JPH0525162A - キノロン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗菌剤として有用な５−アミノキノロンカル
ボン酸誘導体（Ｉ）の改良された製造法を提供する。 【構成】 上記の目的は、新規化合物である５−置換ま
たは非置換ベンジルアミノ−７−置換ピロリジノキノロ
ン化合物（VI）を経由する製造法を採用することによっ
て達成される。それに至る中間体、（IV）及び（Ｖ）も
本発明を構成する。 （式中、Ｒ^１は低級アルキル、Ｒ^２は水素または低級ア
ルキル、Ｒ^３は水素またはアミノ保護基、Ｒ^４はシクロ
プロピル、フルオロエチル、置換されていてもよいフェ
ニルまたは置換されていてもよいチエニル、Ｒ^５はハロ
ゲン、Ｙは水素または置換されていてもよいベンジルを
表わす。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はキノロン誘導体およびそ
の製造法、特に抗菌剤として有用な５−アミノキノロン
カルボン酸誘導体の合成中間体であるキノロン誘導体お
よびその製造法に関する。

【０００２】

【先行技術】キノロンカルボン酸系抗菌剤としては、特
開昭４９−１４２４０号公報明細書、特開昭５７−４６
９８６号公報明細書、特開昭６０−２２８４７９号公報
明細書、特開昭６０−６４９７９号公報明細書、特開昭
６１−２２５１８１号公報明細書、特開昭６３−１９８
６６４号公報明細書などに記載の種々の化合物が知られ
ているが、これらの化合物は人体に投与したときけいれ
んのような中枢性の副作用を示す場合が多い。人体に対
しそのような副作用を示すことなく強力な抗菌作用を発
揮するキノロンカルボン酸系抗菌剤の開発研究が進めら
れた結果、先に特開平２−７６８７５号公報明細書に記
載の下記５−アミノキノロンカルボン酸誘導体がそのよ
うな研究目的に適う物質であることが見出された：

【化１１】 （式中、Ｒ¹は低級アルキル、Ｒ²は水素または低級アル
キル、Ｒ³は水素またはアミノ保護基、Ｒ⁴はシクロプロ
ピル、フルオロエチル、置換されていてもよいフェニル
または置換されていてもよいチエニル、Ｒ⁵はハロゲン
を表わす。）

【０００３】上記５−アミノキノロンカルボン酸誘導体
（Ｉ）は、７位の置換基に２個の不斉炭素原子を含んで
いるので、シス、トランスの２種の立体異性体が存在
し、それらは光学活性体あるいはラセミ体として存在す
ることが出来る。また、５−アミノキノロンカルボン酸
誘導体（Ｉ）は、遊離酸として存在してもよく、酸付加
塩やアルカリ金属塩などの塩として存在してもよい。酸
付加塩を形成する酸としては、塩酸、硫酸、リン酸など
の無機酸やメタンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、酢酸な
どの有機酸が例示される。また、アルカリ金属塩を形成
するアリカリ金属としては、ナトリウム、カリウムなど
が例示される。

【０００４】なお、低級アルキルとは、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキ
ルを意味し、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルなどが例示される。アミノ保護基と
は、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどのアシル、
カルボベンゾキシ、トリチルなどを意味する。置換され
ていてもよいフェニルとは、置換または非置換のフェニ
ルを意味し、置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素などのハロゲンが挙げられ、フェニルはこれらの１
〜２個の置換基を有しても良い。置換されていてもよい
チエニルとは、置換または非置換のチエニルを意味し、
置換基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピルなどのＣ₁〜Ｃ₃アルキル、フッ素、塩素、臭素
などのハロゲン等が挙げられる。置換されていてもよい
ベンジルとは、ベンゼン環上にメチル、ニトロなどの置
換基を有することもあるベンジルを意味する。ハロゲン
とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを意味し、とり
わけフッ素および塩素が好ましい。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記特開平２−７６８
７５号公報明細書には、５−アミノキノロンカルボン酸
誘導体（Ｉ）の製造法として、公知の方法（特開昭５７
−４６９８６号公報明細書および特開昭６１−２２５２
号公報明細書参照）によって製造された対応する７−フ
ルオロ化合物に３，４−ジ置体ピロリジンを反応させる
方法（製造法Ａ）と、２,３,４,６−テトラフルオロ−
５−ハロベンゾイル酢酸またはその低級アルキルエステ
ルと３,４−ジ置換ピロリジンを反応させて２,３,６−
トリフルオロ−４−（３,４−ジ置換ピロリジン）−５
−ハロベンゾイル酢酸またはその低級アルキルエステル
を得、次いでその１位と６位の間でピリドン環形成のた
めの閉環反応を行う方法（製造法Ｂ）が開示されてい
る。しかしながら、そのいずれの方法も原料物質の製造
法を含め、工程数が多く、かつ各工程の収率が低いた
め、目的物質の工業的生産には適しておらず、その改良
が要望されていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の要望
に沿うべく研究を進めた結果、前記製造法Ａや製造法Ｂ
とは異なる、新規化合物を中間体として経由する新しい
製造ルートを確立し、良好な収率で５−アミノキノロン
カルボン酸誘導体（Ｉ）を製造することに成功した。

【０００７】すなわち、本発明は５−アミノキノロンカ
ルボン酸誘導体（Ｉ）の工業的生産を可能にする製造法
を提供するものであって、次の図に要約される一連の工
程を含むものである：

【化１２】 （式中、Ｒは水素または低級アルキル、Ｘはハロゲン、
Ｙは置換されていてもよいベンジルを表わす。Ｒ¹，
Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同意義。)。以下、上記
の方法を各工程毎に説明する。

【０００８】第１工程は、ベンゾイルハライド化合物
（１）とシアノ酢酸またはその低級アルキルエステルを
反応させるものであって、通常、両者を塩基の存在下、
必要に応じ適宜の不活性溶媒中、室温〜還流下で処理す
ればよい。塩基は水素化ナトリウム，カリウムｔ−ブト
キシド、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンな
どから適宜に選択する。不活性溶媒としてはテトラヒド
ロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルムな
どが例示される。

【０００９】第２工程は、ここに生成したベンゾイル酢
酸化合物（２）を脱炭酸するものであって、酸性媒質
中、室温〜還流下で処理することにより行われる。酸性
媒質としては、通常、水、メタノール、エタノールなど
を塩酸酸性としたものが使用される。

【００１０】第３工程は、ここに生成したシアノアセト
フェノン化合物（３）とオルトギ酸トリ（低級）アルキ
ルを反応させ、次いでその反応成績体と１級アミン（Ｒ
⁴ＮＨ₂）を反応させた後、その反応成績体を塩基で処理
することにより、３−シアノキノロン化合物（５）を得
るものである。前者の反応は、通常、脱水剤（たとえば
無水酢酸）の存在下、必要に応じ適宜の不活性溶媒（た
とえばテトラヒドロフラン、ジオキサン）中、加熱還流
下に処理することによってこれを行う。また、後者の反
応は必要に応じ適宜の不活性溶媒（たとえばテトラヒド
ロフラン、ジオキサン）中、加熱還流することによって
実施する。最後の塩基との処理は、必要に応じ極性非プ
ロトン性溶媒を使用し、その中で加熱還流させればよ
い。この場合の塩基の具体例としては三級アミン（たと
えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミ
ノビリジン）や無機塩基（たとえば水素化ナトリウム、
カリウムｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム）などが挙げられ、極性非プロトン性溶媒の具体例
としてはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルなどが挙げ
られる。

【００１１】第４工程は、前記ベンゾイル酢酸化合物
（２）を第３工程におけると同様の反応と処理に付する
ことにより３−シアノキノロン化合物（５）を生成せし
めるものである。反応と処理の操作は、第３工程につい
て説明したのと全く同様である。

【００１２】第５工程は、３−シアノキノロン化合物
（５）に置換または非置換ベンジルアミンを反応させて
５位のフッ素を置換または非置換ベンジルアミノ基で置
換するものである。この反応は、３−シアノキノロン化
合物（５）と置換または非置換ベンジルアミンを適宜の
不活性溶媒（たとえばクロロホルム、塩化メチレン、ジ
クロロエタン）中、加熱還流することによって実施され
る。なお、必要に応じて、その反応成績体（III：Ｙ＝
置換または非置換ベンジル）を自体常套の方法により脱
ベンジル化すれば、脱ベンジル体（III：Ｙ＝Ｈ）が得
られる。脱ベンジル化は、たとえば接触還元で行えばよ
く、具体的にはパラジウム炭素を触媒とし、不活性溶媒
（たとえばジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸）
中、加熱（たとえば１００℃前後）下に水素と処理すれ
ばよい。

【００１３】第６工程は、このようにして得られた５−
置換または非置換ベンジルアミノキノロン化合物（II
I）に式

【化１３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同意義。）で表わさ
れる置換ピロリジンを反応させて、前者の７位に存在す
るフッ素を置換ピロリジノ基で置換するものである。こ
の反応は、５−置換または非置換ベンジルアミノキノロ
ン化合物（III）と置換ピロリジンを適宜の不活性溶媒
（たとえば水、メタノール、エタノール、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド）
中、縮合剤としての脱酸剤の存在下、加熱還流させるこ
とによって実施できる。脱酸剤の具体例としては、有機
塩基（たとえばトリエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン）
や無機塩基（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）が挙げられ
る。

【００１４】第７工程は、ここに得られた５−置換また
は非置換ベンジルアミノ−７−置換ピロリジノキノロン
化合物（IV）の３位に存在するシアノ基を加水分解して
カルボキシル基に変換することにより目的とする５−置
換または非置換ベンジルアミノ−７−置換ピロリジノキ
ノロンカルボン酸化合物（VI）を得るものである。加水
分解は、自体常套の方法で実施すればよく、その条件如
何によって直接５−置換または非置換ベンジルアミノ−
７−置換ピロリジノキノロンカルボン酸化合物（VI）が
得られる場合もあれば、途中で５−置換または非置換ベ
ンジルアミノ−７−置換ピロリジノキノロンカルボン酸
アミド化合物（V）が生成する場合もある。

【００１５】たとえば、３−シアノ体（IV）を濃塩酸の
存在下、１００℃前後に加熱すれば対応する３−カルボ
キシル体（VI）が直接生成するが、この際３−シアノ体
（IV）の５位アミノ基に置換または非置換ベンジル基が
存在しても同時にこれを離脱させることが可能である。
また、３−シアノ体（VI）を５０％硫酸の存在下、７０
〜７５℃程度に加熱すれば対応する３−カルバモイル体
（V）が生成し、これを更に２０〜３０％水酸化ナトリ
ウムの存在下還流加熱すれば、対応する３−カルボキシ
ル体（VI）が生成する。３−カルバモイル体（V）や３
−カルボキシル体（VI）の５位アミノ基に置換または非
置換ベンジル基が存在する場合には、、第５工程で述べ
たようにそれ自体常套の脱ベンジル化法を適用すること
によってこれを離脱させることが出来る。

【００１６】上記各工程で得られる各種中間体のうち、
５−置換または非置換ベンジルアミノ−７−置換ピロリ
ジノキノロン化合物（IV）および５−置換または非置換
ベンジルアミノ−６−置換ピロリジノキノロンカルボン
アミド化合物（V）、すなわち式

【化１４】 （式中、Ｚはシアノまたはカルバモイルを表す。Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＹは前記と同意義。）で示さ
れる化合物は新規物質である。

【００１７】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明方法の具体的な
実施態様を説明する。 実施例１ （ａ）６０％水素化ナトリウム（油性）１.１ｇに無水
テトラヒドロフラン２０mlを加え、−５〜０℃に冷却撹
拌下、シアノ酢酸第三ブチル１.９ｇを無水テトラヒド
ロフラン１０mlで希釈した溶液を滴下する。次いでペン
タフルオロベンゾイルクロライド（１：Ｒ⁵＝Ｆ；Ｘ＝
Ｃｌ）３.０ｇを無水テトラヒドロフラン１０mlで希釈
した溶液を注意しつつ滴下すれば、内温が２０℃に上昇
する。１０分後氷水を加え、トルエン抽出を行う。水層
を塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水
洗、芒硝乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルの画分より
２−シアノー３−オキソ−３−（２,３,４,５,６−ペン
タフルオロフェニル）−プロピオン酸第三ブチル（２：
Ｒ＝ｔ−Ｃ₄Ｈ₉；Ｒ⁵＝Ｆ）３.７ｇを得る。ｍ.ｐ.：５
６〜５７℃。 ＩＲν_max(Nujol)：3100〜3600(broad)、2240、1662cm
^-1。 ＮＭＲδ(CDCl₃)：1.62s（t-C₄H₉)、14.06（OH）。

【００１８】（ｂ）シアノ酢酸エチル１.３６g、トリエ
チルアミン３mlおよびジメチルアミノピリジン１５mgを
塩化メチレン２０mlに溶解し、氷冷撹拌下、ペンタフル
オロベンゾイルクロライド（１：Ｒ⁵＝Ｆ；Ｘ＝Ｃｌ）
２.１２gを加える。室温で１５時間撹拌後、塩化メチレ
ンで抽出する。抽出物を水洗、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲル５０gのカラムクロマトグラフィ
ーに付し、塩化メチレンの画分より油状物質として２−
シアノ−３−オキソ−３−（２,３,４,５,６−ペンタフ
ルオロフェニル）−プロピオン酸エチル（２：Ｒ＝Ｃ₂
Ｈ₅；Ｒ⁵＝Ｆ）１.８ｇを得る。油状物質。 ＮＭＲδ(CDCl₃)：1.44ｔ(Ｊ＝7.8Ｈｚ)(ＣＨ₃)、4.50q
（Ｊ＝7.8Ｈｚ)(CH₂)。

【００１９】実施例２ （ａ）２−シアノ−３−オキソ−３−（２,３,４,５,６
−ペンタフルオロフェニル）−プロピオン酸第三ブチル
（２：Ｒ＝ｔ−Ｃ₄Ｈ₉；Ｒ⁵＝Ｆ）２.７gをメタノール
１０mlと１Ｎ−塩酸３mlの混合物に溶解し、６０℃で２
時間反応させた後、溶媒を留去する。残渣を塩化メチレ
ンで抽出、水洗、乾燥、留去し、結晶性残渣として２,
３,４,５,６−ペンタフルオロベンゾイルアセトニトリ
ル（３：Ｒ⁵＝Ｆ）１.８gを得る。ｍ.ｐ.：５５〜５６
℃。 ＩＲν_max(Nujol)：2260、1700、1642cm^-1。 ＮＭＲδ(CDCl₃)：3.99(s)(CH₂)。

【００２０】（ｂ）２−シアノ−３−オキソ−３−
（２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル）−プロピ
オン酸エチル（２：Ｒ＝Ｃ₂Ｈ₅；Ｒ⁵＝Ｆ）１.４５gを
メタノール８mlと塩酸２mlの混合物に溶解し、７０℃で
２２時間反応させる。反応混合物を濃縮し、水を加え、
塩化メチレンで抽出する。抽出物を水洗、乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲル３０gのカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム画分より、２,３,４,５,
６−ペンタフルオロベンゾイルアセトニトリル（３：Ｒ
⁵＝Ｆ）２２０mgを得る。ｍ.ｐ.：５５〜５６℃。

【００２１】実施例３ ２,３,４,５,６−ペンタフルオロベンゾイルアセトニト
リル（３：Ｒ⁵＝Ｆ）５００mgに無水酢酸１.５mlおよび
オルトギ酸トリエチル６５０mgを加え、１４０℃で４０
分間加熱後、減圧下で留去する。残渣に無水テトラヒド
ロフラン５mlを加え、氷冷下更にシクロプロピルアミン
１４６mgを加え、室温で１時間撹拌する。その後、トリ
エチルアミン０.３５mlを加え、２時間還流した後、溶
媒を留去する。残渣を塩化メチレンで抽出し、１Ｎ−塩
酸、次いで食塩水溶液で洗い、芒硝乾燥後、溶媒を留去
する。残渣をシリカゲル３５gのカラムクロマトグラフ
ィーに付し、５％酢酸エチル−塩化メチレンの画分より
結晶として１−シクロプロピル−３−シアノ−５,６,
７,８−テトラフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン（５：Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝Ｆ）４２０mgを得る。
ｍ.ｐ.：１９５〜１９６℃（ヘキサン）。

【００２２】実施例４ ２−シアノ−３−オキソ−３−（２,３,４,５,６−ペン
タフルオロフェニル）プロピオン酸第三ブチル（２：Ｒ
＝Ｃ₂Ｈ₅；Ｒ⁵＝Ｆ）２２.０gに無水酢酸３４.０gとオ
ルトギ酸トリエチル３０.０gを加え、１５０℃で５時間
加熱、撹拌の後、減圧下に溶媒を留去する。残渣にテト
ラヒドロフラン１１０mlを加え、氷冷下にシクロプロピ
ルアミン４.５gを加え、０〜３℃で一夜放置後、トリエ
チルアミン１１mlを加え、２時間還流する。溶媒を留去
し、残渣を塩化メチレンで抽出する。抽出物を１Ｎ−塩
酸、次いで食塩水溶液で洗い、濃縮する。残渣をシリカ
ゲル５００gのカラムクロマトグラフィーに付し、２〜
５％酢酸エチル：塩化メチレンの画分より１−シクロプ
ロピル−３−シアノ−５,６,７,８−テトラフルオロ−
１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン（５：Ｒ⁴＝▽；
Ｒ⁵＝Ｆ）１１.１gを得る。ｍ.ｐ.：１９８〜２００
℃。

【００２３】実施例５ １−シクロプロピル−３−シアノ−５,６,７,８−テト
ラフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
（５：Ｒ¹＝▽；Ｒ⁵＝Ｆ）１.９gをベンジルアミン１.
５gと塩化メチレン１００mlに溶解し、２２時間還流し
た後、冷却する。析出物を濾過し、濾液を減圧下で留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５
０ｇ）に付し、２％酢酸エチル−塩化メチレンの画分よ
り結晶として１−シクロプロピル−３−シアノ−５−ベ
ンジルアミノ−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン（６：Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝Ｆ；Ｙ
＝ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）１.９gを得る。ｍ.ｐ.：１９５〜１９
７℃。

【００２４】実施例６ １−シクロプロピル−３−シアノ−５−ベンジルアミノ
−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン（III：Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝Ｆ；Ｙ＝ＣＨ₂Ｃ₆
Ｈ₅）３gを酢酸８０mlとジオキサン８０mlに溶解し、１
０％パラジウム炭素１.０gを添加し、１００℃で接触水
素添加する。３時間後パラジウム炭素を濾去し、濾液に
塩化メチレンを加え、析出結晶を濾取して、１−シクロ
プロピル−３−シアノ−５−アミノ−６,７,８−トリフ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン（III：
Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝Ｆ；Ｙ＝Ｈ）９００mgを得る。母液を減
圧濃縮し、残渣をシリカゲル１０gのカラムクロマトグ
ラフィーに付し、５％酢酸エチル−塩化メチレン画分よ
り更に４２０mgを得る。ｍ.ｐ.：２４０℃。 ＩＲν_max（Nujol)：3460、2240、1660、1560cm^-1。 ＮＭＲδ(CDCl₃)：1.02〜1.13m(2H)、1.20〜1.31m(2
H)、3.79〜3.90m(1H)、6.83brs(2H)、7.99s(1H）。

【００２５】実施例７ １−シクロプロピル−３−シアノ−５−アミノ−６,７,
８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン（III：Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝Ｆ；Ｙ＝Ｈ）６００mgと
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシ−４−メチルアミノ
ピロリジン・２塩酸塩６５０mgにアセトニトリル１５m
l、ＤＢＵ１.４gを加え、２時間加熱還流させた。冷却
後、析出結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄、乾燥さ
せて１−シクロプロピル−３−シアノ−５−アミノ−７
−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−（３−メトキシ−４−メチルア
ミノピロリジン−１−イル）−６,８−ジフルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン（IV：Ｒ¹＝ＣＨ₃；
Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³＝Ｈ；Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝Ｆ；Ｙ＝Ｈ）５
９０mgを得る。ｍ.ｐ.：２２５〜２２８℃。 ＩＲν_max(Nujol)：2220、1645、1575cm^-1。 ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.90〜1.06m(2H)、1.06〜1.22m(2
H)、3.18〜3.29m(1H)、3.43s(3H)、3.57〜3.68m(1H)、
3.70〜3.68m(1H)、3.70〜3.84m(3H)、3.84〜3.96m(2
H)、6.51brs(2H)、7.88s(1H)。

【００２６】実施例８ １−シクロプロピル−３−シアノ−５−アミノ−７−
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−（３−メトキシ−４−メチルアミ
ノピロリジン−１−イル）−６,８−ジフルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン（IV：Ｒ¹＝ＣＨ₃；Ｒ
²＝ＣＨ₃；Ｒ³＝Ｈ；Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝Ｆ；Ｙ＝Ｈ）１０
０mgに濃塩酸５mlを加え、封管中、１００℃に１７時間
加熱して、加水分解した。反応混合物を濃縮し、残渣に
エタノールを加え、析出結晶を濾取し、エタノールで洗
浄し、乾燥して１−シクロプロピル−５−アミノ−７−
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−（３−メトキシ−４−メチルアミ
ノピロリジン−１−イル）−５−アミノ−６,８−ジフ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（Ｉ：Ｒ¹＝ＣＨ₃；Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³＝Ｈ；
Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝Ｆ）の塩酸塩６８mgを得る。ｍ.ｐ.：２
７２〜２７５℃（分解）。

【００２７】実施例９ １−シクロプロピル−３−シアノ−５−ベンジルアミノ
−６,７,８−トリフロオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン（III：Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝Ｆ；Ｙ＝ＣＨ₂Ｃ₆
Ｈ₅）２００mgおよび（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキ
シ−４−メチルアミノピリジン・２塩酸塩（１６０mg）
をアセトニトリル（１２ml）中で混合し、更にＤＢＵ
（３７０mg）を加え、２.５時間還流する。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲル２５ｇのカラムクロマトグラフィ
ーに付し、１０％メタノール−塩化メチレンの画分より
結晶として１−シクロプロピル−３−シアノ−５−ベン
ジルアミノ−７−[(３Ｒ＊，４Ｓ＊)−３−メトキシ−
４−メチルアミノピロリジン−１−イル］−６,８−ジ
フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン（I
V：Ｒ¹＝ＣＨ₃；Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³＝Ｈ；Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝
Ｆ；Ｙ＝ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）２２０mgを得る。ｍ.ｐ.：１５
２〜１５５℃。 ＩＲν_max(CHCl₃)：2230、1640cm^-1。¹ Ｈ−ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.86〜1.20m(4H)、2.48s(3H)、
3.16〜3.26m(1H)、3.41s(3H)、3.50〜3.73m(3H)、3.73
〜3.92m(3H)、4.56dd(2H,J=4，6)、7.12〜7.38m(5H)、
7.87s(1H)、9.92brs(1H)。

【００２８】実施例１０ １−シクロプロピル−３−シアノ−５−ベンジルアミノ
−７−[(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−メトキシ−４−メチルア
ミノピロリジン−１−イル］−６,８−ジフルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン（IV：Ｒ¹＝ＣＨ₃；
Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³＝Ｈ；Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝Ｆ；Ｙ＝ＣＨ₂Ｃ
₆Ｈ₅）１ｇを５０％硫酸４０mlを加え、７０〜７５℃で
１５時間加熱する。反応混合物を氷冷し、アンモニア水
で中和後、酢酸エチルで抽出する。抽出物を濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％
メタノール−塩化メチレンの画分より１−シクロプロピ
ル−５−ベンジルアミノ−７−[(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−
メトキシ−４−メチルアミノピロリジン−１−イル］−
６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボキシアミド（V：Ｒ¹＝ＣＨ₃；Ｒ²＝Ｃ
Ｈ₃；Ｒ³＝Ｈ；Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝Ｆ；Ｙ＝ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）
８３０mgを得る。ｍ.ｐ.：１９６〜１９８℃。 ＩＲν_max(CHCl₃)：1665、1625、1550、1440cm^-1。¹ Ｈ−ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.85〜1.19m(4H)、2.48s(3H)、
3.15〜3.28m(1H)、3.41s(3H)、3.50〜3.72m(3H)、3.78
〜3.92m(3H)、4.58dd(2H，J=4，6)、5.60brs(1H，J=
5)、7.18〜7.40m(5H)、8.62s(1H)、9.53brd(1H，J=5)、
10.03brs(1H)。

【００２９】実施例１１ １−シクロプロピル−５−ベンジルアミノ−７−[(３Ｒ
＊,４Ｓ＊)−３−メトキシ−４−メチルアミノピロリジ
ン−１−イル］−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボキシアミド（V：Ｒ¹
＝ＣＨ₃；Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³＝Ｈ；Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝Ｆ；Ｙ
＝ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）８５０mgを酢酸１７mlとメタノール１
７mlに溶解し、１０％パラジウム炭素４０mgを添加し、
室温で接触水素添加する。５時間後パラジウム炭素を濾
去し、濾液の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、２０％メタノール塩化メチレ
ン画分より１−シクロプロピル−５−アミノ−７−[(３
Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−メトキシ−４−メチルアミノピロリ
ジン−１−イル］−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシアミド（V：
Ｒ¹＝ＣＨ₃；Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³＝Ｈ；Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝
Ｆ；Ｙ＝Ｈ）４６０mgを得る。ｍ.ｐ.：２２１〜２２４
℃。 ＩＲν_max(CHCl₃)：1665、1625、1450cm^-1。¹ Ｈ−ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.92〜1.20m(4H)、2.50s(3H)、
3.20〜3.30m(1H)、3.43s(3H)、3.58〜3.70m(3H)、3.71
〜3.98m(5H)、5.60brd(1H，J=5)、6.55brs(2H)、8.63s
(1H)、9.55brd(1H，J=5)。

【００３０】実施例１２ １−シクロプロピル−５−アミノ−７−[(３Ｒ＊,４Ｓ
＊)−３−メトキシ−４−メチルアミノピロリジン−１
−イル］−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボキシアミド（V：Ｒ¹＝ＣＨ
₃；Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³＝Ｈ；Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝Ｆ；Ｙ＝Ｈ）
９０mgを３０％ＮａＯＨ水溶液２mlとエタノール４mlに
溶解し、２時間還流する。反応液を１Ｎ−塩酸で中和
し、塩化メチレンで抽出、芒硝乾燥後溶媒を留去するこ
とにより１−シクロプロピル−５−アミノ−７−[(３Ｒ
＊,４Ｓ＊)−３−メトキシ−４−メチルアミノピロリジ
ン−１−イル］−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（I：Ｒ¹＝ＣＨ
₃；Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³＝Ｈ；Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝Ｆ）５０mgを
得る。ｍ.ｐ.：２６１〜２６２℃。 ＩＲν_max(CHCl₃)：1725、1635、1615、1445cm^-1。¹ Ｈ−ＮＭＲδ(CDCl₃)：0.98〜1.25m(4H)、2.50s(3H)、
3.20〜3.30m(1H)、3.44s(3H)、3.58〜3.70m(1H)、3.72
〜3.98m(5H)、6.41brs(2H)、8.59s(1H)。

【００３１】実施例１３ １−シクロプロピル−３−シアノ−５−ベンジルアミノ
−７−[(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−メトキシ−４−メチルア
ミノピロリジン−１−イル］−６,８−ジフルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン（IV：Ｒ¹＝ＣＨ₃；
Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³＝Ｈ；Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝Ｆ；Ｙ＝ＣＨ₂Ｃ
₆Ｈ₅）５００mgに濃塩酸２０mlを加え、１００℃で８時
間加熱封管する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで中
和後、塩化メチレンで抽出し、芒硝乾燥後、溶媒を留去
し、１−シクロプロピル−５−アミノ−７−[(３Ｒ＊,
４Ｓ＊)−３−メトキシ−４−メチルアミノピロリジン
−１−イル］−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボキシアミド（V：Ｒ¹＝
ＣＨ₃；Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³＝Ｈ；Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝Ｆ；Ｙ＝
Ｈ）と１−シクロプロピル−５−アミノ−７−[(３Ｒ
＊,４Ｓ＊)−３−メトキシ−４−メチルアミノピロリジ
ン−１−イル］−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（I：Ｒ¹＝ＣＨ
₃；Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³＝Ｈ；Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝Ｆ；Ｙ＝Ｈ）
の混合物３１０mgを得る。更にこの混合物をエタノール
で再結晶し、１−シクロプロピル−５−アミノ−７−
[(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−メトキシ−４−メチルアミノピ
ロリジン−１−イル］−６,８−ジフルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（I：Ｒ¹
＝ＣＨ₃；Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³＝Ｈ；Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝Ｆ；Ｙ
＝Ｈ）１２０mgを得る。

【００３２】実施例１４ １−シクロプロピル−３−シアノ−５−ベンジルアミノ
−７−[(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−メトキシ−４−メチルア
ミノピロリジン−１−イル］−６,８−ジフルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン（IV：Ｒ¹＝ＣＨ₃；
Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³＝Ｈ；Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝Ｆ；Ｙ＝ＣＨ₂Ｃ
₆Ｈ₅）１５０mgに５０％硫酸６mlを加え、９０℃で１
３.５時間加熱する。反応液を氷冷し、アンモニア水で
中和後、酢酸エチルおよび塩化メチレンで抽出する。抽
出物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、５％メタノール−塩化メチレンの画分より
１−シクロプロピル−５−ベンジルアミノ−７−[(３Ｒ
＊,４Ｓ＊)−３−メトキシ−４−メチルアミノピロリジ
ン−１−イル］−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボキシアミド（V：Ｒ¹
＝ＣＨ₃；Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³＝Ｈ；Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵＝Ｆ；Ｙ
＝ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）７０mgと、１０％メタノール−塩化メ
チレンの画分より１−シクロプロピル−５−アミノ−７
−[(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−メトキシ−４−メチルアミノ
ピロリジン−１−イル］−６,８−ジフルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシアミド
（V：Ｒ¹＝ＣＨ₃；Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³＝Ｈ；Ｒ⁴＝▽；Ｒ⁵
＝Ｆ；Ｙ＝Ｈ）３０mgを得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 215:00） (Ｃ０７Ｄ 409/14 207:00 215:00 333:00）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 （式中、Ｒ¹は低級アルキル、Ｒ²は水素または低級アル
   キル、Ｒ³は水素またはアミノ保護基、Ｒ⁴はシクロプロ
   ピル、フルオロエチル、置換されていてもよいフェニル
   または置換されていてもよいチエニル、Ｒ⁵はハロゲ
   ン、Ｙは水素または置換されていてもよいベンジル、Ｚ
   はシアノまたはカルバモイルを表わす。）で示されるキ
   ノロン誘導体。
2. 【請求項２】式 【化２】 （式中、Ｒ⁴はシクロプロピル、フルオロエチル、置換
   されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい
   チエニル、Ｒ⁵はハロゲン、Ｙは水素または置換されて
   いてもよいベンジルを表わす。）で示される化合物を脱
   ベンジル化するかまたはすることなく式 【化３】 （式中、Ｒ¹は低級アルキル、Ｒ²は水素または低級アル
   キル、Ｒ³は水素またはアミノ保護基を表わす。）で示さ
   れる置換ピロリジンと反応させ、その反応成績体の５位
   に置換または非置換ベンジルアミノ基が存在する場合に
   は、必要に応じてこれを脱ベンジル化してアミノ基に変
   換することにより式 【化４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＹは前記と同
   意義。）で示される化合物を得ることを特徴とする、キ
   ノロン誘導体の製造法。
3. 【請求項３】 出発物質である化合物（III）が、式 【化５】 （式中、Ｒ⁵はハロゲン、Ｘはハロゲンを表わす。）で
   示される化合物をシアノ酢酸またはその低級アルキルエ
   ステルと反応させて式 【化６】 （式中、Ｒは水素または低級アルキルを表わす。Ｒ⁵は
   前記と同意義。）で示される化合物を得、これを脱炭酸
   させるかまたはさせることなく、オルトギ酸トリ（低
   級）アルキルおよび１級アミンと順次反応させた後、塩
   基で処理して式 【化７】 （式中、Ｒ⁴はシクロプロピル、フルオロエチル、置換
   されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい
   チエニルを表わす。Ｒ⁵は前記と同意義。）で示される化
   合物を得、これを置換または非置換ベンジルアミンと反
   応させて式 【化８】 （式中、Ｙは置換または非置換ベンジルを表わす。Ｒ⁴
   とＲ⁵は前記と同意義。）で示される化合物を得、必要に
   応じてこれを脱ベンジル化して得られたものである請求
   項２記載の製造法。
4. 【請求項４】 請求項２の製造法で得られた化合物（I
   V）を加水分解し、その反応成績体の５位に置換または
   非置換ベンジルアミノ基が存在する場合には、必要に応
   じてこれを脱ベンジル化してアミノ基に変換することに
   より式 【化９】 （式中、Ｒ¹は低級アルキル、Ｒ²は水素または低級アル
   キル、Ｒ³は水素またはアミノ保護基、Ｒ⁴はシクロプロ
   ピル、フルオロエチル、置換されていてもよいフェニル
   または置換されていてもよいチエニル、Ｒ⁵はハロゲ
   ン、Ｙは水素または置換されていてもよいベンジルを表
   わす。）で示される化合物を得ることを特徴とする、キ
   ノロン誘導体の製造法。
5. 【請求項５】 請求項２の製造法で得られた化合物（I
   V）または請求項４の製造法で得られた化合物（V）を加
   水分解し、その反応成績体の５位に置換または非置換ベ
   ンジルアミノ基が存在する場合には、必要に応じてこれ
   を脱ベンジル化してアミノ基に変換することにより式 【化１０】 （式中、Ｒ¹は低級アルキル、Ｒ²は水素または低級アル
   キル、Ｒ³は水素またはアミノ保護基、Ｒ⁴はシクロプロ
   ピル、フルオロエチル、置換されていてもよいフェニル
   または置換されていてもよいチエニル、Ｒ⁵はハロゲ
   ン、Ｙは水素または置換されていてもよいベンジルを表
   わす。）で示される化合物を得ることを特徴とする、キ
   ノロン誘導体の製造法。