JPH05246932A - 3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体 - Google Patents
3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体Info
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- JPH05246932A JPH05246932A JP4701292A JP4701292A JPH05246932A JP H05246932 A JPH05246932 A JP H05246932A JP 4701292 A JP4701292 A JP 4701292A JP 4701292 A JP4701292 A JP 4701292A JP H05246932 A JPH05246932 A JP H05246932A
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- dihydroxychalcone
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Abstract
(57)【要約】
【目的】医薬品原料等として有用な新規3,4−ジヒド
ロキシカルコン誘導体を提供する。また、新規な抗炎症
剤を提供する。 【構成】新規3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体は、
一般式(I) 【化1】 [式中、Xは例えば下式(i)、 【化2】 (式中、R1 は水素原子またはアルキル基であり、R2
はアルキル基、アルコキシ基、またはOH基(但し4−
位のOH基を除く)である)で示される置換フェニル基
である]で示される化合物またはその塩からなる。ま
た、本発明の抗炎症剤は、上記一般式(I)で示される
化合物またはその塩からなる3,4−ジヒドロキシカル
コン誘導体を有効成分として含有する。
ロキシカルコン誘導体を提供する。また、新規な抗炎症
剤を提供する。 【構成】新規3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体は、
一般式(I) 【化1】 [式中、Xは例えば下式(i)、 【化2】 (式中、R1 は水素原子またはアルキル基であり、R2
はアルキル基、アルコキシ基、またはOH基(但し4−
位のOH基を除く)である)で示される置換フェニル基
である]で示される化合物またはその塩からなる。ま
た、本発明の抗炎症剤は、上記一般式(I)で示される
化合物またはその塩からなる3,4−ジヒドロキシカル
コン誘導体を有効成分として含有する。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、カルコン誘導体および
カルコン誘導を含有する薬剤に係り、特に3,4−ジヒ
ドロキシカルコン誘導体およびこれを含有する抗炎症剤
に関する。
カルコン誘導を含有する薬剤に係り、特に3,4−ジヒ
ドロキシカルコン誘導体およびこれを含有する抗炎症剤
に関する。
【0002】
【背景技術】3,4−ジヒドロキシカルコンおよびその
誘導体には、食用油の酸化を抑制する作用があることが
知られている[Food Chemistry(1983,12,)205 〜 21
2]。また、特開昭61−76433号公報には、3−
(3,4−ジヒドロキシフェニル)−1−(2,3,4
−トリメトキシフェニル))−2−プロペン−1−オン
[=3,4−(2′,3′,4′−トリメトキシ)ジヒ
ドロキシカルコン]が抗アレルギー作用を有しているこ
とが開示されており、特開昭63−297847号公報
には、2′,3′,3,4−テトラヒドロキシカルコン
が多価抗炎症作用を有していることが開示されている。
誘導体には、食用油の酸化を抑制する作用があることが
知られている[Food Chemistry(1983,12,)205 〜 21
2]。また、特開昭61−76433号公報には、3−
(3,4−ジヒドロキシフェニル)−1−(2,3,4
−トリメトキシフェニル))−2−プロペン−1−オン
[=3,4−(2′,3′,4′−トリメトキシ)ジヒ
ドロキシカルコン]が抗アレルギー作用を有しているこ
とが開示されており、特開昭63−297847号公報
には、2′,3′,3,4−テトラヒドロキシカルコン
が多価抗炎症作用を有していることが開示されている。
【0003】さらに、in vitroの実験結果によるもので
はあるが、3,4−ジヒドロキシカルコンおよび、
2′,3,4−トリヒドロキシカルコン、4′,3,4
−トリヒドロキシカルコン、2′,4′,3,4−テト
ラヒドロキシカルコン等の3,4−ジヒドロキシカルコ
ン誘導体には、炎症に関与する酵素に対する阻害作用が
あることが明かとなっている[PROSTAGLANDINS(1985,3
0(3)357 )]。このように、種々の3,4−ジヒドロキ
シカルコン誘導体について、その活性の研究がなされて
いる。
はあるが、3,4−ジヒドロキシカルコンおよび、
2′,3,4−トリヒドロキシカルコン、4′,3,4
−トリヒドロキシカルコン、2′,4′,3,4−テト
ラヒドロキシカルコン等の3,4−ジヒドロキシカルコ
ン誘導体には、炎症に関与する酵素に対する阻害作用が
あることが明かとなっている[PROSTAGLANDINS(1985,3
0(3)357 )]。このように、種々の3,4−ジヒドロキ
シカルコン誘導体について、その活性の研究がなされて
いる。
【0004】
【発明の目的】本発明の第1の目的は、医薬品原料等と
して有用な新規3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体を
提供することにある。また本発明の第2の目的は、新規
な抗炎症剤を提供することにある。
して有用な新規3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体を
提供することにある。また本発明の第2の目的は、新規
な抗炎症剤を提供することにある。
【0005】
【目的を達成するための手段】本発明者らは、3,4−
ジヒドロキシカルコン誘導体に関して鋭意研究した結
果、ある種の3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体が、
抗炎症作用(特に外用抗炎症作用)、哺乳類の細胞膜の
酸化を抑制する作用、シクロオキシゲナーゼ阻害作用お
よびリポキシゲナーゼ阻害作用の少なくとも1つを有す
ることを見出だし、本発明を完成するに至った。
ジヒドロキシカルコン誘導体に関して鋭意研究した結
果、ある種の3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体が、
抗炎症作用(特に外用抗炎症作用)、哺乳類の細胞膜の
酸化を抑制する作用、シクロオキシゲナーゼ阻害作用お
よびリポキシゲナーゼ阻害作用の少なくとも1つを有す
ることを見出だし、本発明を完成するに至った。
【0006】すなわち、上記第1の目的を達成する本発
明の新規3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体は、一般
式(I)
明の新規3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体は、一般
式(I)
【化6】 [式中、Xは下式(i)、
【化7】 (式中、R1 は水素原子またはアルキル基であり、R2
はアルキル基、アルコキシ基、またはOH基(但し4−
位のOH基を除く)である)下式(ii)、
はアルキル基、アルコキシ基、またはOH基(但し4−
位のOH基を除く)である)下式(ii)、
【化8】 (式中、R3 はアルキル基、アルコキシ基、またはジメ
チルアミノ基である)下式(iii) 、
チルアミノ基である)下式(iii) 、
【化9】 (式中、R4 およびR5 はアルキル基であり、R6 は水
素原子またはアルキル基である)または下式(iv)
素原子またはアルキル基である)または下式(iv)
【化10】 (式中、R7 はアルコキシ基、R8 は水素原子またはア
ルキル基、R9 は水素原子またはアルコキシ基である)
で示される置換フェニル基である]で示される化合物ま
たはその塩からなる。
ルキル基、R9 は水素原子またはアルコキシ基である)
で示される置換フェニル基である]で示される化合物ま
たはその塩からなる。
【0007】また、上記第2の目的を達成する本発明の
抗炎症剤は、上述した本発明の3,4−ジヒドロキシカ
ルコン誘導体を有効成分として含有するものである。
抗炎症剤は、上述した本発明の3,4−ジヒドロキシカ
ルコン誘導体を有効成分として含有するものである。
【0008】以下、本発明を詳細に説明する。まず、本
発明の3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体について説
明すると、このカルコン誘導体は上記一般式(I)で示
される化合物またはその塩からなる。ここで、一般式
(I)中のXが下式(i)
発明の3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体について説
明すると、このカルコン誘導体は上記一般式(I)で示
される化合物またはその塩からなる。ここで、一般式
(I)中のXが下式(i)
【化11】 (式中、R1 は水素原子またはアルキル基であり、R2
はアルキル基、アルコキシ基、またはOH基(但し4−
位のOH基を除く)である)で示される置換フェニル基
である場合、R1 またはR2 としてのアルキル基の具体
例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ−
プロピル基、ブチル基、イソ−ブチル基、tert−ブチル
基等が挙げられる。R1 およびR2 が共にアルキル基で
ある場合、これらのアルキル基は同一であってもよい
し、異なっていてもよい。また、R2 としてのアルコキ
シ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、イソ−プロポキシ基、ブトキシ基、イソ−ブ
トキシ基等が挙げられる。
はアルキル基、アルコキシ基、またはOH基(但し4−
位のOH基を除く)である)で示される置換フェニル基
である場合、R1 またはR2 としてのアルキル基の具体
例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ−
プロピル基、ブチル基、イソ−ブチル基、tert−ブチル
基等が挙げられる。R1 およびR2 が共にアルキル基で
ある場合、これらのアルキル基は同一であってもよい
し、異なっていてもよい。また、R2 としてのアルコキ
シ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、イソ−プロポキシ基、ブトキシ基、イソ−ブ
トキシ基等が挙げられる。
【0009】アルキル基の上記具体例は、一般式(I)
中のXが下式(ii)、
中のXが下式(ii)、
【化12】 (式中、R3 はアルキル基、アルコキシ基、またはジメ
チルアミノ基である)下式(iii) 、
チルアミノ基である)下式(iii) 、
【化13】 (式中、R4 およびR5 はアルキル基であり、R6 は水
素原子またはアルキル基である)または下式(iv)
素原子またはアルキル基である)または下式(iv)
【化14】 (式中、R7 はアルコキシ基、R8 は水素原子またはア
ルキル基、R9 は水素原子またはアルコキシ基である)
で示される置換フェニル基である場合のR3 、R4 、R
5 、R6 、またはR8 としてのアルキル基の具体例でも
ある。同様に、アルコキシ基の上記具体例は、一般式
(I)中のXが上記式(ii)、(iii) 、または(iv)で
示される置換フェニル基である場合のR3 、R7 、また
はR9 としてのアルコキシ基の具体例でもある。
ルキル基、R9 は水素原子またはアルコキシ基である)
で示される置換フェニル基である場合のR3 、R4 、R
5 、R6 、またはR8 としてのアルキル基の具体例でも
ある。同様に、アルコキシ基の上記具体例は、一般式
(I)中のXが上記式(ii)、(iii) 、または(iv)で
示される置換フェニル基である場合のR3 、R7 、また
はR9 としてのアルコキシ基の具体例でもある。
【0010】上記一般式(I)で示される新規化合物の
製造は、例えば、3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒ
ドと、フェニル基に所定の置換基を有する置換アセトフ
ェノンとを、アルコール性反応溶媒中でアルカリ土類金
属水酸化物の存在下または酸性条件下に縮合させること
により行なうことができる。
製造は、例えば、3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒ
ドと、フェニル基に所定の置換基を有する置換アセトフ
ェノンとを、アルコール性反応溶媒中でアルカリ土類金
属水酸化物の存在下または酸性条件下に縮合させること
により行なうことができる。
【0011】上述の方法等により製造することができる
前記一般式(I)のカルコン誘導体はいずれも、抗炎症
作用(特に外用抗炎症作用)、哺乳類の細胞膜の酸化を
抑制する作用、シクロオキシゲナーゼ阻害作用およびリ
ポキシゲナーゼ阻害作用の少なくとも1つを有する。し
たがって、抗炎症剤特に外用抗炎症剤の原料として有用
である。さらには、細胞保護剤、シクロオキシゲナーゼ
阻害剤、またはリポキシゲナーゼ阻害剤等の医薬品原料
等としても有用である。
前記一般式(I)のカルコン誘導体はいずれも、抗炎症
作用(特に外用抗炎症作用)、哺乳類の細胞膜の酸化を
抑制する作用、シクロオキシゲナーゼ阻害作用およびリ
ポキシゲナーゼ阻害作用の少なくとも1つを有する。し
たがって、抗炎症剤特に外用抗炎症剤の原料として有用
である。さらには、細胞保護剤、シクロオキシゲナーゼ
阻害剤、またはリポキシゲナーゼ阻害剤等の医薬品原料
等としても有用である。
【0012】また、前記一般式(I)で示される化合物
の塩(例えばナトリウム塩やカリウム塩)からなるカル
コン誘導体も、一般式(I)で示されるカルコン誘導体
と同様に、抗炎症作用(特に外用抗炎症作用)、哺乳類
の細胞膜の酸化を抑制する作用およびリポキシゲナーゼ
阻害作用の少なくとも1つを有する。したがって、この
塩も、抗炎症剤特に外用抗炎症剤の原料として有用であ
る他、細胞保護剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤または
リポキシゲナーゼ阻害剤等の医薬品原料等として有用で
ある。なお、これらの塩は常法により製造することがで
きる。
の塩(例えばナトリウム塩やカリウム塩)からなるカル
コン誘導体も、一般式(I)で示されるカルコン誘導体
と同様に、抗炎症作用(特に外用抗炎症作用)、哺乳類
の細胞膜の酸化を抑制する作用およびリポキシゲナーゼ
阻害作用の少なくとも1つを有する。したがって、この
塩も、抗炎症剤特に外用抗炎症剤の原料として有用であ
る他、細胞保護剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤または
リポキシゲナーゼ阻害剤等の医薬品原料等として有用で
ある。なお、これらの塩は常法により製造することがで
きる。
【0013】次に、本発明の抗炎症剤について説明する
と、この薬剤は、前述したように前記一般式(I)で示
される化合物またはその塩からなる3,4−ジヒドロキ
シカルコン誘導体を有効成分として含有する。
と、この薬剤は、前述したように前記一般式(I)で示
される化合物またはその塩からなる3,4−ジヒドロキ
シカルコン誘導体を有効成分として含有する。
【0014】本発明の抗炎症剤は、外用薬とした場合に
特に有用である。外用薬とする場合の剤型の具体例とし
ては、軟膏、液剤(透明に溶けたもの、乳濁性のもの、
懸濁性のものを含む。以下同じ。)、坐剤、点眼剤、貼
付剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
特に有用である。外用薬とする場合の剤型の具体例とし
ては、軟膏、液剤(透明に溶けたもの、乳濁性のもの、
懸濁性のものを含む。以下同じ。)、坐剤、点眼剤、貼
付剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
【0015】また、本発明の抗炎症剤は内服薬としても
よく、この場合の剤型の具体例としては、錠剤、カプセ
ル剤、粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ剤、シロッ
プ、液剤等が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。さらに、本発明の抗炎症剤は、注射剤として用
いてもよい。
よく、この場合の剤型の具体例としては、錠剤、カプセ
ル剤、粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ剤、シロッ
プ、液剤等が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。さらに、本発明の抗炎症剤は、注射剤として用
いてもよい。
【0016】本発明の抗炎症剤は、前記一般式(I)で
示される化合物またはその塩からなる3,4−ジヒドロ
キシカルコン誘導体と、製剤化の際に通常使用される無
毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張
化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香味
剤、緩衝剤等の添加剤とを使用して、公知の方法により
製造することができる。製剤化の際に使用される添加剤
の種類は目的とする薬剤の剤型等に応じて異なるが、無
毒性の添加剤の具体例としては、例えば、でんぷん、ゼ
ラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグ
ネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
ワセリン、カーボワックス、グリセリン、エタノール、
シロップ、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸
ナトリウム、クエン酸、ポリビニルピロリドン、水等が
挙げられる。
示される化合物またはその塩からなる3,4−ジヒドロ
キシカルコン誘導体と、製剤化の際に通常使用される無
毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張
化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香味
剤、緩衝剤等の添加剤とを使用して、公知の方法により
製造することができる。製剤化の際に使用される添加剤
の種類は目的とする薬剤の剤型等に応じて異なるが、無
毒性の添加剤の具体例としては、例えば、でんぷん、ゼ
ラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグ
ネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
ワセリン、カーボワックス、グリセリン、エタノール、
シロップ、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸
ナトリウム、クエン酸、ポリビニルピロリドン、水等が
挙げられる。
【0017】本発明の抗炎症剤中における本発明化合物
(3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体)の含有量は、
その剤型や用途等に応じて異なるが、一般に0.01〜
99重量%の濃度で含有していることが望ましい。
(3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体)の含有量は、
その剤型や用途等に応じて異なるが、一般に0.01〜
99重量%の濃度で含有していることが望ましい。
【0018】投与量は、対象となる動物の種類、年齢、
性別、疾患の種類、症状の軽重、医師の診断結果等によ
り広範に変えることができるが、一般に1日当り0.0
1〜100mg/kgとすることができる。しかし、患者の
症状の軽重、医師の診断結果に応じて投薬量の範囲を変
えることも可能である。上記投与量は1日1回または数
回に分けて投与することができる。なお、本発明の各薬
剤は、上述した本発明化合物(3,4−ジヒドロキシカ
ルコン誘導体)の他に、治療学的に有用な他の薬剤を有
効成分として含有することもできる。
性別、疾患の種類、症状の軽重、医師の診断結果等によ
り広範に変えることができるが、一般に1日当り0.0
1〜100mg/kgとすることができる。しかし、患者の
症状の軽重、医師の診断結果に応じて投薬量の範囲を変
えることも可能である。上記投与量は1日1回または数
回に分けて投与することができる。なお、本発明の各薬
剤は、上述した本発明化合物(3,4−ジヒドロキシカ
ルコン誘導体)の他に、治療学的に有用な他の薬剤を有
効成分として含有することもできる。
【0019】
【実施例】以下、本発明の実施例について説明する。 実施例1[2′,5′−ジメトキシシ−3,4−ジヒド
ロキシカルコンの製造] 3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド2.7g(1
9.6m mol)とp−トルエンスルホン酸ピリジン塩
0.12g(0.5m mol)とを塩化メチレン40m
lに懸濁させ、撹拌しながら3,4−ジヒドロ−2H−
ピラン10.1g(120m mol)の塩化メチレン1
0ml溶液を徐々に滴下した。2.5時間後、3,4−
ジヒドロ−2H−ピラン0.4g(4.8m mol)を
加えて更に1時間撹拌した。撹拌後、反応液を0.5N
のHCl、5%NaHCO3 および水で順次洗浄し、有
機層を減圧留去して、反応生成物5.9gを得た。
ロキシカルコンの製造] 3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド2.7g(1
9.6m mol)とp−トルエンスルホン酸ピリジン塩
0.12g(0.5m mol)とを塩化メチレン40m
lに懸濁させ、撹拌しながら3,4−ジヒドロ−2H−
ピラン10.1g(120m mol)の塩化メチレン1
0ml溶液を徐々に滴下した。2.5時間後、3,4−
ジヒドロ−2H−ピラン0.4g(4.8m mol)を
加えて更に1時間撹拌した。撹拌後、反応液を0.5N
のHCl、5%NaHCO3 および水で順次洗浄し、有
機層を減圧留去して、反応生成物5.9gを得た。
【0020】上記反応生成物3.1gと2′,5′−ジ
メトキシアセトフェノン1.8g(10.0m mol)
とBa(OH)2 ・8H2 O 3.2g(10.2m m
ol)とをメタノール100mlに溶解させて、一晩撹
拌した。反応終了後にpHを6に調整し、メタノールを
留去してから酢酸エチルで抽出した。抽出後に水で洗浄
し、有機層を留去して、反応生成物6.7gを得た。
メトキシアセトフェノン1.8g(10.0m mol)
とBa(OH)2 ・8H2 O 3.2g(10.2m m
ol)とをメタノール100mlに溶解させて、一晩撹
拌した。反応終了後にpHを6に調整し、メタノールを
留去してから酢酸エチルで抽出した。抽出後に水で洗浄
し、有機層を留去して、反応生成物6.7gを得た。
【0021】この反応生成物6.7gをメタノール10
0mlに溶解させ、p−トルエンスルホン酸200mg
(1.1m mol)を加えて、一晩撹拌した。撹拌後に
メタノールを留去し、残留物をベンゼン−アセトンで再
結晶させて、標題化合物0.6g(収率20%)を得
た。このようにして得られた標題化合物の融点、紫外線
吸収特性、HPLC分析値およびNMR分析値を、表1
に示す。
0mlに溶解させ、p−トルエンスルホン酸200mg
(1.1m mol)を加えて、一晩撹拌した。撹拌後に
メタノールを留去し、残留物をベンゼン−アセトンで再
結晶させて、標題化合物0.6g(収率20%)を得
た。このようにして得られた標題化合物の融点、紫外線
吸収特性、HPLC分析値およびNMR分析値を、表1
に示す。
【0022】実施例2〜実施例30 置換アセトフェノンの種類を種々変更した以外は実施例
1と同様にして、表1〜表8に示す3,4−ジヒドロキ
シカルコン誘導体をそれぞれ得た。各3,4−ジヒドロ
キシカルコン誘導体の融点、紫外線吸収特性、HPLC
分析値およびNMR分析値を、表1〜表8に示す。
1と同様にして、表1〜表8に示す3,4−ジヒドロキ
シカルコン誘導体をそれぞれ得た。各3,4−ジヒドロ
キシカルコン誘導体の融点、紫外線吸収特性、HPLC
分析値およびNMR分析値を、表1〜表8に示す。
【0023】
【表1】
【0024】
【表2】
【0025】
【表3】
【0026】
【表4】
【0027】
【表5】
【0028】
【表6】
【0029】
【表7】
【0030】
【表8】
【0031】毒性試験 実施例1、2、5、8、10、15、19、20、2
1、25、27、28、29および実施例30の3,4
−ジヒドロキシカルコン誘導体を被験物質として用い、
各被験物質について以下の要領で毒性試験を行なった。
まず、被験物質を、体重30g前後のICR系雄性マウ
ス(3〜5個体/群)に1000mg/kgの割合で経
口投与した。そして、投与から5時間後まで経時的にア
ーウィン(Irwin )の多元行動解析法により一般症状に
及ぼす影響について観察するとともに、投与から24時
間後にも同様にして観察した。なおコントロールでは、
被験物質に代えて1%アラビアゴム溶液を経口投与し
た。この結果、試験群とコントロール群との間で一般症
状に差異はなく、被験化合物の毒性は認められなかっ
た。
1、25、27、28、29および実施例30の3,4
−ジヒドロキシカルコン誘導体を被験物質として用い、
各被験物質について以下の要領で毒性試験を行なった。
まず、被験物質を、体重30g前後のICR系雄性マウ
ス(3〜5個体/群)に1000mg/kgの割合で経
口投与した。そして、投与から5時間後まで経時的にア
ーウィン(Irwin )の多元行動解析法により一般症状に
及ぼす影響について観察するとともに、投与から24時
間後にも同様にして観察した。なおコントロールでは、
被験物質に代えて1%アラビアゴム溶液を経口投与し
た。この結果、試験群とコントロール群との間で一般症
状に差異はなく、被験化合物の毒性は認められなかっ
た。
【0032】外用抗炎症作用試験 表9に示す3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体を被験
物質として用い、各被験物質について以下の要領で外用
抗炎症作用試験を行なった。まず、各被験物質につい
て、それぞれのアセトン溶液を調製した。次に、被験物
質の量が10μg/耳、30μg/耳、または100μ
g/耳となるように、前述のアセトン溶液をICR系雄
性マウスの右耳に塗布した。この塗布から1時間後に、
アラキドン酸1mgを右耳に塗布して、耳浮腫を惹起さ
せた。
物質として用い、各被験物質について以下の要領で外用
抗炎症作用試験を行なった。まず、各被験物質につい
て、それぞれのアセトン溶液を調製した。次に、被験物
質の量が10μg/耳、30μg/耳、または100μ
g/耳となるように、前述のアセトン溶液をICR系雄
性マウスの右耳に塗布した。この塗布から1時間後に、
アラキドン酸1mgを右耳に塗布して、耳浮腫を惹起さ
せた。
【0033】アラキドン酸の塗布から1時間後にマウス
を頸椎脱臼により屠殺し、左右の耳を切除してそれぞれ
の重量を測定した。そして、アラキドン酸を塗布した右
耳の重量を無処理の左耳の重量で除して、浮腫率を算出
した。被験物質の効果は、溶媒対照群の浮腫率の平均値
を100として各個体の浮腫率の相対値を求め、その減
少量を百分率(抑制率)で表した。結果を表9に示す。
を頸椎脱臼により屠殺し、左右の耳を切除してそれぞれ
の重量を測定した。そして、アラキドン酸を塗布した右
耳の重量を無処理の左耳の重量で除して、浮腫率を算出
した。被験物質の効果は、溶媒対照群の浮腫率の平均値
を100として各個体の浮腫率の相対値を求め、その減
少量を百分率(抑制率)で表した。結果を表9に示す。
【0034】
【表9】
【0035】表9から明らかなように、各3,4−ジヒ
ドロキシカルコン誘導体は、アラキドン酸耳浮腫に対し
て明らかな抑制作用を示す。このことから、これらの
3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体は外用抗炎症作用
を有していることがわかる。
ドロキシカルコン誘導体は、アラキドン酸耳浮腫に対し
て明らかな抑制作用を示す。このことから、これらの
3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体は外用抗炎症作用
を有していることがわかる。
【0036】細胞保護作用試験 実施例1〜実施例30の3,4−ジヒドロキシカルコン
誘導体を被験物質として用いて、ラジカル反応を介した
細胞障害モデルである肝ミクロゾームの脂質過酸化反応
に対する抑制試験を以下の要領で行い、この結果から細
胞膜の酸化に対する各3,4−ジヒドロキシカルコン誘
導体の作用を検討した。まず、ラット肝ミクロゾームを
常法により得た後、1.15%KClに懸濁して、ミク
ロゾーム懸濁液を得た。
誘導体を被験物質として用いて、ラジカル反応を介した
細胞障害モデルである肝ミクロゾームの脂質過酸化反応
に対する抑制試験を以下の要領で行い、この結果から細
胞膜の酸化に対する各3,4−ジヒドロキシカルコン誘
導体の作用を検討した。まず、ラット肝ミクロゾームを
常法により得た後、1.15%KClに懸濁して、ミク
ロゾーム懸濁液を得た。
【0037】次いで、タンパク量として2mg相当量の前
記ミクロゾーム懸濁液を、NADPH(最終濃度0.2
mM)、ADP(最終濃度1mM)およびFeCl
3 (最終濃度10μM)を含有するトリス−HClバッ
ファ(pH7.4)に添加した。そして、被験物質のジ
メチルホルムアミド(DMF)溶液10μlを加えて全
量1mlとした後、37℃で20分間加温した。なお、
被験物質は最終濃度が10-5Mとなるように添加した。
この後、チオバルビツール酸法により過酸化脂質の生成
量を測定した。被験物質の作用は、対照群と比較して抑
制率(%)で表した。なお対照群では、被験物質のDM
F溶液10μlに代えて、DMF10μlを用いた。
記ミクロゾーム懸濁液を、NADPH(最終濃度0.2
mM)、ADP(最終濃度1mM)およびFeCl
3 (最終濃度10μM)を含有するトリス−HClバッ
ファ(pH7.4)に添加した。そして、被験物質のジ
メチルホルムアミド(DMF)溶液10μlを加えて全
量1mlとした後、37℃で20分間加温した。なお、
被験物質は最終濃度が10-5Mとなるように添加した。
この後、チオバルビツール酸法により過酸化脂質の生成
量を測定した。被験物質の作用は、対照群と比較して抑
制率(%)で表した。なお対照群では、被験物質のDM
F溶液10μlに代えて、DMF10μlを用いた。
【0038】この結果、各3,4−ジヒドロキシカルコ
ン誘導体はいずれも、10-5Mの濃度で脂質過酸化反応
を60%以上抑制した。このことから、これらの3,4
−ジヒドロキシカルコン誘導体は、細胞膜の酸化を抑制
する作用に優れていることがわかる。
ン誘導体はいずれも、10-5Mの濃度で脂質過酸化反応
を60%以上抑制した。このことから、これらの3,4
−ジヒドロキシカルコン誘導体は、細胞膜の酸化を抑制
する作用に優れていることがわかる。
【0039】シクロオキシゲナーゼ阻害作用試験 ヒツジ精嚢ミクロゾーム、2mMグルタチオン、0.6
mMエピネフリンおよび80μM EDTA−2Naを
含む50mMリン酸緩衝液(pH7.4)を、予め2分
間37℃で加温した。この反応液に14C−アラキドン酸
を加えて10分間加温し、生成したプロスタグランジン
E2 の放射活性をシクロオキシゲナーゼ活性とした。被
験物質としては表10に示した各3,4−ジヒドロキシ
カルコン誘導体を用い、これらの被験物質のシクロオキ
シゲナーゼ阻害作用は、上記リン酸緩衝液に被験物質を
加えて上記と同様にしてプロスタグランジンE2 の放射
活性を測定し、対照群と比較して抑制率を求め、常法に
よりIC50の値を算出して評価した。各被験物質のIC
50を表10に示す。
mMエピネフリンおよび80μM EDTA−2Naを
含む50mMリン酸緩衝液(pH7.4)を、予め2分
間37℃で加温した。この反応液に14C−アラキドン酸
を加えて10分間加温し、生成したプロスタグランジン
E2 の放射活性をシクロオキシゲナーゼ活性とした。被
験物質としては表10に示した各3,4−ジヒドロキシ
カルコン誘導体を用い、これらの被験物質のシクロオキ
シゲナーゼ阻害作用は、上記リン酸緩衝液に被験物質を
加えて上記と同様にしてプロスタグランジンE2 の放射
活性を測定し、対照群と比較して抑制率を求め、常法に
よりIC50の値を算出して評価した。各被験物質のIC
50を表10に示す。
【0040】
【表10】
【0041】表10から明らかなように、各3,4−ジ
ヒドロキシカルコン誘導体のIC50の値は小さい。この
ことから、これらの3,4−ジヒドロキシカルコン誘導
体は優れたシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有している
ことがわかる。
ヒドロキシカルコン誘導体のIC50の値は小さい。この
ことから、これらの3,4−ジヒドロキシカルコン誘導
体は優れたシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有している
ことがわかる。
【0042】5−リポキシゲナーゼ阻害作用試験 2mM CaCl2 、0.25M白糖、1mM EDT
A−2Naおよびグルタチオンを含む50mMリン酸緩
衝液(pH7.4)にRBL−1細胞ホモジネートを懸
濁し、37℃に加温した。この反応液にアラキドン酸を
加え、生成した5−HETE(5−ヒドロキシエイコサ
テトラエン酸)量を高速液体クロマトグラフィーにより
測定した。被験物質としては表11に示した各3,4−
ジヒドロキシカルコン誘導体を用い、これらの被験物質
の5−リポキシゲナーゼ阻害作用は、上記リン酸緩衝液
に被験物質を加えて上記と同様にして5−HETE量を
測定し、対照群と比較して抑制率を求め、常法によりI
C50の値を算出して評価した。各被験物質のIC50を表
11に示す。
A−2Naおよびグルタチオンを含む50mMリン酸緩
衝液(pH7.4)にRBL−1細胞ホモジネートを懸
濁し、37℃に加温した。この反応液にアラキドン酸を
加え、生成した5−HETE(5−ヒドロキシエイコサ
テトラエン酸)量を高速液体クロマトグラフィーにより
測定した。被験物質としては表11に示した各3,4−
ジヒドロキシカルコン誘導体を用い、これらの被験物質
の5−リポキシゲナーゼ阻害作用は、上記リン酸緩衝液
に被験物質を加えて上記と同様にして5−HETE量を
測定し、対照群と比較して抑制率を求め、常法によりI
C50の値を算出して評価した。各被験物質のIC50を表
11に示す。
【0043】
【表11】
【0044】表11から明らかなように、各3,4−ジ
ヒドロキシカルコン誘導体のIC50の値は小さい。この
ことから、これらの3,4−ジヒドロキシカルコン誘導
体は優れたリポキシゲナーゼ阻害作用を有していること
がわかる。
ヒドロキシカルコン誘導体のIC50の値は小さい。この
ことから、これらの3,4−ジヒドロキシカルコン誘導
体は優れたリポキシゲナーゼ阻害作用を有していること
がわかる。
【0045】製剤例1(軟膏の製造) 基剤として日本薬局方親水軟膏を用い、この基剤の少量
と、実施例1と同様にして得た2′,5′−ジメトキシ
シ−3,4−ジヒドロキシカルコン1gとを十分に練り
合わせた後、さらに残りの基剤を加え、十分に練り合わ
せて全質均等にして、軟膏100gを得た。また、実施
例2、8、10、15または実施例30と同様にして得
た各3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体についても、
それぞれ同様にして軟膏を得た。
と、実施例1と同様にして得た2′,5′−ジメトキシ
シ−3,4−ジヒドロキシカルコン1gとを十分に練り
合わせた後、さらに残りの基剤を加え、十分に練り合わ
せて全質均等にして、軟膏100gを得た。また、実施
例2、8、10、15または実施例30と同様にして得
た各3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体についても、
それぞれ同様にして軟膏を得た。
【0046】製剤例2(軟膏の製造) 基剤として日本薬局方吸水軟膏を用いた以外は製剤例1
と同様にして、軟膏100gを得た。また、実施例2、
8、10、15または実施例30と同様にして得た各
3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体についても、それ
ぞれ同様にして軟膏を得た。
と同様にして、軟膏100gを得た。また、実施例2、
8、10、15または実施例30と同様にして得た各
3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体についても、それ
ぞれ同様にして軟膏を得た。
【0047】製剤例3(錠剤の製造) 実施例1の3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体 50g 乳糖 10g トウモロコシデンプン 30g 結晶セルロース 8g ヒドロキシプロピルセルロース 1g ステアリン酸マグネシウム 1g 100g [操作]実施例1の3,4−ジヒドロキシカルコン誘導
体、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロース
のそれぞれを上記の量だけ用いてこれらを混合し、これ
にヒドロキシプロピルセルロースを水30mlに溶解さ
せて加えて十分に練合した。この練合物を20メッシュ
の篩に通して顆粒状に造粒し、乾燥後、得られた顆粒に
ステアリン酸マグネシウムを混合し、1錠100mgに
打錠して錠剤を得た。また、実施例2、8、10、15
または実施例30と同様にして得た各3,4−ジヒドロ
キシカルコン誘導体についても、それぞれ同様にして錠
剤化した。
体、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロース
のそれぞれを上記の量だけ用いてこれらを混合し、これ
にヒドロキシプロピルセルロースを水30mlに溶解さ
せて加えて十分に練合した。この練合物を20メッシュ
の篩に通して顆粒状に造粒し、乾燥後、得られた顆粒に
ステアリン酸マグネシウムを混合し、1錠100mgに
打錠して錠剤を得た。また、実施例2、8、10、15
または実施例30と同様にして得た各3,4−ジヒドロ
キシカルコン誘導体についても、それぞれ同様にして錠
剤化した。
【0048】製剤例4(注射剤の製造) 実施例1の3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体 10mg 塩化ナトリウム 90mg 5%Na2 CO3 注射用蒸溜水 適量 注射用蒸溜水 適量 10ml [操作]実施例1の3,4−ジヒドロキシカルコン誘導
体の処方量を5%Na2 CO3注射用蒸溜水に溶解さ
せ、さらに塩化ナトリウムの処方量を溶解させた後、注
射用蒸溜水を加えて全量を10mlとした。得られた溶
液をアンプルに充填し、窒素ガス置換した後に熔封し
て、注射剤を得た。また、実施例2、8、10、15ま
たは実施例30と同様にして得た各3,4−ジヒドロキ
シカルコン誘導体についても、それぞれ同様にして注射
剤化した。
体の処方量を5%Na2 CO3注射用蒸溜水に溶解さ
せ、さらに塩化ナトリウムの処方量を溶解させた後、注
射用蒸溜水を加えて全量を10mlとした。得られた溶
液をアンプルに充填し、窒素ガス置換した後に熔封し
て、注射剤を得た。また、実施例2、8、10、15ま
たは実施例30と同様にして得た各3,4−ジヒドロキ
シカルコン誘導体についても、それぞれ同様にして注射
剤化した。
【0049】
【発明の効果】以上説明したように、本発明の新規3,
4−ジヒドロキシカルコン誘導体およびこれを有効成分
とする薬剤は、抗炎症作用、哺乳類の細胞膜の酸化を抑
制する作用、シクロオキシゲナーゼ阻害作用およびリポ
キシゲナーゼ阻害作用の少なくとも1つを有している。
したがって本発明を実施することにより、新たな抗炎症
剤が提供される。
4−ジヒドロキシカルコン誘導体およびこれを有効成分
とする薬剤は、抗炎症作用、哺乳類の細胞膜の酸化を抑
制する作用、シクロオキシゲナーゼ阻害作用およびリポ
キシゲナーゼ阻害作用の少なくとも1つを有している。
したがって本発明を実施することにより、新たな抗炎症
剤が提供される。
Claims (2)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 [式中、Xは下式(i)、 【化2】 (式中、R1 は水素原子またはアルキル基であり、R2
はアルキル基、アルコキシ基、またはOH基(但し4−
位のOH基を除く)である)下式(ii)、 【化3】 (式中、R3 はアルキル基、アルコキシ基、またはジメ
チルアミノ基である)下式(iii) 、 【化4】 (式中、R4 およびR5 はアルキル基であり、R6 は水
素原子またはアルキル基である)または下式(iv) 【化5】 (式中、R7 はアルコキシ基、R8 は水素原子またはア
ルキル基、R9 は水素原子またはアルコキシ基である)
で示される置換フェニル基である]で示される化合物ま
たはその塩からなる3,4−ジヒドロキシカルコン誘導
体。 - 【請求項2】 請求項1に記載の3,4−ジヒドロキシ
カルコン誘導体を有効成分として含有する抗炎症剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4701292A JPH05246932A (ja) | 1992-03-04 | 1992-03-04 | 3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4701292A JPH05246932A (ja) | 1992-03-04 | 1992-03-04 | 3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05246932A true JPH05246932A (ja) | 1993-09-24 |
Family
ID=12763262
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4701292A Withdrawn JPH05246932A (ja) | 1992-03-04 | 1992-03-04 | 3,4−ジヒドロキシカルコン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH05246932A (ja) |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6051602A (en) * | 1998-03-16 | 2000-04-18 | The Procter & Gamble Company | Methods for regulating skin appearance |
US6183761B1 (en) | 1998-03-16 | 2001-02-06 | The Procter & Gamble Company | Compositions for regulating skin appearance |
WO2001054682A1 (fr) * | 2000-01-27 | 2001-08-02 | Takara Bio Inc. | Medicaments |
WO2003028713A3 (en) * | 2001-10-03 | 2003-07-24 | Cancer Rec Tech Ltd | 3,4-methylenedioxy-substituted chalcones as therapeutic agents |
US6787672B2 (en) | 2000-03-27 | 2004-09-07 | Cancer Research Technology Limited | Substituted chalcones as therapeutic compounds |
US7112698B2 (en) | 2001-10-03 | 2006-09-26 | Spear Therapeutics Limited | 4-(c2-6alkoxy)-substituted chalcones as therapeutic agents |
JP2008106011A (ja) * | 2006-10-26 | 2008-05-08 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 炎症性サイトカイン産生抑制剤 |
US7897144B2 (en) | 2001-02-28 | 2011-03-01 | Johnson & Johnson Comsumer Companies, Inc. | Compositions containing legume products |
US8093293B2 (en) | 1998-07-06 | 2012-01-10 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Methods for treating skin conditions |
US8106094B2 (en) | 1998-07-06 | 2012-01-31 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Compositions and methods for treating skin conditions |
US8431550B2 (en) | 2000-10-27 | 2013-04-30 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof |
CN114105753A (zh) * | 2021-09-17 | 2022-03-01 | 温州医科大学 | 漆黄素衍生物及其在制备抗炎药物中的应用 |
-
1992
- 1992-03-04 JP JP4701292A patent/JPH05246932A/ja not_active Withdrawn
Cited By (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6051602A (en) * | 1998-03-16 | 2000-04-18 | The Procter & Gamble Company | Methods for regulating skin appearance |
US6183761B1 (en) | 1998-03-16 | 2001-02-06 | The Procter & Gamble Company | Compositions for regulating skin appearance |
US6235773B1 (en) | 1998-03-16 | 2001-05-22 | The Procter & Gamble Company | Compositions for regulating skin appearance |
US8093293B2 (en) | 1998-07-06 | 2012-01-10 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Methods for treating skin conditions |
US8106094B2 (en) | 1998-07-06 | 2012-01-31 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Compositions and methods for treating skin conditions |
KR100711537B1 (ko) * | 2000-01-27 | 2007-04-27 | 다카라 바이오 가부시키가이샤 | 치료제 |
EP1254658A4 (en) * | 2000-01-27 | 2003-06-18 | Takara Bio Inc | MEDICINES |
US7268160B2 (en) | 2000-01-27 | 2007-09-11 | Takara Bio, Inc. | Remedies |
EP1254658A1 (en) * | 2000-01-27 | 2002-11-06 | Takara Bio Inc. | Remedies |
WO2001054682A1 (fr) * | 2000-01-27 | 2001-08-02 | Takara Bio Inc. | Medicaments |
US6787672B2 (en) | 2000-03-27 | 2004-09-07 | Cancer Research Technology Limited | Substituted chalcones as therapeutic compounds |
US8431550B2 (en) | 2000-10-27 | 2013-04-30 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof |
US7897144B2 (en) | 2001-02-28 | 2011-03-01 | Johnson & Johnson Comsumer Companies, Inc. | Compositions containing legume products |
US7112698B2 (en) | 2001-10-03 | 2006-09-26 | Spear Therapeutics Limited | 4-(c2-6alkoxy)-substituted chalcones as therapeutic agents |
US7598294B2 (en) | 2001-10-03 | 2009-10-06 | Spear Therapeutics Limited | 3,4-methylenedioxy-substituted chalcones as therapeutic agents |
WO2003028713A3 (en) * | 2001-10-03 | 2003-07-24 | Cancer Rec Tech Ltd | 3,4-methylenedioxy-substituted chalcones as therapeutic agents |
JP2008106011A (ja) * | 2006-10-26 | 2008-05-08 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 炎症性サイトカイン産生抑制剤 |
CN114105753A (zh) * | 2021-09-17 | 2022-03-01 | 温州医科大学 | 漆黄素衍生物及其在制备抗炎药物中的应用 |
CN114105753B (zh) * | 2021-09-17 | 2024-02-20 | 温州医科大学 | 漆黄素衍生物及其在制备抗炎药物中的应用 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
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