JPH05238934A - 抗不安剤 - Google Patents
抗不安剤Info
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- JPH05238934A JPH05238934A JP4324571A JP32457192A JPH05238934A JP H05238934 A JPH05238934 A JP H05238934A JP 4324571 A JP4324571 A JP 4324571A JP 32457192 A JP32457192 A JP 32457192A JP H05238934 A JPH05238934 A JP H05238934A
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 顕在化していない一般的な不安の障害から
か、又は特にベンゾジアゼピン化合物からの離脱プロセ
スにより引き起こされるか或は増悪されるかの何れかの
不安の抑制に有効な抗不安剤を提供する。 【構成】 ４−［４−（５−フルオロ−２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル］−１−（４−フルオロフェニ
ル）ブタノール或は好ましくはその（Ｒ）−（＋）−鏡
像異性体又はその製薬上許容しうる酸付加塩及び／又は
水和物を含む。
か、又は特にベンゾジアゼピン化合物からの離脱プロセ
スにより引き起こされるか或は増悪されるかの何れかの
不安の抑制に有効な抗不安剤を提供する。 【構成】 ４−［４−（５−フルオロ−２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル］−１−（４−フルオロフェニ
ル）ブタノール或は好ましくはその（Ｒ）−（＋）−鏡
像異性体又はその製薬上許容しうる酸付加塩及び／又は
水和物を含む。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ピペラジニルブチロフ
ェノン化合物、４−［４−（５−フルオロ−２−ピリミ
ジニル）−１−ピペラジニル］−１−（４−フルオロフ
ェニル）ブタノール又はその製薬上許容しうる酸付加塩
及び／又は水和物を含む抗不安剤に関する。
ェノン化合物、４−［４−（５−フルオロ−２−ピリミ
ジニル）−１−ピペラジニル］−１−（４−フルオロフ
ェニル）ブタノール又はその製薬上許容しうる酸付加塩
及び／又は水和物を含む抗不安剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明が関するアリールピペラジニルブ
チロフェノン誘導体は、従来の技術ではＢＭＹ１４８０
２そして又ＭＪ１４８０２として記述されてきた。この
化合物の合成及びその抗精神病性質は、米国特許第４６
０５６５５号にＹｅｖｉｃｈらにより記述されている。
Ｂｏｉｓｓａｒｄらは、米国特許第５０５５４７０号
に、脳の虚血から生ずる種々の障害を治療するためのＢ
ＭＹ１４８０２の使用を開示している。ＭｃＭｉｌｌｅ
ｎらは、ＢＭＹ１４８０２を含む種々の抗精神病剤を攻
撃の動物モデルで研究し、そして抗攻撃活性と不安緩解
作用の可能性との間に関連が存在することを示唆してい
る。例えば、Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．Ｒｅｓ．１２（１）、
５３−６２（１９８８）参照。ＭｃＭｉｌｌｅｎらは、
又ＢＭＹ１４８０２が、臨床に使用されている不安緩解
剤ブスピロン、ゲピロン及びイプサピロンのような新規
のアリールピペラジンのアザピロン群のものを含む研究
で、神経弛緩誘発脱力発作を反転するのに活性を示した
ことを、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０、
８８５−８８７（１９８８）に発表した。ＭｃＭｉｌｌ
ｅｎは、抗脱力発作活性は、アリールピペラジンの有す
る抗攻撃作用と相関していることを示唆した。原型的な
アリールピペラジン不安緩解薬剤は、ブスピロンであ
る。しかし、ブスピロンに関する臨床的研究は、その不
安緩解の有効性が、ベンゾジアゼピン治療から離脱した
患者では消失することを示す。［Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒ
ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１４３、１２、
１５９０−１５９２（１９８６）］。ブスピロンは、Ｂ
ＭＹ１４８０２と同じく、臨床的に顕著なベンゾジアゼ
ピン受容体活性を有しない。同様な結論は、動物の研究
に基づいて、関連のあるアザピロンアリールピペラジン
不安緩解剤イプサピロンでも到達した［Ｇｏｕｄｉｅ
ら、Ｐｓｙｃｈｏｐａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１０３、５
２９−５３７（１９９１）］。この実績に対して、ＢＭ
Ｙ１４８０２の抗不安効果は、ベンゾジアゼピン離脱患
者では予想されなかっただろう。ベンゾジアゼピン群の
不安緩解剤の広範囲の使用により、それらの認められた
可能性にもかかわらず、ベンゾジアゼピン離脱中の患者
により経験される不安を治療するのに有効である薬剤が
求められている。Ｃｏｓｔａｌｌら［Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．３４、７６９−７７
８（１９８９）］は、式
チロフェノン誘導体は、従来の技術ではＢＭＹ１４８０
２そして又ＭＪ１４８０２として記述されてきた。この
化合物の合成及びその抗精神病性質は、米国特許第４６
０５６５５号にＹｅｖｉｃｈらにより記述されている。
Ｂｏｉｓｓａｒｄらは、米国特許第５０５５４７０号
に、脳の虚血から生ずる種々の障害を治療するためのＢ
ＭＹ１４８０２の使用を開示している。ＭｃＭｉｌｌｅ
ｎらは、ＢＭＹ１４８０２を含む種々の抗精神病剤を攻
撃の動物モデルで研究し、そして抗攻撃活性と不安緩解
作用の可能性との間に関連が存在することを示唆してい
る。例えば、Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．Ｒｅｓ．１２（１）、
５３−６２（１９８８）参照。ＭｃＭｉｌｌｅｎらは、
又ＢＭＹ１４８０２が、臨床に使用されている不安緩解
剤ブスピロン、ゲピロン及びイプサピロンのような新規
のアリールピペラジンのアザピロン群のものを含む研究
で、神経弛緩誘発脱力発作を反転するのに活性を示した
ことを、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０、
８８５−８８７（１９８８）に発表した。ＭｃＭｉｌｌ
ｅｎは、抗脱力発作活性は、アリールピペラジンの有す
る抗攻撃作用と相関していることを示唆した。原型的な
アリールピペラジン不安緩解薬剤は、ブスピロンであ
る。しかし、ブスピロンに関する臨床的研究は、その不
安緩解の有効性が、ベンゾジアゼピン治療から離脱した
患者では消失することを示す。［Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒ
ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１４３、１２、
１５９０−１５９２（１９８６）］。ブスピロンは、Ｂ
ＭＹ１４８０２と同じく、臨床的に顕著なベンゾジアゼ
ピン受容体活性を有しない。同様な結論は、動物の研究
に基づいて、関連のあるアザピロンアリールピペラジン
不安緩解剤イプサピロンでも到達した［Ｇｏｕｄｉｅ
ら、Ｐｓｙｃｈｏｐａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１０３、５
２９−５３７（１９９１）］。この実績に対して、ＢＭ
Ｙ１４８０２の抗不安効果は、ベンゾジアゼピン離脱患
者では予想されなかっただろう。ベンゾジアゼピン群の
不安緩解剤の広範囲の使用により、それらの認められた
可能性にもかかわらず、ベンゾジアゼピン離脱中の患者
により経験される不安を治療するのに有効である薬剤が
求められている。Ｃｏｓｔａｌｌら［Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．３４、７６９−７７
８（１９８９）］は、式
【化７】 の非アリールピペラジン不安緩解剤オンダンセトロン
は、ベンゾジアセピン離脱に伴う不安の動物モデルにお
いて不安緩解作用を示した。ベンゾジアゼピン投与から
の離脱する人々の治療について、従来認められてきたア
リールピペラジン不安緩解剤よりもアリールピペラジニ
ル抗精神病剤ＢＭＹ１４８０２の治療的利点の存在を明
らかにする示唆は、この従来の技術では存在しない。
は、ベンゾジアセピン離脱に伴う不安の動物モデルにお
いて不安緩解作用を示した。ベンゾジアゼピン投与から
の離脱する人々の治療について、従来認められてきたア
リールピペラジン不安緩解剤よりもアリールピペラジニ
ル抗精神病剤ＢＭＹ１４８０２の治療的利点の存在を明
らかにする示唆は、この従来の技術では存在しない。
【０００３】
【発明の概要】本発明の薬剤は、ベンゾジアゼピン治療
から離脱しつつある患者の不安を緩解する。本発明の薬
剤は、顕在化していない一般的な不安の障害からか、又
はベンゾジアゼピン化合物からの離脱プロセスにより引
き起こされるか或は増悪されるかの何れかの不安の抑制
に有効である。本発明の薬剤は、ＢＭＹ１４８０２即ち
４−［４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル］−１−（４−フルオロフェニル）ブタノ
ール又はその製薬上許容しうる酸付加塩及び／又は水和
物を含む。本発明では、ＢＭＹ１４８０２の（＋）−鏡
像異性体が好ましい。
から離脱しつつある患者の不安を緩解する。本発明の薬
剤は、顕在化していない一般的な不安の障害からか、又
はベンゾジアゼピン化合物からの離脱プロセスにより引
き起こされるか或は増悪されるかの何れかの不安の抑制
に有効である。本発明の薬剤は、ＢＭＹ１４８０２即ち
４−［４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル］−１−（４−フルオロフェニル）ブタノ
ール又はその製薬上許容しうる酸付加塩及び／又は水和
物を含む。本発明では、ＢＭＹ１４８０２の（＋）−鏡
像異性体が好ましい。
【０００４】ベンゾジアゼピンは、不安の治療に有効な
薬剤として、過去２５年間にわたり広く処方されてき
た。しかしながら、最近、ベンゾジアゼピン投与に伴う
不利の明らかな認識か明白になってきた。これらの中で
主なものは、それらの投与が中止されたときの依存性及
び薬剤離脱症候の発現である。この薬剤離脱患者では、
不安を示す種々の症状か現れる。これらの不安の症状
は、心理学的症状例えば緊張、情動不安、予言、過敏
性、怒り及び敵意並びに或る身体の症状例えば頭痛、発
汗、震え及び不眠を含む。これらの条件の強さ及び時間
の経過は、個々の患者、投与された特定のベンゾジアゼ
ピン、顕在化していない不安の障害及び不安の治療に従
事している医師に良く知られている他の治療上の問題に
より変化する。ベンゾジアゼピンによりしばしば経験さ
れる乱用及び生理学的依存性により、他の群の不安緩解
剤が、不安の障害にかかった患者の治療のために次第に
選ばれてきている。しかし、不安にかかった患者がベン
ゾジアゼピンを広く投与されてきたので、長期にわたる
ベンゾジアゼピン治療を既に経験した患者に有効な置換
できる不安緩解剤が探索されている。多くの現在入手で
きる不安緩解剤は、臨床の開発における新しい薬剤とと
もに、これらのベンゾジアゼピン離脱患者に有効である
ようには見えない。
薬剤として、過去２５年間にわたり広く処方されてき
た。しかしながら、最近、ベンゾジアゼピン投与に伴う
不利の明らかな認識か明白になってきた。これらの中で
主なものは、それらの投与が中止されたときの依存性及
び薬剤離脱症候の発現である。この薬剤離脱患者では、
不安を示す種々の症状か現れる。これらの不安の症状
は、心理学的症状例えば緊張、情動不安、予言、過敏
性、怒り及び敵意並びに或る身体の症状例えば頭痛、発
汗、震え及び不眠を含む。これらの条件の強さ及び時間
の経過は、個々の患者、投与された特定のベンゾジアゼ
ピン、顕在化していない不安の障害及び不安の治療に従
事している医師に良く知られている他の治療上の問題に
より変化する。ベンゾジアゼピンによりしばしば経験さ
れる乱用及び生理学的依存性により、他の群の不安緩解
剤が、不安の障害にかかった患者の治療のために次第に
選ばれてきている。しかし、不安にかかった患者がベン
ゾジアゼピンを広く投与されてきたので、長期にわたる
ベンゾジアゼピン治療を既に経験した患者に有効な置換
できる不安緩解剤が探索されている。多くの現在入手で
きる不安緩解剤は、臨床の開発における新しい薬剤とと
もに、これらのベンゾジアゼピン離脱患者に有効である
ようには見えない。
【０００５】本発明は、ＢＭＹ１４８０２が、ベンゾジ
アゼピン離脱テストの人々の不安の指標を測る動物テス
トで顕著な不安緩解効果を示すという発見から生じた。
ベンゾジアゼピン離脱を行っているラットにおける社会
的相互作用を用いて、ＢＭＹ１４８０２は、顕著な不安
緩解効果を示した。対照的に、ブスピロンは、同じ条件
下で不安緩解レスポンスを明らかにしなかった。同様な
結果は、テスト動物における診査の行動の観察のための
黒及び白のボックスを利用するマウスの不安緩解テスト
モデルから得られた。［この方法は、Ｃｏｓｔａｌｌ
ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａ
ｖ．３２、７７７−７８５（１９８９）に記載されてい
る。］ラットの急な離脱のテストモデルでは、不安発生
は、ベンゾジアゼピンを慢性的に投与されたラットに与
えられるとき、ベンゾジアゼピン拮抗剤であるフルマゼ
ニルにより生ずる。ＢＭＹ１４８０２の投与は、この急
な離脱モデルにおいて社会的相互反応の行動に顕著な増
大を生じた。これらの結果は、ベンゾジアゼピン離脱を
うける人々においてＢＭＹ１４８０２の有用な不安緩解
効果を示す。本発明の薬剤は、不安症にかかった哺乳動
物に投与される。そして、本発明の薬剤の新規な点は、
ゼンゾジアゼピン治療を以前受けていた人そして特にベ
ンゾジアゼピン投与が長期にわたっていたときに適用で
きることにある。
アゼピン離脱テストの人々の不安の指標を測る動物テス
トで顕著な不安緩解効果を示すという発見から生じた。
ベンゾジアゼピン離脱を行っているラットにおける社会
的相互作用を用いて、ＢＭＹ１４８０２は、顕著な不安
緩解効果を示した。対照的に、ブスピロンは、同じ条件
下で不安緩解レスポンスを明らかにしなかった。同様な
結果は、テスト動物における診査の行動の観察のための
黒及び白のボックスを利用するマウスの不安緩解テスト
モデルから得られた。［この方法は、Ｃｏｓｔａｌｌ
ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａ
ｖ．３２、７７７−７８５（１９８９）に記載されてい
る。］ラットの急な離脱のテストモデルでは、不安発生
は、ベンゾジアゼピンを慢性的に投与されたラットに与
えられるとき、ベンゾジアゼピン拮抗剤であるフルマゼ
ニルにより生ずる。ＢＭＹ１４８０２の投与は、この急
な離脱モデルにおいて社会的相互反応の行動に顕著な増
大を生じた。これらの結果は、ベンゾジアゼピン離脱を
うける人々においてＢＭＹ１４８０２の有用な不安緩解
効果を示す。本発明の薬剤は、不安症にかかった哺乳動
物に投与される。そして、本発明の薬剤の新規な点は、
ゼンゾジアゼピン治療を以前受けていた人そして特にベ
ンゾジアゼピン投与が長期にわたっていたときに適用で
きることにある。
【０００６】ＢＭＹ１４８０２は、キラル中心を有して
いるので、それは鏡像異性体で存在する。本発明の薬剤
の使用では、ＢＭＹ１４８０２は、ラセミ体として又は
好ましくは（＋）−（Ｒ）−鏡像異性体として投与され
る。上記に記載された齧歯動物のモデルにおける薬理学
的テストは、ジアゼパム離脱テスト群における不安を治
療するのに（＋）−（Ｒ）−ＢＭＹ１４８０２の優秀性
を立証した。又好ましいのは、ＢＭＹ１４８０２の塩酸
塩である。
いるので、それは鏡像異性体で存在する。本発明の薬剤
の使用では、ＢＭＹ１４８０２は、ラセミ体として又は
好ましくは（＋）−（Ｒ）−鏡像異性体として投与され
る。上記に記載された齧歯動物のモデルにおける薬理学
的テストは、ジアゼパム離脱テスト群における不安を治
療するのに（＋）−（Ｒ）−ＢＭＹ１４８０２の優秀性
を立証した。又好ましいのは、ＢＭＹ１４８０２の塩酸
塩である。
【０００７】ＢＭＹ１４８０２の投与量及び投与方法
は、正しい職業上の判断を利用しそして患者の年齢、体
重及び条件、投与経路及び不安の性質及び程度を考慮し
て、それぞれの場合注意深く調節されなければならない
が、一般に１日当りの投与量は、経口投与されるとき、
約０．０５ｇ−約５ｇ、好ましくは０．３ｇ−３ｇであ
ろう。或る場合では、充分な治療効果は、より少ない投
与量で得ることかできるが、他の場合では、より多い投
与量が必要とされる。臨床薬理学の当業者に明らかなよ
うに、１日当りの投与量を含むＢＭＹ１４８０２の量
は、当業者により理解されそして彼の技術に必要なこれ
らの原理を考慮に入れて、単一又は分割した投与量で与
えることができる。
は、正しい職業上の判断を利用しそして患者の年齢、体
重及び条件、投与経路及び不安の性質及び程度を考慮し
て、それぞれの場合注意深く調節されなければならない
が、一般に１日当りの投与量は、経口投与されるとき、
約０．０５ｇ−約５ｇ、好ましくは０．３ｇ−３ｇであ
ろう。或る場合では、充分な治療効果は、より少ない投
与量で得ることかできるが、他の場合では、より多い投
与量が必要とされる。臨床薬理学の当業者に明らかなよ
うに、１日当りの投与量を含むＢＭＹ１４８０２の量
は、当業者により理解されそして彼の技術に必要なこれ
らの原理を考慮に入れて、単一又は分割した投与量で与
えることができる。
【０００８】ここで使用される用語「全身的投与」は、
経口、舌下、口腔内、経鼻、経皮、直腸内、筋肉内、静
脈内、心室内、蜘蛛膜下及び皮下の経路に関する。一般
に、本発明の薬剤が経口投与されるとき、非経口で投与
されるときのやや少ない量と同じ効果を生ずるために
は、僅かに多い量の活性薬剤が必要になる。グッド・ク
リニカル・プラクチスによれば、有害な又は厄介な副作
用を全く生ずることなく有効なしかも有利な効果を生ず
るような濃度レベルで本発明の薬剤を投与するのが好ま
しい。
経口、舌下、口腔内、経鼻、経皮、直腸内、筋肉内、静
脈内、心室内、蜘蛛膜下及び皮下の経路に関する。一般
に、本発明の薬剤が経口投与されるとき、非経口で投与
されるときのやや少ない量と同じ効果を生ずるために
は、僅かに多い量の活性薬剤が必要になる。グッド・ク
リニカル・プラクチスによれば、有害な又は厄介な副作
用を全く生ずることなく有効なしかも有利な効果を生ず
るような濃度レベルで本発明の薬剤を投与するのが好ま
しい。
【０００９】治療に当っては、本発明の薬削は、一般
に、不安緩解に有効な量のＢＭＹ１４８０２又はその製
薬上許容しうる酸付加塩及び／又は水和物及びそれに対
する製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物として投与
される。この治療を行うための製薬組成物は、製薬担体
と組み合せた多量又は少量（例えば９５％−０．５％）
の少なくとも１種の活性化合物を含むだろう。担体は、
無毒で、不活性でしかも製薬上許容可能な１種以上の固
体、半固体又は液体の希釈剤、充填剤及び処方助剤を含
む。これら製薬組成物は、好ましくは投与単位の形であ
り、即ち所望の治療レスポンスを生ずるように計算され
た投与量のフラクション又は倍数に相当する予定量の薬
剤を有する物理的に分割された単位である。通常の実施
では、投与単位は、単一の投与の１、１／２、１／３又
はそれより少ない量を含む。単一の投与は、好ましくは
予定された投与の方法、通常１日１回、２回、３回又は
それ以上で投与される１日当りの投与量の全体、半分、
三分の一又はそれ以下に従って、一つ以上の投与単位の
１回の適用での投与で、所望の治療効果を生ずるに充分
な量を含む。他の治療剤も又この組成物に存在できるこ
とは、考えられる。単位投与当り０．０１−１ｇの活性
成分をもたらす製薬組成物か好ましく、そして錠剤、ト
ローチ、カプセル、粉末、水性又は油性の懸濁液、シロ
ップ、エキリシル及び水溶液として従来のように製造さ
れる。好ましい経口組成物は、錠剤、カプセルの形であ
り、そして従来の助剤例えば結合剤（例えばシロップ、
アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガ
ム又はポリビニルピロリドン）、充填剤（例えばラクト
ース、砂糖、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソル
ビトール又はグリシン）、滑沢剤（例えばステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシ
リカ）、崩壊剤（例えば澱粉）及び湿潤剤（例えばナト
リウムラウリルサルフェート）を含むことができる。従
来の製薬ビヒクルによるＢＭＹ１４８０２の溶液又は懸
濁液は、非経口組成物例えば静脈注射用の水溶液又は筋
肉内注射用の油性懸濁液について使用される。非経口の
使用のための所望の透明度、安定性及び適合性を有する
これら組成物は、水中又は多価脂肪族アルコール例えば
グリセリン、プロピレングリコール及びポリエチレング
リコール又はこれらの混合物よりなるビヒクル中に約
０．１重量％−１０重量％のＢＭＹ１４８０２又はその
塩の形の１種を溶解することにより得られる。ポリエチ
レングリコールは、水及び有機液体の両方に溶解しそし
て約２００−１５００の分子量を有する非揮発性の通常
液体のポリエチレングリコールの混合物よりなる。経鼻
投与を目的とするとき、ＢＭＹ１４８０２を含む製薬組
成物は、鼻の粘膜の透過を増す製薬組成物で処方され
る。これら処方物は、ＢＭＹ１４８０２ベース化合物の
脂肪酸塩を使用し、それらの製法及び使用は、当業者に
とり周知であろう。
に、不安緩解に有効な量のＢＭＹ１４８０２又はその製
薬上許容しうる酸付加塩及び／又は水和物及びそれに対
する製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物として投与
される。この治療を行うための製薬組成物は、製薬担体
と組み合せた多量又は少量（例えば９５％−０．５％）
の少なくとも１種の活性化合物を含むだろう。担体は、
無毒で、不活性でしかも製薬上許容可能な１種以上の固
体、半固体又は液体の希釈剤、充填剤及び処方助剤を含
む。これら製薬組成物は、好ましくは投与単位の形であ
り、即ち所望の治療レスポンスを生ずるように計算され
た投与量のフラクション又は倍数に相当する予定量の薬
剤を有する物理的に分割された単位である。通常の実施
では、投与単位は、単一の投与の１、１／２、１／３又
はそれより少ない量を含む。単一の投与は、好ましくは
予定された投与の方法、通常１日１回、２回、３回又は
それ以上で投与される１日当りの投与量の全体、半分、
三分の一又はそれ以下に従って、一つ以上の投与単位の
１回の適用での投与で、所望の治療効果を生ずるに充分
な量を含む。他の治療剤も又この組成物に存在できるこ
とは、考えられる。単位投与当り０．０１−１ｇの活性
成分をもたらす製薬組成物か好ましく、そして錠剤、ト
ローチ、カプセル、粉末、水性又は油性の懸濁液、シロ
ップ、エキリシル及び水溶液として従来のように製造さ
れる。好ましい経口組成物は、錠剤、カプセルの形であ
り、そして従来の助剤例えば結合剤（例えばシロップ、
アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガ
ム又はポリビニルピロリドン）、充填剤（例えばラクト
ース、砂糖、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソル
ビトール又はグリシン）、滑沢剤（例えばステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシ
リカ）、崩壊剤（例えば澱粉）及び湿潤剤（例えばナト
リウムラウリルサルフェート）を含むことができる。従
来の製薬ビヒクルによるＢＭＹ１４８０２の溶液又は懸
濁液は、非経口組成物例えば静脈注射用の水溶液又は筋
肉内注射用の油性懸濁液について使用される。非経口の
使用のための所望の透明度、安定性及び適合性を有する
これら組成物は、水中又は多価脂肪族アルコール例えば
グリセリン、プロピレングリコール及びポリエチレング
リコール又はこれらの混合物よりなるビヒクル中に約
０．１重量％−１０重量％のＢＭＹ１４８０２又はその
塩の形の１種を溶解することにより得られる。ポリエチ
レングリコールは、水及び有機液体の両方に溶解しそし
て約２００−１５００の分子量を有する非揮発性の通常
液体のポリエチレングリコールの混合物よりなる。経鼻
投与を目的とするとき、ＢＭＹ１４８０２を含む製薬組
成物は、鼻の粘膜の透過を増す製薬組成物で処方され
る。これら処方物は、ＢＭＹ１４８０２ベース化合物の
脂肪酸塩を使用し、それらの製法及び使用は、当業者に
とり周知であろう。
【００１０】
【実施例】塩酸塩の形のＢＭＹ１４８０２が、以下の実
施例の方法で使用された。
施例の方法で使用された。
【００１１】実施例 １ 社会的相互作用テスト−ベンゾジアゼピン離脱 このモデルでは、ラットに、１０ｍｇ／ｋｇのジアゼパ
ムを７日間１日２回投与した。ジアゼパム処置の終了
後、ラットに、生じたベンゾジアゼピン離脱期間中種々
の時点（８、２４、４８及び９６時）でテスト不安緩解
剤を与える。１群当り８組の動物を使用し、同じ薬剤を
投与された各組は、運動活性の記録のための光電気ビー
ムを備えたプレクシガラス領域に置かれる。各組は、社
会的に相互作用のある行動（即ち、匂をかぐこと及び身
ずくろいをすること、性器の観察、後をつけること、歩
き回ること及び他の動物の上又は下をはうこと）につい
て５分間観察される。これらの行動を示すのに使われた
時間を、秒で記録する。テスト動物間の社会的相互作用
の時間を顕著に増大する薬剤は、ベンゾジアゼピン離脱
患者に適切な有効な不安緩解剤であると考えられる。赤
外線光ビームの中断は、テストされた各薬剤に関する一
般的な運動活性の目安をもたらす。社会的相互作用の時
間は、ｐ≦０．０５有意差についてスチューデントのｔ
テストにより分析される。
ムを７日間１日２回投与した。ジアゼパム処置の終了
後、ラットに、生じたベンゾジアゼピン離脱期間中種々
の時点（８、２４、４８及び９６時）でテスト不安緩解
剤を与える。１群当り８組の動物を使用し、同じ薬剤を
投与された各組は、運動活性の記録のための光電気ビー
ムを備えたプレクシガラス領域に置かれる。各組は、社
会的に相互作用のある行動（即ち、匂をかぐこと及び身
ずくろいをすること、性器の観察、後をつけること、歩
き回ること及び他の動物の上又は下をはうこと）につい
て５分間観察される。これらの行動を示すのに使われた
時間を、秒で記録する。テスト動物間の社会的相互作用
の時間を顕著に増大する薬剤は、ベンゾジアゼピン離脱
患者に適切な有効な不安緩解剤であると考えられる。赤
外線光ビームの中断は、テストされた各薬剤に関する一
般的な運動活性の目安をもたらす。社会的相互作用の時
間は、ｐ≦０．０５有意差についてスチューデントのｔ
テストにより分析される。
【００１２】実施例 ２ 不安の黒及び白のテストボックスモデルのマウスの診査 このパラダイム（Ｃｏｓｔａｌｌら、Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．３２、７７７−７８
５（１９８９）参照）は、それらの診査の行動の成分と
して開電場に対する齧歯動物の自然の忌避を利用する。
暗くしたテスト室における適合の時間後、薬剤を投与さ
れたマウスを、黒に塗られた暗い領域及び明るく照明さ
れた白の領域に分けた金属のテストボックスに入れる。
これらの二つのコンパートメントを、仕切の開口により
接続する。マウスを明るい室に入れた後、操作者は去
り、そしてテストボックス中のマウスの行動は、遠隔ビ
デオレコーデイングにより観察し、或る行動を記録す
る。 １．各室の診査的な後ろ足で立つこと。 ２．室間の横断。 ３．各室内の運動。 ４．各室で消費される時間。 ５．明るい室から暗い室への最初の運動の潜伏時間。
ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．３２、７７７−７８
５（１９８９）参照）は、それらの診査の行動の成分と
して開電場に対する齧歯動物の自然の忌避を利用する。
暗くしたテスト室における適合の時間後、薬剤を投与さ
れたマウスを、黒に塗られた暗い領域及び明るく照明さ
れた白の領域に分けた金属のテストボックスに入れる。
これらの二つのコンパートメントを、仕切の開口により
接続する。マウスを明るい室に入れた後、操作者は去
り、そしてテストボックス中のマウスの行動は、遠隔ビ
デオレコーデイングにより観察し、或る行動を記録す
る。 １．各室の診査的な後ろ足で立つこと。 ２．室間の横断。 ３．各室内の運動。 ４．各室で消費される時間。 ５．明るい室から暗い室への最初の運動の潜伏時間。
【００１３】行動の不安緩解プロフィルを示す化合物
は、マウスをして、明るい室で消費される時間及び診査
上の活性を増大させ、暗い室では減少させる。行動の反
対のパターンは、臨床的に不安生成作用を誘発する不安
生成剤例えばＦＧ７１４２により処置されたマウスに見
られる。
は、マウスをして、明るい室で消費される時間及び診査
上の活性を増大させ、暗い室では減少させる。行動の反
対のパターンは、臨床的に不安生成作用を誘発する不安
生成剤例えばＦＧ７１４２により処置されたマウスに見
られる。
【００１４】実施例 ３ 急に離脱したモデル １ケージ当り５匹の動物の群で飼育された体重２００−
３５０ｇのＨａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅ
ｙ種の雄のラットに、１０ｍｇ／ｋｇのＩＰ（腹腔内）
のジアゼパムを７日間１日２回投与した。７日目の第一
の投与後、ジアゼパム処置を終了した。ベンゾジアゼピ
ン離脱期間を、ジアゼパム投与後種々の時点（８、２
４、４８及び９６時）でテストした。テスト薬剤ベンゾ
ジアゼピン拮抗剤であるフルマゼニル（ＲＯ １５ １
７８８）を、離脱レスポンスの急激さについて、１０ｍ
ｇ／ｋｇのＩＰで、テスト３０分前投与した。結果は、
ジアゼパム離脱８及び２４時間後で、消費された時間の
量を減少させ（不安生成レスポンス）、コントロール以
下の社会的相互作用を示した。ＢＭＹ１４８０２を、
０．１ｍｇ／ｋｇのＩＰの投与で、不安生成について急
に離脱される動物でテストした。フルマゼニルを、ＢＭ
Ｙ１４８０２による３０分の予備処置後のテスト６０分
前に、１０．０ｍｇ／ｋｇのＩＰで投与した。ＢＭＹ１
４８０２は、フルマゼニル又はビヒクル単独により予備
処置された動物に見られるのより上のレベルに、社会的
相互作用の行動を顕著に増大した。この増大は、テスト
された全てのときに観察された。
３５０ｇのＨａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅ
ｙ種の雄のラットに、１０ｍｇ／ｋｇのＩＰ（腹腔内）
のジアゼパムを７日間１日２回投与した。７日目の第一
の投与後、ジアゼパム処置を終了した。ベンゾジアゼピ
ン離脱期間を、ジアゼパム投与後種々の時点（８、２
４、４８及び９６時）でテストした。テスト薬剤ベンゾ
ジアゼピン拮抗剤であるフルマゼニル（ＲＯ １５ １
７８８）を、離脱レスポンスの急激さについて、１０ｍ
ｇ／ｋｇのＩＰで、テスト３０分前投与した。結果は、
ジアゼパム離脱８及び２４時間後で、消費された時間の
量を減少させ（不安生成レスポンス）、コントロール以
下の社会的相互作用を示した。ＢＭＹ１４８０２を、
０．１ｍｇ／ｋｇのＩＰの投与で、不安生成について急
に離脱される動物でテストした。フルマゼニルを、ＢＭ
Ｙ１４８０２による３０分の予備処置後のテスト６０分
前に、１０．０ｍｇ／ｋｇのＩＰで投与した。ＢＭＹ１
４８０２は、フルマゼニル又はビヒクル単独により予備
処置された動物に見られるのより上のレベルに、社会的
相互作用の行動を顕著に増大した。この増大は、テスト
された全てのときに観察された。
【００１５】実施例 ４ （Ｒ）−（＋）−ＢＭＹ１４８０２ ラセミ体ＢＭＹ１４８０２の製造及び鏡像異性体へのそ
の分割は、米国特許第４６０５６５５号に詳細に記載さ
れている。塩基の形の本質的にラセミ体のＢＭＹ１４８
０２は、市販のイソシアナート分割剤例えば（Ｓ）−
（−）−又は（Ｒ）−（＋）−又はメチルベンジルイソ
シアナートにより処理されて、ジアステレオマー性カル
バメート混合物か得られ、次ぎにジアステレオマーに分
離されて、次いでトリクロロシロンにより開裂してＢＭ
Ｙ１４８０２の（＋）−Ｒ−及び（−）−Ｓ−鏡像異性
体を得る。実際には、（Ｒ）−（＋）−イソシアナート
の使用は、結晶性物質が（Ｒ）−（＋）−ＢＭＹ１４８
０２のジアステレオマーである混合物を与える。開裂後
の簡単な漉過による分離は、ＢＭＹ１４８０２の純枠な
（Ｒ）−（＋）−鏡像異性体を生ずる。
の分割は、米国特許第４６０５６５５号に詳細に記載さ
れている。塩基の形の本質的にラセミ体のＢＭＹ１４８
０２は、市販のイソシアナート分割剤例えば（Ｓ）−
（−）−又は（Ｒ）−（＋）−又はメチルベンジルイソ
シアナートにより処理されて、ジアステレオマー性カル
バメート混合物か得られ、次ぎにジアステレオマーに分
離されて、次いでトリクロロシロンにより開裂してＢＭ
Ｙ１４８０２の（＋）−Ｒ−及び（−）−Ｓ−鏡像異性
体を得る。実際には、（Ｒ）−（＋）−イソシアナート
の使用は、結晶性物質が（Ｒ）−（＋）−ＢＭＹ１４８
０２のジアステレオマーである混合物を与える。開裂後
の簡単な漉過による分離は、ＢＭＹ１４８０２の純枠な
（Ｒ）−（＋）−鏡像異性体を生ずる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハーバート エル スミス アメリカ合衆国コネチカット州 06512 ニュー ハーベン ウッドワード アベニ ュー 535シー
Claims (6)
- 【請求項１】 有効な不安緩解量の式 【化１】 の化合物又はその製薬上許容しうる酸付加塩及び／又は
水和物を含む抗不安剤。 - 【請求項２】 式 【化２】 の製薬上許容しうる付加塩は、塩酸塩である請求項１の
抗不安剤。 - 【請求項３】 有効な経口で活性で有効な不安緩解量の
式 【化３】 の化合物又はその製薬上許容しうる酸付加塩及び／又は
水和物を含む経口投与される抗不安剤。 - 【請求項４】 有効な不安緩解量の式 【化４】 の化合物のＲ−（＋）鏡像異性体又はその製薬上許容し
うる酸付加塩及び／又は水和物を含む抗不安剤。 - 【請求項５】 不安緩解に有効な量の式 【化５】 の化合物又はその製薬上許容しうる酸付加塩及び／又は
水和物をそれに対する製薬上許容しうる担体中に含む製
薬組成物。 - 【請求項６】 組成物は、式 【化６】 の化合物のＲ−（＋）鏡像異性体又はその製薬上許容し
うる酸付加塩及び／又は水和物をそれに対する製薬上許
容しうる担体中に含む請求項５の製薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78201091A | 1991-10-24 | 1991-10-24 | |
| US782,010 | 1991-10-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05238934A true JPH05238934A (ja) | 1993-09-17 |
Family
ID=25124656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4324571A Ceased JPH05238934A (ja) | 1991-10-24 | 1992-10-22 | 抗不安剤 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5278164A (ja) |
| EP (1) | EP0538897B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05238934A (ja) |
| KR (1) | KR100196334B1 (ja) |
| AT (1) | ATE150645T1 (ja) |
| AU (1) | AU649169B2 (ja) |
| CA (1) | CA2081062A1 (ja) |
| CY (1) | CY2019A (ja) |
| DE (1) | DE69218544T2 (ja) |
| DK (1) | DK0538897T3 (ja) |
| ES (1) | ES2101000T3 (ja) |
| GR (1) | GR3022945T3 (ja) |
| HK (1) | HK113897A (ja) |
| IL (1) | IL103499A0 (ja) |
| OA (1) | OA09766A (ja) |
| PH (1) | PH30028A (ja) |
| TW (1) | TW217382B (ja) |
| ZA (1) | ZA928105B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011091418A1 (en) * | 2010-01-25 | 2011-07-28 | Northeastern University | Screening method for adverse side effects of a therapeutic pharmaceutical drug |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4605655A (en) * | 1984-03-06 | 1986-08-12 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives |
| US5055470A (en) * | 1989-06-01 | 1991-10-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method of treatment of ischemia in brain |
-
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- 1992-10-22 ZA ZA928105A patent/ZA928105B/xx unknown
- 1992-10-22 PH PH45145A patent/PH30028A/en unknown
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1993
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-
1997
- 1997-03-27 GR GR970400379T patent/GR3022945T3/el unknown
- 1997-06-26 HK HK113897A patent/HK113897A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-20 CY CY201998A patent/CY2019A/xx unknown
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|---|---|
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| US5278164A (en) | 1994-01-11 |
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| CY2019A (en) | 1998-02-20 |
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| HK113897A (en) | 1997-08-29 |
| PH30028A (en) | 1996-11-08 |
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| ES2101000T3 (es) | 1997-07-01 |
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| OA09766A (en) | 1993-11-30 |
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