JPH05222055A - 2-substituted mehyl-3-cephem compound, its production and production of 2-exomethylenecephem derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a new compound useful as a synthetic intermediate, etc., for cephem-based antibiotic substances. CONSTITUTION:The objective compound of formula I [R<1> is H, halogen or (protected)amino; R<2> is H, halogen, lower alkoxy, lower acyl, lower alkyl, etc.; R<1> and R<2> together may form =O; R<3> is H, protecting group or carboxylic acid; R<5> is (substituted)aryl]. Furthermore, this compound of formula I is obtained by reacting an azetidinone derivative of formula II [R<4> is (substituted) aryl] with a nucleophilic agent of formula III (M is metallic atom). Furthermore, a compound of formula IV is obtained by reacting the compound of formula I with a base such as triethylamine.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、新規な２−置換メチル
−３−セフェム化合物及びその製造法並びに２−エキソ
メチレンセフェム誘導体に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a novel 2-substituted methyl-3-cephem compound, a method for producing the same and a 2-exomethylenecephem derivative.

【０００２】[0002]

【発明の開示】本発明の２−置換メチル−３−セフェム
化合物は、文献未記載の新規化合物であり、２−エキソ
メチレンセフェム誘導体を合成するための重要な中間体
として有用である。２−エキソメチレンセフェム誘導体
は、それ自体抗菌活性を有する化合物である〔ジャーナ
ル オブ メディカル ケミストリイー，14(5),420(19
71) 参照〕、と共に、各種セフェム化合物の中間体とし
ても有用な化合物である〔同、14(5),426(1971) 、同、
22(6),743(1979) 、テトラヘドロン レターズ，26,241
3(1973) 参照〕。DISCLOSURE OF THE INVENTION The 2-substituted methyl-3-cephem compound of the present invention is a novel compound not described in the literature, and is useful as an important intermediate for synthesizing a 2-exomethylenecephem derivative. The 2-exomethylenecephem derivative is a compound having antibacterial activity itself [Journal of Medical Chemistry, 14 (5), 420 (19).
71) reference), together with the compound useful as an intermediate for various cephem compounds (ibid., 14 (5), 426 (1971), ibid.,
22 (6), 743 (1979), Tetrahedron Letters, 26,241
3 (1973)].

【０００３】本発明の一つの目的は、２−エキソメチレ
ンセフェム誘導体を合成するための重要な中間体である
２−置換メチル−３−セフェム化合物を提供することに
ある。本発明の他の一つの目的は、２−置換メチル−３
−セフェム化合物から２−エキソチメレンセフェム化合
物の製造方法を提供することにある。One object of the present invention is to provide 2-substituted methyl-3-cephem compounds which are important intermediates for synthesizing 2-exomethylenecephem derivatives. Another object of the present invention is 2-substituted methyl-3.
-To provide a method for producing a 2-exotimerencephem compound from a cephem compound.

【０００４】本発明の２−置換メチル−３−セフェム誘
導体は、文献未記載の新規化合物であって、下記一般式
（１）で表わされる。The 2-substituted methyl-3-cephem derivative of the present invention is a novel compound which has not been described in the literature and is represented by the following general formula (1).

【０００５】[0005]

【化４】 [Chemical 4]

【０００６】〔式中Ｒ¹ は水素原子、ハロゲン原子、ア
ミノ基又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ² は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、
低級アルキル基、置換基として水酸基もしくは保護され
た水酸基を有する低級アルキル基、水酸基又は保護され
た水酸基を示す。またＲ¹ 及びＲ² は、一緒になって基
＝Ｏを示してもよい。Ｒ³ は水素原子又はカルボン酸保
護基を示す。Ｒ⁵ は置換基を有していてもよいアリール
基を示す。〕本明細書において示される各基は、具体的
には各々次の通りである。尚、以下の説明において特に
断らない限り、ハロゲン原子とは、弗素、塩素、臭素、
沃素原子等を意味する。低級アルキル基とは、例えば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル基等の
直鎖又は分枝鎖状のＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基を意味する。
また、アリール基とは、例えば、フェニル、ナフチル基
等を意味する。[In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group or a protected amino group. R ² is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower acyl group,
A lower alkyl group, a lower alkyl group having a hydroxyl group or a protected hydroxyl group as a substituent, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group. R ¹ and R ² may together represent a group = 0. R ³ represents a hydrogen atom or a carboxylic acid protecting group. R ⁵ represents an aryl group which may have a substituent. Each group shown in this specification is specifically as follows. In the following description, unless otherwise specified, the halogen atom is fluorine, chlorine, bromine,
It means iodine atom. The lower alkyl group is, for example,
It means a linear or branched C ₁ -C ₄ alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl group.
The aryl group means, for example, a phenyl group or a naphthyl group.

【０００７】Ｒ¹ で示される保護されたアミノ基として
は、例えばフェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノ
キシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミ
ド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフ
ェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メ
チルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセ
トアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロ
モフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトア
ミド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロ
キシアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、
α−オキソフェニルアセトアミド、チエニルアセトアミ
ド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−ｔ−
ブチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−
クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、或いは
Theodora W.Greene 著のプロテクティブ グループ イ
ン オーガニック シンセシス“Protective Groups in
Organic Synthesis”以下単に「文献」という）の第７
章（第２１８〜２８７頁）に記載されている基、或いは
フェニルグリシルアミド及びアミノ基の保護されたフェ
ニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシル
アミド及びアミノ基、水酸基又はその両方が保護された
ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドを例示できる。
フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグ
リシルアミドのアミノ基の保護基としては上記文献の第
７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている基を例示
できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド
の水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０
〜７２頁）に記載されている基を例示できる。Examples of the protected amino group represented by R ¹ include phenoxyacetamide, p-methylphenoxyacetamide, p-methoxyphenoxyacetamide, p-chlorophenoxyacetamide, p-bromophenoxyacetamide, phenylacetamide and p-methyl. Phenylacetamide, p-methoxyphenylacetamide, p-chlorophenylacetamide, p-bromophenylacetamide, phenylmonochloroacetamide, phenyldichloroacetamide, phenylhydroxyacetamide, phenylacetoxyacetamide,
α-oxophenylacetamide, thienylacetamide, benzamide, p-methylbenzamide, pt-
Butylbenzamide, p-methoxybenzamide, p-
Chlorobenzamide, p-bromobenzamide, or
Theodora W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis
No. 7 of Organic Synthesis ”
The groups described in Chapter (pages 218 to 287), or protected phenylglycylamide and amino groups of phenylglycylamide, p-hydroxyphenylglycylamide and amino groups, hydroxyl groups or both. Another example is p-hydroxyphenylglycylamide.
Examples of the protecting group for the amino group of phenylglycylamide and p-hydroxyphenylglycylamide include the groups described in Chapter 7 (pages 218 to 287) of the above literature. Further, as a protective group for the hydroxyl group of p-hydroxyphenylglycylamide, refer to Chapter 2 (Chapter 10) of the above-mentioned document.
Up to page 72).

【０００８】Ｒ² で示される低級アルコキシ基として
は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec −ブ
トキシ、tert−ブトキシ等の直鎖又は分枝鎖状のＣ₁ 〜
Ｃ₄ アルコキシ基を例示できる。The lower alkoxy group represented by R ² is, for example, a straight or branched chain such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy. C ₁ ~
An example is a C ₄ alkoxy group.

【０００９】Ｒ² で示される低級アシル基としては、例
えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル基等の直鎖又は分枝鎖状のＣ₁ 〜Ｃ₄ アシル
基を例示できる。Examples of the lower acyl group represented by R ² include linear or branched C ₁ -C ₄ acyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl and isobutyryl groups.

【００１０】Ｒ² で示される置換基として水酸基もしく
は保護された水酸基を有する低級アルキル基の保護され
た水酸基、及びＲ² で示される保護された水酸基の保護
基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記
載されている各種基を例示できる。Ｒ² で示される上記
置換低級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保護
された水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の置
換基で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されてい
てもよい。[0010] As the protected hydroxyl group, and the protecting group of the protected hydroxyl group represented by R ² lower alkyl group having a hydroxyl group or protected hydroxyl group as a substituent represented by R ^2, Chapter 2, supra Various groups described in (pages 10 to 72) can be exemplified. The substituted lower alkyl group represented by R ² is the same or different kind of substituent selected from a hydroxyl group or a protected hydroxyl group shown above, and may be substituted on the same or different carbons by one or more. Good.

【００１１】Ｒ³ で示されるカルボン酸の保護基として
はベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベ
ンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロエチル基、
tert−ブチル基或いは上記文献の第５章（第１５２〜１
９２頁）に記載されている基を例示できる。The protecting group for carboxylic acid represented by R ³ is benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, diphenylmethyl group, trichloroethyl group,
tert-butyl group or Chapter 5 of the above literature (Chapter 152-1
The groups described on page 92) can be exemplified.

【００１２】Ｒ⁴ で示されるアリール基に置換していて
もよい置換基の種類としては、ハロゲン原子、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、アリール基、低級アルキル基、ア
ミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
ミノ基、メルカプト基、基Ｒ⁸ Ｓ−（Ｒ⁸ は低級アルキ
ル基又はアリール基）で表わされるアルキルチオ基又は
アリールチオ基、ホルミルオキシ基、基Ｒ⁸ ＣＯＯ−
（Ｒ⁸ は前記に同じ）で表わされるアシルオキシ基、ホ
ルミル基、基Ｒ⁸ ＣＯ−（Ｒ⁸ は前記に同じ）で表わさ
れるアシル基、基Ｒ⁸ Ｏ−（Ｒ⁸ は前記に同じ）で表わ
されるアルコキシ基又はアリールオキシ基、カルボキシ
ル基、基Ｒ⁸ ＯＣＯ−（Ｒ⁸ は前記に同じ）で表わされ
るアルコキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニ
ル基等が例示できる。Ｒ⁴ におけるアリール基は、上記
置換基から選ばれる１つ以上の同一又は異なる種類の置
換基で置換されていてもよい。The kind of the substituent which may be substituted on the aryl group represented by R ⁴ includes a halogen atom, a hydroxyl group,
Represented by a nitro group, a cyano group, an aryl group, a lower alkyl group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a mercapto group, a group R ⁸ S- (R ⁸ is a lower alkyl group or an aryl group) Alkylthio group or arylthio group, formyloxy group, group R ⁸ COO-
An acyloxy group represented by (R ⁸ is the same as the above), a formyl group, an acyl group represented by a group R ⁸ CO— (R ⁸ is the same as the above), and a group R ⁸ O— (R ⁸ is the same as the above) Examples thereof include an alkoxy group or an aryloxy group represented, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group represented by the group R ⁸ OCO— (R ⁸ is the same as the above), an aryloxycarbonyl group, and the like. The aryl group for R ⁴ may be substituted with one or more substituents of the same or different types selected from the above substituents.

【００１３】Ｒ⁵ で示されるアリール基に置換していて
もよい置換基としては、Ｒ⁴ における置換基で説明した
と同様の置換基が例示できる。Ｒ⁵ におけるアリール基
は、上記置換基から選ばれる同一又は異なる種類の置換
基で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていて
もよい。Examples of the substituent which may be substituted on the aryl group represented by R ⁵ include the same substituents as described for the substituent for R ⁴ . The aryl group in R ⁵ may be the same or different kinds of substituents selected from the above-mentioned substituents, and one or more may be substituted on the same or different carbon.

【００１４】Ｍで表わされる金属原子としては、例えば
リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原
子、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属原
子等が例示できる。Examples of the metal atom represented by M include alkali metal atoms such as lithium, sodium and potassium, and alkaline earth metal atoms such as magnesium and calcium.

【００１５】本発明の上記一般式（１）で表わされる２
−置換メチル−３−セフェム化合物は、例えば一般式2 represented by the above general formula (1) of the present invention
-Substituted methyl-3-cephem compounds have the general formula

【００１６】[0016]

【化５】 [Chemical 5]

【００１７】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記に同じ。
Ｒ⁴ は置換基を有していてもよいアリール基を示す。〕
で表わされるアゼチノン誘導体を、一般式 Ｒ⁵ ＳＯ₂ Ｍ （３） 〔式中Ｒ⁵ は前記に同じ。Ｍは金属原子を示す。〕で表
わされる求核剤と反応させることにより容易に製造され
る。[Wherein R ¹ , R ² and R ³ are the same as defined above.
R ⁴ represents an aryl group which may have a substituent. ]
The azetinone derivative represented by the general formula R ⁵ SO ₂ M (3) [wherein R ⁵ is the same as defined above. M represents a metal atom. ] It is easily produced by reacting with a nucleophile represented by

【００１８】上記一般式（２）のアゼチジノン誘導体と
一般式（３）の求核剤との使用割合としては、通常前者
に対して後者を１〜３当量程度、好ましくは１〜１．５
当量程度用いるのがよい。該反応は、適当な有機溶媒中
で行なわれる。ここで有機溶媒としては、一般式（２）
で表わされるアゼチジノン誘導体を溶解し且つ該反応に
不活性なものである限り従来公知のものを広く使用で
き、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻
酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢
酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等
の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、ジエチル
エーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエー
テル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリ
ル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニト
リル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロルベンゼン、アニソール等の置換もしくは未置換の
芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジ
クロルエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、
シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の
シクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙
げることができる。本発明では、これら溶媒を１種又は
２種以上混合して使用できる。またこれらの溶媒には、
必要に応じて水が含有されていてもよい。これら溶媒の
使用量は、一般式（２）の化合物１ｋｇ当たり通常０．
５〜２００ｌ程度、好ましくは１〜５０ｌ程度使用され
るのがよい。該反応は−７０〜１８０℃、好ましくは−
５０〜１２０℃の範囲で行なわれ、反応時間は一般に
０．５〜３０時間程度である。The ratio of the azetidinone derivative represented by the general formula (2) to the nucleophile represented by the general formula (3) is usually 1 to 3 equivalents of the latter, preferably 1 to 1.5.
It is recommended to use the equivalent amount. The reaction is carried out in a suitable organic solvent. Here, the organic solvent is represented by the general formula (2)
As long as it dissolves the azetidinone derivative represented by and is inert to the reaction, conventionally known compounds can be widely used, for example, methyl formate, ethyl formate, propyl formate, butyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, Butyl acetate, methyl propionate, lower alkyl esters of lower carboxylic acids such as ethyl propionate, diethyl ether, ethyl propyl ether, ethyl butyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether,
Dibutyl ether, methyl cellosolve, ethers such as dimethoxyethane, tetrahydrofuran, cyclic ethers such as dioxane, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, isobutyronitrile, nitriles such as valeronitrile, benzene, toluene, xylene,
Substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene and anisole, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, propylene dichloride and carbon tetrachloride, and aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and octane , Cyclopentane,
Examples thereof include cycloalkanes such as cyclohexane, cycloheptane and cyclooctane, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide. In the present invention, these solvents may be used alone or in combination of two or more. In addition, these solvents include
Water may be contained if necessary. The amount of these solvents used is usually 0.1 per 1 kg of the compound of the general formula (2).
About 5 to 200 l, preferably about 1 to 50 l is used. The reaction is -70 to 180 ° C, preferably-
It is carried out in the range of 50 to 120 ° C., and the reaction time is generally about 0.5 to 30 hours.

【００１９】斯くして得られる一般式（１）で表わされ
る２−置換メチル−３−セフェム化合物は、反応終了
後、通常の抽出操作、晶析操作等を行なうことによって
ほぼ純品として得ることができるが、その他の方法によ
っても勿論精製することができる。The 2-substituted methyl-3-cephem compound represented by the general formula (1) thus obtained can be obtained as a substantially pure product by carrying out ordinary extraction operation, crystallization operation and the like after the reaction is completed. Of course, it can be purified by other methods.

【００２０】本発明において、出発原料として使用され
る一般式（２）のアゼチジノン誘導体は、例えば、一般
式In the present invention, the azetidinone derivative of the general formula (2) used as a starting material is, for example,

【００２１】[0021]

【化６】 [Chemical 6]

【００２２】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記
に同じ。Ｒ⁶ は弗素原子、置換基を有していてもよい低
級アルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基
を示す。〕で表わされるアゼチジノン誘導体をパラジウ
ム触媒の存在下に、一般式 （Ｒ⁷ ）₃ −Ｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ₂ （５） 〔Ｒ⁷ は低級アルキル基を示す。〕で表わされる有機ス
ズ化合物と反応させることにより容易に製造される。[Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are the same as defined above. R ⁶ represents a fluorine atom, a lower alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent. The azetidinone derivative represented in the presence of a palladium catalyst], the general formula _{^{(R 7) 3 -Sn-CH}} = CH 2 (5) [R ⁷ represents a lower alkyl group. ] It is easily produced by reacting with an organotin compound represented by

【００２３】一般式（４）のアゼチジノン誘導体と一般
式（５）の有機スズ化合物との使用割合としては、通常
前者に対して後者を１〜３倍モル程度、好ましくは１〜
２倍モル程度とするのがよい。The ratio of the azetidinone derivative of the general formula (4) and the organotin compound of the general formula (5) to be used is usually about 1 to 3 times, preferably 1 to 3 times that of the latter.
It is preferable that the amount is about twice the molar amount.

【００２４】上記反応で用いられるパラジウム触媒とし
ては、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、臭化パ
ラジウム、沃化パラジウム、硝酸パラジウム、硫酸パラ
ジウム、パラジウムアセトアセテート、酸化パラジウ
ム、ビス（アセトニトリル）二塩化パラジウム、ビス
（フェニルアセトニトリル）二塩化パラジウム、塩化ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の二価のパ
ラジウム塩、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム、テトラキス（トリ−２−フリルホスフィン）
パラジウム、テトラキス（トリ−２−チエニルホスフィ
ン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトニル）
ビスパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ
パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウ
ム等の０価のパラジウム等を例示できる。これらパラジ
ウム触媒の使用量としては、一般式（４）のアゼチジノ
ン誘導体に対して０．０１〜１倍モル程度、好ましくは
０．０１〜０．５倍モル程度とするのがよい。Examples of the palladium catalyst used in the above reaction include palladium acetate, palladium chloride, palladium bromide, palladium iodide, palladium nitrate, palladium sulfate, palladium acetoacetate, palladium oxide, bis (acetonitrile) palladium dichloride and bis. (Phenylacetonitrile) Palladium dichloride, Bivalent palladium salts such as bis (triphenylphosphine) palladium chloride, Tetrakis (triphenylphosphine) palladium, Tetrakis (tri-2-furylphosphine)
Palladium, tetrakis (tri-2-thienylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetonyl)
Examples thereof include zero-valent palladium such as bispalladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, and bis (dibenzylideneacetone) palladium. The amount of these palladium catalysts used is about 0.01 to 1 times mol, preferably about 0.01 to 0.5 times mol, of the azetidinone derivative of the general formula (4).

【００２５】上記反応は、通常適当な溶媒中で行なわれ
る。ここで溶媒としては、一般式（４）の化合物を溶解
し且つ該反応条件下不活性なものである限り従来公知の
ものを広く使用でき、例えば、ジクロルメタン、クロロ
ホルム、ジクロルエタン、トリクロルエタン、ジブロム
エタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フレオ
ン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等の環状エーテル類、アセトニトリル類、プロ
ピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、
バレロニトリル等のニトリル類、、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルフォルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン
等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることが
でき、これらは１種又は２種以上混合して使用される。
これら溶媒の使用量は、一般式（４）の化合物１ｋｇ当
り通常０．５〜２００ｌ程度、好ましくは１〜５０ｌ程
度とするのがよい。The above reaction is usually carried out in a suitable solvent. As the solvent, conventionally known solvents can be widely used as long as they dissolve the compound of the general formula (4) and are inactive under the reaction conditions, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, trichloroethane, dibromethane, Propylene dichloride, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as Freon, tetrahydrofuran, cyclic ethers such as dioxane, acetonitriles, propionitrile, butyronitrile, isobutyronitrile,
Examples thereof include nitriles such as valeronitrile, amides such as dimethylacetamide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, and dimethylsulfoxide, and these may be used alone or in combination of two or more.
The amount of these solvents used is usually about 0.5 to 200 liters, preferably about 1 to 50 liters per 1 kg of the compound of the general formula (4).

【００２６】上記反応は通常−６０〜１００℃、好まし
くは−５０〜５０℃の範囲で行なわれ、反応時間は一般
に０．１〜２４時間程度である。The above reaction is usually carried out at -60 to 100 ° C., preferably -50 to 50 ° C., and the reaction time is generally about 0.1 to 24 hours.

【００２７】斯くして得られる一般式（２）のアゼチジ
ノン誘導体は、反応終了後、通常の抽出操作、晶析操作
等を行なうことによってほぼ純品として得ることができ
るが、その他の方法によっても勿論精製することができ
る。The azetidinone derivative of the general formula (2) thus obtained can be obtained as a substantially pure product by carrying out ordinary extraction operation, crystallization operation and the like after the completion of the reaction, but also by other methods. Of course, it can be purified.

【００２８】本発明において、一般式In the present invention, the general formula

【００２９】[0029]

【化７】 [Chemical 7]

【００３０】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記に同
じ。〕で表わされる２−エキソメチレンセフェム誘導体
は、例えば上記一般式（１）の２−置換メチル−３−セ
フェム化合物に塩基を作用させることにより容易に製造
される。[Wherein R ¹ , R ² and R ³ are the same as defined above]. The 2-exomethylenecephem derivative represented by the above formula is easily produced, for example, by reacting a 2-substituted methyl-3-cephem compound represented by the general formula (1) with a base.

【００３１】本発明において、塩基としては、例えば脂
肪族アミン及び芳香族アミンが好適に使用され得る。そ
の具体例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピル
アミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５
（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウ
ンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピペリジン、
Ｎ−メチルピペリジン、２、２、６、６−テトラメチル
ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン等を例示できる。これらは１種単独で用いてもよい
し、２種以上併用してもよい。これら塩基の使用量とし
ては、一般式（１）で表わされる２−置換メチル−３−
セフェム化合物に対して１〜１０当量程度、好ましくは
１〜５当量程度とするのがよい。In the present invention, as the base, for example, aliphatic amine and aromatic amine can be preferably used. Specific examples thereof include triethylamine, diisopropylamine, ethyldiisopropylamine, tributylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5.
(DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 (DBU), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), piperidine,
N-methylpiperidine, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine, morpholine, N-methylmorpholine, N,
Examples include N-dimethylaniline and N, N-dimethylaminopyridine. These may be used alone or in combination of two or more. The amount of these bases used is 2-substituted methyl-3-represented by the general formula (1).
The amount is about 1-10 equivalents, preferably about 1-5 equivalents, relative to the cephem compound.

【００３２】上記反応は、適当な有機溶媒中で行なわれ
る。ここで有機溶媒としては、一般式（２）のアゼチジ
ノン誘導体と一般式（３）の求核剤との反応で用いられ
る有機溶媒をいずれも使用することができる。また該反
応は−７０〜１８０℃、好ましくは−５０〜１２０℃の
範囲で行なわれ、反応時間は一般に０．１〜３０時間程
度である。The above reaction is carried out in a suitable organic solvent. Here, as the organic solvent, any organic solvent used in the reaction between the azetidinone derivative of the general formula (2) and the nucleophile of the general formula (3) can be used. The reaction is carried out at -70 to 180 ° C, preferably -50 to 120 ° C, and the reaction time is generally about 0.1 to 30 hours.

【００３３】斯くして得られる一般式（６）の２−エキ
ソメチレンセフェム誘導体は、反応終了後、通常の抽出
操作、晶析操作等を行なうことによってほぼ純品として
得ることができるが、その他の方法によっても勿論精製
することができる。The 2-exomethylenecephem derivative of the general formula (6) thus obtained can be obtained as an almost pure product by performing ordinary extraction operation, crystallization operation and the like after the reaction is completed. Of course, it can be purified by the method of.

【００３４】また一般式（６）で表わされる２−エキソ
メチレンセフェム誘導体は、一般式（２）で表わされる
アゼチノン誘導体に適当な有機溶媒中、上記一般式
（３）で表わされる求核剤を反応させて、一般式（１）
で表わされる２−置換メチル−３−セフェム化合物を
得、次いで得られる化合物に塩基を作用させることによ
っても製造される。この方法においては、反応途中にお
いて一般式（１）の２−置換メチル−３−セフェム化合
物を通常の抽出、精製方法によって単離することもでき
るが、反応溶液のまま塩基との反応を続けて行なうこと
もできる。また、特に一般式（１）の２−置換メチル−
３−セフェム化合物を単離する必要がない場合には、反
応の開始当初より一般式（２）のアゼチノン誘導体に一
般式（３）の求核剤及び塩基を同時に作用させてもよ
い。この場合、求核剤の使用量は一般式（２）の化合物
に対して通常０．００１〜２．０当量程度、好ましくは
０．００１〜１．５当量程度用いれば充分である。The 2-exomethylenecephem derivative represented by the general formula (6) is obtained by adding the nucleophile represented by the general formula (3) in an organic solvent suitable for the azetinone derivative represented by the general formula (2). After reaction, the general formula (1)
It is also produced by obtaining a 2-substituted methyl-3-cephem compound represented by and then reacting the obtained compound with a base. In this method, the 2-substituted methyl-3-cephem compound represented by the general formula (1) can be isolated by the usual extraction and purification methods during the reaction, but the reaction with the base is continued as it is in the reaction solution. You can also do it. In addition, especially 2-substituted methyl-of the general formula (1)
When the 3-cephem compound does not need to be isolated, the azetinone derivative of the general formula (2) and the nucleophile of the general formula (3) may be simultaneously acted on from the beginning of the reaction. In this case, the amount of the nucleophile to be used is usually 0.001 to 2.0 equivalents, preferably 0.001 to 1.5 equivalents, relative to the compound of the general formula (2).

【００３５】[0035]

【発明の効果】本発明では、セフェム系抗生物質の合成
中間体として有用な新規な２−置換メチル−３−セフェ
ム化合物が提供される。また、２−エキソメチレンセフ
ェム誘導体の新しい製造方法が提供される。INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention provides a novel 2-substituted methyl-3-cephem compound useful as a synthetic intermediate for cephem antibiotics. Further, a new method for producing a 2-exomethylenecephem derivative is provided.

【００３６】[0036]

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をよ
り一層明らかにする。EXAMPLES The present invention will be further clarified with reference to the following Reference Examples and Examples.

【００３７】参考例１Reference Example 1

【００３８】[0038]

【化８】 [Chemical 8]

【００３９】Ｒ¹ ＝フェニルアセトアミド、Ｒ² ＝Ｈ、
Ｒ³ ＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ⁴＝フェニル、Ｒ⁶ ＝
トリフルオロメチルである一般式（４）の化合物（以下
「化合物（４ａ）」という）（１００ｍｇ）と酢酸パラ
ジウム（６．１ｍｇ）を秤取り、減圧下乾燥した後、窒
素置換した。これにＮ−メチルピロリジノン（１ｍｌ）
を加え均一溶液とした後、ビニルトリブチルスズ（６０
μｌ）を加え、室温で１２時間かき混ぜた。反応混合物
は、酢酸エチルを用いて分液ロートに移し、水、飽和食
塩水で洗浄した。次いで乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）した後濃
縮すると、粗生成物が得られた。このものは、カラムク
ロマトで精製すると、Ｒ¹ ＝フェニルアセトアミド、Ｒ
² ＝Ｈ、Ｒ³ ＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ⁴ ＝フェニル
である一般式（２）の化合物（以下「化合物（２ａ）」
という）（５９．７ｍｇ，収率７２％）が得られた。R ¹ = phenylacetamide, R ² = H,
R ³ = p-methoxybenzyl, R ⁴ = phenyl, R ⁶ =
A compound of general formula (4) (hereinafter referred to as “compound (4a)”) (100 mg) that was trifluoromethyl and palladium acetate (6.1 mg) was weighed, dried under reduced pressure, and then replaced with nitrogen. N-methylpyrrolidinone (1 ml)
Was added to make a uniform solution, and then vinyltributyltin (60
μl) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was transferred to a separating funnel using ethyl acetate and washed with water and saturated saline. It was then dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated to give a crude product. This product was purified by column chromatography to obtain R ¹ = phenylacetamide, R ^1
2 = H, R ³ = p- methoxybenzyl, R ⁴ = formula phenyl compound of (2) (hereinafter "compound (2a)"
(59.7 mg, yield 72%) was obtained.

【００４０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δｐｐｍ；２．０
５（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６．
７Ｈｚ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．７１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，５．４Ｈｚ）、５．０３及び５．
１６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、５．４９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、５．６４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ）、５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１
１．３Ｈｚ）、６．９０−７．７４（ｍ，１４Ｈ）。NMR (CDCl ₃ ): δppm; 2.0
5 (s, 3H), 3.66 (ABq, 2H, J = 16.
7 Hz), 3.81 (s, 3H), 4.71 (dd, 1)
H, J = 7.3 Hz, 5.4 Hz), 5.03 and 5.
16 (ABq, 2H, J = 11.9 Hz), 5.49
(D, 1H, J = 11.3 Hz), 5.64 (d, 1
H, J = 17.3 Hz), 5.81 (d, 1H, J =
5.4 Hz), 5.92 (d, 1H, J = 7.3H)
z), 7.52 (dd, 1H, J = 17.3 Hz, 1
1.3 Hz), 6.90-7.74 (m, 14H).

【００４１】参考例２Reference Example 2

【００４２】[0042]

【化９】 [Chemical 9]

【００４３】Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｈ、Ｒ³ ＝ジフェニルメチ
ル、Ｒ⁴ ＝フェニル、Ｒ⁶ ＝トリフルオロメチルである
一般式（４）の化合物（以下「化合物（４ｂ）」とい
う）（３９１ｍｇ）及び酢酸パラジウム（２７．４ｍ
ｇ）にＮ−メチルピロリジノン（４ｍｌ）を加えて攪拌
し、ビニルトリブチルスズ（２６８μｌ）を加えた。室
温下１時間攪拌を行なった後、酢酸エチル−弗化カリウ
ム水溶液を用いて抽出、水洗を行なった。硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した後減圧下溶媒を留去し、残液をカラムク
ロマトにより精製を行なうと、Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｈ、Ｒ³ ＝
ジフェニルメチル、Ｒ⁴ ＝フェニル、Ｒ⁶ ＝トリフルオ
ロメチルである一般式（２）の化合物（以下「化合物
（２ｂ）」という）（２５０ｍｇ，収率７９％）が得ら
れた。A compound of the general formula (4) in which R ¹ = R ² = H, R ³ = diphenylmethyl, R ⁴ = phenyl and R ⁶ = trifluoromethyl (hereinafter referred to as “compound (4b)”) (391 mg) And palladium acetate (27.4m
N-Methylpyrrolidinone (4 ml) was added to g) and the mixture was stirred, and vinyltributyltin (268 μl) was added. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was extracted with an ethyl acetate-potassium fluoride aqueous solution and washed with water. After drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residual liquid was purified by column chromatography to obtain R ¹ = R ² = H, R ³ =
A compound of the general formula (2) in which diphenylmethyl, R ⁴ = phenyl and R ⁶ = trifluoromethyl (hereinafter referred to as “compound (2b)”) (250 mg, yield 79%) was obtained.

【００４４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δｐｐｍ；１．９
２（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ，１５．９Ｈｚ）、３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，１５．９Ｈｚ）、５．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
０．９Ｈｚ，１２．１Ｈｚ）、５．５８（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，）、５．６４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１６．２Ｈｚ）、６．９３（ｓ，
１Ｈ）、７．２５−７．６３（ｍ，１６Ｈ）。NMR (CDCl ₃ ): δ ppm; 1.9
2 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H, J = 2.8H
z, 15.9 Hz), 3.52 (dd, 1H, J = 5.
6 Hz, 15.9 Hz), 5.49 (dd, 1H, J =
0.9 Hz, 12.1 Hz), 5.58 (dd, 1H,
J = 2.8 Hz, 5.6 Hz,) 5.64 (dd, 1
H, J = 0.9 Hz, 16.2 Hz), 6.93 (s,
1H), 7.25-7.63 (m, 16H).

【００４５】実施例１Example 1

【００４６】[0046]

【化１０】 [Chemical 10]

【００４７】化合物（２ａ）（５０ｍｇ）及びベンゼン
スルフィン酸ナトリウム（１３．５ｍｇ）を秤取り減圧
下乾燥した後、窒素置換した。これにジメチルホルムア
ミド（１ｍｌ）を加え、かき混ぜて均一溶液とした後、
室温で１．５時間かき混ぜた。反応混合物は、酢酸エチ
ルを用いて分液ロートに移して、水、飽和食塩水で洗浄
する。乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）した後濃縮すると、粗生成
物が得られた。このものは、カラムクロマトで精製する
と、Ｒ¹ ＝フェニルアセトアミド、Ｒ² ＝Ｈ、Ｒ³ ＝ｐ
−メトキシベンジル、Ｒ⁵ ＝フェニル、△３体である一
般式（１）の化合物（以下「化合物（１ａ）」という）
（３８．１ｍｇ，収率８１％）及びＲ¹＝フェニルアセ
トアミド、Ｒ² ＝Ｈ、Ｒ³ ＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ
⁵ ＝フェニル、△２体である一般式（１）の化合物（以
下「化合物（１ｂ）」という）（８．７ｍｇ，収率１２
％）が得られた。The compound (2a) (50 mg) and sodium benzenesulfinate (13.5 mg) were weighed out, dried under reduced pressure and then replaced with nitrogen. Dimethylformamide (1 ml) was added to this, and the mixture was stirred to form a uniform solution.
Stir at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture is transferred to a separating funnel using ethyl acetate and washed with water and saturated saline. After drying (Na ₂ SO ₄ ) and concentrating, a crude product was obtained. This product was purified by column chromatography to obtain R ¹ = phenylacetamide, R ² = H, R ³ = p.
-Methoxybenzyl, R ⁵ = phenyl, a compound of the general formula (1) in the form of Δ3 (hereinafter referred to as “compound (1a)”)
(38.1 mg, 81% yield) and R ¹ = ^{phenylacetamido, R 2 = H, R 3} = p- methoxybenzyl, R
⁵ = phenyl, a compound of the general formula (1) in the form of Δ2 (hereinafter referred to as "compound (1b)") (8.7 mg, yield 12)
%)was gotten.

【００４８】化合物（１ａ）：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：
δｐｐｍ；２．０３（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ）、３．３９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２．８Ｈｚ）、３．５７
及び３．６２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、
３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ）、４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．７Ｈｚ）、５．１４及び５．１７（ＡＢｑ，２Ｈ，
Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、５．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．
１Ｈｚ，４．７Ｈｚ）、５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．
１Ｈｚ）、６．８５−７．９３（ｍ，１４Ｈ）。Compound (1a): NMR (CDCl ₃ ):
δppm; 2.03 (s, 3H), 3.33 (dd, 1)
H, J = 14.8 Hz, 8.4 Hz), 3.39 (d
d, 1H, J = 11.3 Hz, 2.8 Hz), 3.57
And 3.62 (ABq, 2H, J = 16.3 Hz),
3.80 (s, 3H), 3.88 (d, d, 1H, J =
8.4 Hz, 2.8 Hz), 4.76 (d, 1H, J =
4.7 Hz), 5.14 and 5.17 (ABq, 2H,
J = 11.9 Hz), 5.82 (dd, 1H, J = 9.
1 Hz, 4.7 Hz), 5.88 (d, 1H, J = 9.
1 Hz), 6.85-7.93 (m, 14H).

【００４９】化合物（１ｂ）：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：
δｐｐｍ；１．３７（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，２
Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８１及び３．９８
（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、４．７１（ｓ，
１Ｈ，ＣＨ）、５．０８及び５．１４（ＡＢｑ，２Ｈ，
Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０
Ｈｚ）、５．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，４．
０Ｈｚ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、
６．８６−７．８２（ｍ，１４Ｈ）。Compound (1b): NMR (CDCl ₃ ):
δppm; 1.37 (s, 3H), 3.66 (s, 2)
H), 3.81 (s, 3H), 3.81 and 3.98.
(ABq, 2H, J = 14.8 Hz), 4.71 (s,
1H, CH), 5.08 and 5.14 (ABq, 2H,
J = 11.9 Hz), 5.20 (d, 1H, J = 4.0)
Hz), 5.75 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 4.
0 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 9.8 Hz),
6.86-7.82 (m, 14H).

【００５０】実施例２Example 2

【００５１】[0051]

【化１１】 [Chemical 11]

【００５２】化合物（１ａ）と化合物（１ｂ）との混合
物（１００ｍｇ）を秤取り、減圧下乾燥した後、窒素置
換した。これにジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加え
溶解した。これに１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）（２６μｌ）を加え、１
０分、室温でかき混ぜた。反応混合物は、酢酸エチルを
用いて分液ロートに移し、水、飽和食塩水で洗浄し、乾
燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）した後濃縮すると、粗生成物が得ら
れた。このものは、カラムクロマトで精製すると、Ｒ¹
＝フェニルアセトアミド、Ｒ² ＝Ｈ、Ｒ³ ＝ｐ−メトキ
シベンジルである一般式（６）の化合物（以下「化合物
（６ａ）」という）（６５．４ｍｇ，収率８６％）が得
られた。A mixture (100 mg) of the compound (1a) and the compound (1b) was weighed, dried under reduced pressure, and then purged with nitrogen. To this, dimethylformamide (1 ml) was added and dissolved. 1,8-diazabicyclo [5.4.
0] Undecene-7 (DBU) (26 μl) was added to 1
Stir for 0 minutes at room temperature. The reaction mixture was transferred to a separatory funnel using ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated to give a crude product. This product is purified by column chromatography to obtain R ¹
= Phenylacetamide, R ² = H, R ³ = p-methoxybenzyl, a compound of the general formula (6) (hereinafter referred to as “compound (6a)”) (65.4 mg, yield 86%) was obtained.

【００５３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δｐｐｍ；２．１
８（ｓ，３Ｈ）、３．６２及び３．６７（ＡＢｑ，２
Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．
０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、５．１８及び５．
２１（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、５．５８
（ｓ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ，４．６Ｈｚ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、６．０６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．８６−７．４０
（ｍ，９Ｈ）。NMR (CDCl ₃ ): δ ppm; 2.1
8 (s, 3H), 3.62 and 3.67 (ABq, 2
H, J = 16.2 Hz), 3.81 (s, 3H), 5.
02 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 5.18 and 5.
21 (ABq, 2H, J = 11.8 Hz), 5.58
(S, 1H), 5.78 (dd, 1H, J = 8.9H
z, 4.6 Hz), 5.81 (s, 1H), 6.06
(D, 1H, J = 8.9 Hz), 6.86-7.40
(M, 9H).

【００５４】実施例３ 実施例２において、塩基を１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）の代りにジイ
ソプロピルエチルアミンを用いて２４時間反応を行な
い、化合物（６ａ）を収率８８％で得た。このもののＮ
ＭＲスペクトルは、実施例２で得られた化合物のそれと
完全に一致した。Example 3 In Example 2, diisopropylethylamine was used as the base instead of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 (DBU) for 24 hours to give compound (6a). The yield was 88%. N of this thing
The MR spectrum was completely in agreement with that of the compound obtained in Example 2.

【００５５】実施例４ 実施例２において、塩基を１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）の代りにトリ
エチルアミンを用いて２０時間反応を行ない、化合物
（６ａ）を収率６８％で得た。このもののＮＭＲスペク
トルは、実施例２で得られた化合物のそれと完全に一致
した。Example 4 In Example 2, the reaction was carried out for 20 hours using triethylamine instead of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 (DBU) as the base, and the compound (6a) was collected. It was obtained at a rate of 68%. The NMR spectrum of this product was completely in agreement with that of the compound obtained in Example 2.

【００５６】実施例５Example 5

【００５７】[0057]

【化１２】 [Chemical 12]

【００５８】化合物（２ａ）（５０ｍｇ）を秤取り、減
圧下乾燥した後、窒素置換した。これにトルエン（０．
５ｍｌ）を加え均一溶液とした後、ベンゼンスルフィン
酸ナトリウム（１．３ｍｇ）、続いて１，８−ジアザビ
シクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）（１５
μｌ）を加え、室温で１．５時間かき混ぜた。反応混合
物は、酢酸エチルを用いて分液ロートに移し、水、飽和
食塩水で洗浄した。次いで乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）した後
濃縮すると、粗生成物が得られた。このものをカラムク
ロマトで精製すると、化合物（６ａ）（２６．４ｍｇ，
７０％）が得られた。このもののＮＭＲスペクトルは、
実施例２で得られた化合物のそれと完全に一致した。The compound (2a) (50 mg) was weighed, dried under reduced pressure, and then purged with nitrogen. Toluene (0.
5 ml) was added to form a uniform solution, and sodium benzenesulfinate (1.3 mg) was added, followed by 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 (DBU) (15).
μl) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hr. The reaction mixture was transferred to a separating funnel using ethyl acetate and washed with water and saturated saline. It was then dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated to give a crude product. This was purified by column chromatography to obtain compound (6a) (26.4 mg,
70%) was obtained. The NMR spectrum of this product is
It was completely the same as that of the compound obtained in Example 2.

【００５９】実施例６Example 6

【００６０】[0060]

【化１３】 [Chemical 13]

【００６１】化合物（２ｂ）（１．２２ｇ）及びベンゼ
ンスルフィン酸ナトリウム（５２０ｍｇ）を秤取り、ジ
メチルホルムアミド（１３ｍｌ）を加えて攪拌した。８
０分間攪拌を行ない酢酸エチル−水により抽出を行なっ
た。有機層は２回水洗を行ない、硫酸ナトリウム上で乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、残液をカラムクロマトに
より精製を行なうと、Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｈ、Ｒ³ ＝ジフェニ
ルメチル、Ｒ⁵ ＝フェニル、△３体である一般式（１）
の化合物（以下「化合物（１ｃ）」という）及びＲ¹ ＝
Ｒ² ＝Ｈ、Ｒ³ ＝ジフェニルメチル、Ｒ⁵ ＝フェニル、
△２体である一般式（１）の化合物（以下「化合物（１
ｄ）」という）の混合物（１．０９ｇ、８９％）並びに
Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｈ、Ｒ³ ＝ジフェニルメチルである一般式
（６）の化合物（以下「化合物（６ｂ）」という）（９
１．４ｍｇ、１０％）が得られた。The compound (2b) (1.22 g) and sodium benzenesulfinate (520 mg) were weighed, dimethylformamide (13 ml) was added, and the mixture was stirred. 8
The mixture was stirred for 0 minutes and extracted with ethyl acetate-water. The organic layer was washed twice with water and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residual liquid was purified by column chromatography to obtain R ¹ = R ² = H, R ³ = diphenylmethyl, R ⁵ = phenyl, and a general formula (1) of Δ3 form.
Compound (hereinafter referred to as “compound (1c)”) and R ¹ =
R ² = H, R ³ = diphenylmethyl, R ⁵ = phenyl,
A compound of the general formula (1) which is a Δ2 body (hereinafter referred to as “compound (1
d) ”) (1.09 g, 89%) and a compound of the general formula (6) in which R ¹ = R ² = H, R ³ = diphenylmethyl (hereinafter referred to as“ compound (6b) ”) (9
1.4 mg, 10%) was obtained.

【００６２】化合物（１ｃ）：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：
δｐｐｍ；１．９０（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１５．７Ｈｚ）、３．３４及び
３．４３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）及び３．
４１（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０
Ｈｚ，１５．７Ｈｚ）、３．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．
６Ｈｚ，ＳＣＨ）＋３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ，ＳＣＨ）、４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ，５．０Ｈｚ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、７．２２−
７．９６（ｍ，１５Ｈ）。Compound (1c): NMR (CDCl ₃ ):
δppm; 1.90 (s, 3H), 2.93 (dd, 1)
H, J = 2.2 Hz, 15.7 Hz), 3.34 and 3.43 (ABq, 2H, J = 14.0 Hz) and 3.
41 (s, 2H), 3.58 (dd, 1H, J = 5.0
Hz, 15.7 Hz), 3.83 (d, 1H, J = 4.
6Hz, SCH) +3.86 (d, 1H, J = 5.2H
z, SCH), 4.56 (dd, 1H, J = 2.2H
z, 5.0 Hz), 6.96 (s, 1H), 7.22-
7.96 (m, 15H).

【００６３】化合物（１ｄ）：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：
δｐｐｍ；１．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１４．６Ｈｚ）、３．４４（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１４．６Ｈｚ）、３．８
３，４．０７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、
４．８２（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．２Ｈｚ，４．１Ｈｚ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、
７．２２−７．９６（ｍ，１５Ｈ）。Compound (1d): NMR (CDCl ₃ ):
δppm; 1.71 (s, 3H), 2.84 (dd, 1)
H, J = 1.2 Hz, 14.6 Hz), 3.44 (d
d, 1H, J = 4.1 Hz, 14.6 Hz), 3.8
3,4.07 (ABq, 2H, J = 14.6Hz),
4.82 (s, 1H), 4.83 (dd, 1H, J =
1.2Hz, 4.1Hz), 6.87 (s, 1H),
7.22-7.96 (m, 15H).

【００６４】化合物（６ｂ）：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：
δｐｐｍ；２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１５．６Ｈｚ）、３．５９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１５．６Ｈｚ）、４．８０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，４．８Ｈｚ）、５．５
３（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、７．０２
（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．４８（ｍ，１０Ｈ）。Compound (6b): NMR (CDCl ₃ ):
δppm; 2.07 (s, 3H), 2.97 (dd, 1)
H, J = 2.2 Hz, 15.6 Hz), 3.59 (d
d, 1H, J = 4.8 Hz, 15.6 Hz), 4.80
(Dd, 1H, J = 2.2 Hz, 4.8 Hz) 5.5
3 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 7.02
(S, 1H), 7.25-7.48 (m, 10H).

【００６５】実施例７Example 7

【００６６】[0066]

【化１４】 [Chemical 14]

【００６７】化合物（１ｃ）と化合物（１ｄ）との混合
物（２３．９ｍｇ）を秤取り、ジメチルホルムアミド
（０．３ｍｌ）を加えて攪拌した。室温下ジイソプロピ
ルエチルアミン（３２．０μｌ）を加え８５分間攪拌し
た。反応液は酢酸エチル−水により抽出し水洗を２回行
なった。硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった後、減圧下
溶媒を留去し、残液をカラムクロマトにより精製を行な
うと、化合物（６ｂ）（１２．５ｍｇ、７２％）が得ら
れた。このもののＮＭＲスペクトルは、実施例６で得ら
れた化合物（６ｂ）のそれと完全に一致した。A mixture (23.9 mg) of the compound (1c) and the compound (1d) was weighed, dimethylformamide (0.3 ml) was added, and the mixture was stirred. Diisopropylethylamine (32.0 μl) was added at room temperature and the mixture was stirred for 85 minutes. The reaction solution was extracted with ethyl acetate-water and washed twice with water. After drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residual liquid was purified by column chromatography to obtain compound (6b) (12.5 mg, 72%). The NMR spectrum of this product was completely in agreement with that of the compound (6b) obtained in Example 6.

【００６８】実施例８Example 8

【００６９】[0069]

【化１５】 [Chemical 15]

【００７０】化合物（２ｂ）（３０．４ｍｇ）及びベン
ゼンスルフィン酸ナトリウム（１２ｍｇ）を秤取り、ジ
メチルホルムアミド（０．３ｍｌ）を加えて攪拌した。
１時間攪拌し、反応液は酢酸エチル−水にて抽出し、水
洗を２回行なった。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減
圧下溶媒を留去し残液は次の反応にそのまま使用した。
残渣にジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）を加えて攪
拌し室温下ジイソプロピルエチルアミン（４０．８μ
ｌ）を加えた。室温下２時間攪拌を行ない酢酸エチル−
水により抽出した。水洗を２回行ない硫酸ナトリウム上
で乾燥した。減圧下溶媒を留去し残液をカラムクロマト
により精製を行なうと、化合物（６ｂ）（１７．８ｍ
ｇ、８１％）が得られる。このもののＮＭＲスペクトル
は、実施例６で得られた化合物（６ｂ）のそれと完全に
一致した。The compound (2b) (30.4 mg) and sodium benzenesulfinate (12 mg) were weighed, dimethylformamide (0.3 ml) was added, and the mixture was stirred.
After stirring for 1 hour, the reaction solution was extracted with ethyl acetate-water and washed twice with water. After drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residual liquid was directly used in the next reaction.
Dimethylformamide (0.3 ml) was added to the residue and the mixture was stirred at room temperature with diisopropylethylamine (40.8 μm).
l) was added. Ethyl acetate-
It was extracted with water. It was washed twice with water and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residual liquid was purified by column chromatography to give compound (6b) (17.8 m
g, 81%). The NMR spectrum of this product was completely in agreement with that of the compound (6b) obtained in Example 6.

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【手続補正書】[Procedure amendment]

【提出日】平成４年６月１８日[Submission date] June 18, 1992

【手続補正１】[Procedure Amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００４３[Correction target item name] 0043

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００４３】Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｈ、Ｒ^３＝ジフェニルメチ
ル、Ｒ^４＝フェニル、Ｒ^６＝トリフルオロメチルである
一般式（４）の化合物（以下「化合物（４ｂ）」とい
う）（３９１ｍｇ）及び酢酸パラジウム（２７．４ｍ
ｇ）にＮ−メチルピロリジノン（４ｍｌ）を加えて攪拌
し、ビニルトリブチルスズ（２６８μｌ）を加えた。室
温下１時間攪拌を行なった後、酢酸エチル−弗化カリウ
ム水溶液を用いて抽出、水洗を行なった。硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した後減圧下溶媒を留去し、残液をカラムク
ロマトにより精製を行なうと、Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｈ、Ｒ^３＝
ジフェニルメチル、Ｒ^４＝フェニルである一般式（２）
の化合物（以下「化合物（２ｂ）」という）（２５０ｍ
ｇ，収率７９％）が得られた。A compound of the general formula (4) in which R ¹ = R ² = H, R ³ = diphenylmethyl, R ⁴ = phenyl and R ⁶ = trifluoromethyl (hereinafter referred to as “compound (4b)”) (391 mg) And palladium acetate (27.4m
N-Methylpyrrolidinone (4 ml) was added to g) and the mixture was stirred, and vinyltributyltin (268 μl) was added. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was extracted with an ethyl acetate-potassium fluoride aqueous solution and washed with water. After drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residual liquid was purified by column chromatography to give R ¹ = R ² = H, R ³ =
Diphenylmethyl, ^{R 4} = formula is a phenyl (2)
Compound (hereinafter referred to as “compound (2b)”) (250 m
g, yield 79%) was obtained.

【手続補正２】[Procedure Amendment 2]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００６９[Correction target item name] 0069

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００６９】[0069]

【化１５】 [Chemical 15]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 亀山 豊 岡山県岡山市奥田町24−194 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Yutaka Kameyama 24-194 Okudamachi, Okayama City, Okayama Prefecture

Claims (4)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中Ｒ¹ は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基又は保
護されたアミノ基を示す。Ｒ² は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキル
基、置換基として水酸基もしくは保護された水酸基を有
する低級アルキル基、水酸基又は保護された水酸基を示
す。またＲ¹ 及びＲ² は、一緒になって基＝Ｏを示して
もよい。Ｒ³ は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。
Ｒ⁵ は置換基を有していてもよいアリール基を示す。〕
で表わされる２−置換メチル−３−セフェム化合物。1. A general formula: [In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group or a protected amino group. R ² represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower acyl group, a lower alkyl group, a lower alkyl group having a hydroxyl group or a protected hydroxyl group as a substituent, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group. R ¹ and R ² may together represent a group = 0. R ³ represents a hydrogen atom or a carboxylic acid protecting group.
R ⁵ represents an aryl group which may have a substituent. ]
A 2-substituted methyl-3-cephem compound represented by: 【請求項２】一般式 【化２】 〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記に同じ。Ｒ⁴ は置換基
を有していてもよいアリール基を示す。〕で表わされる
アゼチノン誘導体を、一般式 Ｒ⁵ ＳＯ₂ Ｍ 〔式中Ｒ⁵ は前記に同じ。Ｍは金属原子を示す。〕で表
わされる求核剤と反応させることを特徴とする請求項１
記載の２−置換メチル−３−セフェム化合物の製造法。2. A general formula: [Wherein R ¹ , R ² and R ³ are the same as defined above. R ⁴ represents an aryl group which may have a substituent. The Azechinon derivative represented by] the general formula R ⁵ SO ₂ M [wherein R ⁵ is as defined above. M represents a metal atom. ] It reacts with the nucleophile represented by these, The Claim 1 characterized by the above-mentioned.
A process for producing the described 2-substituted methyl-3-cephem compound. 【請求項３】請求項１記載の２−置換メチル−３−セフ
ェム化合物に塩基を作用させて、一般式 【化３】 〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記に同じ。〕で表わされ
る２−エキソメチレンセフェム誘導体を得ることを特徴
とする２−エキソメチレンセフェム誘導体の製造法。3. A base of the 2-substituted methyl-3-cephem compound according to claim 1, which has the general formula: embedded image [Wherein R ¹ , R ² and R ³ are the same as defined above. ] The 2-exomethylenecephem derivative represented by these is obtained, The manufacturing method of the 2-exomethylenecephem derivative characterized by the above-mentioned. 【請求項４】請求項２に記載のアゼチノン誘導体を、一
般式 Ｒ⁵ ＳＯ₂ Ｍ 〔式中Ｒ⁵ 及びＭは前記に同じ。〕で表わされる求核剤
と反応させ、次いで得られる２−置換メチル−３−セフ
ェム化合物に塩基を作用させて、請求項３記載の２−エ
キソメチレンセフェム誘導体を得ることを特徴とする２
−エキソメチレンセフェム誘導体の製造法。4. The azetinone derivative according to claim 2 having the general formula R ⁵ SO ₂ M [wherein R ⁵ and M are the same as defined above]. ] It reacts with the nucleophilic agent represented by these, Then, the base is made to act on the 2-substituted methyl-3-cephem compound obtained, The 2-exomethylenecephem derivative of Claim 3 is characterized by the above-mentioned.
-A method for producing an exomethylene cephem derivative.