JPH05239075A - 含リンイソプレノイド誘導体 - Google Patents

含リンイソプレノイド誘導体

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JPH05239075A
JPH05239075A JP4225635A JP22563592A JPH05239075A JP H05239075 A JPH05239075 A JP H05239075A JP 4225635 A JP4225635 A JP 4225635A JP 22563592 A JP22563592 A JP 22563592A JP H05239075 A JPH05239075 A JP H05239075A
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Katsuya Tagami
克也 田上
Ichiro Yoshida
一郎 吉田
Naoki Kobayashi
小林　　直樹
Yoshio Fukuda
吉男 福田
Yoshihito Eguchi
佳人 江口
Makoto Nakagawa
誠 中川
Hironobu Hiyoshi
裕展 日吉
Hironori Ikuta
博憲 生田
Masato Kaino
真人 戒能
Kenji Hayashi
憲司 林
Kazumasa Otsuka
一正 大塚
Shinya Abe
信也 阿部
Shigeru Soda
茂 左右田
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Eisai Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 スクアレン合成酵素阻害作用が有効な疾患の
予防・治療剤として有用な含リンイソプレノイド誘導体
を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 〔R1、R2はＨ、低級アルキル基、シクロアルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアル
キル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル
基、R3、R4はＨ、低級アルキル基、アルカリ金属、 （R5、R6はＨ、低級アルキル基、アルカリ金属）で示さ
れる基、又は式-CO2R7（R7はＨ、低級アルキル基、アル
カリ金属）で示される基、 Zは式-(CH2)m-（ mは０〜
３）で示される基、式-(CH2)p-CH＝CH-(CH2)q-（ pは
０，１、 qは１，２）で示される基又は式 （R8はＨ、低級アルキル基、A はＣ１〜５のアルキレン
鎖、 rは０〜５）で示される基、 nは０〜５〕で表され
る含リンイソプレノイド誘導体又はその薬理学的に許容
できる塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な含リンイソプレ
ノイド誘導体に関する。更に詳しくは、医薬として有用
な含リンイソプレノイド誘導体に関する。
【０００２】
【発明の背景及び先行技術】中高年層以上の人の死因と
して、心筋梗塞など虚血性心疾患は依然として高い割合
を占めている。これは成人病の一つと数えられるアテロ
ーム性動脈硬化症の主要要因である高脂血症によって誘
発されることが知られている。よって心筋梗塞などの虚
血性心疾患に進行する前段階である高脂血症の治療が重
要であり、長年優れた高脂血症治療剤の研究がなされて
きた。近年、高脂血症治療剤として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還
元酵素阻害剤が開発され、強力なコレステロール低下作
用を認められているが、これはＣｏＱ10やドリコールの
生合成をも阻害するため、心機能低下、筋肉痛、虚弱な
どの副作用が懸念される。また、デスモステロール還元
酵素阻害剤は、デスモステロールの蓄積により、白内障
などの重篤な副作用が見られる。
【０００３】このような状況から、先に挙げたような副
作用が見られず、強力なコレステロール低下作用を持っ
た高脂血症治療剤が依然として渇望されている。本発明
者等は以上のような状況に鑑み、スクワレン合成酵素阻
害作用を持った薬剤の探索研究に着手し、含リンイソプ
レノイド誘導体が所期の目的を達成するのを見出し、本
発明を完成させた。医薬として有用な含リン炭化水素化
合物として、特開平２−５６４９２号、特開平２−１３
８２８８号公報に開示されているものが挙げられるが、
これらは本発明化合物と構造・薬効共に異なっている。
更に医薬として有用な含リンイソプレノイド誘導体とし
ては、特開平２−１０１０８８号、特開平２−２３５８
２１号公報に開示されているものが挙げられるが、これ
らの化合物は、本発明化合物とは構造を異にしている。
【０００４】
【発明の構成】本発明化合物は、次の一般式（Ｉ）で表
される含リンイソプレノイド誘導体及びその薬理学的に
許容できる塩である。
【０００５】
【化４】
【０００６】〔式中、R1、R2は同一又は相異なる水素原
子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、置換されていてもよいアリール基、
アリール基が置換されていてもよいアリールアルキル
基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を
意味する。R3、R4は同一又は相異なる水素原子、低級ア
ルキル基又はアルカリ金属を意味する。
【０００７】
【化５】
【０００８】（式中R5、R6は同一又は相異なる水素原
子、低級アルキル基又はアルカリ金属を意味する。）で
示される基、又は式-CO2R7（式中R7は水素原子、低級ア
ルキル基又はアルカリ金属を意味する。）で示される基
を意味する。Zは式-(CH2)m-（式中 mは０又は１〜３の
整数を意味する。）で示される基、式-(CH2)p-CH＝CH-
(CH2)q-（式中 pは０又は１、 qは１又は２を意味す
る。）で示される基又は式
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中R8は水素原子又は低級アルキル基を
意味する。 Aは炭素数１〜５のアルキレン鎖を表す。さ
らにこのアルキレン鎖はそれぞれの炭素に置換基を有し
ていてもよい。 rは０又は１〜５の整数を意味する。）
で示される基を意味する。nは０又は１〜５の整数を意
味する。〕 本発明化合物（Ｉ）における上記の定義において、R1、
R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8の定義の中に見られる低
級アルキル基とは、炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝状
のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec−
ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基（アミル基）、
イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、
１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチル
ブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、
イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペ
ンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブ
チル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチル
ブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチ
ルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブ
チル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチル
プロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−
エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチ
ルプロピル基、ヘプチル基、オクチル基などを意味す
る。これらのうち好ましい基としては、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基などを挙げることが
できる。これらのうち特に好ましい基としては、メチル
基、エチル基を挙げることができる。
【００１１】R1、R2の定義において、シクロアルキル基
とは、炭素数３〜７のシクロアルキル基をいうが、好ま
しくは炭素数３〜６である。また、このシクロアルキル
基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
などの置換基を有していてもよい。R1、R2の定義におい
て、アルケニル基とは、上記低級アルキル基から誘導さ
れるすべての基、例えばエチレン基、プロピレン基、イ
ソプロピレン基、ブチレン基などを挙げることができ
る。これらのうち好ましい基としては、メチレン基、エ
チレン基などを挙げることができる。R1、R2の定義にお
いて、アルキニル基とは、上記低級アルキル基から誘導
されるすべての基、例えばアセチレン基などを挙げるこ
とができる。
【００１２】R1、R2の定義において、アリール基とは、
フェニル基、ナフチル基などを挙げることができる。ま
た、アリール基の置換基としては、水酸基、ハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ア
ミノ基などを挙げることができる。R1、R2の定義中のア
リールアルキル基において、アリール基とは、フェニル
基、ナフチル基などを挙げることができる。またこの場
合のアルキル基、即ちアルキレン鎖の炭素数は１〜５で
あるが、１〜３が好ましい。さらに、この場合のアリー
ル基の置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基など
を挙げることができる。R1、R2の定義において、ヘテロ
アリール基とは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１
〜２個含んだ５〜６員環を意味する。R1、R2の定義にお
いて、ヘテロアリールアルキル基とは、上記ヘテロアリ
ール基から誘導される基をいう。またこの場合のアルキ
ル基、即ちアルキレン鎖の炭素数は１〜５であるが、１
〜３が好ましい。
【００１３】R3、R4、R5、R6及びR7の定義の中に見られ
るアルカリ金属とは、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム、ルビジウムなどが挙げられるが、好ましくはリチウ
ム、ナトリウム、カリウムであり、更に好ましくはナト
リウム、カリウムである。Aは炭素数１〜５のアルキレ
ン鎖を意味するが、好ましくは炭素数１〜３である。ま
た、このアルキレン鎖はそれぞれの炭素に１〜２個の置
換基を有していてもよいが、その置換基としては低級ア
ルキル基が好ましい。mは０又は１〜３の整数を意味す
るが、好ましくは０又は１〜２の整数が好ましい。rは
０又は１〜５の整数を意味するが、好ましくは１〜３の
整数である。nは０又は１〜５の整数を意味するが、好
ましくは１〜３の整数である。
【００１４】薬理学的に許容できる塩とは、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、例え
ば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の
有機酸塩、又は例えばアルギニン、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸等のアミノ酸との塩などを挙げることができ
る。更に、化合物によっては、Ｃａ、Ｍｇ等の金属塩を
とることがあり、本発明の薬理学的に許容できる塩に包
含される。本発明化合物はその構造の関係上、幾何異性
体（シス体・トランス体）を有するが、本発明はどちら
の異性体をも包含する。
【００１５】次に本発明化合物を製造する際の代表的製
造方法について以下に示す。製造方法１ R3、R4、R5、R6及びR7が低級アルキル基のときは以下の
方法で製造される。
【００１６】
【化７】
【００１７】（式中R5 a、R6 aは同一又は相異なる低級ア
ルキル基を意味する。）で表される基、又は式-CO2R7 a
（式中R7 a は低級アルキル基を意味する。) で表される
基を意味する。R3 a、R4 aは同一又は相異なる低級アルキ
ル基を意味する。Xはハロゲン原子、メチルスルホニル
オキシ基、ｐ−トリスルホニルオキシ基を意味する。
R1、R2、 Z、nは前記の意味を有する。〕 即ち、一般式（II) で表される化合物と一般式(III) で
表される化合物を塩基の存在下に縮合させることによ
り、目的物質の１つである一般式（IV) で表される化合
物が得られる。
【００１８】この際塩基としては、水素化ナトリウム、
水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−
ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラートなどが好ま
しい。反応溶媒としては、特に限定されないが、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，
２−ジメトキシエタンなどが好ましい。反応温度は０〜
100℃が好ましく、更に好ましくは20〜80℃である。
【００１９】製造方法２ 一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、R3、R4、R5、
R6、R7のうち少なくとも一つが水素原子又は低級アルキ
ル基である化合物は次の方法で製造することができる。
【００２０】
【化８】
【００２１】（一連の式中、R1、R2、R3 a、R4 a、Ya、
Z、n、R3、R4、Y は前記の意味を有する但し、R3、R4、
R5、R6、R7のうち少なくとも一つが水素原子又は低級ア
ルキル基である。） 即ち、製造方法１で得られたホスホン酸エステル誘導体
（IV) を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアル
カリで加水分解することにより、目的物質の１つである
一般式（Ｖ）で表される化合物が得られる。反応溶媒と
しては、メタノール、エタノール、イソプロパノールな
どのアルコールが好ましい。反応温度は、室温から溶媒
の還流温度までである。
【００２２】製造方法３ R3、R4、R5、R6及びR7がアルカリ金属又は低級アルキル
基であるときは以下の方法でも製造することができる。
【００２３】
【化９】
【００２４】〔一連の式において、R3 a、R4 a、Ya、Z、
n、R1、R2は前記の意味を有する。
【００２５】
【化１０】
【００２６】（式中R5 b、R6 bは同一又は相異なるアルカ
リ金属又は低級アルキル基を意味する。）で示される
基、又は式-CO2R7 b （式中R7 b はアルカリ金属又は低級
アルキル基を意味する。）で示される基を意味する。R3
b、R4 bは同一又は相異なるアルカリ金属又は低級アルキ
ル基を意味する。〕 即ち、製造方法１で得られたホスホン酸エステル誘導体
（IV) に、２，４，６−コリジン存在下、臭化トリメチ
ルシラン（TMS-Br) あるいはヨウ化トリメチルシラン
（TMS-I)を反応させることにより、脱アルキル化するこ
とにより、目的物質の１つである一般式 (VI) で表され
る化合物が得られる。反応溶媒としては、ジクロロメタ
ンなど、反応に不活性な溶媒ならば何れの溶媒でも使用
することができる。反応温度は０〜50℃が好ましく、０
〜30℃が更に好ましい。
【００２７】製造方法４ R3、R4、R5、R6及びR7がアルカリ金属又は水素原子であ
るときは以下の方法でも製造することができる。
【００２８】
【化１１】
【００２９】〔一連の式において、R3 a、R4 a、Ya、Z、
n、R1、R2は前記の意味を有する。
【００３０】
【化１２】
【００３１】（式中R5 c、R6 cは同一又は相異なるアルカ
リ金属又は水素原子を意味する。) で示される基、又は
式-CO2R7 c（式中R7 cはアルカリ金属又は水素原子を意味
する。）で示される基を意味する。R3 c、R4 cは同一又は
相異なるアルカリ金属又は水素原子を意味する。〕 即ち、製造方法１で得られたホスホン酸エステル誘導体
（IV）を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアル
カリで加水分解し、得られた化合物に２，４，６−コリ
ジン存在下でTMS-Br又はTMS-I を反応させると、目的化
合物の１つである一般式（VII)で表される化合物が得ら
れる。
【００３２】製造方法５ 一般式（Ｉ）において、
【００３３】
【化１３】
【００３４】（式中R8、A は前記の意味を有する。r'は
２〜５の整数を意味する。）で示される基であり、R3、
R4が同一又は相異なる水素原子もしくは低級アルキル基
であり、
【００３５】
【化１４】
【００３６】（式中R5 d 、R6 d は同一又は相異なる水素
原子もしくは低級アルキル基を意味する。）で示される
基もしくは式-CO2R7 d （式中R7 d は水素原子もしくは低
級アルキル基を意味する）で示される基のとき、以下の
方法でも製造することができる。
【００３７】
【化１５】
【００３８】（一連の式中、R1、R2、R8、A、n、r'は前
記の意味を有する。R3 d、R4 d、は同一又は相異なる水素
原子もしくは低級アルキル基を意味する。 Yd は
【００３９】
【化１６】
【００４０】（式中R5 d、R6 dは前記の意味を有する）で
示される基もしくは式-CO2R7 d （式中R7 d は前記の意味
を有する）で示され基を意味する。） 即ち、一般式(VIII)で示されるアミンと一般式（IX) で
示されるトシラートを塩基存在下で反応させることによ
り、一般式（Ｘ）で表される化合物を製造する方法であ
る。塩基は、通常用いられる無機塩基、有機塩基のいず
れも用いることができるが、好ましくは炭酸カリウムな
どをあげることができる。反応溶媒は、反応に不活性な
ものであれば特に限定されないが、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフランなどが好ましい。反応温度は、
室温から約60℃である。
【００４１】次に代表的な原料の製造方法について示
す。製造方法Ａ 製造方法５で使用した化合物（IX）は以下の方法で製造
することができる。
【００４２】
【化１７】
【００４３】（一連の式中、r'、R3 d、R4 d、Ydは前記の
意味を有する。） 即ち、一般式（XI) で示される化合物を塩化パラトルエ
ンスルホニルと通常の方法で縮合させることにより、一
般式（IX) で示される化合物を得る方法である。反応溶
媒としては、反応に関与しないあらゆる溶媒が使用でき
るが、好ましくはピリジン、ピリジン−テトラヒドロフ
ランなどを挙げることができる。また溶媒によっては、
トリエチルアミン等の塩基を存在させることにより反応
を進行させると、発生する塩酸を除去できるため、好ま
しい結果を得ることができる。反応温度は−50℃〜10℃
が好ましく、更に好ましくは−30℃〜０℃が好ましい。
【００４４】
【発明の効果】次に本発明化合物の効果を詳述するため
に実験例を掲げる。実験例 コレスチラミン処理ラットの肝マイクロゾームを用いた
スクアレン合成酵素阻害作用 ＜実験方法＞ (1) アッセイ条件 50mM Tris HCl(pH 7.4) １mM MgCl2 ２mM KF １mM NADPH（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリ
ン酸） 10μM 3H-FPP（ファルネシルピロリン酸）(10mCi/mmol:
ニューイングランドニュークリア社製) 0.1mg／mlラット肝ミクロソーム 37℃, 10min 各溶液をＰスピッツ管に以下のように加える。 500mM Tris HCl(pH 7.4) 50μl 10mM MgCl2 50μl ２mM KF 50μl 10mM NADPH 50μl ５倍濃度の検体溶液 100μl 蒸留水 100μl １mg／mlラット肝ミクロソーム 50μl ──────────────────────── 450μl 37℃で５分間プレインキュベートした後、 100μM 3H-F
PP(10mCi/mmol;NEN)を50μl 加え反応を開始する。10分
後、4N NaOH １mlを添加し反応を停止する。エタノール
１mlを加え、80℃で12時間インキュベートする。氷冷
後、石油エーテルで２回抽出し、水層を取り除く。窒素
ガスを用いて石油エーテル層を蒸発乾固し、マーカーと
してスクアレン、ファルネソール、コレステロールを含
むクロロホルム25μl に溶解する。クロロホルム溶液を
ＴＬＣ(Empore;412001-1) にアプライし、以下の条件で
展開する。 ベンゼン：イソプロピルエーテル＝１：１，６min ヘプタン，15min スクアレンのバンドを切り出し、液体シンチレーション
カウンターで放射活性を測定し、阻害率を計算する。
【００４５】(2) ラット肝ミクロソーム調製法 ２％コレスチラミン（cholestyramine;Dowex 1-X2)添加
飼料を、 Sprangue-Dawleyラットに５日間以上摂食さ
せ、コレステロール生合成活性を増加させる。真夜中
（０：００）に肝臓を摘出後、氷冷した1.15％(W/V)KCl
で灌流し、血液を取り除く。はさみで細かく切り刻んだ
後、loose fitting のテフロンホモジェナイザーでホモ
ジェナイズする。遠心(700ｇ, 10min)して得られた上清
をさらに遠心（15,000ｇ, 20min)する。上清を遠心(10
5,000ｇ, 60min)し、ミクロソーム画分と上清に分け
る。ミクロソーム画分を 0.1Ｍリン酸カリ緩衝液（pH
7.4) で１回洗浄後、肝３ｇ／mlとなるように同緩衝液
に懸濁する。Lowry法によりタンパク質濃度を決定し、2
0mg／mlに調製する。
【００４６】＜実験結果＞スクアレン合成酵素阻害作用
のＩＣ50値を表１〜表５に示した。尚、Meはメチル基、
Etはエチル基を示す。
【００４７】
【表１】
【００４８】
【表２】
【００４９】
【表３】
【００５０】
【表４】
【００５１】
【表５】
【００５２】上記実験例から、本発明化合物はスクアレ
ン合成酵素阻害作用を有することが明らかとなった。従
って、本発明化合物である含リンイソプレノイド誘導体
は、スクアレン合成酵素阻害作用が有効である疾患の予
防・治療剤となる。スクアレン合成酵素阻害作用が有効
である疾患であればいかなる疾患でもよいが、代表的な
疾患としては、高脂血症などが挙げられる。更に最近の
研究から固形癌なども挙げることができる。更に本発明
化合物は、毒性が低く安全性も高く、この意味でも本発
明の価値は高い。
【００５３】本発明化合物をスクアレン合成酵素阻害剤
として各種疾患の治療・予防剤として投与する場合、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的
に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点滴
剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症状の程
度、年齢、肝疾患の種類などにより著しく異なるが、通
常成人１日当たり約 0.1mg〜1,000mg を１日１〜数回に
わけて投与する。
【００５４】製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法
により製造する。即ち、経口用固形製剤を調製する場合
は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法によ
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ
ェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキ
ストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に
添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤とし
ては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、
桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖
衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングす
ることは勿論差支えない。注射剤を調製する場合には、
主薬に必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化
剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注
射剤とする。
【００５５】
【実施例】次に本発明化合物の実施例を挙げるが、本発
明がこれらのみに限定されることがないことは言うまで
もない。尚、Meはメチル基、Etはエチル基を示す。ま
た、実施例に先立って、本発明化合物の原料となる化合
物の製造例を示す。
【００５６】製造例１ （Ｅ，Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジホルミル−３，７，11−トリメ
チル−２，６，10−ドデカトリエニルアミン
【００５７】
【化１８】
【００５８】ファルネシルブロマイド30ｇをジメチルホ
ルムアミド30mlに溶解し、室温にて攪拌した。ここに
Ｎ，Ｎ−ジホルミルアミドナトリウム塩12ｇを加え、50
℃に加温して３時間攪拌した。１Ｎ−塩酸中に注ぎ、酢
酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を水洗し、飽和
食塩水の順で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去して粗オイルを得た。この粗オイル
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エ
チル−ノルマルヘキサン）で精製し、標記化合物27.3ｇ
を得た。
【００５９】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.57(6H,s), 1.59(3H,s), 1.65(3H,s), 1.78(3H,s),1.9
4〜2.10(8H,m), 4.23(2H,d,J=7Hz), 5.03〜5.10(2H,m),
5.10〜5.17(1H,m), 8.93(2H,s)製造例２ （Ｅ，Ｅ）−Ｎ−ホルミル−３，７，11−トリメチル−
２，６，10−ドデカトリエニルアミン
【００６０】
【化１９】
【００６１】製造例１で得られた化合物27.3ｇをエタノ
ール 300mlに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム120cc を
加え、室温で１時間攪拌した後、氷水を加え、酢酸エチ
ルで２回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗った
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
て、標記化合物20.7ｇを得た。
【００６２】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.60(6H,s), 1.65(6H,s), 1.95〜2.15(8H,m), 3.90〜3.
95(2H,m),5.05〜5.10(2H,m), 5.15〜6.03(1H,m), 8.15
(1H,bs)製造例３ （Ｅ，Ｅ）−Ｎ−メチル−３，７，11−トリメチル−
２，６，10−ドデカトリエニルアミン
【００６３】
【化２０】
【００６４】製造例２で得られた化合物15.7ｇをテトラ
ヒドロフラン 450mlに溶解した。ここに水素化リチウム
アルミニウム 4.8ｇを徐々に加え、室温で30分間攪拌し
た。さらに２時間還流した後、室温とした。ここにテト
ラヒドロフラン 450mlを加え、続いて水５ml、15％水酸
化ナトリウム５ml、水15mlの順で加えた。生成した沈澱
をセライトで除き、テトラヒドロフランで洗った。濾液
より溶媒を減圧留去し、標記化合物14.6ｇを得た。
【００６５】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.60(6H,s), 1.63(3H,s), 1.68(3H,s), 1.95〜2.15(8H,
m),2.40(3H,s), 3.18(2H,d,J=7Hz), 5.05〜5.15(2H,m),
5.22〜5.30(1H,m)製造例４ （Ｅ，Ｅ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−メチル
−３，７，11−トリメチル−２，６，10−ドデカトリエ
ニルアミン
【００６６】
【化２１】
【００６７】製造例３で得られた化合物 9.0ｇをジメチ
ルホルムアミド20mlに溶解し、１−ブロモ−３−クロロ
プロパン 4.7ml、トリエチルアミン 6.7mlを加えて一夜
攪拌した。氷水中に反応液を注ぎ、酢酸エチルで３回抽
出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水の順で洗った
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、粗オイルを得た。この粗オイルをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン−メタノー
ル）で精製し、標記化合物11.2ｇを得た。
【００６８】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.60(6H,s), 1.63(3H,s), 1.70(3H,s), 1.95〜2.00(4H,
m),2.00〜2.15(6H,m), 2.20(3H,s), 2.45(2H,t,J=6Hz),
2.98(2H,d,J=10Hz), 3.60(2H,t,J=7Hz), 5.05〜5.15(2
H,m),5.22〜5.28(1H,m)製造例５〜６ 製造例１〜４に記載した方法に準じて次に示す化合物を
得た。
【００６９】製造例５ （Ｅ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−メチル−
４，８−ジメチル−３，７−ノナジエニルアミン
【００７０】
【化２２】
【００７１】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.60(3H,s), 1.62(3H,s), 1.68(3H,s), 1.96〜2.13(6H,
m),2.20〜2.30(2H,m), 2.35(3H,s), 2.41〜2.54(2H,m),
2.55〜2.66(2H,m), 3.62(2H,t,J=6Hz), 5.05〜5.14(2H,
m)製造例６ （Ｅ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−メチル−
１，５，９−トリメチル−４，８−デカジエニルアミン
【００７２】
【化２３】
【００７３】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 0.93(3H,d,J=8Hz), 1.17〜1.30(2H,m), 1.60(6H,s), 1.
67(3H,s),1.90〜1.95(2H,m), 1.96〜2.13(6H,m), 2.18
(3H,s),2.43〜2.65(3H,m), 3.61(2H,t,J=7Hz), 5.06〜
5.16(2H,m)製造例７ ４−テトラヒドロピラニルオキシブチル−１，１−ビス
（ホスホン酸ジエチル）
【００７４】
【化２４】
【００７５】水素化ナトリウム（55％のオイル懸濁)1.5
ｇを無水テトラヒドロフラン50mlに懸濁し、攪拌下、室
温にてメチレンジホスホン酸エチル10ｇを滴下した。滴
下後30分攪拌した後、３−ブロモ−１−テトラヒドロピ
ラニルオキシプロパン 8.5ｇを加えた。60℃にて一夜攪
拌した後、氷水 250mlを加え、ｎ−ヘキサン 100mlにて
抽出した。水層をジクロロメタン 200mlにて抽出し、飽
和食塩水で水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
した。標記化合物 8.4ｇを無色油状物質として得た。
【００７６】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.33(12H,t,J=8Hz), 1.45〜1.60(4H,m), 1.65〜1.90(4
H,m),1.90〜2.10(2H,m), 2.35(1H,tt,J=6.4Hz,24Hz),
3.36〜3.42(1H,m),3.46〜3.53(1H,m), 3.71〜3.77(1H,
m), 3.82〜3.88(1H,m),4.12〜4.22(8H,m), 4.56〜4.58
(1H,m)製造例８ ４−ヒドロキシブチル−１，１−ビス（ホスホン酸ジエ
チル）
【００７７】
【化２５】
【００７８】製造例７で得られた４−テトラヒドロピラ
ニルオキシブチル−１，１−ビス（ホスホン酸ジエチ
ル)8.4ｇをメタノール50mlに溶解し、これに、ダウエッ
クス50W X8（Ｈ+ 型、 100〜200 メッシュ）２ｇを加
え、２時間還流した。冷却後、樹脂を濾過し、濾液を濃
縮した。標記化合物 6.7ｇを無色油状物質として得た。
【００７９】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.33(12H,t,J=8Hz), 1.78〜1.84(2H,m), 1.92〜2.13(2
H,m),2.36(1H,tt,J=6.4Hz,24Hz), 3.65(2H,t,J=6Hz),
4.12〜4.21(8H,m)製造例９ ４−ｐ−トリールスルホニルオキシブチル−１，１−ビ
ス（ホスホン酸ジエチル）
【００８０】
【化２６】
【００８１】製造例８で得られた４−ヒドロキシブチル
−１，１−ビス（ホスホン酸ジエチル） 8.8ｇをピリジ
ン20mlに溶解し、氷冷、攪拌下、塩化パラトルエンスル
ホニル 7.2ｇを少しずつ加えた。氷冷下５時間攪拌した
後、反応液に氷水 500mlを加え、そのまま30分攪拌し
た。酢酸エチル 200mlで２回抽出した後、抽出液を希塩
酸水、重曹水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（メルク 230〜400 メッシュ、
溶出溶媒；ジクロロメタン：アセトン＝１：１）にて精
製し、標記化合物7.0ｇを無色油状物質として得た。
【００８２】1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.31(12H,t,J=8Hz), 1.86〜2.04(4H,m), 2.23(1H,tt,J=
6.4Hz,24Hz),2.44(3H,s), 4.02(2H,t,J=5Hz), 4.08〜4.
22(8H,m),7.33(2H,d,J=8.4Hz), 7.77(2H,d,J=8.4Hz)実施例１ （Ｅ，Ｅ）−４，８，12−トリメチル−３，７，11−ト
リデカトリエニル−１，１−ビス（ホスホン酸ジエチ
ル）
【００８３】
【化２７】
【００８４】55％水素化ナトリウム 0.436ｇをジメチル
ホルムアミド10mlに懸濁し、氷冷下、テトラエチルメチ
レンジホスホネート2.88ｇをジメチルホルムアミド５ml
に溶解した溶液を滴下した。次にファルネシルブロマイ
ド2.85ｇをジメチルホルムアミド５mlに溶解し加え、室
温にて一夜攪拌した。氷水中に反応液を注ぎ、稀塩酸酸
性として酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を水
洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し
て粗オイルを得た。この粗オイルをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム−メタノール）
で精製し、標記化合物 1.0ｇを無色油状物質として得
た。
【００８５】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.35(12H,dt,J=1.2,7.0Hz), 1.59(3H,s), 1.60(3H,s),
1.64(3H,s),1.68(3H,s), 1.93〜2.12(8H,m), 2.22〜2.4
0(1H,m),2.58〜2.72(2H,m), 4.06〜4.22(8H,m), 5.04〜
5.18(2H,m),5.28〜5.37(1H,m)実施例２〜１１ 実施例１に記載した方法に準じて、次に示す化合物を得
た。実施例２ （Ｅ，Ｅ）−５，９，13−トリメチル−４，８，12−テ
トラデカトリエニル−１，１−ビス（ホスホン酸ジエチ
ル）
【００８６】
【化２８】
【００８７】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.36(12H,t,J=7.0Hz), 1.60(6H,s), 1.62(3H,s), 1.67
(3H,s),1.88〜2.14(10H,m), 2.21〜2.40(3H,m), 4.11〜
4.22(8H,m),5.06〜５．１７（３Ｈ，ｍ）実施例３ （Ｅ）−４，８−ジメチル−３，７−ノナジエニル−
１，１−ビス（ホスホン酸ジエチル）
【００８８】
【化２９】
【００８９】１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.37(12H,t,J=7.0Hz), 1.59(3H,s), 1.62(3H,s), 1.64
(3H,s),1.96〜2.10(4H,m), 2.23〜2.39(1H,m), 2.57〜
2.70(2H,m),4.12〜4.22(8H,m), 5.06〜5.13(1H,m), 5.2
8〜5.34(1H,m)実施例４ （Ｅ，Ｅ，Ｅ）−４，８，12，16−テトラメチル−３，
７，11，15−ヘプタデカテトラエニル−１，１−ビス
（ホスホン酸ジエチル）
【００９０】
【化３０】
【００９１】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.33(12H,t,J=7.0Hz), 1.60(9H,s), 1.64(3H,s), 1.67
(3H,s),1.95〜2.12(12H,m), 2.23〜2.38(1H,m), 2.57〜
2.70(2H,m),4.12〜4.21(8H,m), 5.06〜5.14(3H,m), 5.2
8〜5.34(1H,m)実施例５ ４−｛（Ｅ，Ｅ）−Ｎ−メチル−３，７，11−トリメチ
ル−２，６，10−ドデカトリエニルアミノ｝ブチル−
１，１−ビス（ホスホン酸ジエチル）
【００９２】
【化３１】
【００９３】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.35(12H,t,J=6Hz), 1.60(3H,s), 1.65(3H,s), 1.70(6
H,s),1.75〜1.80(2H,m), 1.85〜2.15(10H,m), 2.15(3H,
s),2.25〜2.40(3H,m), 2.95(2H,d,J=7Hz), 4.10〜4.20
(8H,m),5.05〜5.15(2H,m), 5.20〜5.25(1H,m)実施例６ ４−｛（Ｅ）−Ｎ−メチル−１，５，９−トリメチル−
４，８−デカジエニルアミノ｝ブチル−１，１−ビス
（ホスホン酸ジエチル）
【００９４】
【化３２】
【００９５】製造例６で得られた（Ｅ）−Ｎ−（３−ク
ロロプロピル）−Ｎ−メチル−１，５，９−トリメチル
−４，８−デカジエニルアミンを用いて、実施例１と同
様の方法で標題化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 0.90〜0.95(3H,d,J=7Hz), 1.20〜1.35(2H,m), 1.35(12
H,t,J=6Hz),1.60(6H,s), 1.68(3H,s), 1.85〜2.10(10H,
m), 2.15(3H,s),2.23〜2.43(3H,m), 2.58〜2.65(1H,m),
4.13〜4.22(8H,m),5.08〜5.15(2H,m)実施例７ ４−｛（Ｅ）−Ｎ−メチル−４，８−ジメチル−３，７
−ノナジエニルアミノ｝ブチル−１，１−ビス（ホスホ
ン酸ジエチル）
【００９６】
【化３３】
【００９７】製造例５で得られた（Ｅ）−Ｎ−（３−ク
ロロプロピル）−Ｎ−メチル−４，８−ジメチル−３，
７−ノナジエニルアミンを用いて、実施例１と同様の方
法で標題化合物を得た。
【００９８】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.35(12H,t,J=6Hz), 1.60(3H,s), 1.62(3H,s), 1.67(3
H,s),1.70〜2.10(8H,m), 2.15〜2.50(10H,m), 4.15〜4.
25(8H,m) 5.05〜5.15(2H,m) 実施例８ （Ｅ，Ｅ，Ｅ）−４，８−ジメチル−12−フェニル−
３，７，11−ドデカトリエニル−１，１−ビス（ホスホ
ン酸ジエチル）
【００９９】
【化３４】
【０１００】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.33(12H,dt,J=6.5,1.5Hz), 1.62(3H,s), 1.64(3H,s),
1.97〜2.20(2H,m), 2.05〜2.16(4H,m), 2.23〜2.38(3H,
m),2.57〜2.70(2H,m), 4.12〜4.20(8H,m), 5.16(1H,t,J
=7Hz),5.41(1H,t,J=7Hz), 6.20(1H,dt,J=18,7Hz), 6.38(1H,d,J=7Hz), 7.16〜7.21(1H,m), 7.25〜7.35(4H,
m)実施例９ （Ｅ，Ｅ）−４−メチル−８−フェニル−３，７−ノナ
ジエニル−１，１−ビス（ホスホン酸ジエチル）
【０１０１】
【化３５】
【０１０２】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.29(12H,dt,J=6.5,1Hz), 1.53(3H,s), 1.97〜2.08(4H,
m),2.00(3H,s), 2.27(1H,tt,J=26.5,6.5Hz), 2.49(2H,t
t,J=17,6.5Hz),4.08〜4.14(8H,m), 5.24(1H,t,J=6.5H
z), 5.42(1H,t,J=6.5Hz),7.16(2H,br.d,J=6.5Hz), 7.22
(1H,t,J=6.5Hz), 7.32(2H,t,J=6.5Hz)実施例１０ （Ｅ，Ｅ）−４−メチル−８−フェニル−３，７−オク
タジエニル−１，１−ビス（ホスホン酸ジエチル）
【０１０３】
【化３６】
【０１０４】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.32(12H,dt,J=7.5,1.5Hz), 1.62(3H,s), 2.11〜2.17(2
H,m),2.31(1H,tt,J=24,6.5Hz), 2.40〜2.46(2H,m), 2.5
7〜2.70(2H,m),4.10〜4.20(8H,m), 5.33(1H,t,J=6.5H
z), 5.63(1H,dt,J=12,6.5Hz),6.40(1H,d,J=12Hz), 7.18
〜7.34(5H,m)実施例１１ ４−｛（Ｅ，Ｅ）−Ｎ−メチル−３−メチル−７−フェ
ニル−２，６−オクタジエニルアミノ｝ブチル−１，１
−ビス（ホスホン酸ジエチル）
【０１０５】
【化３７】
【０１０６】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.43(12H,t,J=7Hz), 1.52(3H,s), 1.70〜1.84(2H,m),1.
85〜2.00(2H,m), 2.01(3H,s), 2.00〜2.11(4H,m),2.19
(3H,br.s), 2.30〜2.40(2H,m), 2.32(1H,tt,J=24,6.5H
z),2.91〜3.02(2H,m), 5.20(1H,t,J=6.5Hz), 5.42(1H,
t,J=7Hz),7.16(2H,br.d,J=8Hz), 7.22(1H,t,J=7.5Hz),
7.32(2H,t,J=7.5Hz)実施例１２ （Ｅ，Ｅ）−４，８，12−トリメチル−３，７，11−ト
リデカトリエニル−１，１−ビス（ホスホン酸エチルナ
トリウム塩）
【０１０７】
【化３８】
【０１０８】実施例１で得られた（Ｅ，Ｅ）−４，８，
12−トリメチル−３，７，11−トリデカトリエニル−
１，１−ビス（ホスホン酸ジエチル）１ｇをエタノール
５ml及び水５mlに溶解し、水酸化ナトリウム0.49ｇを加
え、６時間還流した。冷後、稀塩酸酸性として酢酸エチ
ルで２回抽出した。酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去して粗オイルを得
た。この粗オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；クロロホルム−メタノール）で精製後、エタ
ノール10mlに溶解し、水酸化ナトリウム88mgを加え30分
間攪拌した。
【０１０９】溶媒を減圧留去し、残渣を水で溶解し、Ｃ
ＨＰ−２０−Ｐゲルカラムに付し（溶媒；水−アセトニ
トリル）、凍結乾燥して、標記化合物0.14ｇを白色固体
として得た。
【０１１０】ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）；m/z 503(M+Na)+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.08(6H,t,J=7.0Hz), 1.48(6H,s), 1.50(3H,s), 1.54(3
H,s),1.70〜2.04(9H,m), 2.28〜2.44(2H,m), 3.66〜3.8
2(4H,m),5.00〜5.12(2H,m)実施例１３ （Ｅ，Ｅ）−４，８，12−トリメチル−３，７，11−ト
リデカトリエニル−１，１−ビス（ホスホン酸ジナトリ
ウム塩）
【０１１１】
【化３９】
【０１１２】実施例１で得られた（Ｅ，Ｅ）−４，８，
12−トリメチル−３，７，11−トリデカトリエニル−
１，１−ビス（ホスホン酸ジエチル）0.8 ｇをジクロロ
メタン10mlに溶解し、氷冷下、２，４，６−コリジン0.
43mlを加えた。次にブロモトリメチルシラン 1.3mlを加
え、室温にて一夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に
メタノール５mlを加え、20分間攪拌した。溶媒を留去
後、残渣をメタノール５mlに再溶解し、水酸化ナトリウ
ム0.27ｇを加え、30分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、
残渣を水で溶解し、ＣＨＰ−２０−Ｐゲルカラムに付し
（溶媒；水−アセトニトリル）、凍結乾燥して、標記化
合物0.16ｇを得た。
【０１１３】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.47(3H,s), 1.49(3H,s), 1.52(3H,s), 1.54(3H,s),1.5
6〜1.73(1H,m), 1.79〜2.06(8H,m), 2.28〜2.43(2H,m),
5.00〜5.14(2H,m), 5.31〜5.39(1H,m)実施例１４〜２３ 実施例１３に記載した方法に準じて、次に示す化合物を
得た。実施例１４ （Ｅ，Ｅ）−５，９，13−トリメチル−４，８，12−テ
トラデカトリエニル−１，１−ビス（ホスホン酸ジナト
リウム塩）
【０１１４】
【化４０】
【０１１５】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.47(6H,s), 1.51(3H,s), 1.54(3H,s), 1.56〜1.77(3H,
m),1.84〜2.15(10H,m), 5.01〜5.11(2H,m), 5.13〜5.20
(1H,m)実施例１５ （Ｅ）−４，８−ジメチル−３，７−ノナジエニル−
１，１−ビス（ホスホン酸ジナトリウム塩）
【０１１６】
【化４１】
【０１１７】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.48(3H,s), 1.52(3H,s), 1.54(3H,s), 1.63〜1.80(1H,
m),1.87〜2.02(4H,m), 2.21〜2.42(2H,m), 5.04〜5.12
(1H,m),5.30〜５．３６（１Ｈ，ｍ）実施例１６ （Ｅ，Ｅ，Ｅ）−４，８，１２，16−テトラメチル−
３，７，11，15−ヘプタデカテトラエニル−１，１−ビ
ス（ホスホン酸ジナトリウム塩）
【０１１８】
【化４２】
【０１１９】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.47(6H,s), 1.49(3H,s), 1.52(3H,s), 1.54(3H,s),1.5
7〜1.70(1H,m), 1.84〜2.03(12H,m), 2.30〜2.42(2H,
m),5.00〜5.13(3H,m), 5.35〜5.40(1H,m)実施例１７ ４−｛（Ｅ，Ｅ）−Ｎ−メチル−３，７，11−トリメチ
ル−２，６，10−ドデカトリエニルアミノ｝ブチル−
１，１−ビス（ホスホン酸ジナトリウム塩）
【０１２０】
【化４３】
【０１２１】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.45(6H,s), 1.50(6H,s), 1.55〜1.70(5H,m), 1.85〜1.
90(2H,m),1.92〜2.08(6H,m), 2.15(3H,s), 2.40〜2.46
(2H,m),3.05(2H,d,J=9Hz), 5.00〜5.05(2H,m), 5.10〜
5.17(1H,m)実施例１８ ４−｛（Ｅ）−Ｎ−メチル−１，５，９−トリメチル−
４，８−デカジエニルアミノ｝ブチル−１，１−ビス
（ホスホン酸ジナトリウム塩）
【０１２２】
【化４４】
【０１２３】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.00(3H,d,J=7Hz), 1.20〜1.33(2H,m), 1.48(6H,s), 1.
55(3H,s),1.55〜1.70(4H,m), 1.83〜2.00(7H,m), 2.25
(3H,s),2.55〜2.63(2H,m), 2.78〜2.87(1H,m), 5.02〜
5.12(2H,m)実施例１９ ４−｛（Ｅ）−Ｎ−メチル−４，８−ジメチル−３，７
−ノナジエニルアミノ｝ブチル−１，１−ビス（ホスホ
ン酸ジナトリウム塩）
【０１２４】
【化４５】
【０１２５】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.45(3H,s), 1.48(3H,s), 1.53(3H,s), 1.55〜1.68(5H,
m),1.85〜1.92(2H,m), 1.95〜2.00(2H,m), 2.05〜2.15
(2H,m),2.18(3H,s), 2.33〜2.43(4H,m), 5.00〜5.08(2
H,m)実施例２０ （Ｅ，Ｅ，Ｅ）−４，８−ジメチル−12−フェニル−
３，７，11−ドデカトリエニル−１，１−ビス（ホスホ
ン酸ジナトリウム塩）
【０１２６】
【化４６】
【０１２７】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.50(3H,s), 1.52(3H,s), 1.69(1H,tt,J=21,7Hz),1.86
〜1.90(2H,m), 1.96〜2.07(4H,m), 2.18〜2.24(2H,m),
2.30〜2.42(2H,m), 5.16(1H,t,J=7Hz), 5.34(1H,t,J=7H
z),6.22(1H,dt,J=16,7Hz), 6.34(1H,d,J=16Hz), 7.12(1
H,t,J=7.5Hz),7.23(2H,t,J=7.5Hz), 7.30(2H,d,J=7.5H
z)実施例２１ （Ｅ，Ｅ）−４−メチル−８−フェニル−３，７−ノナ
ジエニル−１，１−ビス（ホスホン酸ジナトリウム塩）
【０１２８】
【化４７】
【０１２９】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.40(3H,s), 1.61(1H,tt,J=19,6.5Hz), 1.86(3H,s),1.9
1〜1.98(4H,m), 2.27〜2.38(2H,m), 5.31(1H,t,J=6.5H
z),5.45(1H,t,J=6.5Hz), 7.15〜7.19(3H,m), 7.28(2H,
t,J=6.5Hz)実施例２２ （Ｅ，Ｅ）−４−メチル−８−フェニル−３，７−オク
タジエニル−１，１−ビス（ホスホン酸ジナトリウム
塩）
【０１３０】
【化４８】
【０１３１】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.48(3H,s), 1.61(1H,tt,J=16,6Hz), 2.01〜2.07(2H,
m),2.30〜2.41(4H,m), 5.38〜5.43(1H,m), 5.16(1H,dt,
J=13,6Hz),6.34(1H,d,J=3Hz), 7.12〜7.33(5H,m)実施例２３ ４−｛（Ｅ，Ｅ）−Ｎ−メチル−３−メチル−７−フェ
ニル−２，６−オクタジエニルアミノ｝ブチル−１，１
−ビス（ホスホン酸ジナトリウム塩）
【０１３２】
【化４９】
【０１３３】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.39(3H,s), 1.61〜1.77(5H,m), 1.87(3H,s), 1.99〜2.
40(4H,m),2.36(3H,s), 2.70(2H,t,J=6.5Hz), 3.29(2H,
d,J=7Hz),5.11(1H,t,J=7Hz), 5.39〜5.42(1H,m), 7.14
(2H,br.d,J=7.5Hz),7.18(1H,br.t,J=7.5Hz), 7.28(2H,b
r.t,J=7.5Hz)実施例２４ （Ｅ，Ｅ）−１−カルボエトキシ−４，８，12−トリメ
チル−３，７，11−トリデカトリエニルホスホン酸ジエ
チル
【０１３４】
【化５０】
【０１３５】窒素雰囲気下、55％水素化ナトリウム0.59
ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに懸濁し、これ
にジエチルホスホノ酢酸エチル 3.0ｇのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液５mlを室温で滴下した。10分間攪拌
した後、ファルネシルブロミド 4.5ｇのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液５mlを室温で加え、更に１時間攪拌
した。氷水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去した。得られる粗精製物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
で精製し、標記化合物 2.6ｇを無色油状物質として得
た。
【０１３６】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.27(3H,t,J=7.0Hz), 1.34(6H,dt,J=2.0,7.0Hz), 1.58
(3H,s),1.60(3H,s), 1.63(3H,s), 1.67(3H,s), 1.93〜
2.12(8H,m),2.46〜2.58(1H,m), 2.63〜2.76(1H,m), 2.8
9〜2.98(1H,m),4.10〜4.22(6H,m), 5.02〜5.14(3H,m)実施例２５〜２７ 実施例２４に記載した方法に準じて、次に示す化合物を
得た。実施例２５ （Ｅ，Ｅ）−１−カルボエトキシ−５，９，13−トリメ
チル−４，８，12−テトラデカトリエニルホスホン酸ジ
エチル
【０１３７】
【化５１】
【０１３８】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.28(3H,t,J=7.0Hz), 1.32(6H,td,J=7.0,2.0Hz), 1.57
(3H,s),1.59(6H,s), 1.68(3H,s), 1.94〜2.10(12H,m),
2.90〜3.00(1H,m),4.08〜4.26(6H,m), 5.04〜5.12(3H,
m)実施例２６ （Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１−カルボエトキシ−６，10，14−ト
リメチル−３，５，９，13−ペンタデカテトラエニルホ
スホン酸ジエチル
【０１３９】
【化５２】
【０１４０】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.26(3H,t,J=7.0Hz), 1.34(6H,td,J=7.0,2.0Hz), 1.59
(6H,s),1.67(3H,s), 1.72(3H,s), 1.94〜2.18(8H,m),
2.56〜2.80(2H,m),2.94〜3.04(1H,m), 4.10〜4.23(6H,
m), 5.04〜５．１６（２Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝１５．０，５．５Ｈｚ）， ５．７６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１５．０，１０．０Ｈｚ）実施例２７ １−カルボエトキシ−４−｛（Ｅ，Ｅ）−Ｎ−メチル−
３，７，１１−トリメチル−２，６，10−ドデカトリエ
ニルアミノ｝ブチルホスホン酸ジエチル
【０１４１】
【化５３】
【０１４２】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.25〜1.37(9H,m), 1.60(6H,s), 1.62(3H,s), 1.68(3H,
s),1.75〜1.90(4H,m), 1.93〜2.15(8H,m), 2.18(3H,s),
2.10〜2.18(2H,m), 2.90〜3.00(3H,m), 4.10〜4.23(6H,
m),5.08〜5.15(2H,m), 5.20〜5.08(1H,m)実施例２８ （Ｅ，Ｅ）−１−カルボキシ−４，８，12−トリメチル
−３，７，11−トリデカトリエニルホスホン酸エチルジ
ナトリウム塩
【０１４３】
【化５４】
【０１４４】実施例２４で得られた（Ｅ，Ｅ）−１−カ
ルボエトキシ−４，８，12−トリメチル−３，７，11−
トリデカトリエニルホスホン酸ジエチル0.50ｇ、水酸化
ナトリウム0.50ｇ、エタノール10ml及び水２mlの混合物
を10時間加熱還流した。冷却後、２Ｎ−塩酸を加え酸性
とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去して粗オイルを0.32ｇ得た。この粗オイル0.05ｇを
１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１mlに溶解し、ＣＨＰ−
２０−Ｐゲルカラム（溶媒；水−アセトニトリル）で精
製し、標記化合物0.02ｇを白色固体として得た。
【０１４５】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.09(3H,dt,J=2.0,7.0Hz), 1.47(6H,s), 1.49(3H,s),
1.54(3H,s),1.84〜2.01(8H,m), 2.16〜2.40(2H,m), 2.4
0〜2.53(1H,m),3.73〜3.84(2H,m), 4.98〜5.10(3H,m)実施例２９〜３０ 実施例２８に記載した方法に準じて、次に示す化合物を
得た。実施例２９ （Ｅ，Ｅ）−１−カルボキシ−５，９，13−トリメチル
−４，８，12−テトラデカトリエニルホスホン酸エチル
ジナトリウム塩
【０１４６】
【化５５】
【０１４７】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.08(3H,t,J=7.0Hz), 1.47(9H,s), 1.55(3H,s), 1.70〜
2.02(12H,m),2.44〜2.55(1H,m), 3.72〜3.82(2H,m), 5.
01〜5.12(3H,m)実施例３０ （Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１−カルボキシ−６，10，14−トリメ
チル−３，５，９，13−ペンタデカテトラエニルホスホ
ン酸エチルジナトリウム塩
【０１４８】
【化５６】
【０１４９】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.08(3H,t,J=7.0Hz), 1.46(6H,s), 1.53(3H,s), 1.59(3
H,s),1.83〜2.05(8H,m), 2.20〜2.60(3H,m), 3.70〜3.8
2(2H,m),4.99〜5.08(2H,m), 5.42〜5.52(1H,m), 5.70〜
5.75(1H,m),6.20〜6.31(1H,m)実施例３１ （Ｅ，Ｅ）−１−カルボエトキシ−４，８，12−トリメ
チル−３，７，11−トリデカトリエニルホスホン酸ジナ
トリウム塩
【０１５０】
【化５７】
【０１５１】実施例２４で得られた（Ｅ，Ｅ）−１−カ
ルボエトキシ−４，８，12−トリメチル−３，７，11−
トリデカトリエニルホスホン酸ジエチル0.30ｇをジクロ
ロメタン10mlに溶解し、これに２，４，６−コリジン
0.6ml、トリメチルブロモシラン 0.6mlを加え、室温で
一夜攪拌した。反応液に氷水、２Ｎ−塩酸を加え酸性と
した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。得られた粗オイルを１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
1.8mlに溶解し、ＣＨＰ−２０−Ｐゲルカラム（溶媒；
水−アセトニトリル）で精製し、標記化合物0.04ｇを白
色固体として得た。
【０１５２】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.11(3H,t,J=6.5Hz), 1.47(3H,s), 1.48(3H,s), 1.52(3
H,s),1.55(3H,s), 1.84〜2.02(8H,m), 2.18〜2.28(1H,
m),2.46〜2.58(2H,m), 3.97(2H,q,J=6.5Hz), 4.95〜5.0
8(3H,m)実施例３２ （Ｅ，Ｅ）−１−カルボキシ−４，８，12−トリメチル
−３，７，11−トリデカトリエニルホスホン酸トリナト
リウム塩
【０１５３】
【化５８】
【０１５４】実施例２８で得られた（Ｅ，Ｅ）−１−カ
ルボキシ−４，８，12−トリメチル−３，７，11−トリ
デカトリエニルホスホン酸エチルの粗オイル0.27ｇをジ
クロロメタン10mlに溶解し、これに２，４，６−コリジ
ン 0.5ml、トリメチルブロモシラン 0.5mlを加え、室温
で一夜攪拌した。反応液に氷水、２Ｎ−塩酸を加え酸性
とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。得られた粗オイルを１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液３mlに溶解し、ＣＨＰ−２０−Ｐゲルカラム（溶媒；
水−アセトニトリル）で精製し、標記化合物0.19ｇを白
色固体として得た。
【０１５５】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.46(6H,s), 1.50(3H,s), 1.53(3H,s), 1.82〜2.00(8H,
m),2.17〜2.40(3H,m), 5.00〜5.11(3H,m)実施例３３〜３５ 実施例３２に記載した方法に準じて、次に示す化合物を
得た。実施例３３ （Ｅ，Ｅ）−１−カルボキシ−５，９，13−トリメチル
−４，８，12−テトラデカトリエニルホスホン酸トリナ
トリウム塩
【０１５６】
【化５９】
【０１５７】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.47(9H,s), 1.53(3H,s), 1.60〜2.02(12H,m), 2.31〜
2.41(1H,m),4.99〜5.18(3H,m)実施例３４ （Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１−カルボキシ−６，10，14−トリメ
チル−３，５，９，13−ペンタデカテトラエニルホスホ
ン酸トリナトリウム塩
【０１５８】
【化６０】
【０１５９】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.45(6H,s), 1.54(3H,s), 1.58(3H,s), 1.83〜2.06(8H,
m),2.20〜2.45(3H,m), 4.98〜5.10(2H,m), 5.40〜5.54
(1H,m),5.70〜5.76(1H,m), 6.18〜6.29(1H,m)実施例３５ １−カルボキシ−４−｛（Ｅ，Ｅ）−Ｎ−メチル−３，
７，11−トリメチル−２，６，10−ドデカトリエニルア
ミノ｝ブチルホスホン酸トリナトリウム塩
【０１６０】
【化６１】
【０１６１】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.20〜1.38(2H,m), 1.45(6H,s), 1.48(3H,s), 1.52(3H,
s),1.55〜1.65(5H,m), 1.85〜1.90(2H,m), 1.90〜2.00
(3H,m),2.01(3H,s), 2.22〜2.38(3H,m), 2.88(2H,d,J=6
Hz),4.98〜5.05(2H,m), 5.08〜5.15(1H,m)実施例３６ ｛（Ｅ，Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１
０−ドデカトリエニルアミノ｝メチルビス（ホスホン酸
ジエチル）
【０１６２】
【化６２】
【０１６３】ファルネシルアミン５ｇ、オルトギ酸エチ
ル 4.5ml及び亜リン酸ジエチル11.6mlを 150℃で１時間
攪拌した。冷後、反応液を減圧濃縮し、未反応のオルト
ギ酸エチル、亜リン酸ジエチルを除去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；メタノー
ル：ジクロロメタン＝１００：１）で精製し、標記化合
物 1.5ｇを得た。
【０１６４】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.33(12H,t), 1.60(6H,s), 1.66(3H,s), 1.68(3H,s),
2.05(8H,m),3.30(1H,t), 3.47(2H,d), 4.22(8H,m), 5.1
0(2H,m), 5.22(1H,t)実施例３７ ｛（Ｅ，Ｅ）−Ｎ−メチル−３，７，１１−トリメチル
−２，６，１０−ドデカトリエニルアミノ｝メチルビス
（ホスホン酸ジエチル）
【０１６５】
【化６３】
【０１６６】実施例３６で得られた｛（Ｅ，Ｅ）−３，
７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニ
ルアミノ｝メチルビス（ホスホン酸ジエチル） 0.5ｇを
ジメチルホルムアミド２mlに溶解した溶液に、ヨウ化メ
チル 0.1mlを１時間ごとに４回加えた。室温で12時間攪
拌後溶媒を減圧除去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；ベンゼン：アセトン＝５：１）で精製
し、標記化合物 0.2ｇを得た。
【０１６７】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.34(12H,t), 1.60(6H,s), 1.68(6H,s), 2.05(8H,m),
2.68(3H,s),3.40(2H,d), 3.49(1H,t), 4.20(8H,m), 5.1
0(2H,m), 5.19(1H,t)実施例３８〜５１ 実施例３６〜３７に記載した方法に準じて次に示す化合
物を得た。
【０１６８】実施例３８ ４−｛（Ｅ）−Ｎ−メチル−３，７−ジメチル−２，６
−オクタジエニルアミノ｝ブチル−１，１−ビス（ホス
ホン酸ジエチル）
【０１６９】
【化６４】
【０１７０】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.32(12H,t,J=8Hz), 1.60(3H,s), 1.63(3H,s), 1.68(3
H,s),1.70〜2.15(8H,m), 2.20(3H,s), 2.23〜2.41(3H,
m),2.94(2H,d,J=7Hz), 4.13〜4.22(8H,m), 5.05〜5.13
(1H,m),5.20〜5.27(1H,m)実施例３９ ４−｛（Ｅ）−Ｎ−エチル−３，７−ジメチル−２，６
−オクタジエニルアミノ｝ブチル−１，１−ビス（ホス
ホン酸ジエチル）
【０１７１】
【化６５】
【０１７２】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.05(3H,t,J=7Hz), 1.34(12H,t,J=8Hz), 1.60(3H,s),
1.65(6H,s),1.66〜1.75(4H,m), 1.90〜1.98(2H,m), 2.0
0〜2.15(4H,m),2.22〜2.40(1H,m), 2.41〜2.58(2H,m),
3.02〜3.15(2H,m),5.05〜5.10(1H,m), 5.21〜5.29(1H,
m)実施例４０ ４−｛（Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエ
ニルアミノ｝ブチル−１，１−ビス（ホスホン酸ジエチ
ル）
【０１７３】
【化６６】
【０１７４】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.32(12H,t,J=7Hz), 1.60(3H,s), 1.65(3H,s), 1.67(3
H,s),1.75〜2.15(9H,m), 2.25〜2.45(1H,m), 2.72(2H,
t,J=6Hz),3.35(2H,d,J=7Hz), 4.12〜4.25(8H,m), 5.01
〜5.10(1H,m),5.24〜5.30(1H,m)実施例４１ ５−｛（Ｅ）−Ｎ−メチル−１，５，９−トリメチル−
４，８−デカジエニルアミノ｝ペンチル−１，１−ビス
（ホスホン酸ジエチル）
【０１７５】
【化６７】
【０１７６】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.05(3H,d,J=6Hz), 1.36(12H,t,J=7Hz), 1.50〜1.77(8
H,m),1.60(6H,s), 1.70(3H,s), 1.84〜2.13(10H,m), 2.
15 〜2.38(3H,m),4.13〜4.26(8H,m), 5.07〜5.15(2H,m)実施例４２ １−カルボエトキシ−４−｛（Ｅ）−Ｎ−メチル−１，
５，９−トリメチル−４，８−デカジエニルアミノ｝ブ
チルホスホン酸ジエチル
【０１７７】
【化６８】
【０１７８】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 0.95(3H,d,J=8Hz), 1.20〜1.38(9H,m), 1.41〜1.67(12
H,m),1.70(3H,s), 1.78〜1.93(2H,m), 1.95〜2.02(3H,
m),2.02〜2.05(2H,m), 2.20(3H,s), 2.30〜2.50(2H,m),
2.92〜3.04(1H,m), 4.08〜4.25(6H,m), 5.06〜５．１４
（２Ｈ，ｍ）実施例４３ ４−｛（Ｅ）−Ｎ−メチル−３，７−ジメチル−２，６
−オクタジエニルアミノ｝ブチル−１，１−ビス（ホス
ホン酸ジナトリウム塩）
【０１７９】
【化６９】
【０１８０】１Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.46(3H,s), 1.50(3H,s), 1.52(3H,s), 1.53〜1.68(4H,
m),1.95〜2.05(5H,m), 2.15(3H,s), 2.38〜2.45(2H,m),
3.03(2H,d,J=8Hz), 5.00〜5.07(1H,m), 5.11〜5.18(1H,
m)実施例４４ ４−｛（Ｅ）−Ｎ−エチル−３，７−ジメチル−２，６
−オクタジエニルアミノ｝ブチル−１，１−ビス（ホス
ホン酸ジナトリウム塩）
【０１８１】
【化７０】
【０１８２】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 0.94(3H,t,J=7Hz), 1.46(3H,s), 1.52(6H,s), 1.57〜1.
70(5H,m),1.96〜2.08(4H,m), 2.50〜2.67(4H,m), 3.20
(2H,d,J=8Hz),5.00〜5.07(1H,m), 5.12〜5.18(1H,m)実施例４５ ４−｛（Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエ
ニルアミノ｝ブチル−１，１−ビス（ホスホン酸ジナト
リウム塩）
【０１８３】
【化７１】
【０１８４】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.45(3H,s), 1.52(3H,s), 1.55(3H,s), 1.58〜1.80(5H,
m),1.92〜2.05(4H,m), 2.75〜2.85(2H,m), 3.38(2H,d,J
=7Hz),5.00〜5.08(1H,m), 5.10〜5.17(1H,m)実施例４６ ５−｛（Ｅ）−Ｎ−メチル−１，５，９−トリメチル−
４，８−デカジエニルアミノ｝ペンチル−１，１−ビス
（ホスホン酸ジナトリウム塩）
【０１８５】
【化７２】
【０１８６】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 0.95(3H,d,J=6Hz), 1.32〜1.46(4H,m), 1.51(6H,s), 1.
58(3H,s),1.47〜1.70(4H,m), 1.81〜1.96(4H,m), 1.96
〜2.10(3H,m),2.16(3H,s), 2.44〜2.52(2H,m), 2.64(1
H,m), 5.04〜5.13(2H,m)実施例４７ ｛（Ｅ，Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１
０−ドデカトリエニルアミノ｝メチルビス（ホスホン酸
ジナトリウム塩）
【０１８７】
【化７３】
【０１８８】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.47(6H,s), 1.54(3H,s), 1.62(3H,s), 1.89(2H,m), 1.
98(6H,m),2.88(1H,t), 3.81(2H,d), 5.05(2H,m), 5.25
(1H,t)実施例４８ ｛（Ｅ，Ｅ）−Ｎ−メチル−３，７，１１−トリメチル
−２，６，１０−ドデカトリエニルアミノ｝メチルビス
（ホスホン酸ジナトリウム塩）
【０１８９】
【化７４】
【０１９０】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.48(6H,s), 1.54(3H,s), 1.64(3H,s), 1.88(2H,m), 1.
95(2H,m),2.03(4H,m), 2.89(3H,s), 3.13(1H,t), 3.98
(2H,d), 5.05(2H,m),5.20(1H,t)実施例４９ ５−｛（Ｅ，Ｅ）−Ｎ−メチル−３，７，１１−トリメ
チル−２，６，１０−ドデカトリエニルアミノ｝ペンチ
ル−１，１−ビス（ホスホン酸ジナトリウム塩）
【０１９１】
【化７５】
【０１９２】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.32〜1.75(7H,m), 1.48(6H,s), 1.52(3H,s), 1.55(3H,
s),1.85〜2.15(8H,m), 2.07(3H,s), 2.32〜2.40(2H,m),
2.95(2H,d,J=7Hz), 5.01〜5.12(2H,m), 5.14〜5.18(1H,
m)実施例５０ １−カルボエトキシ−４−｛（Ｅ）−Ｎ−メチル−１，
５，９−トリメチル−４，８−デカジエニルアミノ｝ブ
チルホスホン酸ジナトリウム塩
【０１９３】
【化７６】
【０１９４】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 1.07(3H,d,J=6Hz), 1.12(3H,t,J=7Hz), 1.31〜1.40(2H,
m),1.45(3H,s), 1.46(3H,s), 1.50(3H,s), 1.51〜1.72
(4H,m),1.73〜1.91(4H,m), 1.93〜2.00(2H,m), 2.44(3
H,s),2.45〜2.59(1H,m), 2.74〜2.86(2H,m), 3.95〜4.0
7(3H,m),4.95〜5.03(2H,m)実施例５１ １−カルボキシ−４−｛（Ｅ）−Ｎ−メチル−１，５，
９−トリメチル−４，８−デカジエニルアミノ｝ブチル
ホスホン酸トリナトリウム塩
【０１９５】
【化７７】
【０１９６】1Ｈ−ＮＭＲ(D2O) ；δ(ppm) 0.90(3H,d,J=8Hz), 1.18〜1.38(4H,m), 1.47(6H,s), 1.
53(3H,s),1.57〜1.70(2H,m), 1.80〜1.94(4H,m), 1.95
〜2.02(2H,m),2.07(3H,s), 2.30〜2.42(3H,m), 2.35〜
2.62(1H,m), 5.01〜5.10(2H,m) 実施例５２ ４−｛（Ｅ，Ｅ）−Ｎ−メチル−３−メチル−７−フェ
ニル−２，６−オクタジエニルアミノ｝ブチル−１，１
−ビス（ホスホン酸ジエチル）
【０１９７】
【化７８】
【０１９８】（Ｅ）−Ｎ−メチル−３，７−ジメチル−
７−フェニル−２，６−ヘプタジエニルアミン 0.5ｇ、
製造例９で得られた４−ｐ−トリールスルホニルオキシ
ブチル−１，１−ビス（ホスホン酸ジエチル)1.2ｇ、炭
酸カリウム0.32ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ml
の混合物を室温で12時間攪拌した。水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化
合物0.79ｇを得た。
【０１９９】実施例５３〜５５ 実施例５２に記載した方法に準じて以下の化合物を得
た。
【０２００】実施例５３ ４−｛（Ｅ）−Ｎ−メチル−３，７−ジメチル−２，６
−オクタジエニルアミノ｝ブチル−１，１−ビス（ホス
ホン酸ジエチル）
【０２０１】
【化７９】
【０２０２】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.32(12H,t,J=8Hz), 1.60(3H,s), 1.63(3H,s), 1.68(3
H,s),1.70〜2.15(8H,m), 2.20(3H,s), 2.23〜2.41(3H,
m),2.94(2H,d,J=7Hz), 4.13〜4.22(8H,m), 5.05〜5.13
(1H,m),5.20〜5.27(1H,m)実施例５４ ４−｛（Ｅ）−Ｎ−エチル−３，７−ジメチル−２，６
−オクタジエニルアミノ｝ブチル−１，１−ビス（ホス
ホン酸ジエチル）
【０２０３】
【化８０】
【０２０４】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.05(3H,t,J=7Hz), 1.34(12H,t,J=8Hz), 1.60(3H,s),
1.65(6H,s),1.66〜1.75(4H,m), 1.90〜1.98(2H,m), 2.0
0〜2.15(4H,m),2.22〜2.40(1H,m), 2.41〜2.58(2H,m),
3.02〜3.15(2H,m),5.05〜5.10(1H,m), 5.21〜5.29(1H,
m)実施例５５ ５−｛（Ｅ）−Ｎ−メチル−１，５，９−トリメチル−
４，８−デカジエニルアミノ｝ペンチル−１，１−ビス
（ホスホン酸ジエチル）
【０２０５】
【化８１】
【０２０６】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；δ(ppm) 1.05(3H,d,J=6Hz), 1.36(12H,t,J=7Hz), 1.50〜1.77(8
H,m),1.60(6H,s), 1.70(3H,s), 1.84〜2.13(10H,m), 2.
15〜2.38(3H,m),4.13〜4.26(8H,m), 5.07〜５．１５
（２Ｈ，ｍ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｅ 7106−4Ｈ (72)発明者 小林 直樹 茨城県つくば市天久保２−23−５ メゾン 学園205 (72)発明者 福田 吉男 茨城県つくば市春日３−５−１ つくばね 寮202号 (72)発明者 江口 佳人 茨城県つくば市春日４−19−13 エーザイ 紫山寮208 (72)発明者 中川 誠 茨城県筑波郡谷和原村絹の台６−18−２ (72)発明者 日吉 裕展 茨城県つくば市稲荷前９−７ つくばね第 二寮309 (72)発明者 生田 博憲 茨城県牛久市栄町２−35−12 (72)発明者 戒能 真人 茨城県つくば市稲荷前９−７ つくばね第 二寮409 (72)発明者 林 憲司 茨城県つくば市松代４−６−33 (72)発明者 大塚 一正 茨城県つくば市下広岡702−77 (72)発明者 阿部 信也 茨城県牛久市女化町1083−44 (72)発明者 左右田 茂 茨城県牛久市牛久町1687−21

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、R1、R2は同一又は相異なる水素原子、低級アル
    キル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル
    基、置換されていてもよいアリール基、アリール基が置
    換されていてもよいアリールアルキル基、ヘテロアリー
    ル基又はヘテロアリールアルキル基を意味する。R3、R4
    は同一又は相異なる水素原子、低級アルキル基又はアル
    カリ金属を意味する。 【化２】 （式中R5、R6は同一又は相異なる水素原子、低級アルキ
    ル基又はアルカリ金属を意味する。）で示される基、又
    は式-CO2R7（式中R7は水素原子、低級アルキル基又はア
    ルカリ金属を意味する。）で示される基を意味する。Z
    は式-(CH2)m-（式中 mは０又は１〜３の整数を意味す
    る。）で示される基、式-(CH2)p-CH＝CH-(CH2)q-（式中
    pは０又は１、 qは１又は２を意味する。）で示される
    基又は式 【化３】 （式中R8は水素原子又は低級アルキル基を意味する。 A
    は炭素数１〜５のアルキレン鎖を表す。さらにこのアル
    キレン鎖はそれぞれの炭素に置換基を有していてもよ
    い。 rは０又は１〜５の整数を意味する。）で示される
    基を意味する。nは０又は１〜５の整数を意味する。〕
    で表される含リンイソプレノイド誘導体又はその薬理学
    的に許容できる塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の含リンイソプレノイド誘
    導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする
    スクアレン合成酵素阻害作用が有効な疾患の予防・治療
    剤。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の含リンイソプレノイド誘
    導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする
    高脂血症治療剤。
JP4225635A 1991-08-27 1992-08-25 含リンイソプレノイド誘導体 Pending JPH05239075A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3-215250 1991-08-27
JP21525091 1991-08-27
JP31946891 1991-12-04
JP3-319468 1991-12-04

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