JPH05230038A - トリアゾール化合物およびその用途 - Google Patents
トリアゾール化合物およびその用途Info
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Abstract
(57)【要約】
電子出願以前の出願であるので
要約・選択図及び出願人の識別番号は存在しない。
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はトリアゾール化合物およびその用途に 関する。
従来の技術 これまでにも抗真菌剤として種々の化合物が発 表されている。
例えば、特開昭58−189173号および特 開昭59−98072号公報には抗真菌活性を有 する化合物としてトリアゾール誘導体が開示され ているが、抗真菌作用,副作用,薬物の体内吸収 性などの面から医薬品として十分な効果を有して いるとはいいがたい。
発明が解決しようとする課題 従来の真菌治療剤はその治療効果は十分でなく、 またその副作用,菌交代現象,耐性化現象など種 々の問題点が存在していた。
これらの問題点を解決するため、真菌症治療剤 として、より安全性が高く、より強い抗真菌活性 を有する化合物が要望されている。
課題を解決するための手段 本発明は一般式(I) [式中、R0,R1およびR2は同一または異なって 水素原子または低級アルキル基を、Aは式 X’は結合手または硫黄原子もしくは酸素原子を 構成員として含んでいてもよい炭素数1〜5のア ルキレン基を、R5およびR6は同一または異なっ て水素原子または低級アルキル基を示す。)を、 R3は置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環 基を、nは0,1または2の整数を示す。}また は式 −S−R4 (式中、R4は水素原子またはアルカノイル基を示 す。)で表される基を示す。ただし、Aにおける XまたはX’が結合手またはAが式−S−R4であ るとき、R0及びR1の少なくとも一つは低級アル キル基である。]で表される化合物またはその塩 および化合物(I)を含有してなる抗真菌剤を提供 するものである。本発明の化合物は一般式 〔式中、R0,R1,R2,R3,Xおよびnは上記と 同意義を示す〕および一般式 〔式中、R0,R1,R2およびR4は上記と同意義を 示す〕によって表わすこともできる。
化合物(I)に関し、R0,R1またはR2で表わさ れる低級アルキル基としては、メチル,エチル, プロピル,イソプロピルなど直鎖状または分枝状 のC1−3アルキルまたはR1とR2が結合した低級 アルキ基(例、エチレン,プロピレンなど)が 挙げられ、とりわけR1としてメチル,R0および R2として水素のものが好ましい。
化合物(I)に関し、AにおけるXが式 表わされる水素原子または低級アルキル基(例、 メチル,エチル,プロピル)の好ましい例として は水素原子またはメチルがあげられ、X’で表わ される硫黄原子もしくは酸素原子を構成員として 含んでいてもよい炭素数1ないし5のアルキレン 基の好ましい例としては、たとえば式 CH2CH2CH2CH2,CH2CH2CH2CH2CH2,CH2S,CH2SCH2, CH2SCH2S,CH2SCH2CH2,CH 2SCH2CH2S,CH2SCH2 CH2CH2,CH2CH2S,CH2CH2SCH2,CH2CH2SCH2S, CH2SCH2CH2O,CH2OCH2CH2O,CH2OCH2CH2,CH2O CH2CH2CH2,CH2CH2CH2Oなどがあげられ、X’が 硫黄を構成員として含んでいるアルキレン基の時、 該硫黄原子は酸化されて、スルホキシドあるいは スルホンを形成していてもよい。なお、これら両 端に結合手を有する基のうち末端に硫黄もしくは 酸素原子を有するとき、これらの原子は基R3と 結合することを示す。
わされる時、R3であらわされる置換基を有して いてもよい芳香族ヘテロ環基は、さらに5〜7員 環と縮合していてもよく、該縮合芳香族ヘテロ環 基としては、たとえば1−ベンズイミダゾリル, 2−ベンズイミダゾリル,5H−6,7−ジヒド ロピロロ[1,2−a]イミダゾール−2−イル,5 H−6,7−ジヒドロピロロ[1,2−c]イミダゾ ール−3−イル,2−イミダゾ[1,2−a]ピリミ ジニル,5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1, 2−a]ピリジン−2−イル,2−イミダゾ[1,2 −a]ピリジニル,3−イミダゾ[1,5−a]ピラジ ニル,2−イミダゾ[1,2−a]ピラジニル,6− イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル,3−イミダゾ [1,2−b]ピリダジニル,2−イミダゾ[1,2− b]ピリダジニル,5−イミダゾ[1,5−a]ピリジ ニル,6−イミダゾ[1,5−a]ピリジニル,3− イミダゾ[1,5−a]ピリミジニル,7−イミダゾ [1,5−b]ピリダジニル,2−ベンゾチアゾリル, 4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール− 2−イル,4H−5,6−ジヒドロシクロペンタ[d ]チアゾール−2−イル,4H−5,6,7,8−テ トラヒドロシクロヘプタ[d]チアゾール−2−イ ル,キノリル,イソキノリル,キナゾリニル,イ ンドリジニル,インドリルなどがあげられる。
R3であらわされる置換基を有していても良い 芳香族ヘテロ環基における非縮合ヘテロ環基とし ては、たとえば1−イミダゾリル,2−イミダゾ リル,4−イミダゾリル,5−イミダゾリル,1 −(1H)−1,2,4−トリアゾリル,3−(4H) −1,2,4−トリアゾリル,3−(1H)−1,2, 4−トリアゾリル,5−(1H)−1,2,4−トリ アゾリル,4−(4H)−1,2,4−トリアゾリル, 1,2,3−トリアゾリル,1−ピラゾリル,3− ピラゾリル,4−ピラゾリル,4−ピリジル,2 −ピリジル,3−ピリジル,2−チアゾリル,4 −チアゾリル,5−チアゾリル,1,2,4−チア ジアゾール−3−イル,1,2,4−チアジアゾー ル−5−イル,1,3,4−チアジアゾール−2− イル,2−チエニル,2−フリル,1−ピロリル, 2−ピラジニル,3−ピリミジニル,2−ピリミ ジニル,4−ピリミジニル,5−ピラミジニル, 3−イソキサゾリル,2−オキサゾリル,4−オ キサゾリル,5−オキサゾリル,1−テトラゾリ ル,5−テトラゾリル,2−オキソ−1,3−ジ オキソール−4−イルなどがあげられる。
これら縮合または非縮合の芳香族ヘテロ環基が 有していてもよい置換基としては、たとえばアミ ノ,ヒドロキシ,ハロゲン,アルキル,アルケニ ル,アリール,アラルキル,ハロゲン化アルキル, アルキルチオ,シクロアルキル,シクロアルキル アルキルがあげられ、該ハロゲンとしては、フッ 素,塩素,臭素,ヨウ素があげられる。
該アルキルとしては、炭素数1〜4のものが好 ましく、その例としてメチル,エチル,n−プロ ピル,イソプロピル,ブチル,イソブチル,sec −ブチル,tert−ブチルなど直鎖状および分枝状 のアルキル基があげられる。
該アルケニルとしては、ビニル,アリル(allyl) ,1,3−ブタジエニルなどの炭素数2〜4のも のがあげられる。
該アリールとしては、たとえばフェニル,ナフ チルなどがあげられる。
該アラルキルとしては、たとえばベンジル,フェ ネチル,フェニルプロピルなどがあげられる。
該ハロゲン化アルキルとしては、ハロゲン原子 1〜5個で置換された炭素数1〜4のアルキル基 があげられ、たとえばフルオロメチル,ジフルオ ロメチル,トリフルオロメチル,フルオロエチル, ジフルオロエチル,トリフルオロエチル,ジフル オロプロピル,テトラフルオロプロピルなどがあ げられる。
該アルキルチオ基としては、炭素数1〜4のア ルキルチオ基があげられ、たとえばメチルチオ, エチルチオ,プロピルチオ,ブチルチオなどがあ げられ、該アルキルチオ基中の硫黄原子は酸化さ れてスルホキシドまたはスルホンを形成してもよ い。
該シクロアルキルとしては炭素数3〜6のシク ロアルキル基があげられ、たとえばシクロプロピ ル,シクロブチル,シクロペンチル,シクロヘキ シルなどがあげられる。
該シクロアルキルアルキルとしては炭素数3〜 6のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜4 のアルキル基があげられ、たとえばシクロプロピ ルメチル,シクロブチルメチル,シクロペンチル メチル,シクロヘキシルメチル,シクロプロピル エチル,シクロプロピルブチルなどがあげられる。
化合物(I)に関し、Aが−S−R4で表わされ る時、R4であらわされるアルカノイル基として はカルボン酸由来のアシル基が挙げられ、たとえ ばアセチル,プロピオニル,ブチリル,イソブチ リル,バレリルなどのC2−5のアルカノイル基お よびフェニルアセチル,フェニルプロピオニルな どのアリール−C1−3アルカノイル基があげられ る。該アシル基は生体内で加水分解され得るもの が好ましい。
本発明化合物を具体的に開示すると、たとえば 表1,2,3−1および3−2に示す化合物など があげられる。
本発明化合物(I)は分子内に不斉原子を1個以 上有しているが、それらがそれぞれR配置,S配 置である立体異性体ならびにそれらの混合物のい ずれも本発明に包含されるものである。とりわけ R1がメチル、R2が水素のときその結合炭素の絶 対配置がR配置であり、しかも水酸基の結合した 炭素の絶対配置もR配置のものが好ましい。
化合物(I)は塩としても得られ、該塩としては、 たとえば塩酸塩,臭化水素酸塩,硫酸塩,硝酸塩, 燐酸塩などの無機酸塩、たとえば酢酸塩,酒石酸 塩,クエン酸,フマール酸塩,マレイン酸塩, トルエンスルホン酸塩,メタンスルホン酸塩など の有機酸塩があげられる。
本発明化合物(I′)においてnが0である化合物 は、たとえば式 〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で表わされ る化合物と一般式 HS−X−R3 (III) 〔式中、各記号は前記と同意時を示す〕で表わさ れる化合物を反応させることにより製造すること ができる。反応は通常、水その他の有機溶媒(例、 アセトニトリル,ジメチルホルムアミド,ジメチ ルスルホキシド,テトラヒドロフラン,メチルア ルコール,エチルアルコール)単独または混合 溶媒の存在下もしくは非存在下、−20〜+15 0℃程度の温度範囲に保つことによって進行させ ることができる。この際、反応速度促進の目的で たとえば炭酸カリウム,水酸化カリウム,水酸化 ナトリウム,水酸化ナトリウム,ナトリウムメチ ラート,ナトリウムエチラート,テトラブチルア ンモニウムフルオリドなどの塩基を反応系中に共 存させることもできる。
また本発明化合物(I′′)においてR4が水素で ある化合物は、たとえば式 〔式中、記号は前記と同意義〕で表わされる化合 物と式 〔式中、Yはシアノ,メトキシカルボニル,エト キシカルボニルを示し、Zは水素またはYと同意 義を示す。〕で表わされる化合物を塩素の存在下 に反応させることによって製造することができる。
反応は通常、有機溶媒(例、メタノール,エタノ ール,ジメチルホルムアミド,ジメチルスルホキ シド,アセトニトリル,ジオキサン)の単独また は混合溶媒中、−20〜+100℃程度の温度範 囲に保つことによって進行させることができる。
本反応に用いる塩基としてはたとえば、炭酸カリ ウム,水酸化カリウム,水酸化ナトリウム,水素 化ナトリウム,ナトリウムメチラート,ナトリウ ムエチラート,カリウムtert−ブチラートなどが あげられる。
また本発明化合物(I′)においてnが0である化 合物は、たとえば式 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わさ れる化合物と一般式 W−X−R3 (VI) 〔式中、XおよびR3は前記と同意義、Wはハロ ゲンまたは式R3′−SO2−O−(式中、R3′は低 級(C1−4)アルキル,トリフルオロメチル,フェ ニルまたはp−トリルを示す)で表わされる基を示 す〕で表わされる化合物を反応させることによっ ても製造することができる。反応は通常、水また は有機溶媒(例、アセトニトリル,ジオキサン, ジメチルホルムアミド,ジメチルスルホキシド, テトラヒドロフラン,メチルアルコール,エチル アルコール)の単独または混合溶媒の存在下、も しくは非存在下、−20〜+150℃程度の温度 範囲に保つことによって進行させることができる。
この際、反応速度促進の目的でたとえば、炭酸カ リウム,水酸化カリウム,水酸化ナトリウム,水 素化ナトリウム,ナトリウムメチラート,ナトリ ウムエチラート,テトラブチルアンモニウムフル オリドなどの塩基を反応系中に共存させることも できる。
また本発明化合物(I′′)においてR4がアルカ ノイル基である化合物は、たとえば式 〔式中、記号は前記と同意義〕で表わされる化合 物と式 R4′−W′ (VII) 〔式中、R4′はアルカノイル基,W′はハロゲン または−O−R4′′(式中、R4′′はアシル基を示 す。)を示す。〕で表わされる化合物を反応させ ることにより製造することができる。
該反応は通常水,その他の有機溶媒(例、塩化 メチレン,クロロホルム,酢酸エチル,ベンゼン, ジオキサン,テトラヒドロフラン)の単独または 混合溶媒中、−20°〜100℃程度の温度範囲 に保つことによって進行させることができる。こ の際、反応速度促進の目的でたとえば、炭酸カリ ウム,炭酸水素ナトリウム,水酸化ナトリウムな どの無機塩基あるいはトリエチルアミン,ピリジ ン,ピコリンなどの有機塩基を反応系中に共存さ せることもできる。
また本発明化合物(I′)においてnが1,2であ る化合物は、たとえば一般式 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表わさ れる化合物を酸化することにより製造することが できる。
該酸化反応は通常水、その他の有機溶媒(例、 塩化メチレン,クロロホルム,イソプロピルアル コール,ベンゼン,酢酸)の単独または混合溶媒 の存在下、−20〜50℃程度の温度範囲で酸化 剤(例、m−クロロ過安息香酸,過酢酸,過酸化水 素,過酸化ベンゾイル)を作用させることによっ て進行させることができる。本酸化反応において 用いる酸化剤の化合物(VIII)に対する当量を調節す ることによって、式(I′)においてnが1、あるい は2である化合物を単独に、あるいはその混合物 として適宜得ることができる。また反応温度、反 応時間を調節することによっても式(I′)におい てnが1、あるいは2である化合物を単独に、あ るいは混合物として得ることができる。本酸化反 応における酸化剤としては、m−クロロ過安息香 酸が特に好ましい。
また本発明化合物(I″)においてR4が水素であ る化合物は、たとえば式 〔式中、R0,R1およびR2は前記と同意義、Rp はベンジル,p−メトキシベンジル,p−メチル ベンジルまたはトリチルを示す。〕で表わされる 化合物を脱保護反応に付すことによっても製造す ることができる。該脱保護反応としては、たとえ ば酸(例、フッ化水素,トリフルオロ酢酸,トリ フルオロメタンスルホン酸など)をアニソールあ るいはチオアニソールの存在下もしくは非存在下 に作用させる方法や液体アンモニア中、金属ナト リウムを作用させる方法、さらに重金属(例、硝 酸銀,酢酸水銀,トリフルオロ酢酸水銀)で処理 した後、メルカプト化合物(例、硫化水素,β− メルカプトエタノールなど)を作用させる方法が あげられる。該脱保護反応は通常有機溶媒(例、 酢酸,塩化メチレン,クロロホルム,トリフルオ ロ酢酸)の存在下もしくは非存在下−10〜60 ℃程度の温度範囲で進行させることができる。
かくして得られる化合物(I)は反応混合物から 通常の分離精製手段、たとえば抽出,濃縮,中和, 濾過,再結晶,カラムクロマトグラフィー,薄層 クロマトグラフィーなどの手段を用いることによっ て単離することができる。
化合物(I)は少なくとも2個の立体異性体が存 在し得る。これら個々の異性体およびこれらの混 合物のいずれも本発明に包含されるが、所望によ りこれらの異性体を個別に製造することもできる。
たとえば原料化合物(II),(III),(V),(VI), (VI
I), (VIII),(XXIX)のそれぞれの単一の異性体を用い て上記の反応を行うことにより、化合物(I)の単 一の異性体を得ることができるし、また生成物が 二種類以上の異性体混合物の場合には、これを通 常の分離方法、たとえば光学活性酸(例、カンファ ースルホン酸,酒石酸など)との塩を生成させる 方法や、各種のクロマトグラフィー,分別再結晶 などの分離手段によってそれぞれの異性体に分離 することもできる。
I), (VIII),(XXIX)のそれぞれの単一の異性体を用い て上記の反応を行うことにより、化合物(I)の単 一の異性体を得ることができるし、また生成物が 二種類以上の異性体混合物の場合には、これを通 常の分離方法、たとえば光学活性酸(例、カンファ ースルホン酸,酒石酸など)との塩を生成させる 方法や、各種のクロマトグラフィー,分別再結晶 などの分離手段によってそれぞれの異性体に分離 することもできる。
化合物(I)の塩は必要に応じ前記した無機酸あ るいは有機酸を加えることによって生理学的に許 容される塩として得ることができる。
本発明における合成中間体(II)においてR1が メチル基であり、R0およびR2が水素である化合 物(IX)はたとえば次の反応式で示される方法によっ て製造することができる。
上記反応式で示される化合物(IX)の製造法につ いて、さらに詳しく説明すると、2,4−ジフル オロベンゼン(X)を原料化合物すると、プロピオ ニルクロリドとのフリーデルクラフト反応を行い、 (XI)に導き、臭素によってブロム化し、化合物(XII )を製造する。化合物(XII)は化合物(X)と2−ブ ロモプロピオニルクロリドをフリーデルクラフト 反応させることによっても得られる。(XII)→(X III)の反応は加水分解反応であり、メタノール中、 ギ酸ナトリウムの存在下で容易に進行させること ができる。化合物(XIII)を通常のテトラヒドロピ ラニル化反応に付すことにより、化合物(XIV)を 得ることができる。化合物(XIV)を水酸化ナトリ ウム存在下ヨウ化トリメチルスルホキソニウムと 反応させると化合物[(XV):式中THPは2− (2H)−3,4,5,6−テトラヒドロピラニルを 示す]が得られる。(XV)→(XVI)の反応はトリ アゾールと水酸化ナトリウムから得られるトリア ゾールナトリウム塩によるエポキシ環の開環反応 であり、ジメチルホルムアミド中、60−90℃ に保つことによって容易に進行させることができ る。化合物(XVI)にエタノール中、ピリジニウム p−トルエンスルホネートを作用させると、脱 保護反応が進行し、化合物(XVII)が生成する。化 合物(XVII)をメタンスルホニルクロリドと反応さ せ化合物(XVIII)に導いた後、塩基(例、ナトリウ ムメチラート)で処理すると化合物(IX)が得られ る。
本合成法においては(XVII),(XVIII)および(IX) は2種のジアステレオマーの混合物であるが、所 望により、(XVII),(XVIII)および(IX)自身を分別 再結晶、あるいは各種クロマトグラフィーなどの 手段を用いて分離し、それぞれ単一のジアステレ オマーとして得ることもできるし、また前駆体(X V)および(XVI)を分別再結晶、あるいは各種ク ロマトグラフィーなどの手段を用いて分離した後、 反応させることにより、単一のジアステレオマー である(XVII),(XVIII)および(IX)を得ることもで きる。また単一のジアステレオマーである(XVII) および(XVIII)を用いて反応を行うことにより、単 一のジアステレオマーである(XVIII),(IX)を得る こともできる。
また光学活性な(R)−乳酸エステル〔(R)−(X IX)〕あるいは(S)−乳酸エステル〔(S)−(XIX) 〕を原料として用いて、たとえば次に示す反応式 によって光学活性な(XIV)〔(R)−(XIV),(S) −(XIV)〕を合成し、前記反応式に従って、反応 を行い、所望によりジアステレオマーの分離を行 い、光学活性な(XVII)〔(2R,3R)−(XVII),(2 R,3S)−(XVII),(2S,3S)−(XVII),(2S, 3R)−(XVII)〕,(XVIII)〔(2R,3R )−(XV
III), (2R,3S)−(XVIII),(2S,3S)−(XVIII),
(2 S,3R)−(XVIII)〕および(IX)〔(2R,3R )
−(IX ),(2R,3S)−(IX),(2S,3S)−(IX ),
(2S, 3R)−(IX)〕を得ることもできる。
III), (2R,3S)−(XVIII),(2S,3S)−(XVIII),
(2 S,3R)−(XVIII)〕および(IX)〔(2R,3R )
−(IX ),(2R,3S)−(IX),(2S,3S)−(IX ),
(2S, 3R)−(IX)〕を得ることもできる。
〔式中、置換基RはC1−4アルキルを示す。〕 (R)−乳酸エステル(R)−(XIX)をp−トルエ ンスルホン酸の存在下、(2H)−3,4−ジヒド ロピランと反応させると、化合物(R)−(XX)が 得られる。本反応は塩化メチレン,クロロホルム などの溶媒中、通常−10〜30℃程度の温度範 囲で行われる。(R)−(XX)→(R)−(XXI)の反 応は通常の加水分解反応であり、塩基(例、水酸 化ナトリウム,水酸化カリウムなど)の存在下、 水または有機溶媒(例、メタノール,エタノール など)の単独または混合溶媒中、0〜40℃程度 の温度範囲で容易に進行する。かくして得られた 化合物(R)−(XXI)とモルホリンとの縮合反応は 通常公知の脱水縮合剤の存在下に有利に進行させ ることができ、化合物(R)−(XXII)を与える。本 反応に用いられる脱水縮合剤としては、たとえば ジシクロヘクシルカルボジイミド,カルボニルジ イミダゾール,シアノリン酸ジエチルなどがあげ られ、溶媒としてはたとえばテトラヒドロフラン, ジオキサン,アセトニトリルなどが用いられ、通 常−10〜40℃の温度範囲で反応が行なわれる。
(R)−(XXII)→(R)−(XIV)の反応はグリニヤー 反応であり、2,4−ジフルオロブロモベンゼン と金属マグネシウムから調製した2,4−ジフル オロフェニルマグネシウムブロミドと化合物(R) −(XXII) を有機溶媒(例、テトラヒドロフラン, エチルエーテルなど)中、−10〜40℃程度の 温度範囲で反応させることによって進行させるこ とができる。本グリニヤー反応に使用されるアミ ド化合物(R)−(XXII) におけるモルホリノ基はモ ルホリノ基以外の環状アミノ基(例、1−ピロリ ジニル,ピペリジノなど)または2級アミノ基(例、 ジメチルアミノ,ジエチルアミノ,ジブチルアミ ノなど)であってもよく、それぞれ対応するアミ ンと(R)−(XXI)の縮合反応によってアミド化合 物を合成することができる。さらに(S)−乳酸エ ステル(S)−(XIX)を原料化合物として、同様に 反応を行うと〔(S)−(XIX)→(S)−(XX )→(S )−(XXI)→(S)−(XXII)→(S)−(XIV)〕、化 合物(S)−(XIV)を製造することができる。
本光学活性体の合成法において、光学活性な中 間体(XXII)は次に示す反応式によっても合成す ることもできる。
式中、置換基Rは前記と同意義である。(R)− 乳酸エステル(R)−(XIX)からアミド化合物(R) −(XXIII)への変換反応は、化合物(R)−(XIX) とモルホリンを溶媒(例、ベンゼン,トルエンな ど)の存在下、または非存在下60−100℃に 加熱することによって有利に進行させることがで きる。化合物(R)−(XXIII)→化合物(R)−(X XII)の反応は(R)−(XIX)→(R)−(XX)の反応 と同様にして行うことができる。本反応式におい てモルホリンの代わりにモルホリン以外の環状ア ミン(例、ピロリジン,ピペリジンなど)あるいは 2級アミン(例、ジメチルアミン,ジエチルアミ ン,ジブチルアミンなど)を用いて、同様な反応 を行うと化合物(R)−(XXII)において、モルホリ ン基部分をそれぞれ対応する環状アミノ基または 2級アミノ基に置き換えた化合物が得られ、これ らの化合物も(R)−(XXII)と同様2,4−ジフル オロフェニルマグネシウムブロミドとのグリニヤ ー反応に使用することができる。さらに原料化合 物として(S)−乳酸エステル(S)−(XIX)を用い て同様に反応を行うと〔(S)−(XIX)→(S)−(X XIII)→(S)−(XXII)〕、化合物(S)− (XXII)を 製造することができる。
また光学活性な中間体である(R)−(XIV)は (R)−乳酸誘導体(R)−(XXIV)を出発原料とし て、次に示す反応式によっても合成することがで きる。
かくして得られた単一のジアステレオマーであ る(XVII),(XVIII)および(IX)あるいは単一の光学 活性体である(XVII),(XVIII)および(IX)を所望に より中間原料として用いると、単一のジアステレ オマーである本発明化合物(I)あるいは、単一の 光学活性体である本発明化合物(I)を得ることが できる。
本発明における合成中間体(II)においてR0が メチルであり、R1およびR2が水素である化合物 (XXVI)はたとえば次の反応式で示される方法に よって製造することができる。
本発明における合成中間体(XXIX)はたとえば 次の反応式で示される方法によって製造すること ができる。
式中、記号は前記と同意義である。
また本発明における合成中間体(XXIX)におい てR0が水素であり、R1,R2が結合してエチレ ン基を形成している化合物(XXX)はたとえば次 の反応式で示される方法によって製造することが できる。
式中、記号は前記と同意義である。
作 用 化合物(I)の抗真菌活性の評価は次の方法で行っ た。すなわち化合物(I)の1000μg/mlメタ ノール溶液を浸漬したろ紙円板(東洋製作所製, 直径8mm)を各種真菌を含む寒天平板にはりつけ、 28℃で2日間培養後、ろ紙円板のまわりに生じ た生育抑制円の直径を測定した。用いた培地は次 のとおりである。
A:イースト・ナイトロゲン・ベース寒天培地 B:イースト・ナイトロゲン・ベース寒天培地 (pH7.0) C:サブロー寒天培地 化合物(I)の抗真菌スペクトルを表4に示した。
表5,6に化合物(I)のカンディダ・アルビカ ンスに対する抗菌力を示す。
次に化合物(I)の実験的マウス感染症における 感染防御効果を表7−1および表7−2に示した。
実験方法1(表7−1):5週令のCrj:CDF1 マウスに最小致死量のカンディダ アルビカンス を静脈内接種した。薬剤は感染0,2時間後に、 2回投与した。薬効は感染7日後のマウスの生存 率からReed and Muench法により算出され るED50値によって示した。ED50値は2回投与 の総投与量から求めた。
実験方法2(表7−2):5週令のCrj:CDF1 マウスに最小致死量のカンディダ アルビカンス を静脈内接種した。薬剤は感染直後に、1回投与 した。薬効や感染7日後のマウスの生存率から Reed and Muench法により算出されるED50 値によって示した。
以上のように本発明化合物は低毒性で真菌に対 して強い抗菌力と広い抗真菌スペクトルを有して いるのでヒトおよび家畜,家きんなどの真菌感染 症の予防・治療に用いることができる。また本発 明化合物は農業用抗真菌剤としても用いることが できる。
ヒトに投与する場合は、それ自体あるいは適宜 の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と 混合し、粉末,顆粒,錠剤,カプセル剤,注射剤 などの医薬組成物として経口的または非経口的に 安全に投与することができる。投与量は感染の状 態、投与ルートによっても異なるが、たとえばカ ンディダ感染症の治療の目的で成人患者に投与す る場合、経口投与では、0.1−100mg/kg/ 日、好ましくは1−50mg/kg/日である。
また本発明によって得られる化合物は、外用殺 菌剤としても用いることができる。たとえばワセ リン,ラノリンを基剤とし、1gあたり通常0.1 −100mg含有する軟膏剤として、皮膚あるいは、 粘膜などの殺菌,消毒に用いることができる。
実施例 以下に参考例および実施例を記載し、本発明を 具体的に説明する。
参考例1 ベンズイミダゾール(4.72g,40mmol),ブロ モクロロエタン(3.4ml,41mmol),炭酸カリ ウル(5.52g,40mmol)およびジメチルホルム アミド(60ml)の混合物を室温で20時間攪拌し た。反応溶液に酢酸エチルおよび水を加え、酢酸 エチルで抽出した。有機層を水,飽和食塩水で順 次洗浄後、乾燥(無水硫酸ナトリウム)した。溶媒 を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ ー(3.0×40cm:酢酸エチル−ヘキサン=2: 1)に付すと1−(2−クロロエチル)ベンズイミ ダゾール(5.56g,38%)が無色油状物質とし て得られた。1 H−NMR(CDCl3)δppm:3.78(2H,t,J=6HZ) ,4.45(2H,t,J=6Hz),7.19-7.40(3H,m),7.76- 7.95(1H,m),7.90(1H,s) トリチルメルカプタン(9.7g,35mmol)のエ タノール(90ml)溶液に0℃でナトリウムメトキ シド−メタノール溶液(28%)(7.1ml)を加え た。反応溶液に1−(2−クロロエチル)ベンズイ ミダゾール(6.32g,35mmol)を加え2時間加 熱還流した。不溶液をろ過して除き、ろ液を減圧 下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー(3.0×40cm:酢酸エチル:ヘキサ ン=1:1→2:1)に付すと1−(2−トリチル チオエチル)ベンズイミダゾール(5.6g,38%) が得られた。1 H−NMR(CDCl3)δppm:2.69(2H,t,J=6.5 HZ),3.76(2H,t,J=6.5Hz),6.90-7.90(21
H,m), 1−(2−トリチルチオエチル)ベンズイミダゾ ール(7.0g,16.6mmol)のメタノール(50ml) およびクロロホルム(80ml)の混合溶液にピリジ ン(1.32ml,16.3mmol)ついで硝酸銀(2.9 g,17.1mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。
H,m), 1−(2−トリチルチオエチル)ベンズイミダゾ ール(7.0g,16.6mmol)のメタノール(50ml) およびクロロホルム(80ml)の混合溶液にピリジ ン(1.32ml,16.3mmol)ついで硝酸銀(2.9 g,17.1mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。
析出した沈澱を集め、メタノールついでエチルエ ーテルで洗浄すると1−(2−メルカプトエチル) ベンズイミダゾールの銀塩(4.73g,99%)が 粉末として得られた。銀塩(4.73g,16.6m mol)をジクロロメタン(250ml)に懸濁させ、0 ℃で硫化水素を1時間吹き込んだ。沈澱をろ過し て除き、ろ液を濃縮すると1−(2−メルカプト エチル)ベンズイミダゾール(2.35g,79%) が無色粉末(2.35g,79%)として得られた。1 H−NMR(DMSO-d6-CDCl3)δppm:2.25 (1H,t,J=7.5Hz),3.07(2H,q,J=7.5Hz),4.73(2 H,t,J=7.5Hz),7.40-8.10(4H,m),9.69(1H,s) 参考例2 1H−1,2,4−トリアゾール(10.3g),1, 3−オキサチオラン−2−オン(5.2g)とトルエ ン(100ml)の混液を4日間加熱還流した。反応 液を減圧留去し、飽和食塩水(50ml)を加え、塩 化メチレン(50ml)で4回抽出する。抽出液を乾 燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧留去し、残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸 エチル→酢酸エチル:アセトン=2:1)で精製 すると2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル) エタンチオール(2.5g)が無色油状物として得ら れた。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.35(1H,t,J=8.8Hz), 3.01(2H,m),4.37(2H,t,J=6.6Hz),7.99((1H,s), 8.18(1H,s) 参考例3 0℃,アルゴン気流中でイミダゾール(2.16 g,32mmol)にメタンスルホン酸(1.03ml, 16mmol)を加え室温で5分間攪拌した。反応混 合物にエチレンスルフィド(1.04ml,18mmol) を加え、55℃で17時間攪拌した。反応溶液を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3.0× 30cm:酢酸エチル:メタノール=10:1)に 付すと2−(1−イミダゾリル)エタンチオール( 0.85g,38%)が淡黄色油状物質として得ら れた。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.75(1H,t,J= 8Hz),2.84(2H,t,J=7.5Hz),4.13(2H,t,J=7.5 Hz),7.10(2H,s),7.51(1H,s) 参考例4 イミダゾール(13.6g,0.2mol),ブロムク ロロエタン(16.6ml,0.2mol),炭酸カリウ ム(0.2mol)およびジメチルホルムアミド(10 0ml)の混合物を室温で20時間攪拌した。不溶 物をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮すると1− (2−クロロエチル)イミダゾールが淡黄色液体と して得られた。1 H−NMR(CDCl3)δppm:3.76(2H,t,J=6Hz) ,4.29(2H,t,J=6Hz),7.01(1H,s),7.07(1H,s), 7.57(1H,s) 1−(2−クロロエチル)イミダゾールをエタノ ール(30ml)に溶解し、1,2−エタンジチオー ル(25ml)およびナトリウムメトキシド(28% メタノール溶液)(16.6ml)を加え30分間加熱 還流した。不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧下 濃縮した。残留物にジクロロメタン(300ml)を 加えた。有機層を水,ついで飽和食塩水で洗浄後、 乾燥(硫酸ナトリウム)した。溶媒を留去し、シリ カゲルカラムクロマトグラフィー(3.0×40cm :酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=10: 1)に付すと2−[2−(1−イミダゾリル)エチル チオ]エタンチオール(3.0g)が淡黄色油状物質 として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δppm:1.70(1H,t,J=7.8 Hz),2.55-2.70(4H,m),2.89(2H,t,J=6.8Hz), 4.15(2H,t,J=6.8Hz),6.97(1H,s),7.08(1H,s),
7.55(1H,s) 参考例5 2−クロロメチル−1−メチルイミダゾール塩 酸塩(2.0g)をエタンジチオール(5.0ml)と 28%ナトリウムメチラートメタノール溶液( 11.5g)を含んだエタノール(100ml)の中に、 0℃で加え、15分間攪拌した。エタノールを減 圧留去し、5N塩酸水溶液(9.5ml)を加え中和 し、さらに減圧留去した。残留物をシリカゲルク ロマトグラフィー(3.5×15cm)に付し、メタ ノール−酢酸エチル(5:95)で溶出した。目的 分画を濃縮し、2−(1−メチル−2−イミダゾ リルメチルチオ)エタンチオール(1.4g)を無色 油状物として得た。1 H−NMR(CDCl3中)δ:1.62(1H,t,J= 7.8 Hz),2.55-2.80(4H,m),3.69(3H,s),3.81(2H,s), 6.87(1H,d,J=1.4Hz),6,91(1H,d,J=1.4Hz) 参考例6 2−メルカプト−1−メチルイミダゾール( 4.0g),無水炭酸カリウム(20g)を含んだアセ トン(40ml)溶液に1−ブロモ−2−クロロエタ ン(5.0ml)を氷冷下で滴下した。室温で2時間 攪拌後、塩化メチレン(40ml)を加え濾過し、濾 液を減圧下,濃縮し、2−(2−クロロエチルチ オ)−1−メチルイミダゾール(6.2g)を無色油 状物として得た。1 H−NMR(CDCl3中)δ:3.35(2H,t,J= 7.0 Hz),3.63(3H,s),3.75(2H,t,J=7.0Hz),6.94(1H, d,J=1.2Hz),7.05(1H,d,J=1.2Hz) 参考例7 1H−1,2,4−トリアゾール(13.8g)およ び1−ブロモ−2−クロロエタン(28.7g)を ジメチルホルムアミド(100ml)に溶解し、炭酸 カリウム(27.6g)を加えて4日間攪拌した。減 圧にて溶媒を留去し、残留物にジクロルメタン (100ml)を加えた。不溶物をろ去し、ろ液を濃 縮すると、1−(2−クロロエチル)−1H−1, 2,4−トリアゾール(23.3g)が得られた。
7.55(1H,s) 参考例5 2−クロロメチル−1−メチルイミダゾール塩 酸塩(2.0g)をエタンジチオール(5.0ml)と 28%ナトリウムメチラートメタノール溶液( 11.5g)を含んだエタノール(100ml)の中に、 0℃で加え、15分間攪拌した。エタノールを減 圧留去し、5N塩酸水溶液(9.5ml)を加え中和 し、さらに減圧留去した。残留物をシリカゲルク ロマトグラフィー(3.5×15cm)に付し、メタ ノール−酢酸エチル(5:95)で溶出した。目的 分画を濃縮し、2−(1−メチル−2−イミダゾ リルメチルチオ)エタンチオール(1.4g)を無色 油状物として得た。1 H−NMR(CDCl3中)δ:1.62(1H,t,J= 7.8 Hz),2.55-2.80(4H,m),3.69(3H,s),3.81(2H,s), 6.87(1H,d,J=1.4Hz),6,91(1H,d,J=1.4Hz) 参考例6 2−メルカプト−1−メチルイミダゾール( 4.0g),無水炭酸カリウム(20g)を含んだアセ トン(40ml)溶液に1−ブロモ−2−クロロエタ ン(5.0ml)を氷冷下で滴下した。室温で2時間 攪拌後、塩化メチレン(40ml)を加え濾過し、濾 液を減圧下,濃縮し、2−(2−クロロエチルチ オ)−1−メチルイミダゾール(6.2g)を無色油 状物として得た。1 H−NMR(CDCl3中)δ:3.35(2H,t,J= 7.0 Hz),3.63(3H,s),3.75(2H,t,J=7.0Hz),6.94(1H, d,J=1.2Hz),7.05(1H,d,J=1.2Hz) 参考例7 1H−1,2,4−トリアゾール(13.8g)およ び1−ブロモ−2−クロロエタン(28.7g)を ジメチルホルムアミド(100ml)に溶解し、炭酸 カリウム(27.6g)を加えて4日間攪拌した。減 圧にて溶媒を留去し、残留物にジクロルメタン (100ml)を加えた。不溶物をろ去し、ろ液を濃 縮すると、1−(2−クロロエチル)−1H−1, 2,4−トリアゾール(23.3g)が得られた。
1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:3.90(2H,t, J=5.7Hz),4.51(2H,t,J=5.7Hz),7,99(1H,s), 8.17(1H,s) 本クロロエチル体(2.8g)および1,2−エタ ンジチオール(4.2g)をエタノール(30ml)に溶 解し、28%ナトリウムメチラート−メタノール 溶液(3.6ml)を加えて30分間加熱還流した。
減圧にて溶媒を留去した後、残留物をシリカゲル クロマトグラフィーに付して精製すると(溶出液 :酢酸エチル)2−[2−(1H−1,2,4−トリ アゾール−1−イル)エチルチオ]エタンチオール (2.03g)が無色油状物として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.67(1H,t,SH),2.62(4 H,m),3.02(2H,t,J=6.5Hz),4.36(2H,t,J=6.5 Hz),7.97(1H,s),8.14(1H,s) 参考例8 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(1H −1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)オ キシラン(8.0g),3−メルカプトプロピオン酸 メチルエステル(11.2ml)のジルチルホルムア ミド(160ml)溶液に氷冷下で60%水素化ナト リウム(4.0g)を加え15分間攪拌した。1N塩 酸水溶液(101ml)を滴下しpH7とした後、ジ メチルホルムアミドおよび水を減圧留去し、残留 物に水20mlを加えて、酢酸エチル(50ml×3 回)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。残 留物をシリカゲルクロマトグラフィー(6.0× 9.0cm)に付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1) で溶出した。目的分画を濃縮し、残留物にジエチ ルエーテルを加えると、2−(2,4−ジフルオロ フェニル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2, 4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オ ール(6.44g)が無色針状結晶として得られた。
mp. 112〜113℃ 元素分析値 C11H11F2N3OSとして 計算値:C,48.70; H,4.09; N,15.49 実測値:C,48.96; H,4.11; N,15.621 H−NMR(CDCl3中)δ:1.37(1H,d,d,J= 6.80Hz,10.8Hz),2.84(1H,d,d,J=10.8Hz,13.8 Hz),3.27(1H,d,d,J=6.80Hz,13.8Hz),4.53(1H, s),4.72(2H,s),6.74〜6.88
(2H,m),7.42〜7.55(1H, m),7.83(1H,s),8.00(1H,s) 参考例9 2−メルカプト−1−メチルテトラゾール( 4.0g),無水炭酸カリウム(20g)を含んだアセ トン(50ml)溶液に1−ブロモ−2−クロロエタ ン(5.0ml)を氷冷下で加えた。室温で90分攪 拌した後、塩化メチレン(50ml)を加え濾過し、 濾液を減圧下、濃縮すると、2−(クロロエチル チオ)−1−メチルテトラゾール(6.0g)が淡黄 色油状物として得られた。1 H−NMR(CDCl3中)δ:3.69(2H,t,J= 6.8 Hz),3.92(2H,t,J=6.8Hz),3.96(3H,s) 参考例10 (2RS,3SR)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4−トリ アゾール−1−イルメチル)オキシラン(0.05g) ,3−メルカプトプロピオン酸メチル(0.11ml) ,28%ナトリウムメチラートメタノール溶液 (0.14ml)を含むメタノール(2.0ml)溶液を
1. 0時間還流した。反応液を冷却後、水(10ml)を 加え、1N塩酸水溶液により中和し、塩化メチレ ン(5.0ml×2回)で抽出した。抽出液を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。残留物を シリカゲルクロマトグラフィー(2.5cm×5cm) に付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2)で溶出し た。目的分画を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加 えると、(2RS,3RS)−2−(2,4−ジフロ ロフェニル)−3−メルカプト−1−[(1H)−1, 2,4−トリアゾール−1−イル]−2−ブタノー ル(0.030g)が無色針状結晶として得られた。1 H−NMR(CDCl3中)δ:1.17(3H,d,J= 7.0 Hz),1.96(1H,d,J=10.2Hz),3.45(1H,d,q,J= 7.0Hz,J=10.2Hz),4.77(1H,s),4.82(1H,d,J= 14.4Hz),5.01(1H,d,J=14.4Hz),6.70〜
6.81(2H, m),7.33〜7.45(1H,m),7.79
(1H,s),7.80(1H,s) 本品を酢酸エチルから再結晶すると無色プリズ ム晶となった。
(2H,m),7.42〜7.55(1H, m),7.83(1H,s),8.00(1H,s) 参考例9 2−メルカプト−1−メチルテトラゾール( 4.0g),無水炭酸カリウム(20g)を含んだアセ トン(50ml)溶液に1−ブロモ−2−クロロエタ ン(5.0ml)を氷冷下で加えた。室温で90分攪 拌した後、塩化メチレン(50ml)を加え濾過し、 濾液を減圧下、濃縮すると、2−(クロロエチル チオ)−1−メチルテトラゾール(6.0g)が淡黄 色油状物として得られた。1 H−NMR(CDCl3中)δ:3.69(2H,t,J= 6.8 Hz),3.92(2H,t,J=6.8Hz),3.96(3H,s) 参考例10 (2RS,3SR)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4−トリ アゾール−1−イルメチル)オキシラン(0.05g) ,3−メルカプトプロピオン酸メチル(0.11ml) ,28%ナトリウムメチラートメタノール溶液 (0.14ml)を含むメタノール(2.0ml)溶液を
1. 0時間還流した。反応液を冷却後、水(10ml)を 加え、1N塩酸水溶液により中和し、塩化メチレ ン(5.0ml×2回)で抽出した。抽出液を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。残留物を シリカゲルクロマトグラフィー(2.5cm×5cm) に付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2)で溶出し た。目的分画を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加 えると、(2RS,3RS)−2−(2,4−ジフロ ロフェニル)−3−メルカプト−1−[(1H)−1, 2,4−トリアゾール−1−イル]−2−ブタノー ル(0.030g)が無色針状結晶として得られた。1 H−NMR(CDCl3中)δ:1.17(3H,d,J= 7.0 Hz),1.96(1H,d,J=10.2Hz),3.45(1H,d,q,J= 7.0Hz,J=10.2Hz),4.77(1H,s),4.82(1H,d,J= 14.4Hz),5.01(1H,d,J=14.4Hz),6.70〜
6.81(2H, m),7.33〜7.45(1H,m),7.79
(1H,s),7.80(1H,s) 本品を酢酸エチルから再結晶すると無色プリズ ム晶となった。
mp. 145〜147℃ 参考例11 2−クロロメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン 塩酸塩(2.0g)のエタノール(20ml)溶液を4 −メトキシ−α−トルエンチオール(3.0ml)と 28%ナトリウムメチラートメタノール溶液(3. 8g)を含んだエタノール(20ml)に80℃で加 え、2.5時間還流した。反応液を冷却後、希塩 酸を加えてpH1としトルエン(30ml×3回)で 洗浄した。水層に水酸化ナトリウム水溶液を加え ることによりpH10とし、塩化メチレン(30ml ×3回)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルク ロマトグラフィー(3cm×15cm)に付し、酢酸エ チル−ヘキサン(2:1)で溶出した。目的分画を 減圧濃縮し、2−(4−メトキシベンジルチオ)メ チルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(2.5g)を無 色油状物として得た。1 H−NMR(CDCl3中)δ:3.73(2H,s),3.78(2 H,s),3.79(3H,s),6.75(1H,m),6.83(2H,d,J=6.6 Hz),7.13(1H,m),7.25(2H,d,J=6.6Hz),7.46(1H, s),7.55(1H,d,J=9.0Hz),8.04(1H,d,d,J=1.0Hz, 5.6Hz), 本品(2.5g),アニソール(20ml),トリフ ルオロ酢酸(50ml)の混合溶液に酢酸水銀(II) (3.2g)を加え室温で4時間攪拌した。反応液 を減圧濃縮し、残留物に石油エーテルを加え、析 出した無色粉末を濾取し、ジエチルエーテルで洗 浄した。得られた粉末(5.g)をN,N−ジメチ ルホルムアミド(60ml)に懸濁し、室温で反応液 が黒色となるまで硫化水素を吹き込んだ。本反応 液に窒素ガスを吹き込み過剰な硫化水素を除去し た後濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリ カゲルクロマトグラフィー(2.0cm×15cm)に 付しメタノール−塩化メチレン(1:19)で溶出 した。目的分画を減圧濃縮し、残留物にメタノー ルと塩化メチレンを加えることにより2−メルカ プトメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(1.3g) を無色針状結晶として得た。
mp. 168〜178℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:3.30(1H,t,J=8.0 Hz),4.00(2H,d,J=8.0Hz),7.36(1H,dt,J=1.8Hz, J=6.6Hz),7.75〜7.89(2H,
m),8.16(1H,s),8.82(1 H,d,J=7.2Hz) 参考例12 イミダゾール−2−カルボキシアルデヒド(2. 5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(25ml)懸 濁液に室温で60%油性水素化ナトリウム(1.2 g)を加え30分間攪拌した。水溶液に2,2,3, 3−テトラフルオロプロピル−p−トルエンスル ホナート(11.2g)を室温で加えた後110℃ で2.5時間攪拌した。反応液を冷却後、水(10 0ml)でトルエン(30ml)を加えて抽出し、水層 をさらにトルエン(30ml×3回)で抽出した。ト ルエン層を合せ飽和食塩水(30ml)で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去した。残留物 をシリカゲルクロマトグラフィー(3.0cm×10 cm)に付し酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で溶出 した。目的分画を濃縮し1−(2,2,3,3−テト ラフルオロプロピル)イミダゾール−2−カルボ キシアルデヒド(2.7g)を無色板状結晶として 得た。
m),8.16(1H,s),8.82(1 H,d,J=7.2Hz) 参考例12 イミダゾール−2−カルボキシアルデヒド(2. 5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(25ml)懸 濁液に室温で60%油性水素化ナトリウム(1.2 g)を加え30分間攪拌した。水溶液に2,2,3, 3−テトラフルオロプロピル−p−トルエンスル ホナート(11.2g)を室温で加えた後110℃ で2.5時間攪拌した。反応液を冷却後、水(10 0ml)でトルエン(30ml)を加えて抽出し、水層 をさらにトルエン(30ml×3回)で抽出した。ト ルエン層を合せ飽和食塩水(30ml)で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去した。残留物 をシリカゲルクロマトグラフィー(3.0cm×10 cm)に付し酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で溶出 した。目的分画を濃縮し1−(2,2,3,3−テト ラフルオロプロピル)イミダゾール−2−カルボ キシアルデヒド(2.7g)を無色板状結晶として 得た。
mp. 51〜54℃1 H−NMR(CDCl3中)δ:5.15(2H,t,J=12.6 Hz),5.92(1H,t,t,J=54Hz,2.6Hz),7.27(1H,s), 7.83(1H,s),9.84(1H,s) 元素分析値 C7H6F4N2Oとして 計算値:C,40.01; H,2.88; N,13.33 実測値:C,39.68; H,2.86; N,13.11 1−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル) −イミダゾール−2−カルボキシアルデヒド(1. 5g)のメタノール15ml溶液に水素化ホウ素ナ トリウム(0.08g)を0℃で加え40分間攪拌 した。反応液に飽和食塩水(50ml)を加え50 分間攪拌し、酢酸エチル(30ml×4回)で抽出し た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧留去した。残留物に酢酸エチルとヘキサンを加 えると2−ヒドロキシメチル−1−(2,2,3,3 −テトラフルオロプロピル)イミダゾール(1.5 g)が無色針状結晶として析出した。
mp. 91〜92℃ 元素分析値 C7H8F4N2Oとして 計算値:C,39.63; H,3.80; N,13.20 実測値:C,39.79; H,3.78; N,13.201 H−NMR(CDCl3中)δ:4.68(2H,t,J=12.4 Hz),4.68(2H,s),5.88(1H,t,t,J=53.2Hz,2.6Hz), 6.93(1H,s),6.96(1H,s) 2−ヒドロキシメチル−1−(2,2,3,3−テ トラフルオロプロピル)イミダゾール(0.70g) を塩化チオニル(7.0ml)に0℃で徐々に加え、 45分間還流した。反応液を減圧濃縮しジエチル エーテルを加え析出した結晶を濾取した。本結晶 をエタノールに溶解しジエチルエーテルを加え再 結晶を行い、2−クロロメチル−1−(2,2,3, 3−テトラフルオロプロピル)イミダゾール塩酸 塩(0.90g)を無色針状結晶として得た。
mp. 104〜107℃ 元素分析値 C7H8Cl2F4N2として 計算値:C,31.48; H,3.02; N,10.49 実測値:C,31.74; H,2.94; N,10.441 H−NMR(DMSO−d6中)δ:5.13(2H,s), 5.17(2H,t,J=16.2Hz),6.76(1H,t,t,J=51.8Hz,5 Hz),7.66(1H,d,J=1.8Hz),7.69(1H,br.s) 参考例13 1H−1,2,4−トリアゾール(20g),パラ ホルムアルデヒド(9.0g)の混合物を170℃ で1.5時間加熱した。その後、さらにパラホル ムアルデヒド(9.0g)を加え1.5時間170℃ で加熱し、またさらにパラホルムアルデヒド(9. 0g)を加え1.5時間170℃で加熱した。減圧 蒸留で残留しているトリアゾールを除き、残留物 を冷却後、N,N−ジメチルホルムアミド(150 ml)を加えて氷冷下でtert−ブチルジメチルシリ ルクロライド(25g)を加え、室温で1.25時 間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液(100ml)を加え塩化メチレン (30ml×3回)で抽出した。有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をシリ カゲルクロマトグラフィー(5.0cm×20cm)に 付し酢酸エチル−ヘキサン(3:1)で溶出した。
目的分画を濃縮し3−tert−ブチルジメチルシロ キシメチル−1H−1,2,4−トリアゾール( 15g)の無色油状物を得た。1 H−NMR(CDCl3中)δ:0.13(6H,s),0.93(9 H,s),4.94(2H,s),8.03(1H,s) 3−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−1 H−1,2,4−トリアゾール(8.0g)のN,N− ジメチルホルムアミド(20ml)溶液を60%油性 水素化ナトリウム(1.5g),ヨウ化メチル(2. 8ml),N,N−ジメチルホルムアミド(80ml)の 混合液に0℃で10分かけて滴下した。10分か き混ぜた後、水(300ml)を加え酢酸エチル(1 00ml×3回)で抽出し、有機層を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮し た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4.0 cm×20cm)に付し酢酸エチル−ヘキサン(1:1)、 さらに酢酸エチルで溶出した。目的分画を減圧濃 縮し、5−tert−ブチルジメチルシロキシメチル −1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール( 4.4g),3−tert−ブチルジメチルシロキシメ チル−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾー ル(2.4g),3−tert−ブチルジメチルシロキ シメチル−4−メチル−4H−1,2,4−トリア ゾール(0.50g)を得た。
5−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−1 −メチル−1H−1,2,4−トリアゾール:無色 油状物1 H−NMR(CDCl3中)δ:0.09(6H,s),0.90(9 H,s),3.96(3H,s),4.85(2H,s),7.79(1H,s) 3−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−1 −メチル−1H−1,2,4−トリアゾール:無色 油状物1 H−NMR(CDCl3中)δ:0.13(6H,s),0.93(9 H,s),3.90(3H,s),4.77(2H,s),7.97(1H,s) 3−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−4 −メチル−4H−1,2,4−トリアゾール:無色 針状物1 H−NMR(CDCl3中)δ:0.09(6H,s),0.89(9 H,s),3.76(3H,s),4.90(2H,s),8.08(1H,s) mp. (ジエチルエーテルから結晶化)94℃〜 95℃ 5−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−1 −メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(3.0 g),エタノール(20ml),5N水酸化ナトリウ ム水溶液(4.0ml),メタノール(30ml)の混合 溶液を室温で24時間攪拌した。反応液を減圧濃 縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(3. 0cm×15cm)に付しメタノール−塩化メチレン (1:9)で溶出した。目的分画を減圧濃縮し、5 −ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−1,2, 4−トリアゾール(1.2g)の無色固体を得た。1 H−NMR(CDCl3中)δ:3.95(3H,s),4.76(2 H,br.s),5.33(1H,br.),7.78(1H,s) 5−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−1, 2,4−トリアゾール(0.80g)を塩化チオニル (8.0ml)に0℃で徐々に加えた後、3時間還流 した。反応液を減圧濃縮し残留物にジエチルエー テルを加え粉末化し濾取した。粉末をエタノール に溶解し、ジエチルエーテルを加え結晶化し、5 −クロロメチル−1−メチル−1H−1,2,4− トリアゾール塩酸塩(1.1g)を無色板状結晶と して得た。
pm. 77〜78℃ 元素分析値 C4H7Cl2N3・1/2H2Oとして 計算値:C,27.14; H,4.55; N,23.74 実測値:C,27.60; H,3.98; N,23.661 H−NMR(DMSO−d6中)δ:3.92(3H,s), 5.01(2H,s),8.01(1H,s) 3−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−1 −メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(2.0 g),エタノール(10ml),メタノール(20ml), 5N水酸化ナトリウム水溶液(2.6ml)の混合溶 液を27時間室温で攪拌した後、45℃にて21 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリ カゲルクロマトグラフィー(2.0cm×10cm)に 付し、メターノール−塩化メチレン(1:9)で溶出 した。目的分画を減圧濃縮し、3−ヒドロキシメ チル−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾー ル(1.0g)を無色針状結晶として得た。1 H−NMR(CDCl3中)δ:3.91(3H,s),4.75(2 H,d,J=3.6Hz),4.06(1H,br.),8.02(1H,s) mp. 72〜75℃ 3−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−1, 2,4−トリアゾール(0.60g)を塩化チオニル (8.0ml)に0℃で徐々に加えた後、3時間還流 した。反応液を減圧濃縮し残留物にジエチルエー テルを加え、得られた粉末をエタノールとジエチ ルエーテルの混液から結晶化し、3−クロロメチ ル−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール 塩酸塩(1.0g)を無色針状結晶として得た。
pm. 69〜70℃ 元素分析値 C4H7Cl2N3として 計算値:C,28.59; H,4.20; N,25.01 実測値:C,28.16; H,4.08; N,24.511 H−NMR(DMSO−d6中)δ:3.87(3H,s), 4.72(2H,s),8.57(1H,s) 3−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−4 −メチル−4H−1,2,4−トリアゾール(0.4 0g),エタノール(12ml),5N水酸化ナトリ ウム(0.53ml)の混合溶液を室温で48時間攪 拌した。反応液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルク ロマトグラフィー(2.0cm×10cm)に付しメタ ノール−塩化メチレン(1:4)で溶出した。目的 分画を減圧濃縮し、3−ヒドロキシメチル−4− メチル−4H−1,2,4−トリアゾール(0.20 g)を無色固体として得た。1 H−NMR(DMSO−d6中)δ:3.66(3H,s), 4.59(2H,d,J=5.6Hz),5.52(1H,t,J=5.6Hz),8.40 (1H,s) 3−ヒドロキシメチル−4−メチル−4H−1, 2,4−トリアゾール(0.15g)を塩化チオニル (2.0ml)に0℃で加え1.5時間還流した。反応 液を減圧濃縮しジエチルエーテルを加え結晶を濾 過した。結晶をエタノールに溶かし、ジエチルエ ーテルを加え再結晶化を行い、3−クロロメチル −4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール塩 酸塩(0.22g)を無色プリズム状結晶として得 た。
pm. 96〜97℃ 元素分析値 C4H7Cl2N3として 計算値:C,28.59; H,4.20; N,25.01 実測値:C,28.70; H,4.18; N,24.911 H−NMR(DMSO−d6中)δ:3.81(3H,s), 5.11(2H,s),9.26(1H,s) 参考例14 3−ヒドロキシメチル−5−メルカプト−4− メチル−4H−1,2,4−トリアゾール(1.5g) を濃硝酸(d1.38)(2.3ml),水(6.0ml), 亜硝酸ナトリウム(0.005g)の混合溶液に0 ℃で1時間かけて加えた。反応液を室温に戻し1 時間放置し、水酸化ナトリウム水溶液を加えpH 8とした後、減圧下で水を留去した。残留物をシ リカゲルクロマトグラフィー(2.5cm×10cm) に付しメターノル−塩化メチレン(1:4)で溶出 した。目的分画を濃縮し、残留物を酢酸エチルか ら再結晶すると3−ヒドロキシメチル−4−メチ ル−4H−1,2,4−トリアゾール(1.1g)が 無色針状結晶として得られた。1 H−NMR(DMSO−d6中)δ:3.66(3H,s), 4.59(2H,d,J=5.6Hz),5.52(1H,t,J=5.6Hz),8.40 (1H,s) mp. 81〜82℃ 実施例15 6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イ ミダゾール(7g)とパラホルムアルデヒド(4g) の混合物を160℃で加熱した。20分後、パラ ホルムアルデヒド(2g),さらに20分後に1g を加え、45分間加熱した。反応混合物をシリカ ゲルクロマトグラフィー(4.0cm×15cm)に付 しメターノル−塩化メチレン(1:9)で溶出した。
目的分画を濃縮し、残留物にエタノールとジエチ ルエーテルを加えると6,7−ジヒドロ−3−ヒ ドロキシメチル−5H−ピロロ[1,2−c]イミダ ゾール(3.4g)が無色針状結晶として得られた。
pm. 110〜120℃ 元素分析値 C7H10N2Oとして 計算値:C,60.85; H,7.29; N,20.27 実測値:C,61.08; H,7.30; N,20.271 H−NMR(CDCl3中)δ:2.5〜2.7(2
H,m), 2.81(2H,t,J=7.4Hz),4.01(2H,t,J=7.0Hz) ,4.56 (2H,s),6.2(1H,br.),6.54(1H,s) 6,7−ジヒドロ−3−ヒドロキシメチル−5 H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール(0.8g)を 塩化チオニル(8.0ml)に0℃で徐々に加えた。
H,m), 2.81(2H,t,J=7.4Hz),4.01(2H,t,J=7.0Hz) ,4.56 (2H,s),6.2(1H,br.),6.54(1H,s) 6,7−ジヒドロ−3−ヒドロキシメチル−5 H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール(0.8g)を 塩化チオニル(8.0ml)に0℃で徐々に加えた。
加え終えた後40分間還流し、その後塩化チオニ ルを減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを 加え固体を濾取した。固体をエタノールに溶解し ジエチルエーテルを加えると、3−クロロメチル −6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イ ミダゾール・塩酸塩(0.70g)が淡かっ色針状 結晶として得られた。
pm. 120〜140℃ 元素分析値 C7H10Cl2N2として 計算値:C,43.55; H,5.22; N,14.51 実測値:C,43.74; H,5.21; N,14.311 H−NMR(DMSO−d6中)δ:2.5〜2.7
(2H,m), 2.96(2H,t,J=6.8Hz),4.28(2H,t,J=7.0Hz),5.16 (2H,s),7.43(1H,s) 参考例16 2−アセトキシチオアセトアミド(10g),2 −クロロシクロペンタノン(10.6g)およびジ メチルホルムアミド(100ml)の混合物を80℃ で24時間かき混ぜた。冷後、氷水(500ml)に 注入し、酢酸エチル(200ml)で2回抽出した。
(2H,m), 2.96(2H,t,J=6.8Hz),4.28(2H,t,J=7.0Hz),5.16 (2H,s),7.43(1H,s) 参考例16 2−アセトキシチオアセトアミド(10g),2 −クロロシクロペンタノン(10.6g)およびジ メチルホルムアミド(100ml)の混合物を80℃ で24時間かき混ぜた。冷後、氷水(500ml)に 注入し、酢酸エチル(200ml)で2回抽出した。
水(100ml)で2回洗浄後、硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲルクロ マトグラフィー(2.5×50cm)に付し、酢酸エ チル−n−ヘキサン(3:7)で溶出した。目的分 画を濃縮すると2−アセトキシメチル−5,6− ジヒドロ−4H−シクロペンタチアゾール(5g) が黄色油状物として得られた。
上記生成物(5g)に5N−水酸化ナトリウム( 10ml)を加え、80℃で2時間かきまぜた。冷 後、2N−塩酸で中和後、酢酸エチル(200ml) で抽出する。水(50ml)で洗浄後、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲ ルクロマトグラフィー(2.5×30cm)に付し、 酢酸エチル−ジクロルメタン(3:2)で溶出した。
目的分画を濃縮すると2−ヒドロキシメチル−5, 6−ジヒドロ−4H−シクロペンタチアゾール (3.5g)が黄色油状物として得られた。
1 H−NMR(CDCl3)δ:2.40〜2.59(4
H,m), 2.74〜2.99(4H,m),3.49(1H,
bs),4.85(2H,s) 上記生成物(0.17g)を塩化メチレン(4ml) に溶解し塩化チオニル(1.52ml)を滴下する。
H,m), 2.74〜2.99(4H,m),3.49(1H,
bs),4.85(2H,s) 上記生成物(0.17g)を塩化メチレン(4ml) に溶解し塩化チオニル(1.52ml)を滴下する。
滴下終了後、30分間室温でかきまぜた。反応液 を減圧留去すると2−クロロメチル−5,6−ジ ヒドロ−4H−ジクロペンタチアゾール・塩酸塩 (0.22g)が赤色油状物として得られた。
参考例17 m−ジフルオロベンゼン(75ml)と無水塩化ア ルミニウム(115g)の混合物に、かき混ぜなが ら2−ブロモプロピオニルクロリド(100g)を 50分間で滴下した。滴下終了後、50〜55℃ の油浴中で2時間かき混ぜた。冷後、反応液に塩 化メチレン(500ml)を加え、得られた溶液を氷 水(1.5l)へかき混ぜながら少量ずつ加えた。塩 化メチレン層を分離し、水層を塩化メチレン (100ml)で2回抽出し、塩化メチレン層を合わ せて、水(500ml)で洗浄した。無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、減圧留去すると2−ブロモ− 2′,4′−ジフルオロプロピオフェノン(142. 5g)が淡黄色油状物として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.90(3H),5.25(1H), 6.85〜7.06(2H),7.93〜8.05
(1H) 参考例18 m−ジフルオロベンゼン(101ml)と無水塩化 アルミニウム(114g)の混合物にかき混ぜなが らプロピオニルクロライド(66ml)を45分間で 滴下した。滴下終了後、50〜55℃の油浴中で 2時間かき混ぜた。冷後、反応液に塩化メチレン (300ml)を加え、得られた溶液を氷水(1l)へ かき混ぜながら少量ずつ加えた。塩化メチレン層 を分離し、水層を塩化メチレン(60ml)で2回抽 出し、塩化メチレン層を合わせて、水(200ml) で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧留去すると2′,4′−ジフルオロプロピオフェ ノン(111.4g)が淡黄色油状物として得られ た。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.17〜1.24(3
H),2.92〜 3.05(2H),6.82〜7.02(2H),
7.89〜8.03(1H) 参考例19 2′,4′−ジフルオロプロピオフェノン(55g) を塩化メチレン(300ml)に溶解し、かきまぜな がら臭素(50g)を30分間で滴下した。滴下終 了後、室温で30分間かきまぜた。反応液に水( 200ml)加え、塩化メチレン層を3回洗浄した。
(1H) 参考例18 m−ジフルオロベンゼン(101ml)と無水塩化 アルミニウム(114g)の混合物にかき混ぜなが らプロピオニルクロライド(66ml)を45分間で 滴下した。滴下終了後、50〜55℃の油浴中で 2時間かき混ぜた。冷後、反応液に塩化メチレン (300ml)を加え、得られた溶液を氷水(1l)へ かき混ぜながら少量ずつ加えた。塩化メチレン層 を分離し、水層を塩化メチレン(60ml)で2回抽 出し、塩化メチレン層を合わせて、水(200ml) で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧留去すると2′,4′−ジフルオロプロピオフェ ノン(111.4g)が淡黄色油状物として得られ た。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.17〜1.24(3
H),2.92〜 3.05(2H),6.82〜7.02(2H),
7.89〜8.03(1H) 参考例19 2′,4′−ジフルオロプロピオフェノン(55g) を塩化メチレン(300ml)に溶解し、かきまぜな がら臭素(50g)を30分間で滴下した。滴下終 了後、室温で30分間かきまぜた。反応液に水( 200ml)加え、塩化メチレン層を3回洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると 2−ブロモ−2′,4′−ジフルオロプロピオフェ ノン(77g)が淡黄色油状物として得られた。
参考例20 2−ブロモ−2′,4′−ジフルオロプロピオフェ ノン(141g)をメタノール(1100ml)に溶解 し、ギ酸ナトリウム(176.2g)を加えて、5 0℃で2日間かき混ぜた。減圧でメタノールを留 去し、残留物に酢酸エチル(700ml)と水(50 0ml)を加えて抽出した。酢酸エチル層を硫酸マ グネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をへ キサン(200ml)から結晶化すると、2′,4′− ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピオフェノン (50.5g)が無色プリズム晶として得られた。
mp. 49〜51℃ NMR(CDCl3)δ:1.40,1.41(3H,d
×2,J=7Hz), 3.74(1H,d,J=6.2Hz),4.96〜
5.11(1H,m),6.87〜 7.27(2H,m),7.69〜8.09(1H,
m) 参考例21 2′,4′−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピ オフェノン(61g)を塩化メチレン(500ml)に 溶解し、氷冷下でp−トルエンスルホン酸・水和 物(1.0g)を加えた。かき混ぜながら氷冷下で 3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(41.4g)を 10分間で滴下した。氷冷下で1時間かき混ぜた 後、5%重曹水(240ml)を加え、10分間、氷 冷下で攪拌した。塩化メチレン層を分離し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得ら れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製すると 2′,4′−ジフルオロ−2−(3,4,5,6−テト ラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロ ピオフェノン(86.5g)が淡黄色油状物として 得られた。
×2,J=7Hz), 3.74(1H,d,J=6.2Hz),4.96〜
5.11(1H,m),6.87〜 7.27(2H,m),7.69〜8.09(1H,
m) 参考例21 2′,4′−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピ オフェノン(61g)を塩化メチレン(500ml)に 溶解し、氷冷下でp−トルエンスルホン酸・水和 物(1.0g)を加えた。かき混ぜながら氷冷下で 3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(41.4g)を 10分間で滴下した。氷冷下で1時間かき混ぜた 後、5%重曹水(240ml)を加え、10分間、氷 冷下で攪拌した。塩化メチレン層を分離し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得ら れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製すると 2′,4′−ジフルオロ−2−(3,4,5,6−テト ラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロ ピオフェノン(86.5g)が淡黄色油状物として 得られた。
参考例22 ジメチルスルホキシド(650ml)に室温で60 %油性水素化ナトリウム(15.2g)を少量ずつ 10分間で加えた。室温で10分間攪拌した後、 トリメチルスルホオキソニウムヨージド(83.7 g)を少量ずつ1時間で加えた。2′,4′−ジフル オロ−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H− ピラン−2−イルオキシ)プロピオフェノン(86. 5g)のジメチルスルホキシド(150ml)溶液を 1時間で滴下した。室温で3時間かき混ぜた後、 反応液を氷水(1.5l)に注入し、酢酸エチル( 300ml)で5回抽出した。酢酸エチル層を水( 300ml)で4回洗浄した後、無水硫酸マグネシ ウムで乾燥し、減圧留去すると、2−[1−(3, 4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イ ルオキシ)エチル]−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)オキシラン(83.4g)が淡黄色油状物とし て得られた。
参考例23 N,N−ジメチルホルムアミド(700ml)に室 温でかき混ぜながら、60%油性水素化ナトリウ ム(35.2g)を少量ずつ10分間で加えた。室 温で5分間かき混ぜた後、1H−1,2,4−トリ アゾール(25g)を室温で少量ずつ20分間で加 えた。反応混合物を氷冷し、かき混ぜながら1H −1,2,4−トリアゾール(44.6g)を30分 間で加えた。加え終わった後、室温で10分間か き混ぜた。2−[1−(3,4,5,6−テトラヒド ロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−2 −(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン(83. 4g)を5分間で滴下し、得られた混液を90℃ で4時間攪拌した。冷後反応液を氷水(1.5l)に 注入し、酢酸エチル(500ml)で4回抽出した。
酢酸エチル層を水(300ml)で3回洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、淡 黄色油状物が得られた。本品をシリカゲルカラム クロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=4: 1〜1:1)で精製し、得られた油状物をヘキサ ンから結晶化すると、2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H −ピラン−イル)オキシ−1−(1H−1,2,4− トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール(51. 4g)が無色粉末として得られた。
mp. 93〜95℃ 元素分析値 C17H21F2N3O3として 計算値:C,57.78; H,5.99; N,11.89 実測値:C,57.82; H,6.04; N,11.77 参考例24 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3, 4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イ ル)オキシ−1−(1H−1,2,4−トリアゾール −1−イル)−2−ブタノール(51.4g)をエタ ノール(500ml)に溶解し、p−トルエンスルホ ン酸ピリジニウム(13.2g)を加え55℃で6 時間かき混ぜた。p−トルエンスルホン酸ピリジ ニウム(2.0g)を追加し、1.5時間,55℃で かき混ぜた。冷後、減圧留去し、残留物に酢酸エ チル(900ml)を加え、水(50ml)で3回洗浄し た。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧留去した。残留物に酢酸エチル(50ml) とエチルエーテル(100ml)を加えて、析出結晶 を濾取するとジアステレオマーとして純粋な( 99%純度)(2RS,3RS)−2−(2,4−ジフ ルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリア ゾール−1−イル)−2,3−ブタンジオール(2 9.0g)が得られた。
mp. 154〜156℃1 H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=6.2Hz), 4.26〜4.39(1H,m),4.82(2H,
s),6.71−6.83(2H,m), 7.35〜7.51(1H,m),7.84(1H,
s),7.87(1H,s) 元素分析値 C12H13F2N3O2として 計算値:C,53.53; H,4.87; N,15.61 実測値:C,53.35; H,4.90; N,15.49 参考例25 (2RS,3RS)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1 −イル)−2,3−ブタンジオール(11g)を酢酸 エチル(200ml)と塩化メチレン(50ml)の混液 に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(6.21ml) を加えた。氷冷下、かき混ぜながら塩化メタンス ルホニル(3.46ml)を3分間で滴下した。滴下 終了後、室温で45分間かき混ぜた。反応液へ水 (100ml)を加え、有機層を分離し、水洗,乾燥 (無水硫酸マグネシウム)後、減圧留去すると(2 RS,3RS)−2−(2,4−ジフロロフェニル) −3−メタンスルホニルオキシ−1−(1H−1, 2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノー ルが油状物として得られた。本品をメタノール(2 00ml)に溶解し、氷冷下で28%ナトリウムメ チラートメタノール溶液(8.84g)を加えた後、 室温で30分間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、 残留物に酢酸エチル(200ml)と水(100ml)を 加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ チル:塩化メチレン=4:1)で精製し、ヘキサ ンから結晶化させると単一のジアステレオマーで ある(2RS,3RS)−2−(2,4−ジフルオロ フェニル)−3−メチル−2−(1H,1,2,4− トリアゾール−1−イル)メチルオキシラン(8. 3g)が無色結晶として得られた。
s),6.71−6.83(2H,m), 7.35〜7.51(1H,m),7.84(1H,
s),7.87(1H,s) 元素分析値 C12H13F2N3O2として 計算値:C,53.53; H,4.87; N,15.61 実測値:C,53.35; H,4.90; N,15.49 参考例25 (2RS,3RS)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1 −イル)−2,3−ブタンジオール(11g)を酢酸 エチル(200ml)と塩化メチレン(50ml)の混液 に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(6.21ml) を加えた。氷冷下、かき混ぜながら塩化メタンス ルホニル(3.46ml)を3分間で滴下した。滴下 終了後、室温で45分間かき混ぜた。反応液へ水 (100ml)を加え、有機層を分離し、水洗,乾燥 (無水硫酸マグネシウム)後、減圧留去すると(2 RS,3RS)−2−(2,4−ジフロロフェニル) −3−メタンスルホニルオキシ−1−(1H−1, 2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノー ルが油状物として得られた。本品をメタノール(2 00ml)に溶解し、氷冷下で28%ナトリウムメ チラートメタノール溶液(8.84g)を加えた後、 室温で30分間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、 残留物に酢酸エチル(200ml)と水(100ml)を 加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ チル:塩化メチレン=4:1)で精製し、ヘキサ ンから結晶化させると単一のジアステレオマーで ある(2RS,3RS)−2−(2,4−ジフルオロ フェニル)−3−メチル−2−(1H,1,2,4− トリアゾール−1−イル)メチルオキシラン(8. 3g)が無色結晶として得られた。
mp. 66〜68℃1 H−NMR(CDCl3)δ:1.65(3H,d,J=5.6Hz), 3.20(1H,q,J=5.6Hz),4.42(1H,d,J=14.6Hz), 4.89(1H,d,J=14.6Hz),6.68
〜6.83(2H,m),6.93〜 7.08(1H,m),7.82(1H,s),7.97(1H,s) 元素分析値 C12H11F2N3Oとして 計算値:C,57.37; H,4.41; N,16.73 実測値:C,57.31; H,4.44; N,16.62 参考例26 (S)−(−)−乳酸エチル(35.4g)をジクロ ルメタン(200ml)に溶解し、氷冷下p−トルエ ンスルホン酸・水和物(570mg)を加えた。続い て3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(30.2g)を 30分間で滴下し、氷冷下1時間攪拌した。反応 液に5%重曹水(50ml)を加えて激しくかき混ぜ た後、有機層を分離した。有機層はさらに5%重 曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧下で溶媒を留去すると(2S)−2−(3,4, 5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル オキシ)プロピオン酸エチル(61g)が淡黄色油 状物として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.0Hz), 1.40,1.46(3H,d,J=6.8Hz),
1.40〜2.00(6H,m), 3.40〜3.60(2H,m),3.80〜4.0
0(2H,m),4.10〜4.44(3 H,m),4.68〜4.76(1H,m) 参考例27 (2S)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2 H−ピラン−2−イルオキシ)プロピオン酸エチ ル(40.5g)をエタノール(450ml)に溶解し、 氷冷下2N水酸化ナトリウム溶液(150ml)を加 え、室温にて1時間かき混ぜた。反応液を氷冷し、 27%酢酸水溶液(100ml)を加えた後、ジクロ ルメタン(200ml)で3回抽出した。ジクロルメ タン層を合わせ、飽和食塩水(100ml)で2回洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後し、減圧下溶 媒を留去すると(2S)−2−(3,4,5,6−テト ラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロ ピオン酸(29.5g)が無色ワックス状物として 得られた。
〜6.83(2H,m),6.93〜 7.08(1H,m),7.82(1H,s),7.97(1H,s) 元素分析値 C12H11F2N3Oとして 計算値:C,57.37; H,4.41; N,16.73 実測値:C,57.31; H,4.44; N,16.62 参考例26 (S)−(−)−乳酸エチル(35.4g)をジクロ ルメタン(200ml)に溶解し、氷冷下p−トルエ ンスルホン酸・水和物(570mg)を加えた。続い て3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(30.2g)を 30分間で滴下し、氷冷下1時間攪拌した。反応 液に5%重曹水(50ml)を加えて激しくかき混ぜ た後、有機層を分離した。有機層はさらに5%重 曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧下で溶媒を留去すると(2S)−2−(3,4, 5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル オキシ)プロピオン酸エチル(61g)が淡黄色油 状物として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.0Hz), 1.40,1.46(3H,d,J=6.8Hz),
1.40〜2.00(6H,m), 3.40〜3.60(2H,m),3.80〜4.0
0(2H,m),4.10〜4.44(3 H,m),4.68〜4.76(1H,m) 参考例27 (2S)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2 H−ピラン−2−イルオキシ)プロピオン酸エチ ル(40.5g)をエタノール(450ml)に溶解し、 氷冷下2N水酸化ナトリウム溶液(150ml)を加 え、室温にて1時間かき混ぜた。反応液を氷冷し、 27%酢酸水溶液(100ml)を加えた後、ジクロ ルメタン(200ml)で3回抽出した。ジクロルメ タン層を合わせ、飽和食塩水(100ml)で2回洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後し、減圧下溶 媒を留去すると(2S)−2−(3,4,5,6−テト ラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロ ピオン酸(29.5g)が無色ワックス状物として 得られた。
(2S)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2 H−ピラン−2−イルオキシ)プロピオン酸(29. 5g)に無水テトラヒドロフラン(250ml)を加 え、室温でかきまぜながら、1,1′−カルボニル ジイミダゾール(33.1g)を10分間で加えた。
室温で30分間かき混ぜた後、氷冷し、モルホリ ン(34.8g)を15分間で滴下した。氷浴上で 15分間かき混ぜた後、反応液を減圧下濃縮し、 残留物をジクロルメタン(300ml)に溶解して飽 和食塩水(50ml)で洗い、無水硫酸マグネシウム で乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル クロマトグラフィーに付して精製し(溶出液 へ キサン:酢酸エチル=1:4)、N[(2S)−2 −(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン− 2−イルオキシ)プロピオニル]モルホリン(17. 5g)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.39,1.44(3H,d,J= 6.8Hz),1.45〜1.96(6H,m),
3.40〜3,95(10H,m), 4.52,4.68(1H,q,J=6.8Hz),4.60(1H,m) IR(film):2945,2855,1662,1650,1460,1435, 1370,1270,1230,1110,1020,980cm−1 参考例28 1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(7. 72g)を無水テトラヒドロフラン(40ml)に溶 解し、室温でマグネシウム(削り状,972mg)お よび微量のヨウ素を加えて激しくかき混ぜた。約 2時間で2,4−ジフルオロフェニルマグネシウ ムブロミドの1M溶液が得られた。この溶液のう ち9.5mlを9.5mlの無水テトラヒドロフランで 希釈し、N−[(2S)−2−(3,4,5,6−テト ラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロ ピオニル]モルホリン(2.26g)の無水テトラヒ ドロフラン溶液(25ml)に、−30℃から−20 ℃の温度範囲で、25分間で滴下した。滴下終了 後1時間をかけて20℃まで温度をあげ、20℃ でさらに2時間かき混ぜた。反応液を氷冷し、飽 和塩化アンモニウム水溶液(20ml)を加えた後、 酢酸エチル(100ml)で抽出し、硫酸マグネシウ ムで乾燥した。減圧にて溶媒を留去し、残留物を シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサ ン:酢酸エチル=10:1)で精製すると、(2S) −2′,4′−ジフルオロ−2−(3,4,5,6−テ トラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プ ロピオフェノン(1.02g)が、淡黄色油状物と して得られた。
3.40〜3,95(10H,m), 4.52,4.68(1H,q,J=6.8Hz),4.60(1H,m) IR(film):2945,2855,1662,1650,1460,1435, 1370,1270,1230,1110,1020,980cm−1 参考例28 1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(7. 72g)を無水テトラヒドロフラン(40ml)に溶 解し、室温でマグネシウム(削り状,972mg)お よび微量のヨウ素を加えて激しくかき混ぜた。約 2時間で2,4−ジフルオロフェニルマグネシウ ムブロミドの1M溶液が得られた。この溶液のう ち9.5mlを9.5mlの無水テトラヒドロフランで 希釈し、N−[(2S)−2−(3,4,5,6−テト ラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロ ピオニル]モルホリン(2.26g)の無水テトラヒ ドロフラン溶液(25ml)に、−30℃から−20 ℃の温度範囲で、25分間で滴下した。滴下終了 後1時間をかけて20℃まで温度をあげ、20℃ でさらに2時間かき混ぜた。反応液を氷冷し、飽 和塩化アンモニウム水溶液(20ml)を加えた後、 酢酸エチル(100ml)で抽出し、硫酸マグネシウ ムで乾燥した。減圧にて溶媒を留去し、残留物を シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサ ン:酢酸エチル=10:1)で精製すると、(2S) −2′,4′−ジフルオロ−2−(3,4,5,6−テ トラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プ ロピオフェノン(1.02g)が、淡黄色油状物と して得られた。
IR(film):3075,2950,2875,1695,1605,1500, 1422,1370,1265,1230,1132,1090,1030,970,848 cm-1 この化合物は以下に示す方法により光学純度の 測定を行なった。
(2S)−2′,4′−ジフルオロ−2−(3,4,
5, 6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキ シ)プロピオフェノン(95mg)をエタノール(3ml) に溶解し、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム( 21mg)を加えて55℃で1時間かき混ぜた。減 圧下で溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル(20 ml)に溶解して水洗し、無水硫酸マグネシウムに て乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル クロマトグラフィー(溶出液 ヘキサン:酢酸エ チル=5:1)に付して精製すると(2S)−2′, 4′−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピオフェ ノン(40mg)が淡黄色油状物として得られた。
5, 6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキ シ)プロピオフェノン(95mg)をエタノール(3ml) に溶解し、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム( 21mg)を加えて55℃で1時間かき混ぜた。減 圧下で溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル(20 ml)に溶解して水洗し、無水硫酸マグネシウムに て乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル クロマトグラフィー(溶出液 ヘキサン:酢酸エ チル=5:1)に付して精製すると(2S)−2′, 4′−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピオフェ ノン(40mg)が淡黄色油状物として得られた。
0.46cm×25cm ダイセル化学工業(株)製]を 用いる高速液体クロマトグラフィー(移動相:ヘ キサン:イソプロピルアルコール=9:1)で分 析したところ、鏡像異性体過剰率(ee)は98.4 %であった。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,dd,J=7.0Hz, J=1.6Hz),3.74(1H,d),5.01
(1H,m),6.86〜7.08(2 H,m),7.96〜8.08(1H,m) IR(film):3450,1690,1612,1500,1430,1270, 1145,1100,1030,980,858cm-1 参考例29 ジメチルスルホキシド(5ml)に60%油性水素 化ナトリウム(85mg)を加えた。約15℃にて攪 拌しながら、トリメチルスルホキソニウムヨージ ド(0.49g)を加え、室温にて15分間かきま ぜた。反応液を氷冷し、(2S)−2′,4′−ジフ ルオロ−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H −ピラン−2−イルオキシ)プロピオフェノン(0. 50g)のジメチルスルホキシド溶液(1.2ml)を 加え、室温で2時間かき混ぜた。反応液に水( 10ml),酢酸エチル(50ml)を加えて分液し、 有機層は、飽和食塩水(10ml)で2回洗浄後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去し残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶 出液 へキサン:酢酸エチル=10:1)に付し て精製をおこなうと、2−[(1S)−1−(3,4, 5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル オキシ)エチル]−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)オキシラン(0.40g)が淡黄色油状物として 得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.10〜1.26(3
H,m), 1.40〜1.95(6H,m),2.83(1H,
m),3.05,3.32(1H,d, J=5.2Hz),3.42〜3.59(1H,
m),3.76〜4.12(2H,m), 4.74〜4.96(1H,m),6.72〜6.9
5(2H,m),7.32〜7.60(1 H,m) 参考例30 60%油性水素化ナトリウム(0.23g)をジ メチルホルムアミド(5ml)中で分散させ、氷冷下 トリアゾール(0.59g)を加えて15分間かき 混ぜた。2−[(1S)−1−(3,4,5,6−テト ラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチ ル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラ ン(0.40g)のジメチルホルムアミド溶液(1ml) を加えて80℃,3時間加熱した。冷後反応液に 冷水(10ml),酢酸エチル(50ml)を加えて分液 し、水層は酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチ ル層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカ ゲルクロマトグラフィー(溶出液 ジクロルメタ ン:酢酸エチル:アセトン=6:1:1)に付し て精製し、得られたワックス状物をさらに酢酸エ チル−ヘキサンから2回再沈澱を行うと、(3S) −2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3, 4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イ ルオキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール −1−イル)−2−ブタノール(0.22g)が無色 ワックス状物として得られた。
(1H,m),6.86〜7.08(2 H,m),7.96〜8.08(1H,m) IR(film):3450,1690,1612,1500,1430,1270, 1145,1100,1030,980,858cm-1 参考例29 ジメチルスルホキシド(5ml)に60%油性水素 化ナトリウム(85mg)を加えた。約15℃にて攪 拌しながら、トリメチルスルホキソニウムヨージ ド(0.49g)を加え、室温にて15分間かきま ぜた。反応液を氷冷し、(2S)−2′,4′−ジフ ルオロ−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H −ピラン−2−イルオキシ)プロピオフェノン(0. 50g)のジメチルスルホキシド溶液(1.2ml)を 加え、室温で2時間かき混ぜた。反応液に水( 10ml),酢酸エチル(50ml)を加えて分液し、 有機層は、飽和食塩水(10ml)で2回洗浄後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去し残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶 出液 へキサン:酢酸エチル=10:1)に付し て精製をおこなうと、2−[(1S)−1−(3,4, 5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル オキシ)エチル]−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)オキシラン(0.40g)が淡黄色油状物として 得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.10〜1.26(3
H,m), 1.40〜1.95(6H,m),2.83(1H,
m),3.05,3.32(1H,d, J=5.2Hz),3.42〜3.59(1H,
m),3.76〜4.12(2H,m), 4.74〜4.96(1H,m),6.72〜6.9
5(2H,m),7.32〜7.60(1 H,m) 参考例30 60%油性水素化ナトリウム(0.23g)をジ メチルホルムアミド(5ml)中で分散させ、氷冷下 トリアゾール(0.59g)を加えて15分間かき 混ぜた。2−[(1S)−1−(3,4,5,6−テト ラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチ ル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラ ン(0.40g)のジメチルホルムアミド溶液(1ml) を加えて80℃,3時間加熱した。冷後反応液に 冷水(10ml),酢酸エチル(50ml)を加えて分液 し、水層は酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチ ル層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカ ゲルクロマトグラフィー(溶出液 ジクロルメタ ン:酢酸エチル:アセトン=6:1:1)に付し て精製し、得られたワックス状物をさらに酢酸エ チル−ヘキサンから2回再沈澱を行うと、(3S) −2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3, 4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イ ルオキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール −1−イル)−2−ブタノール(0.22g)が無色 ワックス状物として得られた。
1 H−NMR(CDCl3)δ:0.99,1.12(3H,d,J= 6.4Hz),1.40〜2.00(6H,m),
3.40〜3.65(1H,m), 3.80〜4.06(1H,m),4.25〜4.4
5(1H,m),4.31(1H,s), 4.63(1H,d,J=14.2Hz),4.71(1H,m),4.90(1H,d,J =14.2Hz),6.65〜6.85(2H,
m),7.35〜7.50(1H,m), 7.72,7.73(1H,s),7.93,7.96(1H,s) 参考例31 (3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3 −(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン− 2−イル)オキシ−1−(1H−1,2,4−トリア ゾール−1−イル)−2−ブタノール(0.22g) およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(47 mg)をエタノール(4ml)に溶解し、55℃で2時 間かき混ぜた。p−トルエンスルホン酸ピリジニ ウム(10mg)を追加し、さらに2時間55℃でか き混ぜた。冷後溶媒を留去し、残留物に酢酸エチ ル(30ml)を加え飽和食塩水(10ml)で洗浄した。
3.40〜3.65(1H,m), 3.80〜4.06(1H,m),4.25〜4.4
5(1H,m),4.31(1H,s), 4.63(1H,d,J=14.2Hz),4.71(1H,m),4.90(1H,d,J =14.2Hz),6.65〜6.85(2H,
m),7.35〜7.50(1H,m), 7.72,7.73(1H,s),7.93,7.96(1H,s) 参考例31 (3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3 −(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン− 2−イル)オキシ−1−(1H−1,2,4−トリア ゾール−1−イル)−2−ブタノール(0.22g) およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(47 mg)をエタノール(4ml)に溶解し、55℃で2時 間かき混ぜた。p−トルエンスルホン酸ピリジニ ウム(10mg)を追加し、さらに2時間55℃でか き混ぜた。冷後溶媒を留去し、残留物に酢酸エチ ル(30ml)を加え飽和食塩水(10ml)で洗浄した。
酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。エチルエーテルを加えて 析出結晶をろ取すると(2S,3S)−2−(2,4 −ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4− トリアゾール−1−イル)−2,3−ブタンジオー ル(60mg)が得られた。
mp. 115〜117℃1 H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,d,J=6.4Hz), 4.32(1H,m),4.82(2H,s),
6.69〜6.82(2H,m),7.35 〜7.48(1H,m),7.83(1H,s),
7.84(1H,s) 参考例32 (2S,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1− イル)−2,3−ブタンジオール(58mg)を酢酸エ チル(2ml)とジクロルメタン(0.5ml)の混液に 溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(66μl)お よび塩化メタンスルホニル(37μl)を加えた。
6.69〜6.82(2H,m),7.35 〜7.48(1H,m),7.83(1H,s),
7.84(1H,s) 参考例32 (2S,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1− イル)−2,3−ブタンジオール(58mg)を酢酸エ チル(2ml)とジクロルメタン(0.5ml)の混液に 溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(66μl)お よび塩化メタンスルホニル(37μl)を加えた。
室温で2時間かき混ぜた後、反応液に酢酸エチル (30ml)を加え、水洗、乾燥(無水硫酸マグネシ ウム)、濃縮すると、(2S,3S)−2−(2,4− ジフルオロフェニル)−3−メタンスルホニルオ キシ−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1 −イル)−2−ブタノールが油状物として得られ た。本品をメタノール(2ml)に溶解し、氷冷下で 28%ナトリウムメチラート(116μl)を加え た。室温で30分間かき混ぜた後、反応液にジク ロルメタン(30ml)を加え、水洗乾燥(無水硫酸 マグネシウム)し、減圧にて溶媒を留去した。残 留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル−ジクロルメタン=4:1)に付して 精製した後、ヘキサンから結晶化させると(2S, 3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3− メチル−2−(1H−1,2,4−トリアゾール− 1−イル)メチルオキシラン(42mg)が無色針状 晶として得られた。
mp. 89〜90℃ 1H−NMR(CDCl3)δ:1.65(3H,d,J=5.6Hz), 3.20(1H,q,J=5.6Hz),4.43(1H,d,J=14.6Hz), 4.88(1H,d,J=14.6Hz),6.68
〜6.83(2H,m),6.93〜 7.08(1H,m),7.82(1H,s),7.96(1H,s) 元素分析値 C12H11F2N3Oとして 計算値:C,57.37; H,4.41; N,16.73 実測値:C,56.98; H,4.40; N,16.53 0.46cm×25cm ダイセル化学工業(株)製]を 用いる高速液体クロマトグラフィー(移動相:ヘ キサン:イソプロパノール=9:1)で分析した ところ、鏡像異性体過剰率は97.9%であった。
〜6.83(2H,m),6.93〜 7.08(1H,m),7.82(1H,s),7.96(1H,s) 元素分析値 C12H11F2N3Oとして 計算値:C,57.37; H,4.41; N,16.73 実測値:C,56.98; H,4.40; N,16.53 0.46cm×25cm ダイセル化学工業(株)製]を 用いる高速液体クロマトグラフィー(移動相:ヘ キサン:イソプロパノール=9:1)で分析した ところ、鏡像異性体過剰率は97.9%であった。
参考例33 (R)−(+)−乳酸メチル(25.0g)をジクロ ルメタン(250ml)に溶解し、氷冷下p−トルエ ンスルホン酸・水和物(456mg)を加えた。続い て3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(24.2g)を 30分間で滴下し、氷冷下1時間攪拌した。反応 液に5%重曹水(50ml)を加えて激しくかき混ぜ た後、有機層を分離した。有機層はさらに5%重 曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧下で溶媒を留去すると(2R)−2−(3,4, 5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル オキシ)プロピオン酸メチル(42.7g)が淡黄色 油状物として得られた。
参考例34 (2R)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2 H−ピラン−2−イルオキシ)プロピオン酸メチ ル(42.7g)をエタノール(510ml)に溶解し、 氷冷下2N水酸化ナトリウム溶液(170ml)を加 え、室温にて1時間かき混ぜた。反応液を氷冷し、 26%酢酸水溶液(120ml)を加えた後、ジクロ ルメタン(200ml)で3回抽出した。ジクロルメ タン層を合わせ、飽和食塩水(100ml)で2回洗 浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶 媒を留去すると(2R)−2−(3,4,5,6−テト ラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロ ピオン酸(32g)が無色ワックス状物として得ら れた。
(2R)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2 H−ピラン−2−イルオキシ)プロピオン酸(32 g)に無水テトラヒドロフラン(250ml)を加え、 室温でかき混ぜながら、1,1′−カルボニルジイ ミダゾール(35.8g)を10分間で加えた。室 温で30分間かき混ぜた後、氷冷し、モルホリン (38.3g)を15分間で滴下した。氷浴上で1 5分間かき混ぜた後、反応液を減圧下濃縮し、残 留物をジクロルメタン(300ml)に溶解して飽和 食塩水(50ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルク ロマトグラフィーに付して精製し(溶出液 へキ サン:酢酸エチル=1:4)、N[(2R)−2− (3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2 −イルオキシ)プロピオニル]モルホリン(25.7 g)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.39,1.44(3H,d,J= 6.8Hz),1.45〜1.96(6H,m),
3.40〜3,95(10H,m), 4.52,4.68(1H,q,J=6.8Hz),
4.59〜4.65(1H,m) IR(film):2945,2855,1662,1650,1462,1438, 1370,1270,1230,1112,1030,980cm-1 参考例35 1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(9. 69g)を無水テトラヒドロフラン(50ml)に溶 解し、室温でマグネシウム(削り状,1.22g) および微量のヨウ素を加えて激しくかき混ぜた。
3.40〜3,95(10H,m), 4.52,4.68(1H,q,J=6.8Hz),
4.59〜4.65(1H,m) IR(film):2945,2855,1662,1650,1462,1438, 1370,1270,1230,1112,1030,980cm-1 参考例35 1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(9. 69g)を無水テトラヒドロフラン(50ml)に溶 解し、室温でマグネシウム(削り状,1.22g) および微量のヨウ素を加えて激しくかき混ぜた。
約2時間で2,4−ジフルオロフェニルマグネシ ウムブロミドの1M溶液が得られた。この溶液を 50mlの無水テトラヒドロフランで希釈し、N− [(2R)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2 H−ピラン−2−イルオキシ)プロピオニル]モル ホリン(12.7g)の無水テトラヒドロフラン溶 液(125ml)に、−30℃から−20℃の温度範 囲で、45分間で滴下した。滴下終了後1時間を かけて20℃まで温度をあげ、20℃でさらに1 時間かき混ぜた。反応液を氷冷し、飽和塩化アン モニウム水溶液(40ml)を加えた後、酢酸エチル (300ml)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し た。減圧にて溶媒を留去し、残留物をシリカゲル クロマトグラフィー(溶出液 ヘキサン:酢酸エ チル=10:1)で精製すると、(2R)−2′,4′ −ジフルオロ−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ −2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピオフェ ノン(5.03g)が、淡黄色油状物として得られ た。
IR(film):3075,2950,2875,1695,1605,1500, 1422,1370,1266,1235,1138,1090,1030,970,850 cm-1 この化合物は以下に示す方法により光学純度の 測定を行なった。
(2R)−2′,4′−ジフルオロ−2−(3,4,
5, 6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキ シ)プロピオフェノン(121mg)をエタノール(3 ml)に溶解し、p−トルエンスルホン酸ピリジニウ ム(25mg)を加えて55℃で1時間かき混ぜた。
5, 6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキ シ)プロピオフェノン(121mg)をエタノール(3 ml)に溶解し、p−トルエンスルホン酸ピリジニウ ム(25mg)を加えて55℃で1時間かき混ぜた。
減圧下で溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル(2 0ml)に溶解して水洗し、無水硫酸マグネシウム にて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲ ルクロマトグラフィー(溶出液 ヘキサン:酢酸 エチル=5:1)に付して精製すると(2R)−2′, 4′−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピオフェ ノン(62mg)が淡黄色油状物として得られた。
[α]D+68.7(c=1.8 クロロホルム中) 0.46cm×25cm ダイセル化学工業(株)製]を 用いる高速液体クロマトグラフィー(移動相:ヘ キサン:イソプロパノール=9:1)で分析した ところ、(2S)配置の鏡像異性体はほとんど検出 されなかった。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,dd,J=7.0Hz, J=1.6Hz),3.74(1H,d,J=7.0Hz),5.01(1H,m), 6.86〜7.08(2H,m),7.96〜8.0
8(1H,m) IR(film):3450,1690,1610,1500,1430,1268, 1140,1095,1030,980,855cm-1 参考例36 ジメチルスルホキシド(50ml)に60%油性水 素化ナトリウム(0.833g)を加えた。約15 ℃にて攪拌しながら、トリメチルスルホキソニウ ムヨージド(4.80g)を加え、室温にて15分 間かきまぜた。反応液を氷冷し、(2R)−2′,4′ −ジフルオロ−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ −2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピオフェ ノン(4.90g)のジメチルスルホキシド溶液( 10ml)を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応 液を氷水(120ml)に注入し、酢酸エチル(15 0ml,100ml,100ml)で抽出した。酢酸エ チル層を合わせ、水(50ml),飽和食塩水(50 ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
8(1H,m) IR(film):3450,1690,1610,1500,1430,1268, 1140,1095,1030,980,855cm-1 参考例36 ジメチルスルホキシド(50ml)に60%油性水 素化ナトリウム(0.833g)を加えた。約15 ℃にて攪拌しながら、トリメチルスルホキソニウ ムヨージド(4.80g)を加え、室温にて15分 間かきまぜた。反応液を氷冷し、(2R)−2′,4′ −ジフルオロ−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ −2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピオフェ ノン(4.90g)のジメチルスルホキシド溶液( 10ml)を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応 液を氷水(120ml)に注入し、酢酸エチル(15 0ml,100ml,100ml)で抽出した。酢酸エ チル層を合わせ、水(50ml),飽和食塩水(50 ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去し残留物をシリカゲルクロマト グラフィー(溶出液 へキサン:酢酸エチル= 10:1)に付して精製をおこなうと、2−[(1 R)−1−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H− ピラン−2−イルオキシ)エチル]−2−(2,4− ジフルオロフェニル)オキシラン(4.70g)が淡 黄色油状物として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.10〜1.30(3
H,m), 1.40〜1.95(6H,m),2.83(1H,
m),3.05,3.32(1H,d, J=5.2Hz),3.42〜3.60(1H,
m),3.76〜4.14(2H,m), 4.76〜4.93(1H,m),6.72〜6.9
5(2H,m),7.32〜7.60(1 H,m) IR(film):2950,1618,1600,1510,1425,1270, 1140,1120,1075,1020,990,985,850cm-1 参考例37 60%油性水素化ナトリウム(2.64g)をジ メチルホルムアミド(50ml)中で分散させ、氷冷 下トリアゾール(6.84g)を加えて15分間か き混ぜた。2−[(1R)−1−(3,4,5,6−テ トラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エ チル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシ ラン(4.7g)のジメチルホルムアミド溶液(10 ml)を加えて80℃3時間加熱した。冷後、反応 液に冷水(200ml)に注入し、酢酸エチル(150 ml)で3回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水 (100ml)で3回と飽和食塩水(100ml)で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。
H,m), 1.40〜1.95(6H,m),2.83(1H,
m),3.05,3.32(1H,d, J=5.2Hz),3.42〜3.60(1H,
m),3.76〜4.14(2H,m), 4.76〜4.93(1H,m),6.72〜6.9
5(2H,m),7.32〜7.60(1 H,m) IR(film):2950,1618,1600,1510,1425,1270, 1140,1120,1075,1020,990,985,850cm-1 参考例37 60%油性水素化ナトリウム(2.64g)をジ メチルホルムアミド(50ml)中で分散させ、氷冷 下トリアゾール(6.84g)を加えて15分間か き混ぜた。2−[(1R)−1−(3,4,5,6−テ トラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エ チル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシ ラン(4.7g)のジメチルホルムアミド溶液(10 ml)を加えて80℃3時間加熱した。冷後、反応 液に冷水(200ml)に注入し、酢酸エチル(150 ml)で3回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水 (100ml)で3回と飽和食塩水(100ml)で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液 ジクロルメタン:酢酸エチル:アセトン=6: 1:1)に付して精製すると、(3R)−2−(2, 4−ジフルオロフェニル)−3−(3,4,5,6− テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ) −1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ ル)−2−ブタノール(4.4g)が無色あめ状物 として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.99,1,12(3H,d,J= 6.4Hz),1.40〜2.00(6H,m),
3.40〜3.65(1H,m), 3.80〜4.06(1H,m),4.25〜4.4
5(1H,m),4.29(1H,s), 4.62(1H,d,J=14.2Hz),4.71(1H,m),4.90(1H,d,J =14.2Hz),6.65〜6.83(2H,
m),7.35〜7.50(1H,m), 7.71,7.72(1H,s),7.91,7.94(1H,s) 参考例38 (3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)− 3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン −2−イル)オキシ−1−(1H−1,2,4−トリ アゾール−1−イル)−2−ブタノール(4.4g) およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0. 93g)をエタノール(50ml)に溶解し、55℃ で2時間かき混ぜた。p−トルエンスルホン酸ピ リジニウム(0.20g)を追加し、さらに2時間 55℃でかき混ぜた。冷後溶媒を留去し、残留物 に酢酸エチル(250ml)を加え水(50ml)と飽和 食塩水(50ml)で洗浄した。酢酸エチル層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し た。エチルエーテルを加えて析出結晶をろ取する と、(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1 −イル)−2,3−ブタンジオール(1.37g)が 得られた。
3.40〜3.65(1H,m), 3.80〜4.06(1H,m),4.25〜4.4
5(1H,m),4.29(1H,s), 4.62(1H,d,J=14.2Hz),4.71(1H,m),4.90(1H,d,J =14.2Hz),6.65〜6.83(2H,
m),7.35〜7.50(1H,m), 7.71,7.72(1H,s),7.91,7.94(1H,s) 参考例38 (3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)− 3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン −2−イル)オキシ−1−(1H−1,2,4−トリ アゾール−1−イル)−2−ブタノール(4.4g) およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0. 93g)をエタノール(50ml)に溶解し、55℃ で2時間かき混ぜた。p−トルエンスルホン酸ピ リジニウム(0.20g)を追加し、さらに2時間 55℃でかき混ぜた。冷後溶媒を留去し、残留物 に酢酸エチル(250ml)を加え水(50ml)と飽和 食塩水(50ml)で洗浄した。酢酸エチル層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し た。エチルエーテルを加えて析出結晶をろ取する と、(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1 −イル)−2,3−ブタンジオール(1.37g)が 得られた。
mp. 115〜117℃ [α]D−80.3°(c=1.0メタノール中)1 H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,d,J=6.4Hz), 4.33(1H,m),4.82(2H,s),
6.69〜6.82(2H,m),7.35 〜7.48(1H,m),7.84(1H,s),
7.85(H,s) 参考例39 (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−1−(1H−1,2,4−トロアゾール−1− イル)−2,3−ブタンジオール(1.25g)を酢 酸エチル(40ml)とジクロルメタン(10ml)の混 液に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(0.84 ml)および塩化メタンスルホニル(0.48ml)を加 えた。室温で30分間かき混ぜた後、反応液に酢 酸エチル(50ml)を加え、水洗、乾燥(無水硫酸 マグネシウム)、濃縮すると、(2R,3R)−2− (2,4−ジフルオロフェニル)−3−メタンスル ホニルオキシ−1−(1H−1,2,4−トリアゾ ール−1−イル)−2−ブタノールが油状物とし て得られた。本品をメタノール(40ml)に溶解し、 氷冷下で28%ナトリウムメチラート(1.16ml) を加えた。室温で30分間かき混ぜた後、反応液 を減圧下で約10mlにまで濃縮した。残留物に酢 酸エチル(100ml)を加え、水洗、乾燥(無水硫 酸マグネシウム)後減圧にて溶媒を留去した。残 留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液 酢酸エチル−ジクロルメタン=4:1)に付して 精製した後、酢酸エチルとヘキサンの混液から再 結晶すると、(2R,3S)−2−(2,4−ジフル オロフェニル)−3−メチル−2−[(1H−1,2, 4−トリアゾール−1−イル)メチル]オキシラン (520mg)が無色針状晶として得られた。
6.69〜6.82(2H,m),7.35 〜7.48(1H,m),7.84(1H,s),
7.85(H,s) 参考例39 (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−1−(1H−1,2,4−トロアゾール−1− イル)−2,3−ブタンジオール(1.25g)を酢 酸エチル(40ml)とジクロルメタン(10ml)の混 液に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(0.84 ml)および塩化メタンスルホニル(0.48ml)を加 えた。室温で30分間かき混ぜた後、反応液に酢 酸エチル(50ml)を加え、水洗、乾燥(無水硫酸 マグネシウム)、濃縮すると、(2R,3R)−2− (2,4−ジフルオロフェニル)−3−メタンスル ホニルオキシ−1−(1H−1,2,4−トリアゾ ール−1−イル)−2−ブタノールが油状物とし て得られた。本品をメタノール(40ml)に溶解し、 氷冷下で28%ナトリウムメチラート(1.16ml) を加えた。室温で30分間かき混ぜた後、反応液 を減圧下で約10mlにまで濃縮した。残留物に酢 酸エチル(100ml)を加え、水洗、乾燥(無水硫 酸マグネシウム)後減圧にて溶媒を留去した。残 留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液 酢酸エチル−ジクロルメタン=4:1)に付して 精製した後、酢酸エチルとヘキサンの混液から再 結晶すると、(2R,3S)−2−(2,4−ジフル オロフェニル)−3−メチル−2−[(1H−1,2, 4−トリアゾール−1−イル)メチル]オキシラン (520mg)が無色針状晶として得られた。
mp. 89〜90℃ 1H−NMR(CDCl3)δ:1.65(3H,d,J=5.6Hz), 3.20(1H,q,J=5.6Hz),4.43(1H,d,J=14.6Hz), 4.88(1H,d,J=14.6Hz),6.68
〜6.83(2H,m),6.93〜 7.08(1H,m),7.82(1H,s),7.97(1H,s) 元素分析値 C12H11F2N3Oとして 計算値:C,57.37; H,4.41; N,16.73 実測値:C,57.27; H,4.43; N,16.83 0.46cm×25cm ダイセル化学工業(株)製]を 用いる高速液体クロマトグラフィー(移動相:ヘ キサン:イソプロピルアルコール=9:1)で分 析したところ、鏡像異性体過剰率は99.2%で あった。
〜6.83(2H,m),6.93〜 7.08(1H,m),7.82(1H,s),7.97(1H,s) 元素分析値 C12H11F2N3Oとして 計算値:C,57.37; H,4.41; N,16.73 実測値:C,57.27; H,4.43; N,16.83 0.46cm×25cm ダイセル化学工業(株)製]を 用いる高速液体クロマトグラフィー(移動相:ヘ キサン:イソプロピルアルコール=9:1)で分 析したところ、鏡像異性体過剰率は99.2%で あった。
参考例40 (R)−乳酸メチル(104g)、モルホリン(26 0ml)の混合物を85℃で60時間加熱した。反 応液を減圧にて濃縮し、残留物をシリカゲルクロ マトグラフィー(シリカゲル800g、溶出液ヘキ サン−酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)に付し て精製すると、淡黄色油状のN−[(2R)−2− ヒドロキシプロピオニル]モルホリン(141g)が 得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d,J=6.6Hz), 3.43(2H,t,J=4.8Hz),3.55−3.80(6H,m),3.79 (1H,d),4.45(1H,m) [α]D=+0.98°(c=5.24 in CHCl
3 ) 参考例41 N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピオニル]モ ルホリン(141g)のジクロルメタン(500ml) 溶液に、p−トルエンスルホン酸−水和物(1.6 7g)を加え、氷冷下で3,4−ジヒドロ−2H− ピラン(89.3g)を滴下した(30分間)。室温で 30分間かきまぜた後、反応液を5%重曹水 (150ml×2)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシ ウム)後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリ カゲルクロマトグラフィーに付して[シリカゲル 800g、溶出ヘキサン−酢酸エチル=8:1 →酢酸エチル]精製すると淡黄色油状のN−[(2 R)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H− ピラン−2−イルオキシ)プロピオニル]モルホリ ン(184g)が得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.39,1.44(3H,d,J=6. 8Hz),1.40−1.95(6H,m),3.40−3,95(10H,m), 4.48−4.75(2H,m) [α]D=+34.9°(c=6.3 in CHCl3 ) 参考例42 参考例24で(2RS,3RS)−2−(2,4− ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−ト リアゾール−1−イル)−2,3−ブタンジオール を再結晶で得た際の再結母液を減圧留去した。残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢 酸エチル:メタノール=30:1)で分離、精製 すると第1流出分として(2RS,3RS)−2− (2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1, 2,4−トリアゾール−1−イル)−2,3−ブタ ンジオールが得られた。メタノールから再結晶し、 ジアステレオマーとして98%純度の無色プリズ ム晶(1.9g)を得た。
3 ) 参考例41 N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピオニル]モ ルホリン(141g)のジクロルメタン(500ml) 溶液に、p−トルエンスルホン酸−水和物(1.6 7g)を加え、氷冷下で3,4−ジヒドロ−2H− ピラン(89.3g)を滴下した(30分間)。室温で 30分間かきまぜた後、反応液を5%重曹水 (150ml×2)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシ ウム)後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリ カゲルクロマトグラフィーに付して[シリカゲル 800g、溶出ヘキサン−酢酸エチル=8:1 →酢酸エチル]精製すると淡黄色油状のN−[(2 R)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H− ピラン−2−イルオキシ)プロピオニル]モルホリ ン(184g)が得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.39,1.44(3H,d,J=6. 8Hz),1.40−1.95(6H,m),3.40−3,95(10H,m), 4.48−4.75(2H,m) [α]D=+34.9°(c=6.3 in CHCl3 ) 参考例42 参考例24で(2RS,3RS)−2−(2,4− ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−ト リアゾール−1−イル)−2,3−ブタンジオール を再結晶で得た際の再結母液を減圧留去した。残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢 酸エチル:メタノール=30:1)で分離、精製 すると第1流出分として(2RS,3RS)−2− (2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1, 2,4−トリアゾール−1−イル)−2,3−ブタ ンジオールが得られた。メタノールから再結晶し、 ジアステレオマーとして98%純度の無色プリズ ム晶(1.9g)を得た。
mp. 146〜148℃1 H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,d,J= 5.8H
z), 2.41〜2.52(1H,m),3.92〜4.07(1H,m),4.57(1H, d,J=14Hz),5.03(1H,s),5.04(1H,d,J= 14Hz), 6.68〜6.87(2H,m),7.50〜7.68(1H,m),7.79(1H, s),8.05(1H,s) 元素分析値 C12H13F2O2として 計算値: C,55.53; H,4.87; N,15.61 実測値: C,53.70; H,4.97; N,15.59 実施例43 参考例42で得た(2RS,3RS)−2−(2, 4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4 −トリアゾール−1−イル)−2,3−ブタンジオ ール(1.1g)を参考例25と同様にして、塩化メ タンスルホニル(0.35ml)と反応させた後、28 %ナトリウムメチラートメタノール溶液で処理す ると(2RS,3RS)−2−(2,4−ジフルオロ フェニル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4− トリアゾール−1−イル)メチルオキシランが得 られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢 酸エチル:塩化メチレン=4:1)で精製し、黄 色油状物(0.8g)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.06(3H,d,J= 5.4H
z), 3.18(1H,q,J=5.4,10.7Hz),4.42(1H,d,J=15H
z) ,4.81(1H,d,J=15Hz),6.76〜6.92(2H,m),7.07 〜7.20(1H,m),7.86(1H,s),8.07(1H,s) 参考例44−50 参考例12と同様にしてイミダゾール−2−カ ルボキシアルデヒドと、表8に示したアルキル化 剤を反応させ(Step 1)、得られた置換体を精製す ることなく水素化ホウ素ナトリウムで還元し (Step 2)、つづいて塩化チオニルでクロル化して (Step 3)、2−クロロメチルイミダゾール誘導体 (表8)を得た。
z), 2.41〜2.52(1H,m),3.92〜4.07(1H,m),4.57(1H, d,J=14Hz),5.03(1H,s),5.04(1H,d,J= 14Hz), 6.68〜6.87(2H,m),7.50〜7.68(1H,m),7.79(1H, s),8.05(1H,s) 元素分析値 C12H13F2O2として 計算値: C,55.53; H,4.87; N,15.61 実測値: C,53.70; H,4.97; N,15.59 実施例43 参考例42で得た(2RS,3RS)−2−(2, 4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4 −トリアゾール−1−イル)−2,3−ブタンジオ ール(1.1g)を参考例25と同様にして、塩化メ タンスルホニル(0.35ml)と反応させた後、28 %ナトリウムメチラートメタノール溶液で処理す ると(2RS,3RS)−2−(2,4−ジフルオロ フェニル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4− トリアゾール−1−イル)メチルオキシランが得 られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢 酸エチル:塩化メチレン=4:1)で精製し、黄 色油状物(0.8g)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.06(3H,d,J= 5.4H
z), 3.18(1H,q,J=5.4,10.7Hz),4.42(1H,d,J=15H
z) ,4.81(1H,d,J=15Hz),6.76〜6.92(2H,m),7.07 〜7.20(1H,m),7.86(1H,s),8.07(1H,s) 参考例44−50 参考例12と同様にしてイミダゾール−2−カ ルボキシアルデヒドと、表8に示したアルキル化 剤を反応させ(Step 1)、得られた置換体を精製す ることなく水素化ホウ素ナトリウムで還元し (Step 2)、つづいて塩化チオニルでクロル化して (Step 3)、2−クロロメチルイミダゾール誘導体 (表8)を得た。
参考例51 3(p−メトキシベンジルチオ)プロピオンア ルデヒド(5.7g)のエタノール(100ml)溶液に 0℃で40%グリオキザール水溶液(4.3g)を加 え、次に30%アンモニア水溶液(4.1ml)を− 10℃で加えた。反応室を室温で1時間攪拌した 後、40%グリオキザール水溶液(4.0ml),30 %アンモニア水溶液(4.1ml)を加え更に1時間 攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を塩酸酸 性とし塩化メチレン(30ml×2回)で洗浄し、水 層を水酸化ナトリウム水でpH8とし塩化メチレ ン(30ml×3回)で抽出した。抽出液を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物にエ タノールと酢酸エチルを加えると、2−[2−(p −メトキシベンジルチオ)エチル]イミダゾール (2.7g)が結晶として析出した。母液をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(3cm×15cm)に付 しメタノール−塩化メチレン(1:9)で溶出した。
目的分画を減圧濃縮するとさらに1.1gが結晶と して得られた。
mp. 116〜118℃(無色板状晶)1 H−NMR(DMSO−d6)δ:2.68(2H,t,J=7. 0Hz),2.85(2H,t,J=7.0Hz),3.65(2H,s),3.73 (3H,s),6,87(2H,d,J=8.8Hz),7.23(2H,d,J=8. 8Hz),6.7〜7.1(2H,br.),11.73(1H,br.) 元素分析値 C13H16N2OSとして 計算値:C,62.87; H,6.49; N,11.28 実験値:C,62.86; H,6.45; N,11.29 2−[2−(p−メトキシベンジルチオ)エチル] イミダゾール(1.5g)のジメチルホルムアミド (15ml)溶液に0℃で60%油性水素化ナトリウ ム(0.29g)を加えた。15分後,−20℃でヨ ウ化メチル(0.41ml)を加え、10分間攪拌し た。反応液を水(60ml)に加え塩化メチレン (20ml×3回)で抽出した。有機層を水(20ml) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃 縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (3cm×15cm)に付し、メタノール−塩化メチレ ン(5:95)で溶出した。目的分画を減圧濃縮し 1−メチル−2−[2−(p−メトキシベンジルチ オ)エチル]イミダゾール(1.6g)を無色油状物と して得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:2.8〜2.95(4H,m),3.5 4(3H,s),3.65(2H,s),3.79(3H,s),6.78(1H,d,J =1.4Hz),6.54(2H,d,J=8.6Hz),6.94(1H,d,J= 1.4Hz),7.24(2H,d,J=8.6Hz) 1−メチル−2−[2−(p−メトキシベンジル チオ)エチル]イミダゾール(1.4g)をトルフルオ ロ酢酸(25ml)とアニソール(10ml)の混液に溶 解し、0℃で酢酸水銀(II)(1.9g)を加え、1時 間45分攪拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に 石油エーテル(50ml)を加えた。上澄液を除去し 残留物にジエチルエーテル(30ml)を加え粉末化 後、濾過し、白色粉末(2.6g)を得た。本粉末 (1.0g)をN,N−ジメチルホルムアミド(5.0 ml)に溶解し、0℃で10分間硫化水素を通じた。
反応液に窒素を通じて過剰の硫化水素を除去した。
不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、1−メチル −2−(2−メルカプトエチル)イミダゾール(0. 5g)を無色油状物として得た。1 H−NMR(DMSO−d6)δ:2.74(1H,t,J=7. 0Hz),2.88(2H,d,J=7.0Hz,d,J=12Hz),3.1〜3. 4(2H,m),3.82(3H,s),7.61(1H,d,J=2.0Hz),7.6 3(1H,d,J=2.0Hz) 参考例52 37%ホルムアルデヒド水溶液(8.9g)と4 0%グリオキサール水溶液(16g)を含んだメタ ノール(31ml)溶液に氷冷化でかき混ぜながらシ クロプロピルアミン(6.3g)と28%アンモニ ア水溶液(7.6g)のメタノール(5.0ml)溶液を 25分間で滴下した。滴下終了後1時間0℃で攪 拌し、その後、減圧下で濃縮し、液量をおよそ1 0mlにした。不溶物を濾過して除き、濾液に水(2 00ml)を加えた。得られた水溶液をヘキサン(1 00ml×4)およびヘキサン(50ml)とジエチル エーテル(30ml)の混液で洗浄した。次に本水溶 液に食塩を加えて飽和し、酢酸エチル(100ml ×8)で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水(5 0ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去すると、粗1−シクロプロピルイミダゾ ール(4.2g)が無色粉末として得られた。本品 (3.5g)とパラホルムアルデヒド(3.0g)の混 合物を170℃で30分間加熱し、さらにパラホ ルムアルデヒド(2.0g)を追加し、20分間1 70℃で加熱した。さらにパラホルムアルデヒド (2.0g)を加え20分間170℃で加熱した。
反応液を氷冷後メタノール(20ml)に溶解し、飽 和食塩水(20ml)を加え、酢酸エチル(40ml× 2)で抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカ ゲルクロマトグラフィー(3×15cm)に付し、メ タノール−ジクロロメタン(1:9)で溶出し、目 的分画を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル−ジ エチルエーテルの混液を加え1−シクロプロピル −2−ヒドロキシメチルイミダゾール(0.7g) を無色結晶として得た。本化合物(0.7g)を塩 化チオニル(7ml)に0℃で加え5分間かき混ぜた 後、反応液を15分間還流させた。過剰な塩化チ オニルを減圧留去し、残留物にジエチルエーテル を加え粉末化し、濾取した。本粉末をエタノール −ジエチルエーテルの混液から再結晶し、1−シ クロプロピル−2−クロロメチルイミダゾール・ 塩酸塩(0.75g)を得た。
1−シクロプロピル−2−ヒドロキシメチルイ ミダゾール mp. 90〜95℃ 無色板状晶1 H−NMR(CDCl3)δ:0.9〜1.2(4H,
m),3.25 〜3.40(1H,m),4.76(2H,s),
5.9(1H,br.),6.86(2 H,s). 元素分析値 C7H10N2Oとして 計算値:C,60.85; H,7.29; N,20.27 実測値:C,60.83; H,7.29; N,20.24 1−シクロプロピル−2−クロロメチルイミダ ゾール・塩酸塩 mp. 100〜101℃ 無色プリズム晶1 H−NMR(DMSO-d6)δ:1.1〜1.3(4
H,m), 3.56〜3.80(1H,m),5.21(2H,
s),7.72(1H,d,J=2.0 Hz),7.80(1H,d,J=2.0Hz). 元素分析値 C7H9ClN2・HClとして 計算値:C,43.55; H,5.22; N,14.51 実測値:C,43.61; H,5.22; N,14.37 参考例53 グリコール酸ヒドラジド(5.0g)のメタノー ル溶液(50ml)に20℃でシクロプロピルイソチ オシアネート(5.5g)を加えた。1時間かき混 ぜた後、0℃にて水(30ml)を加え、さらに5N NaOH水溶液(11ml)を滴下した。その後20 ℃にもどし、3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮 して液量を約10mlとし、エタノール(100ml) で希釈した後、5N HCl水溶液(11ml)を氷冷 下で滴下した。不溶物を濾去し、濾液を減圧乾固 し、4−シクロプロピル−5−ヒドロキシメチル −3−メルカプト−4H−1,2,4−トリアゾー ルの粗結晶(6.4g)を得た。本化合物(3.0g) を濃硝酸(d=1.38)(4.6ml),水(12ml)と 亜硝酸ナトリウム(10mg)の混合溶液に60℃で 加えた。次に濃硝酸(1.0ml)を器壁に付着した トリアゾール化合物に接触させたところ、反応が 始まり、内部温度は90℃〜100℃に達し、瞬 時に反応が終了した。反応液を氷冷し、NaOH 水溶液で中和し、減圧濃縮した。残留物をシリカ ゲルクロマトグラフィー(3×10cm)に付し、メ タノール−ジクロロメタン(1:4)で溶出し、目 的分画を濃縮し、4−シクロプロピル−3−ヒド ロキシメチル−4H−1,2,4−トリアゾール(2 .0g)を得た。本品(1.0g)を塩化チオニル(1 0ml)に0℃で加え、得られた溶液を20分間環 流した。冷後過剰な塩化チオニルを減圧留去し、 残留物にジエチルエーテルを加えて粉末化し、濾 取した。本品をエタノールと酢酸エチルの混液か ら再結晶し、4−シクロプロピル−3−クロロメ チル−1,2,4−トリアゾール塩酸塩(1.34g) を得た。
m),3.25 〜3.40(1H,m),4.76(2H,s),
5.9(1H,br.),6.86(2 H,s). 元素分析値 C7H10N2Oとして 計算値:C,60.85; H,7.29; N,20.27 実測値:C,60.83; H,7.29; N,20.24 1−シクロプロピル−2−クロロメチルイミダ ゾール・塩酸塩 mp. 100〜101℃ 無色プリズム晶1 H−NMR(DMSO-d6)δ:1.1〜1.3(4
H,m), 3.56〜3.80(1H,m),5.21(2H,
s),7.72(1H,d,J=2.0 Hz),7.80(1H,d,J=2.0Hz). 元素分析値 C7H9ClN2・HClとして 計算値:C,43.55; H,5.22; N,14.51 実測値:C,43.61; H,5.22; N,14.37 参考例53 グリコール酸ヒドラジド(5.0g)のメタノー ル溶液(50ml)に20℃でシクロプロピルイソチ オシアネート(5.5g)を加えた。1時間かき混 ぜた後、0℃にて水(30ml)を加え、さらに5N NaOH水溶液(11ml)を滴下した。その後20 ℃にもどし、3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮 して液量を約10mlとし、エタノール(100ml) で希釈した後、5N HCl水溶液(11ml)を氷冷 下で滴下した。不溶物を濾去し、濾液を減圧乾固 し、4−シクロプロピル−5−ヒドロキシメチル −3−メルカプト−4H−1,2,4−トリアゾー ルの粗結晶(6.4g)を得た。本化合物(3.0g) を濃硝酸(d=1.38)(4.6ml),水(12ml)と 亜硝酸ナトリウム(10mg)の混合溶液に60℃で 加えた。次に濃硝酸(1.0ml)を器壁に付着した トリアゾール化合物に接触させたところ、反応が 始まり、内部温度は90℃〜100℃に達し、瞬 時に反応が終了した。反応液を氷冷し、NaOH 水溶液で中和し、減圧濃縮した。残留物をシリカ ゲルクロマトグラフィー(3×10cm)に付し、メ タノール−ジクロロメタン(1:4)で溶出し、目 的分画を濃縮し、4−シクロプロピル−3−ヒド ロキシメチル−4H−1,2,4−トリアゾール(2 .0g)を得た。本品(1.0g)を塩化チオニル(1 0ml)に0℃で加え、得られた溶液を20分間環 流した。冷後過剰な塩化チオニルを減圧留去し、 残留物にジエチルエーテルを加えて粉末化し、濾 取した。本品をエタノールと酢酸エチルの混液か ら再結晶し、4−シクロプロピル−3−クロロメ チル−1,2,4−トリアゾール塩酸塩(1.34g) を得た。
4−シクロプロピル−5−ヒドロキシメチル− 3−メルカプト−4H−1,2,4−トリアゾール mp. 159〜160℃ 無色プリズム晶1 H−NMR(DMSO-d6)δ:1.0〜1.2(4
H,m), 2.9〜3.0(1H,m),3.37(1H,b
r.),4.51(2H,s) ,5,60 (1H,br.). 元素分析値 C6H9N3OSとして 計算値:C,42.09; H,5.30; N,24.54 実測値:C,42.11; H,5.34; N,24.50 4−シクロプロピル−3−ヒドロキシメチル− 4H−1,2,4−トリアゾール1 H−NMR(DMSO-d6)δ:1.01(4H,d,,J=5.4 Hz),3.3〜3.5(1H,m),4.64(2
H,d,J=5.8Hz),5.50(1 H,t,J=5.8Hz),8.42(1H,s). SIMS(m/z):140(MH)+ 4−シクロプロピル−3−クロロメチル−4H −1,2,4−トリアゾール塩酸塩 mp. 60〜65℃ 無色針状晶1 H−NMR(DMSO-d6)δ:1.0〜1.3(4
H,m), 3.5〜3.7(1H,m),5.12(2H,
s),9.51(1H,s). 元素分析値 C6H8ClN3・HCl0.5H2Oと して 計算値:C,35.49; H,4.96; N,20.69 実測値:C,35.86; H,4.55; N,20.30 参考例54 ブロモピルビン酸エチル(6.82g),2,2, 2−トイフルオロチオアセトアミド(4.52g) およびエタノール(30ml)の混合物を3時間環流 した。冷後、エタノールを減圧留去し、残留物に 水(40ml)を加え、酢酸エチル(60ml)で2回抽 出した。抽出液を水(40ml)で洗浄後、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリ カゲルクロマトグラフィー(2.5×45cm)に付 し、酢酸エチル−ヘキサン(1:5)で溶出した。
H,m), 2.9〜3.0(1H,m),3.37(1H,b
r.),4.51(2H,s) ,5,60 (1H,br.). 元素分析値 C6H9N3OSとして 計算値:C,42.09; H,5.30; N,24.54 実測値:C,42.11; H,5.34; N,24.50 4−シクロプロピル−3−ヒドロキシメチル− 4H−1,2,4−トリアゾール1 H−NMR(DMSO-d6)δ:1.01(4H,d,,J=5.4 Hz),3.3〜3.5(1H,m),4.64(2
H,d,J=5.8Hz),5.50(1 H,t,J=5.8Hz),8.42(1H,s). SIMS(m/z):140(MH)+ 4−シクロプロピル−3−クロロメチル−4H −1,2,4−トリアゾール塩酸塩 mp. 60〜65℃ 無色針状晶1 H−NMR(DMSO-d6)δ:1.0〜1.3(4
H,m), 3.5〜3.7(1H,m),5.12(2H,
s),9.51(1H,s). 元素分析値 C6H8ClN3・HCl0.5H2Oと して 計算値:C,35.49; H,4.96; N,20.69 実測値:C,35.86; H,4.55; N,20.30 参考例54 ブロモピルビン酸エチル(6.82g),2,2, 2−トイフルオロチオアセトアミド(4.52g) およびエタノール(30ml)の混合物を3時間環流 した。冷後、エタノールを減圧留去し、残留物に 水(40ml)を加え、酢酸エチル(60ml)で2回抽 出した。抽出液を水(40ml)で洗浄後、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリ カゲルクロマトグラフィー(2.5×45cm)に付 し、酢酸エチル−ヘキサン(1:5)で溶出した。
目的分画を濃縮すると2−トリフルオロメチル− 4−チアゾールカルボン酸エチルエステル(2.2 g)が淡黄色針状晶として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7Hz), 4.48(2H,q,J=7Hz),8.40(1H,s). 水素化リチウムアルミニウム(0.33g)を無 水エーテル(40ml)に加えた。本混液に2−トリ フルオロメチル−4−チアゾールカルボン酸エチ ルエステル(2g)の無水エーテル(20ml)溶液を 滴下した。滴下終了後3時間室温で攪拌した。反 応溶液に氷冷しながら水(20ml)を滴下し過剰の 還元剤を分解した。酢酸エチル(50ml)および水 (25ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層 を水(25ml)と飽和食塩水(25ml)で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残 留物をシリカゲルクロマトグラフィー(2.5×3 0cm)に付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1)で 溶出した。目的分画を濃縮すると2−トリフルオ ロメチル−4−ヒドロキシメチルチアゾール(1. 1g)が淡黄色油状物として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ:2.50(1H,bs),4.87(2H, d,J=5Hz),7.50(1H,s). 2−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシメチ ルチアゾール(1g)をクロロホルム(10ml)に溶 解し、氷冷下塩化チオニル(2.0ml)を滴下した。
滴下後4時間環流した。冷後、過剰な塩化チオニ ルを減圧留去し、残留物にジクロロメタン(30 ml)を加え、重曹水(20ml)と水(20ml)で順次 洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留 去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(2 .5×20cm)に付し、酢酸エチル−ヘキサン(1 :3)で溶出した。目的分画を濃縮すると2−ト リフルオロメチル−4−クロロメチルチアゾール (0.66g)が淡赤色油状物として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ:4.62(2H,s),7.57(1H, s) 参考例55 ブロモルピルビン酸エチル(3.6g),シクロプ ロパンチオアミド(2.2g)およびエタノール(3 0ml)の混合物を2時間環流した。冷後、エタノ ールを減圧留去し、残留物に水(30ml)を加え、 酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。抽出液を水 (30ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラ フィー(2.5×30cm)に付し、酢酸エチル−ヘ キサン(1:3)で溶出した。目的分画を濃縮する と2−シクロプロピル−4−チアゾールカルボン 酸エチルエステル(0.84g)が淡い黄色針状結晶 として得られた。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.01-1.24(4H,m), 1.40(3H,t,J=7Hz),2.23-2.50(1H,m),4.41(2H,q, J=7Hz),7,95(1H,s) 水素化リチウムアルミニウム(0.32g)を無 水エーテル(40ml)に加えて得られた混液に2− シクロプロピル−4−チアゾールカルボン酸エチ ルエステル(1.65g)の無水エーテル(10ml) 溶液を滴下した。滴下終了後1時間室温で攪拌し た。応溶液に氷冷しながら水(20ml)を滴下し 過剰の還元剤を分解した。酢酸エチル(50ml)お よび水(25ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水(25ml)と飽和食塩水(25ml)で順次 洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留 去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(2 .5×30cm)に付し、酢酸エチル−ヘキサン(2 :1)で溶出した。目的分画を濃縮すると2−シ クロプロピル−4−ヒドロキシメチルチアゾール (0.94g)が淡黄色針状結晶として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.98-1.18(4H,m), 2.24-2.39(1H,m),3.20(1H,bs),4.70(2H,d,J=5 Hz),6.93(1H,s) 2−シクロプロピル−4−ヒドロキシメチルチ アゾール(0.9g)をクロロホルム(10ml)に溶 解し、氷冷下塩化チオニル(0.68ml)を滴下し た。滴下後室温で30分間攪拌した。過剰の塩化 チオニルを減圧留去し、残留物にジエチルエーテ ルを加えると2−シクロプロピル−4−クロロメ チルチアゾール・塩酸塩(1.1g)が淡かっ色粉 末晶として得られた。1 H−NMR(d6DMSO)δ:0.93-1.18(4H,m), 2.32-2.48(1H,m),4.72(2H,s),7.47(1H,s). mp. 108〜110℃ 参考例56 参考例31で(2R,3R)−2−(2,4−ジフ ルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリア ゾール−1−イル)−2,3−ブタンジオールを再 結晶で得た際の再結晶母液を減圧濃縮した。残留 物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液,酢 酸エチル)に付して分離精製すると第一流出分と して(2S,3R)−2−(2,4−ジフルオロフエ ニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1 −イル)−2,3−ブタンジオールが得られた。
融点 154−156℃1 H−NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,dd,J=6.4Hz, J=1.6Hz),2.44(1H,d,OH),3.99(1H,m),4.56(1H, dd,J=14Hz,J=1.6Hz),5.05(1H,dd,J=14Hz,1.6Hz) ,6.65-6.86(2H,m),7.50-7.62(1H,m),7.80(1H,s) ,8.05(1H,s), IR(KBr)cm-1:3400,1615,1500,1420,1275, 1200,1135 参考例57 (2S,3R)−2−(2,4−ジフルオロフエニ ル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1− イル)−2,3−ブタンジオール(2.5g)を酢酸 エチル(40ml)に溶解し、氷冷下でトリエチルア ミン(1.82ml)および塩化メタンスルホニル(1. 51g)を加えた。室温で30分間かき混ぜた後、 反応液に酢酸エチル(40ml)を加え、水洗、乾燥 (無水硫酸マグネシウム)後、濃縮すると、(2S, 3R)−2−(2,4−ジフルオロフエニル)−3− メタンスルホニルオキシ−1−(1H−1,2,4 −トリアゾール−1−イル)−2−ブタノールが 油状物として得られた。本品をメタノール(40 ml)に溶解し、氷冷下で28%ナトリウムメチラ ートメタノール溶液(2.04g)を加えた。室温 で30分間かき混ぜた後、反応液を減圧下で濃縮 し、残留物に酢酸エチル(100ml)を加えて水洗、 乾燥(無水硫酸マグネシウム)した。減圧にて溶媒 を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ ー(溶出液 酢酸エチル−ジクロルメタン=4: 1)に付して精製すると(2S,3S)−2−(2,4 −ジフルオロフエニル)−3−メチル−2−[(1 H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル] オキシラン(1.62g)が無色油状物として得ら れた。本品は冷凍庫中で無色固体となった。
融点 41−43℃ NMR(CDCl3)δ:1.06(3H,d,J=5.4Hz),3.18(1 H,q,J=5.4Hz),4.42(1H,d,J=15Hz),4.80(1H,d,J =15Hz),6.76-6.90(2H,m),7,07-7.20(1H,m), 7.85(1H,s),8.06(1H,s). IR(KBr)cm−1:3150,1615,1595,1502,1420, 1270,1130 参考例58 参考例38で(2S,3S)−2−(2,4−ジフ ルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリア ゾール−1−イル)−2,3−ブタンジオールを再 結晶で得た際の再結晶母液を減圧濃縮した。残留 物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液 酢 酸エチル)に付して分離精製すると第一流出分と して(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1 −イル)2,3−ブタンジオールが得られた。
融点 156−157℃1 H−NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,dd,J=6.4Hz, J=1.6Hz),2.42(1H,d,OH),3.99(1H,m),4.57(1H, dd,J=14Hz,J=1.6Hz),5.05(1H,dd,J=14Hz,1.6Hz) ,6.67-6.86(2H,m),7.50-7.62(1H,m),7.80(1H,s) ,8.04(1H,s). IR(KBr)cm-1:3350,1615,1510,1420,1275, 1200,1130 参考例59 (2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1− イル)−2,3−ブタンジオール(0.18g)を酢 酸エチル(4ml)に溶解し、氷冷下でトリエチルア ミン(0.10ml)および塩化メタンスルホニル(8 4mg)を加えた。室温で30分間かき混ぜた後、 反応液に酢酸エチル(10ml)を加え、水洗、乾燥 (無水流酸マグネシウム)後、濃縮すると、(2R, 3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3− メタンスルホニルオキシ−1−(1H−1,2,4 −トリアゾール−1−イル)−2−ブタノールが 油状物として得られた。本品をメタノール(6ml) に溶解し、氷冷下で5.6%ナトリウムメチラー トメタノール溶液(0.76ml)を加えた。室温で 30分間かき混ぜた後、反応液を減圧下で濃縮し、 残留物に酢酸エチル(30ml)を加えて水洗、乾燥 (無水硫酸マグネシウム)した。減圧にて溶媒を留 去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶 出液 ヘキサン−酢酸エチル=1:2)に付して 精製すると(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオ ロフェニル)−3−メチル−2−[(1H−1,2, 4−トリアゾール−1−イル)メチル]オキシラ ン(0.15g)が無色油状物として得られた。
NMR(CDCl3)δ:1.06(3H,d,J=5.4Hz),3.18(1 H,q,J=5.4Hz),4.42(1H,d,J=15Hz),4.80(1H,d,J =15Hz),6.76-6.90(2H,m),7.07-7.20(1H,m),7.8 5(1H,s),8.06(1H,s). IR(film)cm-1:1615,1595,1505,1420,1270, 1140 実施例1 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(1H −1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)オ キシラン(1.2g),1−(2−メルカプトエチル) ベンズイミダゾール(1.1g)をジメチルホルムア ミド(20ml)に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウ ム(60%in oil:0.36g)を加えて90分間か くはんした。ジメチルホルムアミドを減圧留去し、、 残留物に水(50ml)を加えて酢酸エチルで抽出し た。抽出液を水,飽和食塩水で洗浄後、乾燥 (MgSO4)し、減圧留去した。残留物をシリカゲ ルクロマトグラフィー(2.5×40cm)に付し、 酢酸エチル−アセトン−メタノール(6:2:1) で溶出した。目的分画を濃縮すると化合物1 (1.1g)が無色粉末として得られた。
元素分析値 C20H19F2N5OS・0.5H2Oと
し て 計算値:C,56.59; H,4.75; N,16.50 実測値:C,57.07; H,4.96; N,15.981 H−NMR(CDCl3中)δ:2.81〜3.12
(4H,m), 4.30〜4.37(2H,m),4.64(2H,
s),6.74〜6.82 (2H,m), 7.28〜7.50(5H,m),7.71〜7.8
3(1H,b),7.81(1H,s), 7.88(1H,s),7.93(1H,s) SIMS m/z(M+H)+=416 実施例2 2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ ル)エタンチオール(4.5g),2−(2,4−ジフ ルオロフェニル)−2−(1H−1,2,4−トリア ゾール−1−イルメチル)オキシラン・メタンス ルホン酸塩(4g),炭酸カリウム(6.5g)とジメ チルホルムアミド(20ml)の混液を70℃で1時 間かくはんした。冷後、反応液に水(150ml)を 加え、食塩で飽和し、酢酸エチル(150ml×3) で抽出した。抽出液を水洗(50ml×3)し、乾燥 (無水硫酸ナトリウム)後、減圧留去すると、黄色 油状物が得られた。本品をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー(酢酸エチル:アセトン:メタノ ール=6:2:1)で精製し、得られた油状物を エチルエーテルと酢酸エチルの混液から再結晶す ると、化合物2(0.85g)の無色プリズム晶とし て得られた。
し て 計算値:C,56.59; H,4.75; N,16.50 実測値:C,57.07; H,4.96; N,15.981 H−NMR(CDCl3中)δ:2.81〜3.12
(4H,m), 4.30〜4.37(2H,m),4.64(2H,
s),6.74〜6.82 (2H,m), 7.28〜7.50(5H,m),7.71〜7.8
3(1H,b),7.81(1H,s), 7.88(1H,s),7.93(1H,s) SIMS m/z(M+H)+=416 実施例2 2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ ル)エタンチオール(4.5g),2−(2,4−ジフ ルオロフェニル)−2−(1H−1,2,4−トリア ゾール−1−イルメチル)オキシラン・メタンス ルホン酸塩(4g),炭酸カリウム(6.5g)とジメ チルホルムアミド(20ml)の混液を70℃で1時 間かくはんした。冷後、反応液に水(150ml)を 加え、食塩で飽和し、酢酸エチル(150ml×3) で抽出した。抽出液を水洗(50ml×3)し、乾燥 (無水硫酸ナトリウム)後、減圧留去すると、黄色 油状物が得られた。本品をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー(酢酸エチル:アセトン:メタノ ール=6:2:1)で精製し、得られた油状物を エチルエーテルと酢酸エチルの混液から再結晶す ると、化合物2(0.85g)の無色プリズム晶とし て得られた。
融点 114−115℃ 元素分析値 C15H16F2N6OSとして 計算値:C,49.17; H,4.40; N,22.94 実測値:C,48.93; H,4.40; N,22.87 実施例3 化合物2(0.2g)を塩化メチレン(10ml)に溶 解し、室温でかき混ぜながらm−クロロ過安息香 酸(純度85%:0.29g)を加えた。室温で16 時間かくはんした後、5%重ソウ水で洗浄し、乾 燥(MgSO4)後、減圧濃縮した。残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー(1.5×15cm) に付し、酢酸エチル−アセトン−メタノール(8 :2:1)で溶出した。目的分画を濃縮すると化 合物3(0.12g)が無色粉末として得られた。1 H−NMR(CDCl3中)δ:3.36〜3.79
(4H,m), 4.63〜4.79(3H,m),4.89(1H,
d,J=14.2Hz),5.61(1 H,s),6.78〜6.92(2H,m),7.3
8〜7.53(1H,m),7.86(1 H,s),7.91〜7.95(2H,m),8.1
8(1H,s) SIMSスペクトル(m/z):399(M+H)+ 実施例4 化合物2(0.3g)を塩化メチレン(15ml)に溶 解し、氷冷下でかき混ぜながらm−クロロ過安息 香酸(純度85%:0.22g)を加えた。氷冷下で、 2時間かくはんしたのち、5%重ソウ水で洗浄し、 乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮した。残留物をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー(1.5×20cm) に付し、酢酸エチル−アセトン−メタノール(5 :4:1)に溶出した。目的分画を濃縮すると化 合物4(0.07g)が無色粉末として得られた。1 H−NMR(CDCl3中)δ:2.87〜3.48
(4H,m), 4.36〜4.72(4H,m),5.48(1H,
bs),6.81〜7.02(2H,m) ,7.59〜7.75(1H,m),7.85〜7.
99(2H,m),8.11(1H,s) ,8.15(1H,s) 実施例5 2−(1−イミダゾリル)エタンチオール(4.5 g),2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(1 H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル) オキシラン・メタンスルホン酸塩(4g),炭酸カ リウム(6.5g)とジメチルホルムアミド(30ml) の混液を70℃で1時間かき混ぜた。冷後、反応 液に水(150ml)を加えて、食塩で飽和し、酢酸 エチル(100ml×3)で抽出した。抽出液を水洗 (30ml×3)し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、 減圧留去すると、無色油状物が得られた。本品を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ ル:アセトン:メタノール=6:2:1)で精製 し、得られた油状物をエチルエーテルから再結晶 すると、化合物5(1.28g)が無色粉末状晶とし て得られた。融点 103−105℃ 元素分析値 C16H17F2N5OSとして 計算値:C,52.59; H,4.69; N,19.17 実測値:C,52.32; H,4.69; N,19.03 実施例6 実施例3と同様にして化合物5(0.3g)をm− クロロ過安息香酸(0.37g)で酸化すると、化合 物6(0.17g,51%)が無色粉末として得られ た。1 H−NMR(CDCl3中)δ:3.51〜3.73
(4H,m), 4.37〜4.43(2H,m),4.59(1H,
d,J=14.2Hz),4.80(1 H,d,J=14.2Hz),6.44(1H,b
s),6.80〜6.99(4H,m), 7.40〜7.54(2H,m),7.81(1H,
s),8.11(1H,s) SIMSスペクトル(m/z):398(M+H)+ 実施例7−12 実施例1と同様にして、2−(2,4−ジフルオ ロフェニル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾー ル−1−イルメチル)オキシラン(表8中でエポキ シ体と称す)と表8に示した各種チオール化合物 と反応させ、化合物7,8,9(10,11), 17 ,19,20を得た。
(4H,m), 4.63〜4.79(3H,m),4.89(1H,
d,J=14.2Hz),5.61(1 H,s),6.78〜6.92(2H,m),7.3
8〜7.53(1H,m),7.86(1 H,s),7.91〜7.95(2H,m),8.1
8(1H,s) SIMSスペクトル(m/z):399(M+H)+ 実施例4 化合物2(0.3g)を塩化メチレン(15ml)に溶 解し、氷冷下でかき混ぜながらm−クロロ過安息 香酸(純度85%:0.22g)を加えた。氷冷下で、 2時間かくはんしたのち、5%重ソウ水で洗浄し、 乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮した。残留物をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー(1.5×20cm) に付し、酢酸エチル−アセトン−メタノール(5 :4:1)に溶出した。目的分画を濃縮すると化 合物4(0.07g)が無色粉末として得られた。1 H−NMR(CDCl3中)δ:2.87〜3.48
(4H,m), 4.36〜4.72(4H,m),5.48(1H,
bs),6.81〜7.02(2H,m) ,7.59〜7.75(1H,m),7.85〜7.
99(2H,m),8.11(1H,s) ,8.15(1H,s) 実施例5 2−(1−イミダゾリル)エタンチオール(4.5 g),2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(1 H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル) オキシラン・メタンスルホン酸塩(4g),炭酸カ リウム(6.5g)とジメチルホルムアミド(30ml) の混液を70℃で1時間かき混ぜた。冷後、反応 液に水(150ml)を加えて、食塩で飽和し、酢酸 エチル(100ml×3)で抽出した。抽出液を水洗 (30ml×3)し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、 減圧留去すると、無色油状物が得られた。本品を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ ル:アセトン:メタノール=6:2:1)で精製 し、得られた油状物をエチルエーテルから再結晶 すると、化合物5(1.28g)が無色粉末状晶とし て得られた。融点 103−105℃ 元素分析値 C16H17F2N5OSとして 計算値:C,52.59; H,4.69; N,19.17 実測値:C,52.32; H,4.69; N,19.03 実施例6 実施例3と同様にして化合物5(0.3g)をm− クロロ過安息香酸(0.37g)で酸化すると、化合 物6(0.17g,51%)が無色粉末として得られ た。1 H−NMR(CDCl3中)δ:3.51〜3.73
(4H,m), 4.37〜4.43(2H,m),4.59(1H,
d,J=14.2Hz),4.80(1 H,d,J=14.2Hz),6.44(1H,b
s),6.80〜6.99(4H,m), 7.40〜7.54(2H,m),7.81(1H,
s),8.11(1H,s) SIMSスペクトル(m/z):398(M+H)+ 実施例7−12 実施例1と同様にして、2−(2,4−ジフルオ ロフェニル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾー ル−1−イルメチル)オキシラン(表8中でエポキ シ体と称す)と表8に示した各種チオール化合物 と反応させ、化合物7,8,9(10,11), 17 ,19,20を得た。
実施例13 (2RS,3SR)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4−トリ アゾール−1−イルメチル)オキシラン(0.5g), 2−メルカプト−5,6−ジヒドロ−4H−シク ロペンタチアゾール(0.38g),1Mフッ化テト ラブチルアンモニウム溶液(2.2ml)のエタノー ル(15ml)溶液を4時間環流した。エタノールを 減圧留去し、残留物に水(25ml)を加えて酢酸エ チルで抽出した。抽出液を水,飽和食塩水で洗浄 後、乾燥(MgSO4)し、減圧留去した。残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2.5×4 0cm)に付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:2)で 溶出した。目的分画を濃縮し、残留物にエーテル −ヘキサン(2:1)を加えると化合物12(0.3 4g)が無色プリズム晶として得られた。
mp. 70〜72℃ 元素分析値 C18H18F2N4OS2として 計算値:C,52.93; H,4.44; N,13.72 実測値:C,52.65; H,4.38; N,13.70 1 H−NMR(CDCl3中)δ:1.22(3H,d,J=7.2Hz) ,2.43〜2.62(2H,m),2.87〜2.
99(4H,m),4.02(1H,q, J=7.2Hz),4.98(2H,s),6.64
〜6.82(2H,m),7.08(1 H,s),7.39〜7.52(1H,m),7.6
7(1H,s),8.06(1H,s) 実施例14 (2RS,3SR)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4−トリ アゾール−1−イルメチル)オキシラン(0.5g), 1−(2−メルカプトエチル)−1H−1,2,4− トリアゾール(0.31g),1Mフッ化テトラブ チルアンモニウム溶液(2.2ml)のエタノール溶 液(20ml)溶液を12時間環流した。エタノール を減圧留去し、残留物に水(25ml)を加えて酢酸 エチルで抽出した。抽出液を水,飽和食塩水で洗 浄後、乾燥(MgSO4)し、減圧留去した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2.5× 40cm)に付し、酢酸エチル−アセトン−メタノ ル(10:2:1)で溶出した。目的分画を濃縮 すると化合物13(0.4g)が油状物として得られ た。
99(4H,m),4.02(1H,q, J=7.2Hz),4.98(2H,s),6.64
〜6.82(2H,m),7.08(1 H,s),7.39〜7.52(1H,m),7.6
7(1H,s),8.06(1H,s) 実施例14 (2RS,3SR)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4−トリ アゾール−1−イルメチル)オキシラン(0.5g), 1−(2−メルカプトエチル)−1H−1,2,4− トリアゾール(0.31g),1Mフッ化テトラブ チルアンモニウム溶液(2.2ml)のエタノール溶 液(20ml)溶液を12時間環流した。エタノール を減圧留去し、残留物に水(25ml)を加えて酢酸 エチルで抽出した。抽出液を水,飽和食塩水で洗 浄後、乾燥(MgSO4)し、減圧留去した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2.5× 40cm)に付し、酢酸エチル−アセトン−メタノ ル(10:2:1)で溶出した。目的分画を濃縮 すると化合物13(0.4g)が油状物として得られ た。
1 H−NMR(CDCl3中)δ:1.11(3H,d,J=7.2Hz) ,3.09〜3.38(3H,m),4.37〜4.
59(2H,m),4.73(1H,d, J=14Hz),4.93(1H,d,J=14Hz),5.03(1H,bs),6.96 〜6.78(2H,m)7.29〜7.41(1H,
m),7.78(1H,s),7.7 9(1H,s),8.02(1H,s),8,19(1H,s) 本品(0.14g)を酢酸エチル中塩化水素−酢酸 エチルで処理すると塩酸塩(0.11g)が無色粉末 晶として得られた。
59(2H,m),4.73(1H,d, J=14Hz),4.93(1H,d,J=14Hz),5.03(1H,bs),6.96 〜6.78(2H,m)7.29〜7.41(1H,
m),7.78(1H,s),7.7 9(1H,s),8.02(1H,s),8,19(1H,s) 本品(0.14g)を酢酸エチル中塩化水素−酢酸 エチルで処理すると塩酸塩(0.11g)が無色粉末 晶として得られた。
mp. 179〜181℃ 元素分析値 C16H18F2N6OS・2HCl・ 0.5H2Oとして 計算値:C,41.57; H,4.58; N,18.18 実測値:C,41.87; H,4.41; N,18.45 実施例15 実施例3と同様にして化合物13(0.2g)をm −クロロ過安息香酸(0.28g)で酸化すると、化 合物14(0.8g,37%)が無色粉末として得ら れた。1 H−NMR(CDCl3中)δ:1.22(3H,d,J=7.2Hz) ,3.56〜4.08(3H,m),4.76〜4.
82(2H,m),4.91(1H,d, J=14.2Hz),5.36(1H,d,J=14,2Hz),5.71(1H,s), 6.71〜6.81(2H,m),7.18〜7.3
2(1H,m),7.75(1H,s) ,7.77(1H,s),8.00(1H,s),8,25(1H,s) SIMスペクトル(m/z):413(M+H)+ 実施例16 (2RS,3SR)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4−トリ アゾール1−イルメチル)オキシラン(0.60g) ,ピリジン−4−メタンチオール(0.45g),2 8%ナトリウムメチラートメタノール溶液(0.5 5g)のエタノール(12ml)溶液を1時間環流した。
82(2H,m),4.91(1H,d, J=14.2Hz),5.36(1H,d,J=14,2Hz),5.71(1H,s), 6.71〜6.81(2H,m),7.18〜7.3
2(1H,m),7.75(1H,s) ,7.77(1H,s),8.00(1H,s),8,25(1H,s) SIMスペクトル(m/z):413(M+H)+ 実施例16 (2RS,3SR)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4−トリ アゾール1−イルメチル)オキシラン(0.60g) ,ピリジン−4−メタンチオール(0.45g),2 8%ナトリウムメチラートメタノール溶液(0.5 5g)のエタノール(12ml)溶液を1時間環流した。
エタノールを減圧留去し、残留物をシリカゲルク トマトグラフィー(2.5×15cm)に付し、メタ ノール−酢酸エチル(5:95)で溶出した。目的 分画を濃縮し、残留物に酢酸エチル−ジエチルエ ーテルの混液を加えると、化合物15(0.67g) が無色針状結晶として得られた。
mp. 98〜99℃ 元素分析値 C18H18F2N4OSとして 計算値:C,57.43; H,4.82; N,14.88 実測値:C,57.12; H,4.70; N,14.781 H−NMR(CDCl3中)δ:1.14(3H,d,J=6.80 Hz),3.16(1H,q,J=6.80Hz),3.80(1H,d,J=13.8Hz) ,3.92(1H,d,J=13.8Hz),4.57(1H,d,J=14.2Hz), 4.97(1H,d,J=14,2Hz),5.04
(1H,s),6.64〜6.77(2 H,m),7.28〜7.40(1H,m),7.3
1(2H,d,J=6.0Hz), 7.74(1H,s),7.76(1H,s),8,59(2H,d,J=6.0Hz) 実施例17−19 実施例16と同様にして(2RS,3SR)−2 −(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル− 2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル メチル)オキシラン(表10中でメチルエポキシ体 と称する)と表10に示した各種チオール化合物 と反応させると化合物16,22,23が得られ た。
(1H,s),6.64〜6.77(2 H,m),7.28〜7.40(1H,m),7.3
1(2H,d,J=6.0Hz), 7.74(1H,s),7.76(1H,s),8,59(2H,d,J=6.0Hz) 実施例17−19 実施例16と同様にして(2RS,3SR)−2 −(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル− 2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル メチル)オキシラン(表10中でメチルエポキシ体 と称する)と表10に示した各種チオール化合物 と反応させると化合物16,22,23が得られ た。
実施例20 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メル カプト−1−(1H−1,2,4−トリアゾール− 1−イル)プロパン−2−オール(1.2g),2−(2 −クロロエチルチオ)−1−メチルイミダゾール( 1.2g),28%ナトリウムメチラート−メタノ ール溶液(0.94g)のエタノール(30ml)溶液を 2時間環流した。エタノールを減圧留去し、残留 物をシリカゲルクロマトグラフィー(3.5×15 cm)に付し、メタノール−酢酸エチル(5:95) で溶出した。目的分画を濃縮し、残留物にジクロ ルメタン−ジエチルエーテルを加えると、化合物18 (0.90g)が無色針状結晶として得られた。
mp. 92〜93℃ 元素分析値 C17H19F2N5OS2として 計算値:C,49.62; H,4.65; N,17.02 実測値:C,49.45; H,4.71; N,16.841 H−NMR(CDCl3中)δ:2.89(2H,b,t,J= 7.40Hz),3.22〜3.30(2H,m),
3.20(1H,d,J=14.8Hz) ,3.39(1H,d,J=14,8Hz),3.57(3H,s),4.65(1H,d, J=14,2Hz),4.75(1H,d,J=14.2Hz),6.19(1H,s), 6.74〜6.85(2H,m),6.92(1H,
s,),6.98(1H,s),7.47 〜7.60(1H,m),7.76(1H,s),
8,07(1H,s) 実施例21−22 実施例20と同様にして、2−(2,4−ジフル オロフェニル)−3−メルカプト−1−(1H−1, 2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2− オール(表11中でチオール体と称する)と表11 に示したクロル体を反応させると化合物20,2 4 が得られた。
3.20(1H,d,J=14.8Hz) ,3.39(1H,d,J=14,8Hz),3.57(3H,s),4.65(1H,d, J=14,2Hz),4.75(1H,d,J=14.2Hz),6.19(1H,s), 6.74〜6.85(2H,m),6.92(1H,
s,),6.98(1H,s),7.47 〜7.60(1H,m),7.76(1H,s),
8,07(1H,s) 実施例21−22 実施例20と同様にして、2−(2,4−ジフル オロフェニル)−3−メルカプト−1−(1H−1, 2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2− オール(表11中でチオール体と称する)と表11 に示したクロル体を反応させると化合物20,2 4 が得られた。
実施例23 実施例17で得た化合物16(0.52g)をジ エチルエーテール(30ml)に溶解し、塩化水素酢酸 エチル溶液を加え白濁させ静置後、デカンテーショ ンにより上澄液を除去した。残留物にジエチルエ ーテル(30ml)を加え静置後、デカンテーシヨン により上澄液を除去した。残留物をエタノール (10ml)に溶解し、酢酸エチル(100ml)を加え 一日放置し、結晶化を行った。結晶を濾取り減圧 下で乾燥すると化合物16の二塩酸塩(0.49g) を得た。
mp. 114〜116℃ 元素分析値 C17H19F2N5OS・2HCl・H
2 Oとして 計算値:C,43.41; H,4.93; N,14.89 実測値:C,43.76; H,4.72; N,14.961 H−NMR(CMSO−d6中)δ:1.05(3H,d,J= 6.6Hz),3.43(1H,q,J=6.6Hz),3.90(3H,s,),4.32(1 H,d,J=15,4Hz),4.45(1H,d,J=15.4Hz),4.56(1H, d,J=14,4Hz),4.86(1H,d,J=14.4Hz),6.95(1H,m), 7.10〜7.40(2H,m),7.68(1H,
s,),7.73(1H,s),7.82 (1H,s),8.54(1H,s) 実施例24 (2RS,3SR)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4−トリ アゾール1−イル)メチルオキシラン(0.3g), 2−メチル−1,3,4−チアジアゾール−5−チ オール(0.19g),1Mフッ化テトラブチルア ンモニウム溶液(1.3ml)のエタノール(10ml) 溶液を4時間30分環流した。エタノールを減圧 留去し、残留物に水(15ml)を加えて酢酸エチル で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、 乾燥(MgSO4)し、減圧留去した。残留物をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー(2.5×30cm) に付し、酢酸エチル−ジクロルメタン(3:2)で 溶出した。目的分画を濃縮し、残留物にエーテル −イソプロピルエーテル(1:2)を加えると化合 物26(0.07g)が無色プリズム晶として得ら れた。
2 Oとして 計算値:C,43.41; H,4.93; N,14.89 実測値:C,43.76; H,4.72; N,14.961 H−NMR(CMSO−d6中)δ:1.05(3H,d,J= 6.6Hz),3.43(1H,q,J=6.6Hz),3.90(3H,s,),4.32(1 H,d,J=15,4Hz),4.45(1H,d,J=15.4Hz),4.56(1H, d,J=14,4Hz),4.86(1H,d,J=14.4Hz),6.95(1H,m), 7.10〜7.40(2H,m),7.68(1H,
s,),7.73(1H,s),7.82 (1H,s),8.54(1H,s) 実施例24 (2RS,3SR)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4−トリ アゾール1−イル)メチルオキシラン(0.3g), 2−メチル−1,3,4−チアジアゾール−5−チ オール(0.19g),1Mフッ化テトラブチルア ンモニウム溶液(1.3ml)のエタノール(10ml) 溶液を4時間30分環流した。エタノールを減圧 留去し、残留物に水(15ml)を加えて酢酸エチル で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、 乾燥(MgSO4)し、減圧留去した。残留物をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー(2.5×30cm) に付し、酢酸エチル−ジクロルメタン(3:2)で 溶出した。目的分画を濃縮し、残留物にエーテル −イソプロピルエーテル(1:2)を加えると化合 物26(0.07g)が無色プリズム晶として得ら れた。
mp. 130〜131℃ 元素分析値 C15H15F2N5OSとして 計算値:C,46.99; H,3.94; N,18.26 実測値:C,46.77; H,3.86; N,18.061 H−NMR(CDCl3中)δ:1.29(3H,d,J=7Hz), 2.77(3H,s),4.62(1H,q,J=7Hz),4.89(1H,d,J= 13.8Hz),5.12(1H,d,J=13.8
Hz),5.97(1H,s), 6.72〜6.86(2H,m),7.41〜7.5
2(1H,m,),7.75(1H,s), 7.91(1H,s) 実施例25 (2RS,3SR)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4−トリ アゾール1−イル)メチルオキシラン(0.25 g),2−イミダゾ[1,2−a]ピリジンメタンチ オール(0.25g),28%ナトリウムメチラー トメタノール溶液(0.25ml)とエタノール(7. 5ml)の混液を2時間加熱環流した。反応液を減 圧濃縮し、残留物に塩化メチレン(20ml)と水(2 0ml)を加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メ チレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留 去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (2.5cm×7.0cm)に付し、酢酸エチルで溶出し た。目的分画を濃縮し、シロップ状の化合物27 (0.25g)を得た。本品の(0.19g)をジエチル エーテル(30ml)に溶解し、、塩化水素酢酸エチル 溶液を加え白濁させ、静置後デカンテーションに より上澄液を除去し、残留物にジエチルエーテル 30mlを加え再びデカンテーションにより上澄液 を除去した。残留物にジエチルエーテルとエタノ ールを加え、結晶化を行い、化合物27の二塩酸 塩(0.17g)を得た。
Hz),5.97(1H,s), 6.72〜6.86(2H,m),7.41〜7.5
2(1H,m,),7.75(1H,s), 7.91(1H,s) 実施例25 (2RS,3SR)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4−トリ アゾール1−イル)メチルオキシラン(0.25 g),2−イミダゾ[1,2−a]ピリジンメタンチ オール(0.25g),28%ナトリウムメチラー トメタノール溶液(0.25ml)とエタノール(7. 5ml)の混液を2時間加熱環流した。反応液を減 圧濃縮し、残留物に塩化メチレン(20ml)と水(2 0ml)を加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メ チレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留 去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (2.5cm×7.0cm)に付し、酢酸エチルで溶出し た。目的分画を濃縮し、シロップ状の化合物27 (0.25g)を得た。本品の(0.19g)をジエチル エーテル(30ml)に溶解し、、塩化水素酢酸エチル 溶液を加え白濁させ、静置後デカンテーションに より上澄液を除去し、残留物にジエチルエーテル 30mlを加え再びデカンテーションにより上澄液 を除去した。残留物にジエチルエーテルとエタノ ールを加え、結晶化を行い、化合物27の二塩酸 塩(0.17g)を得た。
mp. 123〜125℃ 元素分析値 C20H19F2N5OS・2HCl・1/
2 H2Oとして 計算値:C,48.30; H,4.46; N,14.08 実測値:C,48.38; H,4.44; N,13.921 H−NMR(DMSO−d6中)δ:1.08(3H,d,J= 8.2Hz),3.43(1H,q,J=8.2Hz),4.22(1H,d,J=14.4 Hz),4.32(1H,d,J=14.4Hz),4.68(1H,d,J=14.6 Hz),4.99(1H,d,J=14.6Hz),6.92(1H,m),7.12(1H, m),7.29(1H,m),7.50(1H,m),7.77(1H,s,),7.97(2 H,m),8.37(1H,s)8.64(1H,s),8.98(1H,d,J=6.6 Hz) 実施例26 (2RS,3RS)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4− トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール(0. 30g)を含むエタノール(3.0ml)溶液に28% ナトリウムメチラートメタノール溶液(0.98ml) を室温で加え、次に1−メチル−5−クロロメチ ルイミダゾール塩酸塩(0.48g)を加え10分 間攪拌した。反応液にジエチルエーテル(30ml), 水(30ml)を加えジエチルエーテル(30ml×3 回)で抽出した。ジエチルエーテエル層を飽和食塩 水(20ml)で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え ると、(2RS,3RS)−2−(2,4−ジフルオ ロフェニル)−3−(1−メチルイミダゾール−5 −イル)メチルチオ−1−(1H−1,2,4−トリ アゾール−1−イル)−2−ブタノール(29:0. 30g)が結晶として得られた。本結晶をエタノ ール−ジエチルエーテルから再結晶し、無色針状 結晶(0.27g)を得た。
2 H2Oとして 計算値:C,48.30; H,4.46; N,14.08 実測値:C,48.38; H,4.44; N,13.921 H−NMR(DMSO−d6中)δ:1.08(3H,d,J= 8.2Hz),3.43(1H,q,J=8.2Hz),4.22(1H,d,J=14.4 Hz),4.32(1H,d,J=14.4Hz),4.68(1H,d,J=14.6 Hz),4.99(1H,d,J=14.6Hz),6.92(1H,m),7.12(1H, m),7.29(1H,m),7.50(1H,m),7.77(1H,s,),7.97(2 H,m),8.37(1H,s)8.64(1H,s),8.98(1H,d,J=6.6 Hz) 実施例26 (2RS,3RS)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4− トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール(0. 30g)を含むエタノール(3.0ml)溶液に28% ナトリウムメチラートメタノール溶液(0.98ml) を室温で加え、次に1−メチル−5−クロロメチ ルイミダゾール塩酸塩(0.48g)を加え10分 間攪拌した。反応液にジエチルエーテル(30ml), 水(30ml)を加えジエチルエーテル(30ml×3 回)で抽出した。ジエチルエーテエル層を飽和食塩 水(20ml)で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え ると、(2RS,3RS)−2−(2,4−ジフルオ ロフェニル)−3−(1−メチルイミダゾール−5 −イル)メチルチオ−1−(1H−1,2,4−トリ アゾール−1−イル)−2−ブタノール(29:0. 30g)が結晶として得られた。本結晶をエタノ ール−ジエチルエーテルから再結晶し、無色針状 結晶(0.27g)を得た。
mp. 159〜160℃ 元素分析値 C17H19F2N5OSとして 計算値:C,53.81; H,5.05; N,18.46 実測値:C,53.40; H,5.23; N,18.22 1 H−NMR(CDCl3中)δ:1.13(3H,d,J=7.0Hz) ,3.20(1H,q,J=7.0Hz),3.73(3H,s),3.82(1H,d,J =14.8Hz),3.91(1H,d,J=14.8Hz),4.45(1H,d,J= 14.2Hz),4.83(1H,d,J=14.2Hz),5.00(1H,br.s), 6.72(2H,m),7.01(1H,s),7.35(1H,m,),7.48(1H,s) ,7.72(1H,s),7.77(1H,s) 実施例27ー37 実施例26と同様にして、(2RS,3RS)− 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メルカ ブト−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1 −イル)−2−ブタノール(表12中でメチルチオ ール体と称する)と表12に表したクロル体を反 応させると、化合物25,28,30〜38が得 られた。
実施例38 (2RS,3SR)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4−トリ アゾール−1−イル)メチルオキシラン(7g), 3−メルカプトプロピオン酸メチル(30.8ml), 28%ナトリウムメチラートメタノール溶液(1 9.6ml)を含むメタノール(210ml)溶液を2時 間環流した。そこへ28%ナトリウムメチラート メタノール溶液(9.8ml)を加えて1時間環流し たのち、3−メルカプトプロピオン酸メチル(4 ml)を加え、さらに2時間環流した。反応液を冷 却後、水(100ml)を加え、5%リン酸水溶液に より中和し、塩化メチレン(200ml×2回)で抽 出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラ フィー(4×50cm)に付し、酢酸エチル−ヘキサ ン(3:1)で溶出した。目的分画を濃縮し、残留 物にエーテルを加えると、化合物39(5.5g) が無色針状結晶として得られた。1 H−NMR(CDCl3中)δ:1.17(3H,d,J=7.0Hz) ,1.96(1H,d,J=10.2Hz),3.45(1H,d,q,J=7.0Hz,J =10.2Hz),4.77(1H,s),4.82(1H,d,J=14.4Hz), 5.01(1H,d,J=14.4Hz),6.70
〜6.81(2H,m),7.33〜 7.45(1H,m),7.79(1H,s),7.80(1H,s) 本品(1.5g)を酢酸エチル(20ml)から再結 晶し、化合物39の無色プリズム晶(0.6g)を 得た。
〜6.81(2H,m),7.33〜 7.45(1H,m),7.79(1H,s),7.80(1H,s) 本品(1.5g)を酢酸エチル(20ml)から再結 晶し、化合物39の無色プリズム晶(0.6g)を 得た。
mp. 145〜147℃ 実施例39 (2RS,3RS)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4− トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール(0. 3g)をジクロルメタン(5ml)に加え氷冷下でト リエチルアミン(0.16ml)を加えた後、塩化ア セチル(0.082ml)を滴下した。滴下後室温で 30分間かきまぜた。溶媒を減圧下に留去し、残 留物をシリカゲルクロマトグラフィー(2.5×2 0cm)に付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1)で 溶出した。目的画分を濃縮し、残留物にヘキサン を加えると化合物40(0.2g)が無色針状結晶 として得られた。
mp. 73〜75℃ 元素分析値 C14H15F2N3O2として 計算値:C,51.37; H,4.62; N,12.84 実測値:C,51.19; H,4.53; N,12.841 H−NMR(CDCl3中)δ:1.10(3H,d,J=7.2 Hz)2.42(3H,s),4.29(1H,q,J=7.2Hz),4.67(1H, d,J=15.2Hz),4.91(1H,d,J=15.2Hz),5.09(1H,s) 6.69〜6.88(2H,m),7.26〜7.4
3(1H,m),7.77(1H,s,), 7.78(1H,s) 実施例40 (2S,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4−トリア ゾール−1−イル)メチルオキシラン(30mg), 3−メルカプトプロピオン酸メチル(0.09ml), 28%ナトリウムメチラートメタノール溶液(0. 08ml)を含むメタノール(2ml)溶液を2時間環 流した。そこへ28%ナトリウムメチラートメタ ノール溶液(0.04ml)を加えて1時間環流した のち、3−メルカプトプロピオン酸メチル(0.0 4ml)を加え、さらに2時間環流した。反応液を 冷却後、水(2ml)を加え、5%リン酸水溶液によ り中和し、塩化メチレン(3ml×2回)で抽出した。
3(1H,m),7.77(1H,s,), 7.78(1H,s) 実施例40 (2S,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4−トリア ゾール−1−イル)メチルオキシラン(30mg), 3−メルカプトプロピオン酸メチル(0.09ml), 28%ナトリウムメチラートメタノール溶液(0. 08ml)を含むメタノール(2ml)溶液を2時間環 流した。そこへ28%ナトリウムメチラートメタ ノール溶液(0.04ml)を加えて1時間環流した のち、3−メルカプトプロピオン酸メチル(0.0 4ml)を加え、さらに2時間環流した。反応液を 冷却後、水(2ml)を加え、5%リン酸水溶液によ り中和し、塩化メチレン(3ml×2回)で抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去 した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1 ×5cm)に付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1) で溶出した。目的分画を濃縮し、残留物を酢酸エ チル−イソプロピルエーテルから結晶化すると(2 S,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)− 3メルカプト−1−(1H−1,2,4−トリア ゾール−1−イル)−2−ブタノール(化合物42 :11mg)が無色プリズム晶として得られた 1H−NMR(CDCl3中)δ:1.17(3H,d,J=6.8 Hz),1.96(1H,d,J=10.4Hz),
3.39〜3.54(1H,m), 4.75(1H,s),4.81(1H,d,J=14.4Hz),5.01(1H,d,J =14.4Hz),6.69〜6.81(2H,
m),7.33〜7.46(1H,m), 7.79(1H,s),7.80(1H,s) 融点 175−178℃ 本品の鏡像異性体過剰率(ee)を測定するためS −アセチル体(実施例43中の化合物44)に導 0.46cm×25cm,ダイセル化学工業(株)製]を 用いる高速液体クロマトグラフィー(移動相:ヘ キサン:イソプロピルアルコール=7:3)で分 析した。流速1ml/分で化合物44は保持時間 10分にほぼ単一のピークを示し、鏡像異性体過 剰率は97.4%であった。
3.39〜3.54(1H,m), 4.75(1H,s),4.81(1H,d,J=14.4Hz),5.01(1H,d,J =14.4Hz),6.69〜6.81(2H,
m),7.33〜7.46(1H,m), 7.79(1H,s),7.80(1H,s) 融点 175−178℃ 本品の鏡像異性体過剰率(ee)を測定するためS −アセチル体(実施例43中の化合物44)に導 0.46cm×25cm,ダイセル化学工業(株)製]を 用いる高速液体クロマトグラフィー(移動相:ヘ キサン:イソプロピルアルコール=7:3)で分 析した。流速1ml/分で化合物44は保持時間 10分にほぼ単一のピークを示し、鏡像異性体過 剰率は97.4%であった。
〔対応するラセミ体(実施例39中の化合物40) は同一条件下で保持時間10分と17分に面積比 1:1の2本のピークを示した。〕 実施例41 (2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−3−メチル−2−[(1H−1,2,4−トリ アゾール−1−イル)メチル]オキシラン(0.40 g)、3−メルカプトプロピオン酸メチル(1.4 2ml)および28%ナトリウムメチラートメタノ ール溶液(1.25ml)をメタノール(10ml)に溶 解し、油浴中で加熱環流した。2時間後と3時間 30分後に3−メルカプトプロピオン酸メチル( 0.53ml,0.32ml)を追加し、また2時間3 0分後に28%ナトリウムメチラートメタノール 溶液(0.63ml)を追加した。加熱開始後4.5時 間で油浴を除去し、反応液を冷却した。1N塩酸 (9.6ml)を加えて中和し、ジクロルメタン(10 0ml)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20ml) で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減 圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ ー(溶出後 ヘキサン:酢酸エチル=1:3)に付 して精製した。目的分画を濃縮し、析出結晶を集 めてイソプロピルエーテルで洗うと、(2R,3R) −2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メル カプト−1−(1H−1,2,4−トリアゾール− 1−イル)−2−ブタノール(化合物43:0.2 2g)が無色針状結晶として得られた。
融 点 176−178℃ [α]D−56.8°(c=0.7 メタノール中) 元素分析値 C12H13F2N3OSとして 計算値:C,50.52; H,4.59; N,14.73 実測値:C,50.81; H,4.64; N,14.641 H−NMR(CDCl3)δ:1.17(3H,d,J=7.0Hz), 1.96(1H,d,J=10.2Hz),3.45(1H,m),4.76(1H,s), 4.82(1H,d,J=14.4Hz),5.01(1H,d,J=14.4Hz), 6.74(2H,m),7.33〜7.45(1H,
m),7.79(2H,s) 本品の鏡像異性体過剰率(ee)を測定するためS −アセチル体(実施例44中の化合物45)に導 0.46cm×25cm,ダイセル化学工業(株)製]を 用いる高速液体クロマトグラフィー(移動相:ヘ キサン:イソプロピルアルコール=7:3)で分 析した。流速1ml/分で化合物45は保持時間 17分にはほぼ単一のピークを示し、鏡像異性体過 剰率は99.7%であった。
m),7.79(2H,s) 本品の鏡像異性体過剰率(ee)を測定するためS −アセチル体(実施例44中の化合物45)に導 0.46cm×25cm,ダイセル化学工業(株)製]を 用いる高速液体クロマトグラフィー(移動相:ヘ キサン:イソプロピルアルコール=7:3)で分 析した。流速1ml/分で化合物45は保持時間 17分にはほぼ単一のピークを示し、鏡像異性体過 剰率は99.7%であった。
〔対応するラセミ体(実施例39中の化合物40) は同一条件下で保持時間10分と17分に面積比 1:1の2本のピークを示した。〕 実施例42 (2S,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4−ト リアゾール−1−イル)−2−ブタノール(3mg) をジクロルメタン(1ml)に加え、氷冷下でトリエ チルアミンのジクロルメタン溶液(10%,16 μl)を加えた後、塩化アセチルのジクロルメタン 溶液(10%,8.2μl)を加えた。室温で30分 間かきまぜた後、溶媒を減圧下に留去し、残留物 をシリカゲルクロマトグラフィー(1×1cm)に付 し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1)で溶出した。
目的分画を濃縮すると、(2S,3S)−3−アセ チルチオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)− 1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル) −2−ブタノール(化合物44:1.2mg)が無色 固体として得られた。
実施例43 (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4−ト リアゾール−1−イル)−2−ブタノール(60mg) をジクロルメタン(1.5ml)に溶解し、氷冷下で トリエチルアミン(33ml)、塩化アセチル(13 ml)を加えた。室温にて30分間かき混ぜた後、 減圧にて溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロ マトグラフィー(溶出後、ヘキサン:酢酸エチル =1:2)に付して精製した。目的分画を濃縮す ると、(2R,3R)−3−アセチルチオ−2−(2, 4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4 −トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール(化 合物45,59mg)が無色固体として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,d,J=7.2Hz), 2.42(3H,s),4.31(1H,q,J=7.2Hz),4.67(1H,d,J= 14.4Hz),4.92(1H,d,J=14.4Hz),5.11(1H,d,J= 1.8Hz),6.69〜6.88(2H,m),
7.27〜7.43(1H,m), 7.78(2H,s) 本品の鏡像異性体過剰率は99.7%であった。
7.27〜7.43(1H,m), 7.78(2H,s) 本品の鏡像異性体過剰率は99.7%であった。
実施例44−53 実施例26と同様にして(2RS,3SR)−2 −(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メルカプ ト−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1− イル)−2−ブタノール[表13中で(2RS,3 RS)−メチルチオール体と称する。]と表13に 示したクロル体を反応させると、化合物46−49 ,51−55,59が得られた。
実施例54 (2RS,3SR)−2−(2,4−ジフロロフェ ニル)−1−メチル−2−(1H−1,2,4−トリ アゾール−1−イルメチル)オキシラン(0.18g) ,1−メチル−2−(2−メルカプトエチル)イミ ダゾール(0.10g),28%ナトリウムメチラー トメタノール溶液(0.20ml),エタノール(5. 4ml)の混液を1時間環流した。反応液を水(10 ml)に加えジエチルエーテル(20ml×3回)で抽 出し、有機層を飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残 留物にジエチルエーテルを加え、(2RS,3R S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−[2 −(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチル] チオ−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1 −イル)−2−ブタノール(0.098g)の粗結晶 を得た。本結晶を酢酸エチルから再結晶し、0. 050gの目的物(化合物:50)を得た。
mp. 175〜176℃(無色針状晶)1 H−NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,d,J=6.6Hz), 2.7〜3.6(5H,m),3.60(3H,
s),4.71(1H,d,J=14.2 Hz),5.03(1H,d,J=14.2Hz),
6.67〜6.77(2H,m),6. 87(1H,s),7.08(1H,s),7.43
〜7.55(1H,m),7.69(1 H,s),7.82(1H,s),8.03(1H,s) 元素分析値 C18H21F2N5OSとして 計算値:C,54.95; H,5.38; N,17.80 実測値:C,55.04; H,5.39; N,17.62 実施例55 (2RS,3RS)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4− トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール(0. 060g),4−ブロモメチル−5−メチル−2− オキソ−1,3−ジオキソール(0.049g)のN, N−ジメチルホルムアミド(2.0ml)溶液に −20℃で無水炭酸カリウム(0.20g)を加え1 0分間撹拌した。反応液を酢酸エチル(10ml), 水(10ml)に加え酢酸エチルで抽出した。更に酢 酸エチル(10ml×2回)で抽出し、有機層を飽和 食塩水(10ml)で洗浄した、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ ゲルクロマトグラフィー(1cm×5cm)に付し酢酸 エチル−ヘキサン(1:1)で溶出した。目的分画 を減圧濃縮し、残留物をクロロホルムとジエチル エーテルの混液から再結晶すると(2RS,3R S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5 −メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール− 4−イル)メチルチオ−1−(1H−1,2,4−ト リアゾール−1−イル)−2−ブタノール(化合物56 :0.065g)が結晶として得られた。
s),4.71(1H,d,J=14.2 Hz),5.03(1H,d,J=14.2Hz),
6.67〜6.77(2H,m),6. 87(1H,s),7.08(1H,s),7.43
〜7.55(1H,m),7.69(1 H,s),7.82(1H,s),8.03(1H,s) 元素分析値 C18H21F2N5OSとして 計算値:C,54.95; H,5.38; N,17.80 実測値:C,55.04; H,5.39; N,17.62 実施例55 (2RS,3RS)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4− トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール(0. 060g),4−ブロモメチル−5−メチル−2− オキソ−1,3−ジオキソール(0.049g)のN, N−ジメチルホルムアミド(2.0ml)溶液に −20℃で無水炭酸カリウム(0.20g)を加え1 0分間撹拌した。反応液を酢酸エチル(10ml), 水(10ml)に加え酢酸エチルで抽出した。更に酢 酸エチル(10ml×2回)で抽出し、有機層を飽和 食塩水(10ml)で洗浄した、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ ゲルクロマトグラフィー(1cm×5cm)に付し酢酸 エチル−ヘキサン(1:1)で溶出した。目的分画 を減圧濃縮し、残留物をクロロホルムとジエチル エーテルの混液から再結晶すると(2RS,3R S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5 −メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール− 4−イル)メチルチオ−1−(1H−1,2,4−ト リアゾール−1−イル)−2−ブタノール(化合物56 :0.065g)が結晶として得られた。
mp. 173〜174℃(無色針状晶)1 H−NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,d,J=7.0Hz), 2.15(3H,s),3.32(1H,q,J=7.0Hz),3.67(1H,d,J= 15.4Hz),3.77(1H,d,J=15.4Hz),4.83(1H,d,J= 14.2Hz),5.04(1H,d,J=14.2Hz),5.11(1H,d,J=1. 6Hz),6.68〜6.79(2H,m),7.3
0〜7.42(1H,m),7.79 (1H,s),7.80(1H,s) 元素分析値 C17H17F2N3O4Sとして 計算値:C,51.38; H,4.31; N,10.57 実測値:C,51.39; H,4.30; N,10.55 実施例56 N−(2−ピラジニルメチル)クロロアセトアミ ド(0.05g)を1,2−ジクロロエタン(5.0ml) に溶解し、室温でオキシ塩化リン(5.0ml)を加 えた。反応液を40分間環流した後、減圧濃縮し た。残留物にメタノール(1.0ml)を加えて溶解 し、ジエチルエーテルを加え粗3−クロロメチル イミダゾ[1,5−a]ピラジン塩酸塩の粉末(0.4 6g)を得た。本品(0.18g)を(2RS,3RS) −2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メル カプト−2−(1H−1,2,4−トリアゾール− 1−イル)−2−ブタノール(0.25g),エタノ ール(2.5ml)と28%ナトリウムメチラートメ タノール溶液(0.36ml)の混液に室温で加え、 7分間攪拌した。反応液を水(20ml)に加え酢酸 エチル(20ml×3回)で抽出し、有機層を飽和食 塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロ マトグラフィー(2cm×8cm)に付し、メタノール −塩化メチレン(5:95)で溶出した。目的分画 をさらにシリカゲルクロマトグラフィー(2cm× 8cm)に付し塩化メチレン−アセトン(1:2)で 溶出し目的分画を濃縮した。残留物にジエチルエ ーテルとヘキサンを加え、(2RS,3RS)−2 −(2,4−ジフルオロフェニル)−3−)イミダゾ [1,5−a]ピラジン−3−イル)メチルチオ−1 −(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)− 2−ブタノール(化合物57:0.02g)を無色粉 末として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,d,J=7.0Hz), 3.34(1H,q,J=7.0Hz),4.28(1H,d,J=15Hz),4.38 (1H,d,J=15Hz),4.49(1H,d,J=14.4Hz),4.86(1H, d,J=14.4Hz),5.56(1H,br.
s),6.66〜6.77(2H,m), 7.27〜7.44(1H,m),7.62(1H,
d,J=5.0Hz),7.74(1H, s),7.77(1H,s),7.80(1H,s),7.86(1H,d,J=5.0Hz) ,9.01(1H,d,J=1.4Hz) SIMS(m/z):417(M+H)+ 実施例57 (2RS,3RS)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4−トリ アゾール−1−イル)メチルオキシラン(1.1g), 3−メトカプトプロピオン酸メチル(2.5ml), 28%ナトリウムメチラートメタノール溶液(2. 4ml)を含むメタノール(25ml)溶液を3時間環 流した。そこへ28%ナトリウムメチラートメタ ノール溶液(1.2ml)を加えて2時間環流した。
0〜7.42(1H,m),7.79 (1H,s),7.80(1H,s) 元素分析値 C17H17F2N3O4Sとして 計算値:C,51.38; H,4.31; N,10.57 実測値:C,51.39; H,4.30; N,10.55 実施例56 N−(2−ピラジニルメチル)クロロアセトアミ ド(0.05g)を1,2−ジクロロエタン(5.0ml) に溶解し、室温でオキシ塩化リン(5.0ml)を加 えた。反応液を40分間環流した後、減圧濃縮し た。残留物にメタノール(1.0ml)を加えて溶解 し、ジエチルエーテルを加え粗3−クロロメチル イミダゾ[1,5−a]ピラジン塩酸塩の粉末(0.4 6g)を得た。本品(0.18g)を(2RS,3RS) −2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メル カプト−2−(1H−1,2,4−トリアゾール− 1−イル)−2−ブタノール(0.25g),エタノ ール(2.5ml)と28%ナトリウムメチラートメ タノール溶液(0.36ml)の混液に室温で加え、 7分間攪拌した。反応液を水(20ml)に加え酢酸 エチル(20ml×3回)で抽出し、有機層を飽和食 塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロ マトグラフィー(2cm×8cm)に付し、メタノール −塩化メチレン(5:95)で溶出した。目的分画 をさらにシリカゲルクロマトグラフィー(2cm× 8cm)に付し塩化メチレン−アセトン(1:2)で 溶出し目的分画を濃縮した。残留物にジエチルエ ーテルとヘキサンを加え、(2RS,3RS)−2 −(2,4−ジフルオロフェニル)−3−)イミダゾ [1,5−a]ピラジン−3−イル)メチルチオ−1 −(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)− 2−ブタノール(化合物57:0.02g)を無色粉 末として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,d,J=7.0Hz), 3.34(1H,q,J=7.0Hz),4.28(1H,d,J=15Hz),4.38 (1H,d,J=15Hz),4.49(1H,d,J=14.4Hz),4.86(1H, d,J=14.4Hz),5.56(1H,br.
s),6.66〜6.77(2H,m), 7.27〜7.44(1H,m),7.62(1H,
d,J=5.0Hz),7.74(1H, s),7.77(1H,s),7.80(1H,s),7.86(1H,d,J=5.0Hz) ,9.01(1H,d,J=1.4Hz) SIMS(m/z):417(M+H)+ 実施例57 (2RS,3RS)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4−トリ アゾール−1−イル)メチルオキシラン(1.1g), 3−メトカプトプロピオン酸メチル(2.5ml), 28%ナトリウムメチラートメタノール溶液(2. 4ml)を含むメタノール(25ml)溶液を3時間環 流した。そこへ28%ナトリウムメチラートメタ ノール溶液(1.2ml)を加えて2時間環流した。
反応液を冷却後、水(25ml)を加え、5%リン酸 水溶液により中和し、塩化メチレン(25ml×3 回)で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲルクロ マトグラフィー(4×50cm)に付し、酢酸エチル −ヘキサン(3:1)で溶出した。目的分画を濃縮 し、残留物にエーテルを加えると、化合物60 (0.5g)が無色針状結晶として得られた。
本品(0.5g)を酢酸エチル(40ml)から再結晶 し、化合物60の無色プリズム晶(0.2g)を得た。
mp. 107〜109℃1 H−NMR(d6−DMSO)δ:1.47(3H,d,J=7Hz) ,2.11(1H,d,J=8.4Hz),3.61(1H,q,J=7Hz),4.62 (1H,d,J=14.2Hz),4.71(1H,d,J=14.2Hz),5.84(1 H,s),6.81〜6.92(1H,m),6.9
9〜7.15(1H,m),7.21 〜7.37(1H,m),7.65(1H,s),
8.23(1H,s) 元素分析値 C12H13F2N3OSとして 計算値:C,50.52; H,4.59; N,14.73 実測値:C,50.31; H,4.59; N,14.60 実施例58 (2RS,3SR)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4− トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール(0. 35g)をジクロルメタン(5ml)で加え氷冷下でト リエチルアミン(0.18ml)を加えた後、塩化ア セチル(0.1ml)を滴下した。滴下後室温で30 分間かきまぜた。溶媒を減圧下に留去し、残留物 をシリカゲルクロマトグラフィー(2.5×20cm) に付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1)で溶出し た。目的分画を濃縮し、残留物にヘキサンを加え ると化合物61(0.22g)が無色針状晶として得 られた。
9〜7.15(1H,m),7.21 〜7.37(1H,m),7.65(1H,s),
8.23(1H,s) 元素分析値 C12H13F2N3OSとして 計算値:C,50.52; H,4.59; N,14.73 実測値:C,50.31; H,4.59; N,14.60 実施例58 (2RS,3SR)−2−(2,4−ジフルオロフェ ニル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4− トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール(0. 35g)をジクロルメタン(5ml)で加え氷冷下でト リエチルアミン(0.18ml)を加えた後、塩化ア セチル(0.1ml)を滴下した。滴下後室温で30 分間かきまぜた。溶媒を減圧下に留去し、残留物 をシリカゲルクロマトグラフィー(2.5×20cm) に付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1)で溶出し た。目的分画を濃縮し、残留物にヘキサンを加え ると化合物61(0.22g)が無色針状晶として得 られた。
mp. 128〜130℃1 H−NMR(CDCl3)δ:1.57(3H,d,J=7Hz), 2.14(3H,s),4.22(1H,q,J=7Hz),4.55(1H,d,J=14 Hz),4.99(1H,d,J=14Hz),5.13(1H,s),6.62〜6.79 (2H,m),7.31〜7.42(1H,m),
7.77(1H,s),7.87(1H, s) 元素分析値 C14H15F2N3O2Sとして 計算値:C,51.37; H,4.62; N,12.84 実測値:C,51.32; H,4.61; N,12.71 実施例59 (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4−ト リアゾール−1−イル)−2−ブタノール(143 mg)をジクロメタン(5ml)に溶解し、氷冷下で トリエチレルアミン(0.076ml)、塩化イソブチ リル(58.6mg)を加えた。室温にて15分間か き混ぜた後、減圧にて溶媒を留去し、残留物をシ リカゲルクロマトグラフィー(溶出後、ヘキサン −酢酸エチル=1:2)に付して精製した。目的 分画を濃縮すると(2R,3R)−2−(2,4−ジ フルオロフェニル)−3−イソブチリルチオ−1 −(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)− 2−ブタノール(化合物62,140mg)が無色飴 状物として得られた。本品を、4N塩酸(酢酸エ チル溶液)を用いて塩酸塩とした後、エーテルか ら結晶化すると、化合物62・塩酸塩(156mg) が無色粉末として得られた。
7.77(1H,s),7.87(1H, s) 元素分析値 C14H15F2N3O2Sとして 計算値:C,51.37; H,4.62; N,12.84 実測値:C,51.32; H,4.61; N,12.71 実施例59 (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4−ト リアゾール−1−イル)−2−ブタノール(143 mg)をジクロメタン(5ml)に溶解し、氷冷下で トリエチレルアミン(0.076ml)、塩化イソブチ リル(58.6mg)を加えた。室温にて15分間か き混ぜた後、減圧にて溶媒を留去し、残留物をシ リカゲルクロマトグラフィー(溶出後、ヘキサン −酢酸エチル=1:2)に付して精製した。目的 分画を濃縮すると(2R,3R)−2−(2,4−ジ フルオロフェニル)−3−イソブチリルチオ−1 −(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)− 2−ブタノール(化合物62,140mg)が無色飴 状物として得られた。本品を、4N塩酸(酢酸エ チル溶液)を用いて塩酸塩とした後、エーテルか ら結晶化すると、化合物62・塩酸塩(156mg) が無色粉末として得られた。
mp. 129−138℃1 H−NMR(DMSO)δ:1.03(3H,d,J=7.0Hz), 1.18(6H,dd,J=6.8Hz,J=4.0Hz),2.84(1H,m),4.3 3(1H,q,J=7.0z),4.67(2H,s),6.92(1H,m),7.08 -7.30(2H,m),7.76(1H,s),8.42(1H,s) 実施例60 3−メルカプトプロピオン酸メチル(0.88ml) を60%油性水素化ナトリウム(0.32g)を含む N,N−ジメチルホルムアミド(14ml)に氷冷下 で加え、5分後、2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−2−[1−(1H−1,2,4−トリアゾール −1−イル)エチル]オキシラン(0.67g)のN, N−ジメチルホルムアミド(3.5ml)溶液を氷冷 下5分間で加えた。15分後、反応液を水(150 mlに加え、塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル (50ml×3回)で抽出した。有機層を飽和食塩水 (30ml×2回)で洗った後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルク ロマトグラフィー(3cm×10cm)に付し、酢酸エ チル−ヘキサン(1:1)で溶出した。目的分画を 濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加え2−(2 ,4−ジフルオロフェニル)−1−メルカプト−3 −[(1H)−1,2,4−トリアゾール−1−イル] −2−ブタノール(極性が小,化合物116,ジ アステレオマーB)の粗結晶(0.25g)を得た。
本結晶をクロロホルム−ジエチルエーテルから再 結晶し、0.21gの化合物116を得た。また、 本粗結晶を得た母液をシリカゲルクロマトグラフィ ー(2cm×12cm)に付し酢酸エイチル−ヘキサン(1 :1)で溶出し、目的分画を濃縮した。残留物に ジエチルエーテルとヘキサンを加え2−(2,4− ジフルオロフェニル)−1−メルカプト−3−[(1 H)−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−2− ブタノール(極性が大,化合物115,ジアステ レオーマA)の粗結晶(0.25g)を得た。本粗結 晶をクロロホルム,ジエチルエーテルで再結晶し、 化合物115(0.11g)の結晶を得た。
化合物115(ジアステレオマーA) mp. 112〜117℃(無色プリズム晶)1 H−NMR(CDCl3)δ:1.19(1H,t,J=8.2Hz), 1.69(3H,d,J=7.0Hz),3.05(1H,d,J=8.2Hz,d,J= 14Hz),3.31(1H,d,J=8.2Hz,d,J=14Hz),4.55(1H, s),5.06(1H,q,J=7.0Hz),6.
68〜6.79(2H,m),7.23 〜7.35(1H,m),7.73(1H,s),
7.88(1H,s) 化合物116(ジアステレオマー B) mp. 183〜184℃(封管)(無色板状晶)1 H−NMR(CDCl3)δ:0.93(1H,d,J=6.8Hz,d, J=10.2Hz),1.36(3H,d,J=7.
0Hz),2.18(1H,d,J= 14Hz,d,J=10.2Hz),3.28(1H,d,J=6.8Hz,d,J=14 Hz),4.19(1H,s),5.09(1H,q,J=7.0Hz),6.80〜7.0 4(2H,m),7.67〜7.79(1H,m),
7.99(1H,s),8.29(1H, s) 実施例61 (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4−ト リアゾール−1−イル)−2−ブタノール(0.9g) と4−クロロメチル−2−メチルチアゾール塩酸 塩(0.7g)をエタノール(25ml)に加え、室温で かき混ぜながら、28%ナトリウムメチラートメ タノール溶液(1.3ml)を加えた。30分間室温 でかきまぜた後、酢酸エチル(100ml)と水 (100ml)を加え、酢酸エチル層を分離し、水層 を酢酸エチル(50ml)で抽出した。酢酸エチル層 を合わせて水洗(50ml)し、乾燥(MgSO4)後、 減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(2.9×100cm,溶出後,酢酸エ チル:アセトン=4:1)で精製した。目的分画 を濃縮すると化合物107(0.8g)が無色油状物 として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,d,J=7.2Hz), 2.79(3H,s),3.49(1H,q,J=7.2Hz,),3.82(1H,d,J =14.6Hz),4.07(1H,d,J=14.6H),4.68(1H,d,J=14. 6Hz),5.08(1H,d,J=14.6Hz),6.25(1H,s),6.69〜 6.78(2H,m),6.93(1H,s),7.
36〜7.50(1H,m),7.72 (1H,s),7.83(1H,s) 本品(0.8g)を酢酸エチル中4N−塩化−水素 −酢酸エチルで処理すると塩酸塩が無色結晶とし て(0.64g)得られた。
68〜6.79(2H,m),7.23 〜7.35(1H,m),7.73(1H,s),
7.88(1H,s) 化合物116(ジアステレオマー B) mp. 183〜184℃(封管)(無色板状晶)1 H−NMR(CDCl3)δ:0.93(1H,d,J=6.8Hz,d, J=10.2Hz),1.36(3H,d,J=7.
0Hz),2.18(1H,d,J= 14Hz,d,J=10.2Hz),3.28(1H,d,J=6.8Hz,d,J=14 Hz),4.19(1H,s),5.09(1H,q,J=7.0Hz),6.80〜7.0 4(2H,m),7.67〜7.79(1H,m),
7.99(1H,s),8.29(1H, s) 実施例61 (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4−ト リアゾール−1−イル)−2−ブタノール(0.9g) と4−クロロメチル−2−メチルチアゾール塩酸 塩(0.7g)をエタノール(25ml)に加え、室温で かき混ぜながら、28%ナトリウムメチラートメ タノール溶液(1.3ml)を加えた。30分間室温 でかきまぜた後、酢酸エチル(100ml)と水 (100ml)を加え、酢酸エチル層を分離し、水層 を酢酸エチル(50ml)で抽出した。酢酸エチル層 を合わせて水洗(50ml)し、乾燥(MgSO4)後、 減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(2.9×100cm,溶出後,酢酸エ チル:アセトン=4:1)で精製した。目的分画 を濃縮すると化合物107(0.8g)が無色油状物 として得られた。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,d,J=7.2Hz), 2.79(3H,s),3.49(1H,q,J=7.2Hz,),3.82(1H,d,J =14.6Hz),4.07(1H,d,J=14.6H),4.68(1H,d,J=14. 6Hz),5.08(1H,d,J=14.6Hz),6.25(1H,s),6.69〜 6.78(2H,m),6.93(1H,s),7.
36〜7.50(1H,m),7.72 (1H,s),7.83(1H,s) 本品(0.8g)を酢酸エチル中4N−塩化−水素 −酢酸エチルで処理すると塩酸塩が無色結晶とし て(0.64g)得られた。
mp. 165〜167℃ 元素分析値:C17H18F2N4OS2・2HCl・ 1/2H2Oとして 計算値: C,42.68; H,4.42; N,11.71 実測値: C,42.64; H,4.37; N,11.59 実施例62 (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4−ト リアゾール−1−イル)−2−ブタノール(0.7 4g)をエタノール(7.5ml)に溶解し、室温でか き混ぜながら、28%ナトリウムメチラートメタ ノール溶液(1.06ml)と2−クロロメチル−1 −シクロプロピルイミダゾール塩酸塩(0.5g)を 加えた。10分間室温でかき混ぜた後、反応液に 水(20ml)を加え、エチルエーテル(20ml×3) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 乾燥(MgSO4)し、減圧留去した。残留物をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→ 酢酸エチル:メタノール=95:5)で精製し、 エチルエーテルから結晶化すると化合物110 (0.82g)が無色プリズム晶として得られた。
mp. 127−128℃ 元素分析値:C19H21F2N5O1S1として 計算値: C,56.28; H,5.22; N,17.27 実測値: C,56.34; H,5.26; N,17.141 H−NMR(CDCl3)δ:0.95-1.17(4H,m),1.2 6(3H,d,J=7.0Hz),3.20-3.33(1H,m),3.60(1H,q, J=7.0Hz),3.94(1H,d,J=15.4Hz),4.03(1H,d,J= 15.4Hz),4.62(1H,d,J=14.2Hz),4.88(1H,d,J=14. 2Hz),6.67-6.80(2H,m),6.87(1H,s),6.93(1H,s), 7.40-7.53(1H,m),7.65(1H,s),7.68(1H,s),8.03 (1H,s) 実施例63 (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4−ト リアゾール−1−イル)−2−ブタノール(1.0g) と4−ブロモメチル−5−メチル−1,3−ジオ キソール−2−オン(0.81g)をN,N−ジメチ ツホルムアミド(30ml)に溶解し、室温でかき混 ぜながら、炭酸カリウム(3.0g)を加えた。7分 間かき混ぜた後、反応液に水(100ml)を加え、 酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。有機層を飽 和食塩水(30ml×2)で洗浄し、乾燥(MgSO4) 後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク ロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1: 1→2:1)で精製し、得られた油状物をクロロ ホルムとエチルエーテルの混液から結晶化すると、 化合物111(1.0g)が無色針状晶として得られ た。
mp. 133−134℃ 元素分析値:C17H17F2N3O4S1として 計算値: C,51.38; H,4.31; N,10.57 実測値: C,51.20; H,4.35; N,10.521 H−NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,d,J=7.2Hz), 2.15(3H,s),3.32(1H,q,J=7.2Hz,),3.67(1H,d,J= 15.2Hz),3.77(1H,d,J=15.2Hz),4.83(1H,d,J=14. 2Hz),5.04(1H,d,J=14.2Hz),5.11(1H,d,J=1.4Hz) ,6.68-6.79(2H,m),7.30-7.42(1H,m),7.79(1H,s) ,7.80(1H,s) 実施例64 (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4−ト リアゾール−1−イル)−2−ブタノール(0.2 5g)をエタノール(2.5ml)に溶解し、室温でか き混ぜながら、28%ナトリウムメチラートメタ ノール溶液(0.36ml)と3−クロロメチル−4 −シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾー ル塩酸塩(0.17g)を加えた。10分間かき混ぜ た後、飽和食塩水(3ml)を加え、酢酸エチル(10 ml×3)で抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)後、 減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー(塩化メチレン:メタノール=98: 2→95:5→1:9)で精製すると、化合物114 (0.29g)が無色油状物として得られた。
1 H−NMR(CDCl3)δ:1.0-1.1(4H,m),1.18 (3H,d,J=6.8Hz),3.28-3.40(1H,m),3.57 (1H,q,J =6.8Hz),4.04(1H,d,J=15Hz),4.16(1H,d,J=15Hz) ,4.64(1H,d,J=14.2Hz),4.84(1H,d,J=14.2Hz),5. 58(1H,s),6.66-6.80(2H,m),7.30-7.43(1H,m),7. 73(1H,s),7.86(1H,s),8.12(1H,s) 本品を酢酸エチルに溶解し、塩酸酢酸エチル溶 液を加え、析出した沈澱をエタノールと酢酸エチ ルの混液から結晶化すると、化合物114・2塩 酸塩(0.31g)が無色粉末として得られた。
実施例65−75(表14) 実施例64と同様にして(2R,3R)−2−(2, 4−ジフルオロフェニル)−3−メルカプト−1 −(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)− 2−ブタノール[表14中で(2R,3R)−メチ ルチオール体と称する。]と表14に示したクロ ル体と反応させると、化合物78,97,99,108 ,109,112,121−125が得ら れた。
実施例76 (2S,3S)−2−(2,4ジフルオロフェニ ル)−3−メチル−2−[(1H−1,2,4−トリ アゾール−1−イル)メチル]オキシラン(1.0g) 、3−メルカプトプロピオン酸メチル(3.5ml) および28%ナトリウムメチラートメタノール溶 液(3.07g)をメタノール(25ml)に溶解し、 油浴中で加熱還流した。2時間後と3時間後に3 −メルカプトプロピオン酸メチル(1.75ml)、 28%ナトリウムメチラートメタノール溶液(1. 5g)を追加した。加熱開始後4時間で油浴を除 去し、反応後を冷却した。1N塩酸(32ml)を加 えて中和し、ジクロロメタン(200ml)で抽出し た。抽出液は飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液 ヘキサ ン:酢酸エチル=1:3)に付して精製した。目 的分画を濃縮し、析出結晶を酢酸エチル−ヘキサ ンから再結晶すると、(2S,3R)−2−(2,4 −ジフルオロフェニル)−3−メルカプト−1−(1 H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2− ブタノール(117,472mg)が無色針状晶とし て得られた。
融点 141−144℃ 元素分析値 C12H13F2N3OSとして 計算値:C,50.52; H,4.59; N,14.73 実測値:C,50.51; H,4.59; N,14.49 NMR(CDCl3)δ: 1.52(3H,d,J=7Hz),1.54(1 H,d,J=6Hz),3.69(1H,m),4.56(1H,s),4.62(1H,d, J=14Hz),4.94(1H,dd,J=14H
z,J=1.8Hz),6.68- 6.81(2H,m),7.30-7.43(1H,m),7.73(1H,s),7.95 (1H,s) IR(KBr)cm-1: 3260, 1615, 1500, 1420, 1260, 1200, 1125 実施例77 1−[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1− ヒドロキシ−2−(1H−1,2,4−トリアゾー ル−1−イル)エチル]−1−(4−メトキシベ ンジルチオ)シクロプロパン(4.25g),アニソ ール(26ml)および酢酸水銀(II)(3.58g)の トリフルオロ酢酸溶液(75ml)を室温で2時間か きまぜた。反応液を減圧下で留去し、残留物に石 油エーテル(50ml)を加え上澄み液を除去し残留 物にエーテル(30ml)を加えると水銀化合物が無 色粉末として析出した。析出した粉末をろ取し、 少量のエーテル(10ml)で洗浄した。本品(6.2 g)をジクロルメタン(150ml)に懸濁させ、室 温で硫化水素を30分間吹き込んだ。析出した沈 澱をろ過して除き、ろ液を減圧下で留去した。残 留物をシリカゲルクロマトグラフィー(2.5×4 0cm)に付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1)で 溶出した。目的分画を濃縮し、残留物にイソプロ ピルエーテルを加えると化合物120(2g)が無 色針状晶として得られた。
z,J=1.8Hz),6.68- 6.81(2H,m),7.30-7.43(1H,m),7.73(1H,s),7.95 (1H,s) IR(KBr)cm-1: 3260, 1615, 1500, 1420, 1260, 1200, 1125 実施例77 1−[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1− ヒドロキシ−2−(1H−1,2,4−トリアゾー ル−1−イル)エチル]−1−(4−メトキシベ ンジルチオ)シクロプロパン(4.25g),アニソ ール(26ml)および酢酸水銀(II)(3.58g)の トリフルオロ酢酸溶液(75ml)を室温で2時間か きまぜた。反応液を減圧下で留去し、残留物に石 油エーテル(50ml)を加え上澄み液を除去し残留 物にエーテル(30ml)を加えると水銀化合物が無 色粉末として析出した。析出した粉末をろ取し、 少量のエーテル(10ml)で洗浄した。本品(6.2 g)をジクロルメタン(150ml)に懸濁させ、室 温で硫化水素を30分間吹き込んだ。析出した沈 澱をろ過して除き、ろ液を減圧下で留去した。残 留物をシリカゲルクロマトグラフィー(2.5×4 0cm)に付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1)で 溶出した。目的分画を濃縮し、残留物にイソプロ ピルエーテルを加えると化合物120(2g)が無 色針状晶として得られた。
mp. 92−94℃ 1 H−NMR(CDCl3)δ:0.72-1.28(4H,m), 2.26(1H,s),4.80(1H,d,d,J=1.6Hz,14Hz),5.19(1 H,bs),5.31(1H,d,d,J=1.6Hz,14Hz),6.63-6.88(2 H,m),7.54-7.66(1H,m),7.81(1H,s),8.14(1H,d, J=1.6Hz) 元素分析値 C13H13F2N3OSとして 計算値:C,52.52; H,4.41; N,14.13 実測値:C,52.41; H,4.45; N,13.97 実施例78 (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−3−メチル−2−[(1H−1,2,4−トリ アゾール−1−イル)メチル]オキシラン(0.98 g)、3−メルカプトプロピオン酸メチル(3.3 ml)および28%ナトリウムメチラートメタノー ル溶液(3.0g)をメタノール(25ml)に溶解し、 油浴中で加熱還流した。2時間後と3時間後に3 −メルカプトプロピオン酸メチル(0.83ml)、 28%ナトリウムメチラートメタノール溶液(0. 75g)を追加した。加熱開始後4時間で油浴を 除去し、反応液を冷却した。1N塩酸(23.4ml) を加えて中和しジクロルメタン(200ml)で抽出 した。抽出液は飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグ ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物 をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液 ヘキ サン:酢酸エチル=1:3)に付して精製した。
目的分画を濃縮し、析出結晶を酢酸エチル−ヘキ サンから再結晶すると(2R,3S)−2−(2,4 −ジフルオロフェニル)−3−メルカプト−1−(1 H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2− ブタノール(118,461mg)が無色針状晶とし て得られた。
融点 141−143℃ 元素分析値 C12H13F2N3OSとして 計算値:C,50.52; H,4.59; N,14.73 実測値:C,50.51; H,4.68; N,14.53 NMR(CDCl3)δ: 1.52(3H,d,J=7Hz),1.54(1 H,d,J=6Hz),3.69(1H,m),4.55(1H,s),4.62(1H,d, J=14Hz),4.93(1H,dd,J=14Hz,J=1.8Hz),6.68- 6.82(2H,m),7.29-7.45(1H,m),7.72(1H,s),7.95 (1H,s) IR(KBr)cm-1: 3260, 1615, 1500, 1420, 1260, 1200, 1120 実施例79 3−(4−メトキシベンジルチオ)−2−(2,4 −ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H −1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブ タノール(1.23g),アニソール(7.5ml)およ び酢酸水銀(II)(1.03g)のトリフルオロ酢酸 溶液(20ml)を室温で2時間かきまぜた。反応液 を減圧下で留去し、残留物に石油エーテル(20 ml)を加え上澄み液を除去し、残留物にエーテル(2 0ml)を加えた。析出した無水粉末をろ取し、少 量のエーテル(5ml)で洗浄すると水銀化合物(1. 6g)が得られた。本品(1.6g)をジクロルメタ ン(50ml)に懸濁させ、室温で硫化水素を20分 間吹き込んだ。析出した沈澱をろ過して除き、窒 素ガスを15分間吹き込んだ後、減圧下で溶媒を 留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ ー(2.5×20cm)に付し、酢酸エチル−ヘキサ ン(3:1)で溶出した。目的分画を濃縮し、残留 物にイソプロピルエーテルを加えると化合物11 9 (0.6g)が無色針状晶として得られた。
mp. 95−96℃1 H−NMR(CDCl3)δ: 1.39(3H,s),1.42- 1.48(3H,m),2.39(1H,s),4.93(1H,dd,J=2.6Hz, 14Hz),5.32(1H,dd,J=2.6Hz,14Hz),5.44(1H,s), 6.59-6.85(2H,m),7.62-7.71(1H,m),7.75(1H,s), 8.08(1H,d,J=2.6Hz) 元素分析値 C13H15F2N3OSとして 計算値:C,52.16; H,5.05; N,14.04 実測値:C,52.13; H,5.10; N,14.03 実施例80−85 実施例64と同様にして(2R,3R)−2−(2, 4−ジフルオロフェニル)−3−メルカプト−1 −(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)− 2−ブタノール[表15中で(2R,3R)−メチ ルチオール体と称する。]と表15に示したクロ ル体を反応させると化合物90,91,126− 129 が得られた。
実施例86 (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4−ト リアゾール−1−イル)−2−ブタノール(化合物43 ,0.2g)を酢酸エチル(20ml)に溶解し、 減圧下で約10mlに濃縮した。得られた溶液を室 温で放置すると、化合物43が無色プリズム晶と して得られた。本品のX線結晶解析を行ったとこ ろ次に示す結果が得られた。
実施例87 (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4−ト リアゾール−1−イル)−2−ブタノール(化合物43 ,0.2g)を酢酸エチル(10ml)に溶解し、 4N塩化水素酢酸エチル溶液(1ml)を加えた。減 圧下濃縮し、液量を約1mlにすると結晶が析出し た。エチルエーテル(2ml)を加えて濾取すると化 合物43塩酸塩(0.15g)が無色針状晶として 得られた。
融点 155〜162℃ 元素分析値 C12H13F2N3OS・HClとして 計算値:C,44.79; H,4.39; N,13.06 実測値:C,44.77; H,4.48; N,12.85 粉末X線図:第1図 実施例88 (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニ ル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4−ト リアゾール−1−イル)−2−ブタノール(化合物43 ,0.48g)を酢酸エチル(20ml)に溶解し、 25%臭化水素酢酸溶液(0.7ml)を加え、ヘキ サン100mlで希釈した。析出した粉末を濾取し、 酢酸エチル(10ml)に溶解した。エチルエーテル (20ml)を加えて放置し、析出した結晶を濾取す ると、化合物43臭化水素酸塩(0.35g)が無 色板状晶として得られた。
融点 180〜185℃ 元素分析値 C12H13F2N3OS・HBrとして 計算値:C,39.36; H,3.85; N,11.47 実測値:C,39.28; H,3.85; N,11.32 粉末X線図:第2図 実施例89−93 実施例64と同様にして(2R,3R)−2−(2, 4−ジフルオロフェニル)−3−メルカプト−1 −(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)− 2−ブタノール[表16中で(2R,3R)−メチル チオール体と称する。]と表16に示したクロル 体を反応させると、化合物95,101,102,130 ,131が得られた。
発明の効果 化合物(I)は強力な抗真菌作用を有し、抗真菌 剤等として有用である。
第1図および第2図は、実施例87で得た化合 物43塩酸塩および実施例88で得た化合物43 臭化水素酸塩の粉末X線図をそれぞれ示す。
【手続補正書】
【提出日】平2.12.21 1)特許請求の範囲を別紙の通り訂正する。
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 417/12 249 9051−4C 487/04 7019−4C (31)優先権主張番号 特願平2−122081 (32)優先日 平2(1990)5月10日 (33)優先権主張国 日本(JP)
Claims (6)
- 【請求項1】 一般式 [式中、R0,R1およびR2は同一または異なって 水素原子または低級アルキル基を、Aは式 X’は結合手または硫黄原子もしくは酸素原子を 構成員として含んでいてもよい炭素数1〜5のア ルキレン基を、R5およびR6は同一または異なっ て水素原子または低級アルキル基を示す。)を、 R3は置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環 基を、nは0,1または2の整数を示す。}また は式 −S−R4 (式中、R4は水素原子またはアルカノイル基を示 す。)で表される基を示す。ただし、Aにおける XまたはX’が結合手またはAが式−S−R4であ るとき、R0及びR1の少なくとも一つは低級アル キル基であり2位の不斉正炭素の絶対配置はRで ある。]で表される化合物またはその塩。
- 【請求項2】 R0及びR1が水素原子、R1が低級ア
ルキル 基である請求項(1)記載の化合物またはその塩。 - 【請求項3】 2,3位の不斉炭素の絶対配置が共にR
であ る請求項(1)記載の化合物またはその塩。 - 【請求項4】 一般式 [式中、R0,R1およびR2は同一または異なって 水素原子または低級アルキル基を、Aは式 X’は結合手または硫黄原子もしくは酸素原子を 構成員として含んでいてもよい炭素数1〜5のア ルキレン基を、R5およびR6は同一または異なっ て水素原子または低級アルキル基を示す。)を、 R3は置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環 基を、nは0,1または2の整数を示す。}また は式 −S−R4 (式中、R4は水素原子またはアルカノイル基を示 す。)で表される基を示す。ただし、Aにおける XまたはX’が結合手またはAが式−S−R4であ るとき、R0及びR1の少なくとも一つは低級アル キル基である。]で表される化合物またはその塩 を含有してなる抗真菌剤。
- 【請求項5】 N−[(2R)−2−(3,4,5,6−テ
トラヒ ドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピオ ニル]モルホリンと2,4−ジフルオロフェニルマ グネシウムブロミドとを反応させることを特徴と する(2R)−2’,4’−ジフルオロ−2−(3,4, 5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル オキシ)プロピオフェノンの製造法。 - 【請求項6】 (R)−乳酸低級アルキルエステルとモル
ホリ ンとを反応させN−[(2R)−2−ヒドロキシプ ロピオニル]モルホリンを製造し、このN−[(2 R)−2−ヒドロキシプロピオニル]モルホリンに 3,4−ジヒドロ−2H−ピランを反応させN−[ (2R)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H −ピラン−2−イルオキシ)プロピオニル]モルホ リンを製造し、このN−[(2R)−2−(3,4,5, 6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキ シ)プロピオニル]モルホリンに2,4−ジフルオ ロフェニルマグネシウムブロミドを反応させるこ とを特徴とする(2R)−2’,4’−ジフルオロ− 2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン −2−イルオキシ)プロピオフェノンの製造法。
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