JPH0525145A - アレルギー性疾患治療剤 - Google Patents
アレルギー性疾患治療剤Info
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- JPH0525145A JPH0525145A JP3174007A JP17400791A JPH0525145A JP H0525145 A JPH0525145 A JP H0525145A JP 3174007 A JP3174007 A JP 3174007A JP 17400791 A JP17400791 A JP 17400791A JP H0525145 A JPH0525145 A JP H0525145A
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- allergic diseases
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- tofisopam
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 選択的にＩｇＥ抗体の産生を抑制し、かつ、
毒性の低い薬物をその有効成分として含有する、種々の
アレルギ−性疾患の予防および治療に有用なアレルギ−
性疾患治療剤の開発。 【構成】 下記式（Ｉ）で表される１−フェニル−５Ｈ
−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体（式（Ｉ）中、Ｒ
1 、Ｒ2 、Ｒ5およびＲ6 は、それぞれ独立に、水素原
子、水酸基、メトキシ基およびエトキシ基から選択さ
れ、Ｒ3 およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、メ
チル基およびエチル基から選択される。）を有効成分と
して含有することを特徴とするアレルギー性疾患治療
剤。 【化１】
毒性の低い薬物をその有効成分として含有する、種々の
アレルギ−性疾患の予防および治療に有用なアレルギ−
性疾患治療剤の開発。 【構成】 下記式（Ｉ）で表される１−フェニル−５Ｈ
−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体（式（Ｉ）中、Ｒ
1 、Ｒ2 、Ｒ5およびＲ6 は、それぞれ独立に、水素原
子、水酸基、メトキシ基およびエトキシ基から選択さ
れ、Ｒ3 およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、メ
チル基およびエチル基から選択される。）を有効成分と
して含有することを特徴とするアレルギー性疾患治療
剤。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、免疫グロブリンＥ抗体
（以下、ＩｇＥ抗体という）に起因するある種の気管支
喘息、結膜炎、鼻炎、皮膚炎、過敏症等のアレルギー性
疾患の治療剤に関する。
（以下、ＩｇＥ抗体という）に起因するある種の気管支
喘息、結膜炎、鼻炎、皮膚炎、過敏症等のアレルギー性
疾患の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】種々のアレルギー性疾患、例えば、ある
種の気管支喘息、結膜炎、鼻炎、皮膚炎、過敏症等にお
いてみられるアレルギー反応は、ある種の抗原とＩｇＥ
抗体が肥満細胞あるいは好塩基球の細胞表面で結合し、
これらの細胞から種々のケミカルメディエーター、例え
ば、プロスタグランジン、ロイコトリエン、トロンボキ
サン、血小板活性化因子等が放出される結果として起こ
る反応である。アレルギー反応の結果としてみられる種
々の症状に対する治療法としては、対症療法が最も一般
的であるが、一連のアレルギー反応の中でのケミカルメ
ディエーターの遊離段階を抑制する化合物、例えば、ク
ロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ケトチフェ
ン、アゼラスチンなどを用いた原因療法的な治療も広く
行われている。しかしながら、ケミカルメディエーター
の遊離以前の反応段階を遮断する化合物は、殆ど知られ
ておらず、そのような化合物の開発とその医薬品化が強
く望まれている。そして、一連のアレルギー反応の各段
階の中でも、特に、ＩｇＥ抗体の産生段階を抑制する化
合物は、原因療法的な治療剤の一つとして有用であると
考えられる。
種の気管支喘息、結膜炎、鼻炎、皮膚炎、過敏症等にお
いてみられるアレルギー反応は、ある種の抗原とＩｇＥ
抗体が肥満細胞あるいは好塩基球の細胞表面で結合し、
これらの細胞から種々のケミカルメディエーター、例え
ば、プロスタグランジン、ロイコトリエン、トロンボキ
サン、血小板活性化因子等が放出される結果として起こ
る反応である。アレルギー反応の結果としてみられる種
々の症状に対する治療法としては、対症療法が最も一般
的であるが、一連のアレルギー反応の中でのケミカルメ
ディエーターの遊離段階を抑制する化合物、例えば、ク
ロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ケトチフェ
ン、アゼラスチンなどを用いた原因療法的な治療も広く
行われている。しかしながら、ケミカルメディエーター
の遊離以前の反応段階を遮断する化合物は、殆ど知られ
ておらず、そのような化合物の開発とその医薬品化が強
く望まれている。そして、一連のアレルギー反応の各段
階の中でも、特に、ＩｇＥ抗体の産生段階を抑制する化
合物は、原因療法的な治療剤の一つとして有用であると
考えられる。
【０００３】ところで、下記式（Ｉ）で表される化合物
は、ストレス等の刺激に基づく自律神経の機能障害並び
に臓器の機能的・器質的障害を、主に中枢性、一部末梢
性に改善する作用を示すことが認められており、その代
表的な化合物である１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−５−エチル−７，８−ジメトキシ−４−メチル−
５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン（一般名トフィソパ
ム）は、上記薬理作用に基づいて、自律神経失調症、頭
部・頚部損傷、更年期障害、卵巣欠落症状における頭
痛、頭重、倦怠感、心悸高進、発汗等の自律神経症状の
治療剤として、既に医薬品化がなされている。
は、ストレス等の刺激に基づく自律神経の機能障害並び
に臓器の機能的・器質的障害を、主に中枢性、一部末梢
性に改善する作用を示すことが認められており、その代
表的な化合物である１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−５−エチル−７，８−ジメトキシ−４−メチル−
５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン（一般名トフィソパ
ム）は、上記薬理作用に基づいて、自律神経失調症、頭
部・頚部損傷、更年期障害、卵巣欠落症状における頭
痛、頭重、倦怠感、心悸高進、発汗等の自律神経症状の
治療剤として、既に医薬品化がなされている。
【０００４】
【化２】
（式（Ｉ）中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 およびＲ6 は、それぞ
れ独立に、水素原子、水酸基、メトキシ基およびエトキ
シ基から選択され、Ｒ3 およびＲ4 は、それぞれ独立
に、水素原子、メチル基およびエチル基から選択され
る。）
れ独立に、水素原子、水酸基、メトキシ基およびエトキ
シ基から選択され、Ｒ3 およびＲ4 は、それぞれ独立
に、水素原子、メチル基およびエチル基から選択され
る。）
【０００５】さらに、以下の化合物が、トフィソパムの
生体内代謝物として知られている（医薬品研究、１２
巻、第６１０頁、１９８１年）。１−（３−メトキシ−
４−ヒドロキシフェニル）−５−エチル−７，８−ジメ
トキシ−４−メチル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピ
ン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル
−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−メチル−５Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン、１−（３−メトキシ−４−
ヒドロキシフェニル）−５−エチル−７−ヒドロキシ−
８−メトキシ−４−メチル−５Ｈ−２，３−ベンゾジア
ゼピン、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−
エチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−メチル−
５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、および、１−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−５−エチル−７，８−ジ
ヒドロキシ−４−メチル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼ
ピン。
生体内代謝物として知られている（医薬品研究、１２
巻、第６１０頁、１９８１年）。１−（３−メトキシ−
４−ヒドロキシフェニル）−５−エチル−７，８−ジメ
トキシ−４−メチル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピ
ン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル
−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−メチル−５Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン、１−（３−メトキシ−４−
ヒドロキシフェニル）−５−エチル−７−ヒドロキシ−
８−メトキシ−４−メチル−５Ｈ−２，３−ベンゾジア
ゼピン、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−
エチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−メチル−
５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、および、１−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−５−エチル−７，８−ジ
ヒドロキシ−４−メチル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼ
ピン。
【０００６】また、前記式（Ｉ）で表される化合物の臨
床上の有用性を示す報告のうち、対象にアレルギー性疾
患様患者をも含むものには、以下のようなものがある。
床上の有用性を示す報告のうち、対象にアレルギー性疾
患様患者をも含むものには、以下のようなものがある。
【０００７】その第一は、トフィソパムを心因性の気管
支喘息と思われる患者２６例に投与したところ、１例の
み有効であったというものである（医療、４４巻、第３
８５頁、１９９０年）。しかし、この患者は、気管支喘
息の治療薬であるβ2 刺激剤およびテオフィリン製剤を
併用しており、また、この報告の対象は、あくまでも神
経症の患者であり、この治験は、トフィソパムの中枢作
用に着目してなされたものであり、その抗アレルギー作
用を示唆するものではない。
支喘息と思われる患者２６例に投与したところ、１例の
み有効であったというものである（医療、４４巻、第３
８５頁、１９９０年）。しかし、この患者は、気管支喘
息の治療薬であるβ2 刺激剤およびテオフィリン製剤を
併用しており、また、この報告の対象は、あくまでも神
経症の患者であり、この治験は、トフィソパムの中枢作
用に着目してなされたものであり、その抗アレルギー作
用を示唆するものではない。
【０００８】第二の報告は、気管支喘息患者１６例に対
してトフィソパムを投与したところ、自覚症状で５０
％、他覚所見で２５％の有効率を得たというものである
（薬理と治療、１９巻、第２０２３頁、１９９１年）。
しかし、この患者の大半には、心理テストの結果、明ら
かな自律神経系の異常が認められており、また、有効の
指標として使われている項目も、自律神経系の異常に基
づくものが多い。そして、この報告は、気管支喘息の原
因として自律神経系の機能異常に着目し、結果として心
身症型の患者で高い有効率を得たとしている。すなわ
ち、この報告も、心身症としての喘息患者に対する有効
性の報告であり、ＩｇＥの上昇が主に関与する喘息患者
についての記載は全くなく、前記の報告と同様、トフィ
ソパムの抗アレルギー作用を示唆するものではない。
してトフィソパムを投与したところ、自覚症状で５０
％、他覚所見で２５％の有効率を得たというものである
（薬理と治療、１９巻、第２０２３頁、１９９１年）。
しかし、この患者の大半には、心理テストの結果、明ら
かな自律神経系の異常が認められており、また、有効の
指標として使われている項目も、自律神経系の異常に基
づくものが多い。そして、この報告は、気管支喘息の原
因として自律神経系の機能異常に着目し、結果として心
身症型の患者で高い有効率を得たとしている。すなわ
ち、この報告も、心身症としての喘息患者に対する有効
性の報告であり、ＩｇＥの上昇が主に関与する喘息患者
についての記載は全くなく、前記の報告と同様、トフィ
ソパムの抗アレルギー作用を示唆するものではない。
【０００９】第三の報告は、トフィソパムを心身症に起
因すると思われる慢性蕁麻疹患者１４例に投与したとこ
ろ、８例に有効であったというものである（心身医療、
２巻、第１３９４頁、１９９０年）。しかし、蕁麻疹
は、その発症機序からアレルギー性と非アレルギー性と
に大別され、前者は急性蕁麻疹として経過し、後者は原
因不明のまま慢性蕁麻疹へと移行することが多い。従っ
て、この報告で対象としている疾患は、非アレルギー性
の蕁麻疹である。また、この報告の筆者は、これらの患
者を自律神経失調症と診断し、トフィソパムを、自律神
経失調症の治療的立場から用いており、さらに、各患者
は、抗ヒスタミン剤、漢方製剤などを併用している。従
って、この報告も、トフィソパムのアレルギー性疾患に
対する有効性を何ら示唆するものではない。
因すると思われる慢性蕁麻疹患者１４例に投与したとこ
ろ、８例に有効であったというものである（心身医療、
２巻、第１３９４頁、１９９０年）。しかし、蕁麻疹
は、その発症機序からアレルギー性と非アレルギー性と
に大別され、前者は急性蕁麻疹として経過し、後者は原
因不明のまま慢性蕁麻疹へと移行することが多い。従っ
て、この報告で対象としている疾患は、非アレルギー性
の蕁麻疹である。また、この報告の筆者は、これらの患
者を自律神経失調症と診断し、トフィソパムを、自律神
経失調症の治療的立場から用いており、さらに、各患者
は、抗ヒスタミン剤、漢方製剤などを併用している。従
って、この報告も、トフィソパムのアレルギー性疾患に
対する有効性を何ら示唆するものではない。
【００１０】さらに、別の報告として、慢性蕁麻疹患者
２例にトフィソパムを投与したところ、１例に著効を示
したという報告がある（臨床と研究、６５巻、第１３０
７頁、１９８８年）が、これも、上記第三の報告に対す
ると同様の理由から、やはり、トフィソパムのアレルギ
ー性疾患に対する有効を示すものではないといえる。
２例にトフィソパムを投与したところ、１例に著効を示
したという報告がある（臨床と研究、６５巻、第１３０
７頁、１９８８年）が、これも、上記第三の報告に対す
ると同様の理由から、やはり、トフィソパムのアレルギ
ー性疾患に対する有効を示すものではないといえる。
【００１１】このように、前記式（Ｉ）で表される化合
物については、その自律神経症状の治療剤としての有用
性を離れた報告はなく、ましてや、ＩｇＥ抗体に起因す
るとされている種々のアレルギー性疾患に対して該化合
物が有効であるとの報告は認められない。
物については、その自律神経症状の治療剤としての有用
性を離れた報告はなく、ましてや、ＩｇＥ抗体に起因す
るとされている種々のアレルギー性疾患に対して該化合
物が有効であるとの報告は認められない。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】ＩｇＥ抗体は、ある種
の抗原の感作によってその産生が誘導され、その産生は
長期にわたって持続する例が多いことが、動物実験およ
び臨床で認められている。従って、一連のアレルギー反
応の各段階の中でも、特に、ＩｇＥ抗体産生の段階を抑
制するアレルギー性疾患治療剤は、非常に有用であると
考えられる。なお、そのような治療剤は、免疫応答誘導
期のＩｇＥ抗体産生のみならず、その後の持続的なＩｇ
Ｅ抗体産生をも抑制するものである必要がある。
の抗原の感作によってその産生が誘導され、その産生は
長期にわたって持続する例が多いことが、動物実験およ
び臨床で認められている。従って、一連のアレルギー反
応の各段階の中でも、特に、ＩｇＥ抗体産生の段階を抑
制するアレルギー性疾患治療剤は、非常に有用であると
考えられる。なお、そのような治療剤は、免疫応答誘導
期のＩｇＥ抗体産生のみならず、その後の持続的なＩｇ
Ｅ抗体産生をも抑制するものである必要がある。
【００１３】さらに、生体内では、ＩｇＥ抗体以外に
も、種々のクラスの免疫グロブリンが生体防御の上での
重要な役割をはたしている事実から、ＩｇＥ抗体産生の
みを選択的に抑制する化合物が、アレルギー性疾患治療
剤として好ましい。
も、種々のクラスの免疫グロブリンが生体防御の上での
重要な役割をはたしている事実から、ＩｇＥ抗体産生の
みを選択的に抑制する化合物が、アレルギー性疾患治療
剤として好ましい。
【００１４】本発明は、ＩｇＥ抗体以外のクラスの生体
防御に重要な役割をはたしている免疫グロブリンの産生
には殆ど影響を与えず、しかも持続的なＩｇＥ抗体の産
生に対して選択的に作用する薬物をその有効成分として
含有するアレルギー性疾患治療剤の提供を目的とする。
防御に重要な役割をはたしている免疫グロブリンの産生
には殆ど影響を与えず、しかも持続的なＩｇＥ抗体の産
生に対して選択的に作用する薬物をその有効成分として
含有するアレルギー性疾患治療剤の提供を目的とする。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、ＩｇＥ抗
体以外のクラスの生体防御に重要な役割をはたしている
免疫グロブリンの産生には殆ど影響を与えず、しかも持
続的なＩｇＥ抗体の産生に対して選択的に作用する薬物
を探索した。その結果、前記式（Ｉ）で表される１−フ
ェニル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体が、上
記特性を有していることを見出し、本発明を完成したも
のである。
体以外のクラスの生体防御に重要な役割をはたしている
免疫グロブリンの産生には殆ど影響を与えず、しかも持
続的なＩｇＥ抗体の産生に対して選択的に作用する薬物
を探索した。その結果、前記式（Ｉ）で表される１−フ
ェニル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体が、上
記特性を有していることを見出し、本発明を完成したも
のである。
【００１６】すなわち本発明は、下記式（Ｉ）で表され
る１−フェニル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導
体を有効成分として含有することを特徴とするアレルギ
ー性疾患治療剤を提供するものである。
る１−フェニル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導
体を有効成分として含有することを特徴とするアレルギ
ー性疾患治療剤を提供するものである。
【００１７】
【化３】
（式（Ｉ）中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 およびＲ6 は、それぞ
れ独立に、水素原子、水酸基、メトキシ基およびエトキ
シ基から選択され、Ｒ3 およびＲ4 は、それぞれ独立
に、水素原子、メチル基およびエチル基から選択され
る。）
れ独立に、水素原子、水酸基、メトキシ基およびエトキ
シ基から選択され、Ｒ3 およびＲ4 は、それぞれ独立
に、水素原子、メチル基およびエチル基から選択され
る。）
【００１８】前記１−フェニル−５Ｈ−２，３−ベンゾ
ジアゼピン誘導体は、１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−５−エチル−７，８−ジメトキシ−４−メチル−
５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンであるのがよい。
ジアゼピン誘導体は、１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−５−エチル−７，８−ジメトキシ−４−メチル−
５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンであるのがよい。
【００１９】以下に、本発明を詳細に説明する。本発明
のアレルギー性疾患治療剤の有効成分は、前記式（Ｉ）
で表される１−フェニル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼ
ピン誘導体である。これらのベンゾジアゼピン誘導体
は、いずれも、ＩｇＥ抗体以外のクラスの生体防御に重
要な役割をはたしている免疫グロブリンの産生には殆ど
影響を与えず、しかも持続的なＩｇＥ抗体の産生に対し
て選択的な抑制作用を示すものであり、その結果、アレ
ルギー性疾患を原因療法的に治療することができるもの
である。
のアレルギー性疾患治療剤の有効成分は、前記式（Ｉ）
で表される１−フェニル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼ
ピン誘導体である。これらのベンゾジアゼピン誘導体
は、いずれも、ＩｇＥ抗体以外のクラスの生体防御に重
要な役割をはたしている免疫グロブリンの産生には殆ど
影響を与えず、しかも持続的なＩｇＥ抗体の産生に対し
て選択的な抑制作用を示すものであり、その結果、アレ
ルギー性疾患を原因療法的に治療することができるもの
である。
【００２０】本発明のアレルギー性疾患治療剤の有効成
分として、前記式（Ｉ）で表される１−フェニル−５Ｈ
−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体は、いずれも有用で
あるが、特に、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−
５−エチル−７，８−ジメトキシ−４−メチル−５Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピンがよい。また、前記した、こ
れの生体内代謝物でもよい。
分として、前記式（Ｉ）で表される１−フェニル−５Ｈ
−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体は、いずれも有用で
あるが、特に、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−
５−エチル−７，８−ジメトキシ−４−メチル−５Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピンがよい。また、前記した、こ
れの生体内代謝物でもよい。
【００２１】なお、前記式（Ｉ）で表される１−フェニ
ル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体の合成方法
は、特に限定されるものではないが、特開昭５５−９２
３７７号公報に開示の方法が好ましい。
ル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体の合成方法
は、特に限定されるものではないが、特開昭５５−９２
３７７号公報に開示の方法が好ましい。
【００２２】本発明のアレルギー性疾患治療剤は、通常
は、前記式（Ｉ）で表される１−フェニル−５Ｈ−２，
３−ベンゾジアゼピン誘導体の他に、一般的に用いられ
る適当な担体または媒体の類、例えば滅菌水や植物油
や、生理学的に許容し得る溶媒や溶解補助剤、例えばエ
タノール、グリセリン、プロピレングリコール等、さら
には、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、乳化
剤または懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム
等）等をも含有するものである。
は、前記式（Ｉ）で表される１−フェニル−５Ｈ−２，
３−ベンゾジアゼピン誘導体の他に、一般的に用いられ
る適当な担体または媒体の類、例えば滅菌水や植物油
や、生理学的に許容し得る溶媒や溶解補助剤、例えばエ
タノール、グリセリン、プロピレングリコール等、さら
には、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、乳化
剤または懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム
等）等をも含有するものである。
【００２３】なお、剤形としては、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、坐剤、シロップ剤、リモ
ナーデ剤、エリキシル剤、軟膏、点眼用液剤、水性もし
くは非水性の注射剤、乳濁性もしくは懸濁性の注射剤あ
るいは用時溶解、乳濁または懸濁して用いる固形注射剤
等が例示される。また、その投与は、経口、非経口（例
えば静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸内投与、
経皮吸収または経粘膜吸収など）を問わずになされ得る
が、通常は経口的に患者に投与される。
ル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、坐剤、シロップ剤、リモ
ナーデ剤、エリキシル剤、軟膏、点眼用液剤、水性もし
くは非水性の注射剤、乳濁性もしくは懸濁性の注射剤あ
るいは用時溶解、乳濁または懸濁して用いる固形注射剤
等が例示される。また、その投与は、経口、非経口（例
えば静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸内投与、
経皮吸収または経粘膜吸収など）を問わずになされ得る
が、通常は経口的に患者に投与される。
【００２４】本発明の治療剤の投与量は、対象となるア
レルギー性疾患を治療するのに十分な量とされるが、治
療剤の剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の
程度、体重、年齢等によってその量は異なる。一般的に
は、有効成分量で１〜５０００ｍｇ／日であるが、５０
〜１０００ｍｇ／日が望ましい。
レルギー性疾患を治療するのに十分な量とされるが、治
療剤の剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の
程度、体重、年齢等によってその量は異なる。一般的に
は、有効成分量で１〜５０００ｍｇ／日であるが、５０
〜１０００ｍｇ／日が望ましい。
【００２５】本発明の治療剤は、アレルギー性疾患の予
防、発症阻止、症状の悪化防止、症状の改善ならびに治
療を含むこれらの処置に使用し得るものである。なお、
本発明の治療剤がその対象とするアレルギー性疾患と
は、気管支喘息、枯草熱、血管神経性浮腫、蕁麻疹、漿
液性中耳炎、アトピー性皮膚炎、花粉症、アレルギー性
鼻炎、アレルギー性胃腸炎、食物アレルギー、薬物アレ
ルギー等の、ＩｇＥ抗体に起因するアレルギー性疾患を
いう。
防、発症阻止、症状の悪化防止、症状の改善ならびに治
療を含むこれらの処置に使用し得るものである。なお、
本発明の治療剤がその対象とするアレルギー性疾患と
は、気管支喘息、枯草熱、血管神経性浮腫、蕁麻疹、漿
液性中耳炎、アトピー性皮膚炎、花粉症、アレルギー性
鼻炎、アレルギー性胃腸炎、食物アレルギー、薬物アレ
ルギー等の、ＩｇＥ抗体に起因するアレルギー性疾患を
いう。
【００２６】
【実施例】本発明のアレルギー性疾患治療剤の有効性
を、該治療剤の有効成分である前記式（Ｉ）で表される
１−フェニル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体
の一つであるトフィソパムを例にとって、以下の実験例
に基づき、具体的に説明する。
を、該治療剤の有効成分である前記式（Ｉ）で表される
１−フェニル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体
の一つであるトフィソパムを例にとって、以下の実験例
に基づき、具体的に説明する。
【００２７】（実験例１） マウスでの各種免疫グロブ
リン産生に対する作用の検討トフィソパムの各種免疫グ
ロブリン産生に対する作用は、以下の方法に従って検討
した。すなわち、１群５匹のＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス
（体重２１〜２５ｇ）に、卵白アルブミン１０μｇを吸
着した水酸化アルミニウム４ｍｇを腹腔内に投与し、感
作を行った。感作直後から、１日１回、計７回、トフィ
ソパムを種々の濃度で含有する５％アラビアゴム水溶液
またはトフィソパムを全く含まない５％アラビアゴム水
溶液（対照）を、経口的に投与した。
リン産生に対する作用の検討トフィソパムの各種免疫グ
ロブリン産生に対する作用は、以下の方法に従って検討
した。すなわち、１群５匹のＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス
（体重２１〜２５ｇ）に、卵白アルブミン１０μｇを吸
着した水酸化アルミニウム４ｍｇを腹腔内に投与し、感
作を行った。感作直後から、１日１回、計７回、トフィ
ソパムを種々の濃度で含有する５％アラビアゴム水溶液
またはトフィソパムを全く含まない５％アラビアゴム水
溶液（対照）を、経口的に投与した。
【００２８】感作１４日後に採血し、固相酵素免疫測定
法（ＥＬＩＳＡ法）により、各種免疫グロブリンの産生
量を求めた。
法（ＥＬＩＳＡ法）により、各種免疫グロブリンの産生
量を求めた。
【００２９】ＩｇＥ抗体の産生量は、以下の方法に従っ
て測定した。すなわち、固相化した抗マウスＩｇＥ抗体
に血漿検体を添加し、ＩｇＥを結合させた後、さらにビ
オチン標識抗マウスＩｇＥ抗体およびアビジン標識ホー
スラディシュペルオキシダーゼを反応させ、ホースラデ
ィシュペルオキシダーゼ活性を指標として、ＩｇＥ抗体
産生量を求めた（免疫と疾患、１５巻、第２１１〜２１
６頁、１９８８年）。その結果を表１に示す。
て測定した。すなわち、固相化した抗マウスＩｇＥ抗体
に血漿検体を添加し、ＩｇＥを結合させた後、さらにビ
オチン標識抗マウスＩｇＥ抗体およびアビジン標識ホー
スラディシュペルオキシダーゼを反応させ、ホースラデ
ィシュペルオキシダーゼ活性を指標として、ＩｇＥ抗体
産生量を求めた（免疫と疾患、１５巻、第２１１〜２１
６頁、１９８８年）。その結果を表１に示す。
【００３０】ＩｇＧ1 抗体およびＩｇＭ抗体の産生量
は、以下の方法に従って測定した。すなわち、固相化し
た抗マウスＩｇＧ1 抗体またはＩｇＭ抗体に血漿検体を
添加し、ＩｇＧ1 抗体またはＩｇＭ抗体を結合させた
後、さらにホースラディシュペルオキシダーゼ標識抗マ
ウスＩｇＧ1 抗体またはホースラディシュペルオキシダ
ーゼ標識抗マウスＩｇＭ抗体を反応させ、ホースラディ
シュペルオキシダーゼ活性を指標として、ＩｇＧ1 抗体
またはＩｇＭ抗体産生量を求めた。その結果をそれぞれ
表２および表３に示す。
は、以下の方法に従って測定した。すなわち、固相化し
た抗マウスＩｇＧ1 抗体またはＩｇＭ抗体に血漿検体を
添加し、ＩｇＧ1 抗体またはＩｇＭ抗体を結合させた
後、さらにホースラディシュペルオキシダーゼ標識抗マ
ウスＩｇＧ1 抗体またはホースラディシュペルオキシダ
ーゼ標識抗マウスＩｇＭ抗体を反応させ、ホースラディ
シュペルオキシダーゼ活性を指標として、ＩｇＧ1 抗体
またはＩｇＭ抗体産生量を求めた。その結果をそれぞれ
表２および表３に示す。
【００３１】
表１
──────────────────────────────────
被検薬 用量 ＩｇＥ抗体産生量
（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）（％ ｃｏｎｔｒｏｌ）
──────────────────────────────────
対照 − １００
トフィソパム １００ ６６
トフィソパム ３００ ５６
──────────────────────────────────
【００３２】
表２
──────────────────────────────────
被検薬 用量 ＩｇＧ1 抗体産生量
（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）（％ ｃｏｎｔｒｏｌ）
──────────────────────────────────
対照 − １００
トフィソパム １００ １１３
トフィソパム ３００ １１１
──────────────────────────────────
【００３３】
表３
──────────────────────────────────
被検薬 用量 ＩｇＭ抗体産生量
（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）（％ ｃｏｎｔｒｏｌ）
──────────────────────────────────
対照 − １００
トフィソパム １００ ９７
トフィソパム ３００ ８７
──────────────────────────────────
【００３４】これらの結果から、トフィソパムは、卵白
アルブミン感作を受けたＢＡＬＢ／ｃ系マウスに対し、
１００または３００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、７日間の経口
投与で、ＩｇＥ抗体の産生を３４ないし４４％程度抑制
するが、一方、ＩｇＧ1 抗体およびＩｇＭ抗体の産生に
は殆ど影響しないことが明らかである。
アルブミン感作を受けたＢＡＬＢ／ｃ系マウスに対し、
１００または３００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、７日間の経口
投与で、ＩｇＥ抗体の産生を３４ないし４４％程度抑制
するが、一方、ＩｇＧ1 抗体およびＩｇＭ抗体の産生に
は殆ど影響しないことが明らかである。
【００３５】（実験例２） ラット実験喘息に対する作
用の検討 トフィソパムのラット実験喘息に対する作用は、以下の
方法に従って検討した。すなわち、１群５匹のＷｉｓｔ
ｅｒ系雄性ラット（体重１９４〜２１０ｇ）に、不活性
化百日咳菌２×１０10個および卵白アルブミン１ｍｇ
を、それぞれ腹腔内および筋肉内に投与して感作を行っ
た。感作直後から、１日１回、計１４回、トフィソパム
を種々の濃度で含有する５％アラビアゴム水溶液または
トフィソパムを全く含まない５％アラビアゴム水溶液
（対照）を、経口的に投与した。
用の検討 トフィソパムのラット実験喘息に対する作用は、以下の
方法に従って検討した。すなわち、１群５匹のＷｉｓｔ
ｅｒ系雄性ラット（体重１９４〜２１０ｇ）に、不活性
化百日咳菌２×１０10個および卵白アルブミン１ｍｇ
を、それぞれ腹腔内および筋肉内に投与して感作を行っ
た。感作直後から、１日１回、計１４回、トフィソパム
を種々の濃度で含有する５％アラビアゴム水溶液または
トフィソパムを全く含まない５％アラビアゴム水溶液
（対照）を、経口的に投与した。
【００３６】感作１４日後に、卵白アルブミン０．５ｍ
ｇ／ｋｇの静脈内投与による気道抵抗の増加の程度を、
オーバーフロー法により求めた（Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐ
ａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｋ．、１９５巻、第７１〜７
４頁、１９７４年）。対照を１００とした場合の気道収
縮の抑制率を表４に示す。
ｇ／ｋｇの静脈内投与による気道抵抗の増加の程度を、
オーバーフロー法により求めた（Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐ
ａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｋ．、１９５巻、第７１〜７
４頁、１９７４年）。対照を１００とした場合の気道収
縮の抑制率を表４に示す。
【００３７】
表４
─────────────────────────
被検薬 用量 抑制率
（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ） （％）
─────────────────────────
トフィソパム １００ ２７
─────────────────────────
【００３８】この結果から、トフィソパムは、卵白アル
ブミン感作を受けたＷｉｓｔｅｒ系雄性ラットに対し、
１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、１４日間の経口投与で、気
道反応を抑制することが示された。
ブミン感作を受けたＷｉｓｔｅｒ系雄性ラットに対し、
１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、１４日間の経口投与で、気
道反応を抑制することが示された。
【００３９】以上の実験結果から明らかなように、本発
明のアレルギー性疾患治療剤の有効成分である前記式
（Ｉ）で示される１−フェニル−５Ｈ−２，３−ベンゾ
ジアゼピン誘導体は、マウスにおいて、ＩｇＥ抗体の産
生を抑制したが、ＩｇＧ1 抗体およびＩｇＭ抗体の産生
には影響を及ぼさなかった。また、ラットにおいて、抗
喘息作用を示した。
明のアレルギー性疾患治療剤の有効成分である前記式
（Ｉ）で示される１−フェニル−５Ｈ−２，３−ベンゾ
ジアゼピン誘導体は、マウスにおいて、ＩｇＥ抗体の産
生を抑制したが、ＩｇＧ1 抗体およびＩｇＭ抗体の産生
には影響を及ぼさなかった。また、ラットにおいて、抗
喘息作用を示した。
【００４０】なお、前記式（Ｉ）で示される１−フェニ
ル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体の代表的な
化合物であるトフィソパムの急性毒性、亜急性毒性なら
びに慢性毒性の試験結果は、既に報告されており（医薬
品研究、１２巻、第５４７頁、１９８１年）、安全であ
ることが確認されている。
ル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体の代表的な
化合物であるトフィソパムの急性毒性、亜急性毒性なら
びに慢性毒性の試験結果は、既に報告されており（医薬
品研究、１２巻、第５４７頁、１９８１年）、安全であ
ることが確認されている。
【００４１】よって、本発明の、前記式（Ｉ）で示され
る１−フェニル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導
体を有効成分として含有することを特徴とするアレルギ
ー性疾患治療剤は、ＩｇＥ抗体に起因するある種の気管
支喘息、結膜炎、鼻炎、皮膚炎、過敏症等のアレルギー
性疾患の治療および予防剤として用い得ることが明らか
である。
る１−フェニル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導
体を有効成分として含有することを特徴とするアレルギ
ー性疾患治療剤は、ＩｇＥ抗体に起因するある種の気管
支喘息、結膜炎、鼻炎、皮膚炎、過敏症等のアレルギー
性疾患の治療および予防剤として用い得ることが明らか
である。
【００４２】
【発明の効果】本発明により、ＩｇＥ抗体以外のクラス
の生体防御に重要な役割をはたしている免疫グロブリン
の産生には殆ど影響を与えず、しかも持続的なＩｇＥ抗
体の産生に対して選択的に作用する薬物をその有効成分
として含有するアレルギー性疾患治療剤が提供される。
本発明のアレルギー性疾患治療剤は、その有効成分とし
て、前記式（Ｉ）で表される１−フェニル−５Ｈ−２，
３−ベンゾジアゼピン誘導体を含有するものであるが、
これは、上記のごとく、選択的にＩｇＥ抗体の産生を抑
制することから、本発明のアレルギー性疾患治療剤は、
その原因療法的な治療剤の一つとして、種々のアレルギ
ー性疾患に対し、有効な活性を示すと共に、アレルギー
性疾患の予防、発症阻止、症状の悪化防止、症状の改善
ならびに治療を含むこれらの処置に有用である。
の生体防御に重要な役割をはたしている免疫グロブリン
の産生には殆ど影響を与えず、しかも持続的なＩｇＥ抗
体の産生に対して選択的に作用する薬物をその有効成分
として含有するアレルギー性疾患治療剤が提供される。
本発明のアレルギー性疾患治療剤は、その有効成分とし
て、前記式（Ｉ）で表される１−フェニル−５Ｈ−２，
３−ベンゾジアゼピン誘導体を含有するものであるが、
これは、上記のごとく、選択的にＩｇＥ抗体の産生を抑
制することから、本発明のアレルギー性疾患治療剤は、
その原因療法的な治療剤の一つとして、種々のアレルギ
ー性疾患に対し、有効な活性を示すと共に、アレルギー
性疾患の予防、発症阻止、症状の悪化防止、症状の改善
ならびに治療を含むこれらの処置に有用である。
Claims (2)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）で表される１−フェニル−
５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体を有効成分とし
て含有することを特徴とするアレルギー性疾患治療剤。 【化１】 （式（Ｉ）中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 およびＲ6 は、それぞ
れ独立に、水素原子、水酸基、メトキシ基およびエトキ
シ基から選択され、Ｒ3 およびＲ4 は、それぞれ独立
に、水素原子、メチル基およびエチル基から選択され
る。） - 【請求項２】 前記１−フェニル−５Ｈ−２，３−ベン
ゾジアゼピン誘導体が１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−５−エチル−７，８−ジメトキシ−４−メチル−
５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンである請求項１に記載
のアレルギー性疾患治療剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3174007A JPH0525145A (ja) | 1991-07-15 | 1991-07-15 | アレルギー性疾患治療剤 |
| HU9301095A HUT64228A (en) | 1991-07-15 | 1992-07-14 | Process for the production of the medical preparatives containing 1-phenyhl-5h-2,3-benzodiazepin-derivatives applicable for the treatment of allergic diseases |
| PCT/JP1992/000896 WO1993001815A1 (en) | 1991-07-15 | 1992-07-14 | Drug for preventing and/or treating allergic disease |
| EP19920914709 EP0548370A4 (en) | 1991-07-15 | 1992-07-14 | Drug for preventing and/or treating allergic disease |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3174007A JPH0525145A (ja) | 1991-07-15 | 1991-07-15 | アレルギー性疾患治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0525145A true JPH0525145A (ja) | 1993-02-02 |
Family
ID=15971017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3174007A Withdrawn JPH0525145A (ja) | 1991-07-15 | 1991-07-15 | アレルギー性疾患治療剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0548370A4 (ja) |
| JP (1) | JPH0525145A (ja) |
| HU (1) | HUT64228A (ja) |
| WO (1) | WO1993001815A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998004508A1 (en) * | 1996-07-31 | 1998-02-05 | Shionogi & Co., Ltd. | NOVEL p-TERPHENYL COMPOUNDS |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6127939A (en) | 1996-10-14 | 2000-10-03 | Vehicle Enhancement Systems, Inc. | Systems and methods for monitoring and controlling tractor/trailer vehicle systems |
| JP2006514084A (ja) * | 2002-12-03 | 2006-04-27 | ヴェラ ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | １−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの製薬組成物及びその用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS244821B2 (en) * | 1983-06-16 | 1986-08-14 | Boehringer Ingelheim Ltd | Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas |
| DE3435974A1 (de) * | 1984-10-01 | 1986-04-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung |
-
1991
- 1991-07-15 JP JP3174007A patent/JPH0525145A/ja not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-07-14 EP EP19920914709 patent/EP0548370A4/en not_active Withdrawn
- 1992-07-14 WO PCT/JP1992/000896 patent/WO1993001815A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1992-07-14 HU HU9301095A patent/HUT64228A/hu unknown
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998004508A1 (en) * | 1996-07-31 | 1998-02-05 | Shionogi & Co., Ltd. | NOVEL p-TERPHENYL COMPOUNDS |
| AU729320B2 (en) * | 1996-07-31 | 2001-02-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel para-terphenyl compounds |
| US7074836B1 (en) | 1996-07-31 | 2006-07-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Para-terphenyl compounds |
| US7101915B1 (en) | 1996-07-31 | 2006-09-05 | Shionogi & Co., Ltd. | P-terphenyl compounds |
| US7220783B2 (en) | 1996-07-31 | 2007-05-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Para-terphenyl compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9301095D0 (en) | 1993-07-28 |
| EP0548370A4 (en) | 1993-07-28 |
| HUT64228A (en) | 1993-12-28 |
| WO1993001815A1 (en) | 1993-02-04 |
| EP0548370A1 (en) | 1993-06-30 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19981008 |