５−クロロ
−２−メトキシベンズアミド−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕酪酸エチル 性状 無色液体 ＩＲスペクトル ν（liq ）cm^-1 ： 1732, 1704, 16
46 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.00-2.10(10
H,m),1.27(3H,t,J=7.0Hz),2.28(3H,s),2.37(2H,t,J=7.5
Hz),2.45-2.60(2H,m),2.65-2.80(2H,m),3.05-3.20(2H,
m),3.98(3H,s),4.14(2H,q,J=7.0Hz),4.30-4.50(1H,m),
7.55-7.65(1H,m),7.82(1H,s),8.20(1H,s),8.31(1H,s) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₄Ｈ₃₄ＣｌＮ₃ Ｏ₅ 理論値 m/z ： 479.2187 , 481.2157 実験値 m/z ： 479.2190 , 481.2173Example 14 End-4- [3- (4-acetylamino-5-chloro-2-methoxybenzamido-9-azabicyclo [3.
3.1] Non-9-yl] ethyl butyrate Properties colorless liquid IR spectrum ν (liq) cm ⁻¹ : 1732, 1704, 16
46 NMR spectrum δ (CDCl ₃ ) ppm: 1.00-2.10 (10
H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.28 (3H, s), 2.37 (2H, t, J = 7.5
Hz), 2.45-2.60 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.05-3.20 (2H, m
m), 3.98 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.30-4.50 (1H, m),
7.55-7.65 (1H, m), 7.82 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.31 (1H, s) High resolution mass spectrum: C ₂₄ H ₃₄ ClN ₃ O ₅ theoretical value m / z: 479.2187, 481.2157 Experimental value m / z: 479.2190, 481.2173

【００５４】実施例１５ エンド−６−〔３−（４−アセチルアミノ−５−クロロ
−２−メトキシベンズアミド−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕ヘキサン酸メチル・フマル酸
塩 性状 無色針状晶 (EtOH) 融点 １５７〜１６１℃ 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₃₆ＣｌＮ₃ Ｏ₅ ・Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ ・５
／４Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 55.06; Ｈ, 6.77; Ｎ, 6.64 実験値 Ｃ_, 54.95; Ｈ, 6.94; Ｎ, 6.72Example 15 End-6- [3- (4-acetylamino-5-chloro-2-methoxybenzamido-9-azabicyclo [3.
3.1] non-9-yl] hexanoic acid methyl fumarate properties colorless needles (EtOH) mp one hundred and fifty-seven to one hundred and sixty-one ° C. Elemental analysis _{C 25 H 36 ClN 3 O 5} · C 4 H 4 O 4 · 5
/ 4H ₂ O theoretical value C _, 55.06; H, 6.77; N, 6.64 experimental value C _, 54.95; H, 6.94; N, 6.72

【００５５】実施例１６ エンド−８−〔３−（４−アセチルアミノ−５−クロロ
−２−メトキシベンズアミド−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕オクタン酸メチル 性状 無色針状晶 (EtOH) ＩＲスペクトル ν（KBr ）cm^-1 ： 1738, 1704, 16
46 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.00-2.10(18
H,m),2.28(3H,s),2.31(2H,t,J=7.5Hz),2.35-2.55(2H,
m),2.55-2.75(2H,m),3.10-3.25(2H,m),3.67(3H,s),3.98
(3H,s),4.30-4.55(1H,m),7.55-7.75(1H,m),7.81(1H,s),
8.21(1H,s),8.31(1H,s) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₇Ｈ₄₀ＣｌＮ₃ Ｏ₅ 理論値 m/z ： 521.2657 , 523.2627 実験値 m/z ： 521.2642 , 523.2617Example 16 End-8- [3- (4-acetylamino-5-chloro-2-methoxybenzamido-9-azabicyclo [3.
3.1] Non-9-yl] methyl octanoate Property colorless needle crystal (EtOH) IR spectrum ν (KBr) cm ^-1 : 1738, 1704, 16
46 NMR spectrum δ (CDCl ₃ ) ppm: 1.00-2.10 (18
H, m), 2.28 (3H, s), 2.31 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.35-2.55 (2H,
m), 2.55-2.75 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.98
(3H, s), 4.30-4.55 (1H, m), 7.55-7.75 (1H, m), 7.81 (1H, s),
8.21 (1H, s), 8.31 (1H, s) High resolution mass spectrum: C ₂₇ H ₄₀ ClN ₃ O ₅ theoretical value m / z: 521.2657, 523.2627 experimental value m / z: 521.2642, 523.2617

【００５６】実施例１７ エンド−３−〔３−（４−アセチルアミノ−５−クロロ
−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕プロピオン酸エチル・
３／２フマル酸塩 性状 無色針状晶 (EtOH) 融点 １７０〜１７２℃ 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₃₂ＣｌＮ₃ Ｏ₅ ・３／２Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ
₄ 理論値 Ｃ_, 54.42; Ｈ, 5.98; Ｎ, 6.56 実験値 Ｃ_, 54.18; Ｈ, 6.06; Ｎ, 6.69Example 17 Ethyl endo-3- [3- (4-acetylamino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] propionate
3/2 Fumarate Property Colorless needle crystal (EtOH) Melting point 170-172 ° C Elemental analysis value C ₂₃ H ₃₂ ClN ₃ O ₅ · 3 / 2C ₄ H ₄ O
₄ Theoretical value C _, 54.42; H, 5.98; N, 6.56 Experimental value C _, 54.18; H, 6.06; N, 6.69

【００５７】実施例１８ エンド−５−〔３−（４−アセチルアミノ−５−クロロ
−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕吉草酸エチル・フマル
酸塩 性状 無色結晶 (acetone) 融点 １２７〜１２９℃ 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₃₆ＣｌＮ₃ Ｏ₅ ・Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ ・１
／２Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 56.26; Ｈ, 6.67; Ｎ, 6.79 実験値 Ｃ_, 56.34; Ｈ, 6.72; Ｎ, 6.65Example 18 End-5- [3- (4-acetylamino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] valeric acid ethyl fumar salt nature colorless crystals (acetone) mp 127 to 129 ° C. elemental analysis _{C 25 H 36 ClN 3 O 5} · C 4 H 4 O 4 · 1
/ 2H ₂ O theoretical value C _, 56.26; H, 6.67; N, 6.79 experimental value C _, 56.34; H, 6.72; N, 6.65

【００５８】実施例１９ エンド−７−〔３−（４−アセチルアミノ−５−クロロ
−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕ヘプタン酸メチル・フ
マル酸塩 性状 無色針状晶 (MeOH-Et₂O) 融点 １２４．５〜１２６℃ 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₃₈ＣｌＮ₃ Ｏ₅ ・Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ ・３
／４Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 56.51; Ｈ, 6.88; Ｎ, 6.59 実験値 Ｃ_, 56.51; Ｈ, 6.82; Ｎ, 6.59Example 19 Methyl fumarate of endo-7- [3- (4-acetylamino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] heptanoate Acid salt properties Colorless needle crystals (MeOH-Et ₂ O) Melting point 124.5 to 126 ° C Elemental analysis value C ₂₆ H ₃₈ ClN ₃ O ₅ · C ₄ H ₄ O ₄ · 3
/ 4H ₂ O theoretical value C _, 56.51; H, 6.88; N, 6.59 experimental value C _, 56.51; H, 6.82; N, 6.59

【００５９】実施例２０ エンド−〔３−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２
−エトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕酢酸エチル 性状 微黄色粘稠液体 ＩＲスペクトル ν（liq ）cm^-1 ： 1748, 1704, 16
46 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.05-1.64(5H,
m),1.75-2.10(3H,m),2.45-2.65(2H,m),1.28(3H,t,J=7.0
Hz),1.52(3H,t,J=7.0Hz),2.27(3H,s),3.16-3.31(2H,m),
3.49(2H,s),4.18(2H,q,J=7.0Hz),4.22(2H,q,J=7.0Hz),
4.37-4.55(1H,m),7.78(1H,br-s),7.80-7.94(1H,m),8.21
(1H,s),8.27(1H,s) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₃Ｈ₃₂ＣｌＮ₃ Ｏ₅ 理論値 m/z ： 465.2031 , 467.2001 実験値 m/z ： 465.2033 , 467.2003Example 20 Endo- [3- (4-acetylamino-5-chloro-2
-Ethoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.
3.1] Non-9-yl] ethyl acetate Properties slightly yellow viscous liquid IR spectrum ν (liq) cm ⁻¹ : 1748, 1704, 16
46 NMR spectrum δ (CDCl ₃ ) ppm: 1.05-1.64 (5H,
m), 1.75-2.10 (3H, m), 2.45-2.65 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.0
Hz), 1.52 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.27 (3H, s), 3.16-3.31 (2H, m),
3.49 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.0Hz),
4.37-4.55 (1H, m), 7.78 (1H, br-s), 7.80-7.94 (1H, m), 8.21
(1H, s), 8.27 (1H, s) High-resolution mass spectrum: C ₂₃ H ₃₂ ClN ₃ O ₅ theoretical value m / z: 465.2031, 467.2001 Experimental value m / z: 465.2033, 467.2003

【００６０】実施例２１ エキソ−〔３−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕酢酸エチル・１／２フマル酸
塩 性状 無色針状晶 (MeOH) ＩＲスペクトル ν（KBr ）cm^-1 ： 1738, 1698, 16
38 ＮＭＲスペクトル δ（DMSO-d₆) ppm ： 1.19(3H,t,J
=7.0Hz),1.43-2.05(10H,m),2.14(3H,s),2.90-3.00(2H,
m),3.48(2H,s),3.85(3H,s),4.08(2H,q,J=7.0Hz),4.55-
4.73(1H,m),6.61(1H,s),7.69(1H,s),7.73(1H,s),7.70-
7.90(1H,m),9.42(1H,s) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₂Ｈ₃₀ＣｌＮ₃ Ｏ₅ 理論値 m/z ： 451.1874 , 453.1844 実験値 m/z ： 451.1876 , 453.1840Example 21 Exo- [3- (4-acetylamino-5-chloro-2
-Methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.
3.1] Non-9-yl] ethyl acetate / 1/2 fumarate Properties Colorless needle crystals (MeOH) IR spectrum ν (KBr) cm ^-1 : 1738, 1698, 16
38 NMR spectrum δ (DMSO-d ₆ ) ppm: 1.19 (3H, t, J
= 7.0Hz), 1.43-2.05 (10H, m), 2.14 (3H, s), 2.90-3.00 (2H,
m), 3.48 (2H, s), 3.85 (3H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.55-
4.73 (1H, m), 6.61 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.70-
7.90 (1H, m), 9.42 (1H, s) High resolution mass spectrum: C ₂₂ H ₃₀ ClN ₃ O ₅ theoretical value m / z: 451.1874, 453.1844 Experimental value m / z: 451.1876, 453.1840

【００６１】実施例２２ エキソ−〔３−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド）−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−８−イル〕酢酸エチル・マレイン酸塩 性状 無色結晶 (EtOH) 融点 １７４〜１７５℃ 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₈ＣｌＮ₃ Ｏ₅ ・Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ 理論値 Ｃ_, 54.20; Ｈ, 5.82; Ｎ, 7.58 実験値 Ｃ_, 54.03; Ｈ, 5.85; Ｎ, 7.56Example 22 Exo- [3- (4-acetylamino-5-chloro-2
-Methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.
2.1] Oct-8-yl] ethyl acetate maleate Properties Colorless crystal (EtOH) Melting point 174-175 ° C Elemental analysis value C ₂₁ H ₂₈ ClN ₃ O ₅ · C ₄ H ₄ O ₄ Theoretical value C _, 54.20 H, 5.82; N, 7.58 Experimental value C _, 54.03; H, 5.85; N, 7.56

【００６２】実施例２３ エンド−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノ
ン−９−イル〕酢酸エチル エンド−〔３−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕酢酸エチル１１．０ｇのエタ
ノール２２ml溶液に２０％塩化水素／エタノール溶液６
６mlを加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し
た後、残渣を水に溶解し、炭酸カリウムでpH１０とし
た。析出結晶を濾取し、水，イソプロピルエーテルで順
次洗浄して、淡褐色結晶８．８８ｇを得た。これをエタ
ノールから再結晶して、融点１６３．５〜１６４．５℃
の無色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₂₈ＣｌＮ₃ Ｏ₄ 理論値 Ｃ_, 58.60; Ｈ, 6.88; Ｎ,10.25 実験値 Ｃ_, 58.39; Ｈ, 6.84; Ｎ,10.26Example 23 Ethyl endo- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] acetate Endo- [3- ( 4-acetylamino-5-chloro-2
-Methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.
3.1] Non-9-yl] ethyl acetate 11.0 g in ethanol 22 ml solution 20% hydrogen chloride / ethanol solution 6
6 ml was added and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water and adjusted to pH 10 with potassium carbonate. The precipitated crystals were collected by filtration and washed successively with water and isopropyl ether to obtain 8.88 g of light brown crystals. This is recrystallized from ethanol and has a melting point of 163.5 to 164.5 ° C.
Colorless needle crystals were obtained. Elemental analysis value C ₂₀ H ₂₈ ClN ₃ O ₄ theoretical value C _, 58.60; H, 6.88; N, 10.25 experimental value C _, 58.39; H, 6.84; N, 10.26

【００６３】実施例２３の方法に準拠して、実施例２４
〜３３の化合物を得た。According to the method of Example 23, Example 24
~ 33 compounds were obtained.

【００６４】実施例２４ エンド−４−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．
１〕ノン−９−イル〕酪酸エチル 性状 淡橙色プリズム晶 (EtOH) 融点 １３６．５〜１３８℃ 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₃₂ＣｌＮ₃ Ｏ₄ 理論値 Ｃ_, 60.33; Ｈ, 7.36; Ｎ, 9.59 実験値 Ｃ_, 60.27; Ｈ, 7.41; Ｎ, 9.52Example 24 End-4- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.
1] non-9-yl] butanoic acid ethyl nature pale orange prisms (EtOH) mp from 136.5 to 138 ° C. Elemental analysis C ₂₂ H ₃₂ ClN ₃ O ₄ Theoretical value _{C, 60.33; H, 7.36;} N, 9.59 Experiment Value C _, 60.27; H, 7.41; N, 9.52

【００６５】実施例２５ エンド−６−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．
１〕ノン−９−イル〕ヘキサン酸エチル 性状 無色プリズム晶 (EtOH) 融点 １２２〜１２３．５℃ 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₃₆ＣｌＮ₃ Ｏ₄ 理論値 Ｃ_, 61.86; Ｈ, 7.79; Ｎ, 9.02 実験値 Ｃ_, 61.68; Ｈ, 7.80; Ｎ, 9.01Example 25 End-6- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.
1] Non-9-yl] ethyl hexanoate Properties Colorless prismatic crystals (EtOH) Melting point 122-123.5 ° C Elemental analysis C ₂₄ H ₃₆ ClN ₃ O ₄ Theoretical C _, 61.86; H, 7.79; N, 9.02 Experiment Value C _, 61.68; H, 7.80; N, 9.01

【００６６】実施例２６ エンド−８−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．
１〕ノン−９−イル〕オクタン酸エチル 性状 無色針状晶 (EtOH) 融点 １０８〜１０９℃ 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₄₀ＣｌＮ₃ Ｏ₄ 理論値 Ｃ_, 63.21; Ｈ, 8.16; Ｎ, 8.50 実験値 Ｃ_, 62.93; Ｈ, 8.14; Ｎ, 8.46Example 26 End-8- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.
1] Non-9-yl] ethyl octanoate Properties Colorless needle crystals (EtOH) Melting point 108-109 ° C Elemental analysis value C ₂₆ H ₄₀ ClN ₃ O ₄ theoretical value C _, 63.21; H, 8.16; N, 8.50 Experimental value C _, 62.93; H, 8.14; N, 8.46

【００６７】実施例２７ エンド−３−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．
１〕ノン−９−イル〕プロピオン酸エチル 性状 淡桃色針状晶 (AcOEt) 融点 １１０〜１１２℃ 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₃₀ＣｌＮ₃ Ｏ₄ 理論値 Ｃ_, 59.50; Ｈ, 7.13; Ｎ, 9.91 実験値 Ｃ_, 59.31; Ｈ, 7.12; Ｎ, 9.89Example 27 End-3- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.
1] Non-9-yl] ethyl propionate Properties Light pink needle crystals (AcOEt) Melting point 110-112 ° C Elemental analysis value C ₂₁ H ₃₀ ClN ₃ O ₄ theoretical value C _, 59.50; H, 7.13; N, 9.91 Experiment Value C _, 59.31; H, 7.12; N, 9.89

【００６８】実施例２８ エンド−５−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．
１〕ノン−９−イル〕吉草酸エチル 性状 無色結晶 (EtOH) 融点 １２６〜１２８℃ 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₃₄ＣｌＮ₃ Ｏ₄ 理論値 Ｃ_, 61.12; Ｈ, 7.58; Ｎ, 9.30 実験値 Ｃ_, 60.85; Ｈ, 7.49; Ｎ, 9.26Example 28 End-5- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.
1] Non-9-yl] ethyl valerate Properties Colorless crystal (EtOH) Melting point 126-128 ° C Elemental analysis value C ₂₃ H ₃₄ ClN ₃ O ₄ Theoretical value C _, 61.12; H, 7.58; N, 9.30 Experimental value C _, 60.85; H, 7.49; N, 9.26

【００６９】実施例２９ エンド−７−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．
１〕ノン−９−イル〕ヘプタン酸メチル 性状 無色プリズム晶 (MeOH-Et₂O) 融点 １４４．５〜１４５．５℃ 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₃₆ＣｌＮ₃ Ｏ₄ 理論値 Ｃ_, 61.86; Ｈ, 7.79; Ｎ, 9.02 実験値 Ｃ_, 61.64; Ｈ, 7.75; Ｎ, 9.06Example 29 End-7- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.
1] Non-9-yl] methyl heptanoate Properties Colorless prism crystals (MeOH-Et ₂ O) Melting point 144.5 to 145.5 ° C Elemental analysis value C ₂₄ H ₃₆ ClN ₃ O ₄ theoretical value C _, 61.86; H, 7.79; N, 9.02 Experimental value C _, 61.64; H, 7.75; N, 9.06

【００７０】実施例３０ エンド−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−エトキ
シベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノ
ン−９−イル〕酢酸エチル 性状 無色針状晶 (EtOH) 融点 ２１５〜２１７℃ 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₃₀ＣｌＮ₃ Ｏ₄ 理論値 Ｃ_, 59.50; Ｈ, 7.13; Ｎ, 9.91 実験値 Ｃ_, 59.26; Ｈ, 7.04; Ｎ, 9.87Example 30 Ethyl endo- [3- (4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzamide) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] acetate Properties Colorless needle-like crystals ( EtOH) Melting point 215 to 217 ° C. Elemental analysis value C ₂₁ H ₃₀ ClN ₃ O ₄ theoretical value C _, 59.50; H, 7.13; N, 9.91 experimental value C _, 59.26; H, 7.04; N, 9.87

【００７１】実施例３１ エキソ−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノ
ン−９−イル〕酢酸エチル 性状 淡桃色結晶 (iso-PrOH-Et₂O) 融点 １６１〜１６４℃ 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₂₈ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・３／４Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 56.73; Ｈ, 7.02; Ｎ, 9.92 実験値 Ｃ_, 56.73; Ｈ, 6.63; Ｎ, 9.96Example 31 Ethyl exo- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] acetate Property pale pink crystals (iso -PrOH-Et ₂ O) Melting point 161 to 164 ° C Elemental analysis value C ₂₀ H ₂₈ ClN ₃ O ₄ 3 / 4H ₂ O theoretical value C _, 56.73; H, 7.02; N, 9.92 experimental value C _, 56.73; H, 6.63; N, 9.96

【００７２】実施例３２ エンド−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シベンズアミド）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オ
クト−８−イル〕酢酸エチル 性状 無色板状晶 (EtOH) 融点 １８７〜１８８℃ 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₆ＣｌＮ₃ Ｏ₄ 理論値 Ｃ_, 57.65; Ｈ, 6.62; Ｎ, 10.61 実験値 Ｃ_, 57.57; Ｈ, 6.52; Ｎ, 10.42Example 32 Ethyl endo- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl] ethyl acetate Properties colorless plate crystals ( EtOH) Melting point 187-188 ° C. Elemental analysis value C ₁₉ H ₂₆ ClN ₃ O ₄ theoretical value C _, 57.65; H, 6.62; N, 10.61 experimental value C _, 57.57; H, 6.52; N, 10.42

【００７３】実施例３３ エキソ−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シベンズアミド）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オ
クト−８−イル〕酢酸エチル 性状 淡橙色プリズム晶 (EtOH-Et₂O) 融点 １８８．５〜１９０℃ 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₆ＣｌＮ₃ Ｏ₄ 理論値 Ｃ_, 57.65; Ｈ, 6.62; Ｎ, 10.61 実験値 Ｃ_, 57.60; Ｈ, 6.57; Ｎ, 10.49Example 33 Ethyl exo- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl] acetate Property Light orange prism crystal ( EtOH-Et ₂ O) Melting point 188.5-190 ° C Elemental analysis value C ₁₉ H ₂₆ ClN ₃ O ₄ theoretical value C _, 57.65; H, 6.62; N, 10.61 experimental value C _, 57.60; H, 6.57; N, 10.49

【００７４】実施例３４ エンド−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノ
ン−９−イル〕酢酸・塩酸塩 エンド−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノ
ン−９−イル〕酢酸エチル８．００ｇのメタノール８０
ml懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１９．５mlを加
え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残
渣を少量の水に溶解し、１０％塩酸でpH１とした。析出
結晶を濾取し、水洗した後、メタノール−イソプロピル
エーテルから再結晶して、融点１８９〜１９４℃（分
解）の無色粉末５．７５ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₂₄ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 49.55; Ｈ, 6.23; Ｎ, 9.63 実験値 Ｃ_, 49.38; Ｈ, 5.99; Ｎ, 9.49Example 34 Endo- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] acetic acid hydrochloride Endo- [3 Ethyl-(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] acetate 8.00 g methanol 80
A 1N aqueous solution of 2N sodium hydroxide was added to the ml suspension, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in a small amount of water, and the pH was adjusted to 1 with 10% hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and then recrystallized from methanol-isopropyl ether to obtain 5.75 g of colorless powder having a melting point of 189 to 194 ° C (decomposition). Elemental analysis value C ₁₈ H ₂₄ ClN ₃ O ₄ .HCl.H ₂ O theoretical value C _, 49.55; H, 6.23; N, 9.63 experimental value C _, 49.38; H, 5.99; N, 9.49

【００７５】実施例３４の方法に準拠して、実施例３５
〜４５の化合物を得た。In accordance with the method of Example 34, Example 35
~ 45 compounds were obtained.

【００７６】実施例３５ エンド−４−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．
１〕ノン−９−イル〕酪酸・塩酸塩 性状 無色結晶 (H₂O) 融点 １６６〜１６７℃ 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₂₈ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・３／２Ｈ
₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 50.74; Ｈ, 6.81; Ｎ, 8.88 実験値 Ｃ_, 50.68; Ｈ, 6.66; Ｎ, 8.91Example 35 End-4- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.
1] Non-9-yl] butyric acid / hydrochloride Properties Colorless crystals (H ₂ O) Melting point 166 to 167 ° C. Elemental analysis value C ₂₀ H ₂₈ ClN ₃ O ₄ · HCl · 3 / 2H
₂ O theoretical value C _, 50.74; H, 6.81; N, 8.88 experimental value C _, 50.68; H, 6.66; N, 8.91

【００７７】実施例３６ エンド−６−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．
１〕ノン−９−イル〕ヘキサン酸・塩酸塩 性状 無色結晶 (H₂O) 融点 ２３７〜２３９℃ 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₃₂ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・５／４Ｈ
₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 53.17; Ｈ, 7.20; Ｎ, 8.46 実験値 Ｃ_, 53.32; Ｈ, 7.01; Ｎ, 8.48Example 36 End-6- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.
1] Non-9-yl] hexanoic acid / hydrochloride Properties Colorless crystals (H ₂ O) Melting point 237-239 ° C. Elemental analysis value C ₂₂ H ₃₂ ClN ₃ O ₄ · HCl · 5 / 4H
₂ O theoretical value C _, 53.17; H, 7.20; N, 8.46 experimental value C _, 53.32; H, 7.01; N, 8.48

【００７８】実施例３７ エンド−８−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．
１〕ノン−９−イル〕オクタン酸・塩酸塩 性状 微橙色結晶 (H₂O) 融点 １２５〜１２８℃ 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₃₆ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・５／４Ｈ
₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 54.91; Ｈ, 7.58; Ｎ, 8.00 実験値 Ｃ_, 54.87; Ｈ, 7.44; Ｎ, 7.98Example 37 End-8- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.
1] Non-9-yl] octanoic acid / hydrochloric acid Properties, slightly orange crystal (H ₂ O), melting point 125-128 ° C. Elemental analysis value C ₂₄ H ₃₆ ClN ₃ O ₄ · HCl · 5 / 4H
₂ O theoretical value C _, 54.91; H, 7.58; N, 8.00 experimental value C _, 54.87; H, 7.44; N, 7.98

【００７９】実施例３８ エンド−３−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．
１〕ノン−９−イル〕プロピオン酸・塩酸塩 性状 淡褐色プリズム晶 (H₂O) 融点 １５７〜１６０℃ 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₆ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・７／４Ｈ
₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 49.20; Ｈ, 6.63; Ｎ, 9.06 実験値 Ｃ_, 49.27; Ｈ, 6.41; Ｎ, 9.07Example 38 End-3- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.
1] Non-9-yl] propionic acid / hydrochloride Properties Light brown prismatic crystal (H ₂ O) Melting point 157 to 160 ° C. Elemental analysis value C ₁₉ H ₂₆ ClN ₃ O ₄ · HCl · 7 / 4H
₂ O theoretical value C _, 49.20; H, 6.63; N, 9.06 experimental value C _, 49.27; H, 6.41; N, 9.07

【００８０】実施例３９ エンド−５−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．
１〕ノン−９−イル〕吉草酸・塩酸塩 性状 淡桃色結晶 (H₂O) 融点 １５２〜１５３．５℃ 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₃₀ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・７／４Ｈ
₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 51.27; Ｈ, 7.06; Ｎ, 8.54 実験値 Ｃ_, 51.30; Ｈ, 6.89; Ｎ, 8.53Example 39 End-5- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.
1] Non-9-yl] valeric acid / hydrochloride Properties Light pink crystals (H ₂ O) Melting point 152-153.5 ° C. Elemental analysis value C ₂₁ H ₃₀ ClN ₃ O ₄ · HCl · 7 / 4H
₂ O theoretical value C _, 51.27; H, 7.06; N, 8.54 experimental value C _, 51.30; H, 6.89; N, 8.53

【００８１】実施例４０ エンド−７−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．
１〕ノン−９−イル〕ヘプタン酸・塩酸塩 性状 無色針状晶 (H₂O) 融点 １３０〜１３３℃ 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₃₄ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・２Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 52.67; Ｈ, 7.49; Ｎ, 8.01 実験値 Ｃ_, 52.61; Ｈ, 7.21; Ｎ, 8.14Example 40 End-7- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.
1] Non-9-yl] heptanoic acid / hydrochloride Properties Colorless needle-like crystals (H ₂ O) Melting point 130 to 133 ° C. Elemental analysis value C ₂₃ H ₃₄ ClN ₃ O ₄ · HCl · 2H ₂ O Theoretical value C _, 52.67 H, 7.49; N, 8.01 Experimental value C _, 52.61; H, 7.21; N, 8.14

【００８２】実施例４１ エンド−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−エトキ
シベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノ
ン−９−イル〕酢酸・塩酸塩 性状 微黄色針状晶 (H₂O) 融点 ２１６〜２２０℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₆ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・５／２Ｈ
₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 47.80; Ｈ, 6.76; Ｎ, 8.80 実験値 Ｃ_, 48.05; Ｈ, 6.41; Ｎ, 8.93Example 41 Endo- [3- (4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] acetic acid / hydrochloride Properties Light yellow needle Crystals (H ₂ O) Melting point 216-220 ° C (decomposition) Elemental analysis value C ₁₉ H ₂₆ ClN ₃ O ₄ · HCl · 5 / 2H
₂ O theoretical value C _, 47.80; H, 6.76; N, 8.80 experimental value C _, 48.05; H, 6.41; N, 8.93

【００８３】実施例４２ エキソ−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノ
ン−９−イル〕酢酸 性状 淡橙色結晶 (MeOH) 融点 ２５０〜２５２℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₂₄ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・３／４Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 54.68; Ｈ, 6.50; Ｎ, 10.63 実験値 Ｃ_, 54.68; Ｈ, 6.25; Ｎ, 10.94Example 42 Exo- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl] acetic acid Properties pale orange crystals (MeOH) Melting point 250-252 ° C (decomposition) Elemental analysis value C ₁₈ H ₂₄ ClN ₃ O ₄ 3 / 4H ₂ O theoretical value C _, 54.68; H, 6.50; N, 10.63 experimental value C _, 54.68; H, 6.25; N, 10.94

【００８４】実施例４３ エンド−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シベンズアミド）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オ
クト−８−イル〕酢酸・塩酸塩 性状 微黄色針状晶 (H₂O) 融点 ２５４〜２５６℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₇Ｈ₂₂ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・３／２Ｈ
₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 47.34; Ｈ, 6.08; Ｎ, 9.74 実験値 Ｃ_, 47.36; Ｈ, 5.96; Ｎ, 9.79Example 43 Endo- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl] acetic acid / hydrochloride Properties Light yellow needle Crystal (H ₂ O) Melting point 254 to 256 ° C. (decomposition) Elemental analysis value C ₁₇ H ₂₂ ClN ₃ O ₄ · HCl · 3 / 2H
₂ O theoretical value C _, 47.34; H, 6.08; N, 9.74 experimental value C _, 47.36; H, 5.96; N, 9.79

【００８５】実施例４４ エンド−４−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド）−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−８−イル〕酪酸・塩酸塩 性状 無色結晶 (H₂O) 融点 ２４２〜２４３℃ 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₆ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・５／４Ｈ
₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 50.17; Ｈ, 6.54; Ｎ, 9.24 実験値 Ｃ_, 50.29; Ｈ, 6.38; Ｎ, 9.23Example 44 End-4- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.2.
1] Oct-8-yl] Butyric acid / hydrochloride Properties Colorless crystals (H ₂ O) Melting point 242 to 243 ° C. Elemental analysis value C ₁₉ H ₂₆ ClN ₃ O ₄ · HCl · 5 / 4H
₂ O theoretical value C _, 50.17; H, 6.54; N, 9.24 experimental value C _, 50.29; H, 6.38; N, 9.23

【００８６】実施例４５ エキソ−〔３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シベンズアミド）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オ
クト−８−イル〕酢酸 性状 淡橙色結晶 (MeOH-Et₂O) 融点 ２７３〜２７６℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₇Ｈ₂₂ＣｌＮ₃ Ｏ₄ 理論値 Ｃ_, 55.51; Ｈ, 6.03; Ｎ, 11.42 実験値 Ｃ_, 55.20; Ｈ, 6.05; Ｎ, 11.20Example 45 Exo- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl] acetic acid Properties Light orange crystals (MeOH- Et ₂ O) Melting point 273 to 276 ° C. (decomposition) Elemental analysis value C ₁₇ H ₂₂ ClN ₃ O ₄ theoretical value C _, 55.51; H, 6.03; N, 11.42 experimental value C _, 55.20; H, 6.05; N, 11.20

【００８７】実施例４６ 〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズ
アミド）ピペリジノ〕酢酸エチル・塩酸塩 ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−ピ
ペリジニル）ベンズアミド塩酸塩３．２０ｇ，ブロモ酢
酸エチル１．２２ml，炭酸カリウム３．０４ｇ及びＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド３２mlの混合物を６０℃で
２．５時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、
残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧濃縮して、褐色油状物質を得た。常法により、
塩酸塩にして淡黄色結晶３．３１ｇを得た。エタノール
から再結晶して、融点１９６．５〜１９８．５℃の無色
鱗片状 晶を得た。 元素分析値 Ｃ₁₇Ｈ₂₄ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ_, 50.25; Ｈ, 6.20; Ｎ, 10.34 実験値 Ｃ_, 49.98; Ｈ, 6.23; Ｎ, 10.36Example 46 [4- (4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzamide) piperidino] ethyl acetate hydrochloride 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- (4-piperidinyl) benzamide 3.20 g of hydrochloride, 1.22 ml of ethyl bromoacetate, 3.04 g of potassium carbonate and N,
A mixture of 32 ml of N-dimethylformamide was heated and stirred at 60 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure,
Water was added to the residue and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a brown oily substance. By the usual method,
The hydrochloride was obtained to give 3.31 g of pale yellow crystals. Recrystallization from ethanol gave colorless scaly crystals with a melting point of 196.5 to 198.5 ° C. Elemental analysis value C ₁₇ H ₂₄ ClN ₃ O ₄ .HCl theoretical value C _, 50.25; H, 6.20; N, 10.34 experimental value C _, 49.98; H, 6.23; N, 10.36

【００８８】実施例４６の方法に準拠して、実施例４７
〜５７の化合物を得た。According to the method of Example 46, Example 47
~ 57 compounds were obtained.

【００８９】実施例４７ ４−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベ
ンズアミド）ピペリジノ〕酪酸エチル・塩酸塩 性状 微褐色柱状晶 (EtOH) 融点 １８８．５〜１９１．５℃ 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₈ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ_, 52.54; Ｈ, 6.73; Ｎ, 9.67 実験値 Ｃ_, 52.18; Ｈ, 6.66; Ｎ, 9.75Example 47 Ethyl 4- [4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) piperidino] butyric acid hydrochloride hydrochloride Properties slightly brown columnar crystals (EtOH) Melting point 188.5-191.5 ° C. Element Analytical value C ₁₉ H ₂₈ ClN ₃ O ₄ .HCl theoretical value C _, 52.54; H, 6.73; N, 9.67 experimental value C _, 52.18; H, 6.66; N, 9.75

【００９０】実施例４８ ６−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベ
ンズアミド）ピペリジノ〕ヘキサン酸メチル・塩酸塩 性状 微褐色針状晶 (MeOH) 融点 ２０８．５〜２１０．５℃ 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₃₀ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・５／４Ｈ
₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 51.01; Ｈ, 7.17; Ｎ, 8.92 実験値 Ｃ_, 51.06; Ｈ, 7.03; Ｎ, 8.99Example 48 Methyl 6- [4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) piperidino] hexanoate-hydrochloride Properties Light brown needles (MeOH) Melting point 208.5-210.5 ℃ Elemental analysis value C ₂₀ H ₃₀ ClN ₃ O ₄ · HCl · 5 / 4H
₂ O theoretical value C _, 51.01; H, 7.17; N, 8.92 experimental value C _, 51.06; H, 7.03; N, 8.99

【００９１】実施例４９ ３−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベ
ンズアミド）ピペリジノ〕プロピオン酸エチル 性状 無色針状晶 (acetone-Et₂O) 融点 １１６〜１１７．５℃ 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₂₆ＣｌＮ₃ Ｏ₄ 理論値 Ｃ_, 56.32; Ｈ, 6.83; Ｎ, 10.95 実験値 Ｃ_, 56.28; Ｈ, 6.74; Ｎ, 10.87Example 49 Ethyl 3- [4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) piperidino] propionate Properties Colorless needle crystals (acetone-Et ₂ O) Melting point 116-117.5 ° C. Element Analytical value C ₁₈ H ₂₆ ClN ₃ O ₄ Theoretical value C _, 56.32; H, 6.83; N, 10.95 Experimental value C _, 56.28; H, 6.74; N, 10.87

【００９２】実施例５０ ５−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベ
ンズアミド）ピペリジノ〕吉草酸エチル・塩酸塩 性状 無色結晶 (EtOH) 融点 ２０２〜２０３．５℃ 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₃₀ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・１／４Ｈ
₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 53.04; Ｈ, 7.01; Ｎ, 9.28 実験値 Ｃ_, 52.99; Ｈ, 6.95; Ｎ, 9.21Example 50 5- [4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) piperidino] ethyl valerate hydrochloride hydrochloride Properties colorless crystals (EtOH) Melting point 202-203.5 ° C Elemental analysis value C ₂₀ H ₃₀ ClN ₃ O ₄ · HCl · 1 / 4H
₂ O theoretical value C _, 53.04; H, 7.01; N, 9.28 experimental value C _, 52.99; H, 6.95; N, 9.21

【００９３】実施例５１ ２−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベ
ンズアミド）ピペリジノ〕プロピオン酸エチル・フマル
酸塩 性状 微黄色結晶 (EtOH) 融点 １５８〜１５９℃ 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₂₆ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ 理論値 Ｃ_, 52.85; Ｈ, 6.05; Ｎ, 8.40 実験値 Ｃ_, 52.67; Ｈ, 5.94; Ｎ, 8.39Example 51 2- [4- (4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) piperidino] propionate ethyl fumarate Property Light yellow crystals (EtOH) Melting point 158-159 ° C Elemental analysis value C ₁₈ H ₂₆ ClN ₃ O ₄ .C ₄ H ₄ O ₄ theoretical value C _, 52.85; H, 6.05; N, 8.40 experimental value C _, 52.67; H, 5.94; N, 8.39

【００９４】実施例５２ シス−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
ベンズアミド）−３−メトキシピペリジノ〕酢酸エチル
・塩酸塩 性状 無色針状晶 (MeOH) 融点 ２２５〜２２６℃ 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₂₆ＣｌＮ₃ Ｏ₅ ・ＨＣｌ・１／４Ｈ
₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 49.04; Ｈ, 6.29; Ｎ, 9.53 実験値 Ｃ_, 48.89; Ｈ, 6.14; Ｎ, 9.44Example 52 Ethyl cis- [4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -3-methoxypiperidino] acetate / hydrochloride Properties Colorless needle crystals (MeOH) Melting point 225-226 ℃ Elemental analysis value C ₁₈ H ₂₆ ClN ₃ O ₅ · HCl · 1 / 4H
₂ O theoretical value C _, 49.04; H, 6.29; N, 9.53 experimental value C _, 48.89; H, 6.14; N, 9.44

【００９５】実施例５３ シス−４−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシベンズアミド）−３−メトキシピペリジノ〕酪酸エ
チル・塩酸塩 性状 無色結晶 (EtOH) 融点 ２１８〜２１９．５℃ 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₃₀ＣｌＮ₃ Ｏ₅ ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ_, 51.73; Ｈ, 6.73; Ｎ, 9.05 実験値 Ｃ_, 51.45; Ｈ, 6.64; Ｎ, 8.98Example 53 Ethyl cis-4- [4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -3-methoxypiperidino] butyric acid hydrochloride hydrochloride Properties colorless crystals (EtOH) melting point 218-219 Elemental analysis value C ₂₀ H ₃₀ ClN ₃ O ₅ .HCl theoretical value C _, 51.73; H, 6.73; N, 9.05 experimental value C _, 51.45; H, 6.64; N, 8.98

【００９６】実施例５４ シス−６−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシベンズアミド）−３−メトキシピペリジノ〕ヘキサ
ン酸エチル・塩酸塩 性状 無色結晶 (EtOH) 融点 ２０７〜２０８．５℃ 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₃₄ＣｌＮ₃ Ｏ₅ ・ＨＣｌ・１／４Ｈ
₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 53.17; Ｈ, 7.20; Ｎ, 8.46 実験値 Ｃ_, 52.95; Ｈ, 7.09; Ｎ, 8.35Example 54 Ethyl cis-6- [4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -3-methoxypiperidino] hexanoate-hydrochloride Properties Colorless crystals (EtOH) Melting point 207- 208.5 ° C. elemental analysis _{C 22 H 34 ClN 3 O 5} · HCl · 1 / 4H
₂ O theoretical value C _, 53.17; H, 7.20; N, 8.46 experimental value C _, 52.95; H, 7.09; N, 8.35

【００９７】実施例５５ 〔２−〔（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベン
ズアミド）メチル〕モルホリノ〕酢酸エチル・塩酸塩 性状 淡黄色結晶 (H₂0) 融点 ２０３〜２０４℃ 元素分析値 Ｃ₁₇Ｈ₂₄ＣｌＮ₃ Ｏ₅ ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ_, 48.35; Ｈ, 5.97; Ｎ, 9.95 実験値 Ｃ_, 48.12; Ｈ, 6.03; Ｎ, 9.75Example 55 [2-[(4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) methyl] morpholino] ethyl acetate / hydrochloride Properties Light yellow crystal (H ₂ 0) Melting point 203-204 ° C Elemental analysis value C ₁₇ H ₂₄ ClN ₃ O ₅ .HCl theoretical value C _, 48.35; H, 5.97; N, 9.95 experimental value C _, 48.12; H, 6.03; N, 9.75

【００９８】実施例５６ ４−〔２−〔（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
ベンズアミド）メチル〕モルホリノ〕酪酸エチル・塩酸
塩 性状 淡黄色結晶 (EtOH) 融点 １９６〜１９７℃ 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₈ＣｌＮ₃ Ｏ₅ ・ＨＣｌ・１／２Ｈ
₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 49.68; Ｈ, 6.58; Ｎ, 9.15 実験値 Ｃ_, 49.59; Ｈ, 6.65; Ｎ, 9.10Example 56 Ethyl 4- [2-[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) methyl] morpholino] butyric acid hydrochloride hydrochloride Property pale yellow crystal (EtOH) Melting point 196-197 ° C Elemental analysis value C ₁₉ H ₂₈ ClN ₃ O ₅ · HCl · 1 / 2H
₂ O theoretical value C _, 49.68; H, 6.58; N, 9.15 experimental value C _, 49.59; H, 6.65; N, 9.10

【００９９】実施例５７ 〔３−〔（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベン
ズアミド）メチル〕ピロリジン−１−イル〕酢酸エチル 性状 淡黄色油状物質 ＩＲスペクトル ν（liq ）cm^-1 ： 1744, 1632 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.27(3H,t,J=
7.0Hz),1.46-1.69(1H,m),1.93-2.14(1H,m),2.38-2.99(5
H,m),3.24-3.54(4H,m),3.89(3H,s),4.18(2H,q,J=7.0H
z),4.39(2H,br-s),6.29(1H,s),7.81(1H,br-s),8.09(1H,
s) 高分解能マススペクトル：Ｃ₁₇Ｈ₂₄ＣｌＮ₃ Ｏ₄ 理論値 m/z ： 369.1455 , 371.1426 実験値 m/z ： 369.1466 , 371.1439Example 57 [3-[(4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) methyl] pyrrolidin-1-yl] ethyl acetate Properties Light yellow oil IR spectrum ν (liq) cm ⁻¹ : 1744 , 1632 NMR spectrum δ (CDCl ₃ ) ppm: 1.27 (3H, t, J =
7.0Hz), 1.46-1.69 (1H, m), 1.93-2.14 (1H, m), 2.38-2.99 (5
H, m), 3.24-3.54 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0H
z), 4.39 (2H, br-s), 6.29 (1H, s), 7.81 (1H, br-s), 8.09 (1H,
s) High resolution mass spectrum: C ₁₇ H ₂₄ ClN ₃ O ₄ theoretical value m / z: 369.1455, 371.1426 experimental value m / z: 369.1466, 371.1439

【０１００】実施例５８ 〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズ
アミド）ピペリジノ〕酢酸・塩酸塩 〔４−〔（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベン
ズアミド）ピペリジノ〕酢酸エチル・塩酸塩２．２３ｇ
のメタノール２２ml懸濁液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液９．８６mlを加え、１時間加熱還流した。メタノー
ルを減圧留去した後、残渣に１０％塩酸を加え、pH２と
した。５℃まで冷却した後、析出結晶を濾取し、水洗し
て淡褐色結晶１．４７ｇを得た。水から再結晶して、融
点２４８〜２５１℃（分解）の淡黄色柱状晶を得た。 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₂₀ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・１／４Ｈ
₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 47.07; Ｈ, 5.66; Ｎ, 10.98 実験値 Ｃ_, 47.34; Ｈ, 5.58; Ｎ, 11.08Example 58 [4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamide) piperidino] acetic acid hydrochloride [4-[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamide) piperidino] acetic acid Ethyl hydrochloride 2.23 g
9.86 ml of 2N-sodium hydroxide aqueous solution was added to a suspension of 22 ml of methanol in the above, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After the methanol was distilled off under reduced pressure, 10% hydrochloric acid was added to the residue to adjust the pH to 2. After cooling to 5 ° C., the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain 1.47 g of light brown crystals. Recrystallization from water gave pale yellow columnar crystals having a melting point of 248 to 251 ° C. (decomposition). Elemental analysis value C ₁₅ H ₂₀ ClN ₃ O ₄ · HCl · 1 / 4H
₂ O theoretical value C _, 47.07; H, 5.66; N, 10.98 experimental value C _, 47.34; H, 5.58; N, 11.08

【０１０１】実施例５８の方法に準拠して、実施例５９
〜６８の化合物を得た。Example 59 According to the method of Example 58,
~ 68 compounds were obtained.

【０１０２】実施例５９ ４−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベ
ンズアミド）ピペリジノ〕酪酸・塩酸塩 性状 淡黄色プリズム晶 (H₂O) 融点 ２２８．５〜２３１．５℃ 元素分析値 Ｃ₁₇Ｈ₂₄ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 48.12; Ｈ, 6.41; Ｎ, 9.90 実験値 Ｃ_, 47.97; Ｈ, 6.34; Ｎ, 10.12Example 59 4- [4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) piperidino] butyric acid / hydrochloric acid Properties Light yellow prismatic crystals (H ₂ O) Melting point 228.5-231.5 ° C. Elemental analysis value C ₁₇ H ₂₄ ClN ₃ O ₄ .HCl.H ₂ O theoretical value C _, 48.12; H, 6.41; N, 9.90 experimental value C _, 47.97; H, 6.34; N, 10.12

【０１０３】実施例６０ ６−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベ
ンズアミド）ピペリジノ〕ヘキサン酸・塩酸塩 性状 微褐色プリズム晶 (H₂O) 融点 ２２３〜２２５℃ 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₈ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 50.45; Ｈ, 6.91; Ｎ, 9.29 実験値 Ｃ_, 50.33; Ｈ, 6.84; Ｎ, 9.25Example 60 6- [4- (4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) piperidino] hexanoic acid / hydrochloride Properties Fine brown prismatic crystal (H ₂ O) Melting point 223-225 ° C. Elemental analysis value C ₁₉ H ₂₈ ClN ₃ O ₄ .HCl.H ₂ O theoretical value C _, 50.45; H, 6.91; N, 9.29 experimental value C _, 50.33; H, 6.84; N, 9.25

【０１０４】実施例６１ ３−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベ
ンズアミド）ピペリジノ〕プロピオン酸・塩酸塩 性状 無色針状晶 (H₂O) 融点 ２１８〜２１９．５℃ 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₂₂ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ_, 48.99; Ｈ, 5.91; Ｎ, 10.71 実験値 Ｃ_, 48.80; Ｈ, 5.84; Ｎ, 10.68Example 61 3- [4- (4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) piperidino] propionic acid / hydrochloride Form colorless needles (H ₂ O) Melting point 218-219.5 ° C. Element Analytical value C ₁₆ H ₂₂ ClN ₃ O ₄ .HCl Theoretical value C _, 48.99; H, 5.91; N, 10.71 Experimental value C _, 48.80; H, 5.84; N, 10.68

【０１０５】実施例６２ ５−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベ
ンズアミド）ピペリジノ〕吉草酸・塩酸塩 性状 無色結晶 (H₂O) 融点 ２２６〜２２７．５℃ 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₂₆ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 49.32; Ｈ, 6.67; Ｎ, 9.59 実験値 Ｃ_, 49.18; Ｈ, 6.45; Ｎ, 9.54Example 62 5- [4- (4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) piperidino] valeric acid / hydrochloride Properties colorless crystal (H ₂ O) melting point 226-227.5 ° C. Elemental analysis value C ₁₈ H ₂₆ ClN ₃ O ₄ .HCl.H ₂ O theoretical value C _, 49.32; H, 6.67; N, 9.59 experimental value C _, 49.18; H, 6.45; N, 9.54

【０１０６】実施例６３ ２−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベ
ンズアミド）ピペリジノ〕プロピオン酸 性状 微黄色結晶 (H₂O) 融点 ２４６〜２４７℃ 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₂₂ＣｌＮ₃ Ｏ₄ ・５／４Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 50.79; Ｈ, 6.53; Ｎ, 11.11 実験値 Ｃ_, 50.59; Ｈ, 6.25; Ｎ, 11.06Example 63 2- [4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) piperidino] propionic acid Properties slightly yellow crystals (H ₂ O) Melting point 246-247 ° C. Elemental analysis value C ₁₆ H _{22 ClN 3 O 4 · 5 / 4H} 2 O theoretical value _{C, 50.79; H, 6.53;} N, 11.11 Found _{C, 50.59; H, 6.25;} N, 11.06

【０１０７】実施例６４ シス−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
ベンズアミド）−３−メトキシピペリジノ〕酢酸 性状 無色針状晶 (H₂O) 融点 ２３０〜２３３℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₂₂ＣｌＮ₃ Ｏ₅ ・５／２Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 46.10; Ｈ, 6.53; Ｎ, 10.08 実験値 Ｃ_, 46.18; Ｈ, 6.57; Ｎ, 10.00Example 64 cis- [4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -3-methoxypiperidino] acetic acid Property colorless needle crystals (H ₂ O) Melting point 230-233 ° C. ( Decomposition) Elemental analysis value C ₁₆ H ₂₂ ClN ₃ O ₅ · 5 / 2H ₂ O theoretical value C _, 46.10; H, 6.53; N, 10.08 experimental value C _, 46.18; H, 6.57; N, 10.00

【０１０８】実施例６５ シス−４−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシベンズアミド）−３−メトキシピペリジノ〕酪酸・
塩酸塩 性状 無色針状晶 (H₂O) 融点 ２３２〜２３４．５℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₂₆ＣｌＮ₃ Ｏ₅ ・ＨＣｌ・１／４Ｈ
₂ Ｏ 理論値 Ｃ_, 49.04; Ｈ, 6.29; Ｎ, 9.53 実験値 Ｃ_, 49.03; Ｈ, 6.19; Ｎ, 9.77Example 65 cis-4- [4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -3-methoxypiperidino] butyric acid
Hydrochloride Properties Colorless needle crystals (H ₂ O) Melting point 232-234.5 ° C (decomposition) Elemental analysis value C ₁₈ H ₂₆ ClN ₃ O ₅ · HCl · 1 / 4H
₂ O theoretical value C _, 49.04; H, 6.29; N, 9.53 experimental value C _, 49.03; H, 6.19; N, 9.77

【０１０９】実施例６６ シス−６−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシベンズアミド）−３−メトキシピペリジノ〕ヘキサ
ン酸・塩酸塩 性状 無色プリズム晶 (H₂O) 融点 ２３２．５〜２３５．５℃（分解） 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₃₀ＣｌＮ₃ Ｏ₅ ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ_, 51.73; Ｈ, 6.73; Ｎ, 9.05 実験値 Ｃ_, 51.52; Ｈ, 6.62; Ｎ, 8.90Example 66 cis-6- [4- (4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) -3-methoxypiperidino] hexanoic acid / hydrochloride Properties Colorless prismatic crystal (H ₂ O) Melting point 232.5 to 235.5 ° C. (decomposition) Elemental analysis value C ₂₀ H ₃₀ ClN ₃ O ₅ .HCl theoretical value C _, 51.73; H, 6.73; N, 9.05 experimental value C _, 51.52; H, 6.62; N, 8.90

【０１１０】実施例６７ 〔２−〔（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベン
ズアミド）メチル〕モルホリノ〕酢酸 性状 微黄色結晶 (MeOH) 融点 ２０８〜２１０℃ 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₂₀ＣｌＮ₃ Ｏ₅ 理論値 Ｃ_, 50.35; Ｈ, 5.63; Ｎ, 11.74 実験値 Ｃ_, 50.04; Ｈ, 5.53; Ｎ, 11.63Example 67 [2-[(4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) methyl] morpholino] acetic acid Property Light yellow crystals (MeOH) Melting point 208-210 ° C. Elemental analysis C ₁₅ H ₂₀ ClN ₃ O ₅ theoretical value C _, 50.35; H, 5.63; N, 11.74 experimental value C _, 50.04; H, 5.53; N, 11.63

【０１１１】実施例６８ ４−〔２−〔（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
ベンズアミド）メチル〕モルホリノ〕酪酸 性状 無色針状晶 (EtOH) 融点 １９４〜１９５℃ 元素分析値 Ｃ₁₇Ｈ₂₄ＣｌＮ₃ Ｏ₅ 理論値 Ｃ_, 52.92; Ｈ, 6.27; Ｎ, 10.89 実験値 Ｃ_, 52.60; Ｈ, 6.09; Ｎ, 10.83Example 68 4- [2-[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido) methyl] morpholino] butyric acid Property colorless needle crystals (EtOH) Melting point 194-195 ° C. Elemental analysis C ₁₇ H ₂₄ ClN ₃ O ₅ theoretical value C _, 52.92; H, 6.27; N, 10.89 experimental value C _, 52.60; H, 6.09; N, 10.83

【０１１２】製剤例１ 実施例２３の化合物 ５mg 乳糖 適量 トウモロコシデンプン １５mg ステアリン酸マグネシウム １mg ────────────────────────── ８０mgFormulation Example 1 Compound of Example 23 5 mg Lactose Appropriate amount Corn starch 15 mg Magnesium stearate 1 mg ────────────────────────── 80 mg

【０１１３】製剤例２ 実施例２３の化合物 ５mg 乳糖 適量 トウモロコシデンプン １５mg ステアリン酸マグネシウム １mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４mg ポリエチレングリコール６０００ ０．５mg 酸化チタン ０．５mg ────────────────────────── １００mgFormulation Example 2 Compound of Example 23 5 mg Lactose Appropriate amount Corn starch 15 mg Magnesium stearate 1 mg Hydroxypropylmethylcellulose 4 mg Polyethylene glycol 6000 0.5 mg Titanium oxide 0.5 mg ─────────────── ──────────── 100mg

【０１１４】製剤例３ 実施例２３の化合物 １０mg 乳糖 適量 Ｄ−マンニトール ５００mg ヒドロキシプロピルセルロース ２０mg タルク ２mg ────────────────────────── １０００mgFormulation Example 3 Compound of Example 23 10 mg Lactose Appropriate amount D-mannitol 500 mg Hydroxypropylcellulose 20 mg Talc 2 mg ─────────────────────────── 1000 mg

【０１１５】製剤例４ 実施例２３の化合物 ５mg クエン酸 ０．５mg ブドウ糖 ５０mg 水酸化ナトリウム 適量 注射用蒸留水 適量 ────────────────────────── １mlFormulation Example 4 Compound of Example 23 5 mg Citric acid 0.5 mg Glucose 50 mg Sodium hydroxide Appropriate amount Distilled water for injection Appropriate amount ─────────────────────── ──── 1 ml

【０１１６】製剤例５ 実施例２３の化合物 ５mg ハードファット １２９５mg ────────────────────────── １３００mgFormulation Example 5 Compound of Example 23 5 mg Hardfat 1295 mg ─────────────────────────── 1300 mg

【０１１７】[0117]

【発明の効果】この様にして製造される前記一般式
（Ｉ）で示される新規なベンズアミド誘導体及びその薬
理学的に許容しうる塩は、優れた消化管機能亢進作用及
び制吐作用を有し、消化器系疾患治療剤として極めて有
用である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The novel benzamide derivative represented by the above-mentioned general formula (I) and the pharmacologically acceptable salt thereof thus produced have excellent gastrointestinal function-promoting action and antiemetic action. However, it is extremely useful as a therapeutic agent for digestive system diseases.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/14 7019−4Ｃ 211/26 9165−4Ｃ 211/40 9165−4Ｃ 263/06 265/30 273/02 279/12 451/02 451/14 491/08 7019−4Ｃ 495/08 9164−4Ｃ (72)発明者 竹下 真 福井県勝山市立川町１丁目３−14─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁵ Identification code Internal reference number FI Technical display location A61K 31/54 7252-4C C07D 207/14 7019-4C 211/26 9165-4C 211/40 9165- 4C 263/06 265/30 273/02 279/12 451/02 451/14 491/08 7019-4C 495/08 9164-4C (72) Inventor Makoto Takeshita 1-3-14, Tachikawacho, Katsuyama City, Fukui Prefecture

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】次の一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子又は低級アルカノイル基を、Ｒ
² は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ³ は低級アルコキ
シ基を、Ｒ⁴ は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ⁵ は
水素原子，低級アルキル基又は低級アルコキシ基を、Ａ
は低級アルキル基で置換されていても良いＣ₁ 〜Ｃ₇ の
アルキレン基を、Ｘはメチレン基，酸素原子又は硫黄原
子を、ｍは０〜３の整数を、ｎは０〜３の整数を、ｐは
０〜２の整数を表す。）で示されるベンズアミド誘導体
及びその薬理学的に許容しうる塩。1. The following general formula: (In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom or a lower alkanoyl group;
² is a hydrogen atom or a halogen atom, R ³ is a lower alkoxy group, R ⁴ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R ⁵ is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, A
Is a C ₁ -C ₇ alkylene group which may be substituted with a lower alkyl group, X is a methylene group, an oxygen atom or a sulfur atom, m is an integer of 0 to 3, and n is an integer of 0 to 3. , P represents an integer of 0 to 2. ) And a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】 【化２】 （式中、Ｒ¹ は水素原子又は低級アルカノイル基を、Ｒ
² は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ³ は低級アルコキ
シ基を、Ｒ⁴ は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ⁵ は
水素原子，低級アルキル基又は低級アルコキシ基を、Ａ
は低級アルキル基で置換されていても良いＣ₁ 〜Ｃ₇ の
アルキレン基を、Ｘはメチレン基，酸素原子又は硫黄原
子を、ｍは０〜３の整数を、ｎは０〜３の整数を、ｐは
０〜２の整数を表す。）で示されるベンズアミド誘導体
及びその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有
する消化器系疾患治療剤。2. (In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom or a lower alkanoyl group;
² is a hydrogen atom or a halogen atom, R ³ is a lower alkoxy group, R ⁴ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R ⁵ is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, A
Is a C ₁ -C ₇ alkylene group which may be substituted with a lower alkyl group, X is a methylene group, an oxygen atom or a sulfur atom, m is an integer of 0 to 3, and n is an integer of 0 to 3. , P represents an integer of 0 to 2. The benzamide derivative and the pharmacologically acceptable salt shown by these are contained as an active ingredient, The digestive system disease therapeutic agent.