JPH05201862A - 増殖性疾患の治療のためのジピリダモル - Google Patents
増殖性疾患の治療のためのジピリダモルInfo
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 阻害量のジピリダモルを局所供給することか
らなる哺乳動物の細胞増殖を阻害する方法が提供され
る。この方法は、局所供給カテーテル、部位特異的な担
体、移植、直接注射または直接適用などの種々の方法に
よってジピリダモルを増殖部位に局所供給することから
なる。 【効果】 細胞増殖の阻害は血管再狭窄、硬皮症、乾癬
および慢性関節リウマチなどの増殖性疾患の治療に有用
である。
らなる哺乳動物の細胞増殖を阻害する方法が提供され
る。この方法は、局所供給カテーテル、部位特異的な担
体、移植、直接注射または直接適用などの種々の方法に
よってジピリダモルを増殖部位に局所供給することから
なる。 【効果】 細胞増殖の阻害は血管再狭窄、硬皮症、乾癬
および慢性関節リウマチなどの増殖性疾患の治療に有用
である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、増殖性疾患を治療する
ためにジピリダモル(dipyridamole)を局所供給すること
に関する。
ためにジピリダモル(dipyridamole)を局所供給すること
に関する。
【０００２】
【従来の技術】血管再狭窄、硬皮症、乾癬、および慢性
関節リウマチなどの増殖性の疾患は、いずれも特定の組
織または器官の細胞が過剰増殖するという基本的な機序
を有している。これら疾患のそれぞれにおいては、細胞
の過剰増殖が疾患の発生に大きく寄与している。
関節リウマチなどの増殖性の疾患は、いずれも特定の組
織または器官の細胞が過剰増殖するという基本的な機序
を有している。これら疾患のそれぞれにおいては、細胞
の過剰増殖が疾患の発生に大きく寄与している。
【０００３】例えば、血管の再狭窄は、経皮経管冠動脈
形成術(ＰＴＣＡ)、アテレクトミー(atherectomy)、レ
ーザー血管形成術および動脈バイパス移植術に続く冠動
脈の再閉塞を特徴とする。冠動脈の再閉塞の一部は、血
管平滑筋細胞の過剰増殖によって引き起こされる。Aust
inら[Journal of the American College of Cardiology
6: 369-375 (1985年8月)]の「経皮経管冠動脈形成術後
の再発性冠動脈狭窄の説明としての平滑筋細胞の内膜増
殖」を参照。
形成術(ＰＴＣＡ)、アテレクトミー(atherectomy)、レ
ーザー血管形成術および動脈バイパス移植術に続く冠動
脈の再閉塞を特徴とする。冠動脈の再閉塞の一部は、血
管平滑筋細胞の過剰増殖によって引き起こされる。Aust
inら[Journal of the American College of Cardiology
6: 369-375 (1985年8月)]の「経皮経管冠動脈形成術後
の再発性冠動脈狭窄の説明としての平滑筋細胞の内膜増
殖」を参照。
【０００４】血管の再狭窄は、経皮経管冠動脈形成術
(ＰＴＣＡ)、アテレクトミー、レーザー血管形成術およ
び動脈バイパス移植術による被遮断動脈の手術介入の後
の主要かつ長期の合併症であった。ＰＴＣＡを受けた患
者の約３５％においては、手術後の３〜６カ月以内に再
閉塞が発生する。血管再狭窄を治療するための最近の方
法には、ステントなどの装置による機械的介入、または
ヘパリン、低分子量ヘパリン、クマリン、アスピリン、
魚油、カルシウム拮抗薬、ステロイドおよびプロスタサ
イクリンを含む薬理学的治療法が含まれる。これらの方
法は再閉塞率を抑制することはできず、血管再狭窄の治
療および予防には有効ではない。Hermansら[American H
eart Journal 122: 171-187 (1991年7月)]の「経皮経管
冠動脈形成術後の再狭窄の防止："魔法の弾丸"の探求」
を参照。
(ＰＴＣＡ)、アテレクトミー、レーザー血管形成術およ
び動脈バイパス移植術による被遮断動脈の手術介入の後
の主要かつ長期の合併症であった。ＰＴＣＡを受けた患
者の約３５％においては、手術後の３〜６カ月以内に再
閉塞が発生する。血管再狭窄を治療するための最近の方
法には、ステントなどの装置による機械的介入、または
ヘパリン、低分子量ヘパリン、クマリン、アスピリン、
魚油、カルシウム拮抗薬、ステロイドおよびプロスタサ
イクリンを含む薬理学的治療法が含まれる。これらの方
法は再閉塞率を抑制することはできず、血管再狭窄の治
療および予防には有効ではない。Hermansら[American H
eart Journal 122: 171-187 (1991年7月)]の「経皮経管
冠動脈形成術後の再狭窄の防止："魔法の弾丸"の探求」
を参照。
【０００５】線維芽細胞および間葉細胞の過剰増殖は慢
性関節リウマチおよび乾癬と関係している。慢性関節リ
ウマチの特徴である炎症過程は、間葉細胞の活発な増殖
を誘導する成長因子の放出の結果になる。この増殖は、
関節を構成する結合組織を破壊しうる酵素を過剰量産生
することと関係している。増殖反応を抑制する薬理学的
な薬物は、慢性関節リウマチの破壊ポテンシャルの一部
を抑制するのに有効であろう。Harris[Arthritis and R
heumatism 19: 68-72 (1976年1月-2月)]の「慢性関節リ
ウマチの増殖性損傷の病因の最近の洞察」を参照。
性関節リウマチおよび乾癬と関係している。慢性関節リ
ウマチの特徴である炎症過程は、間葉細胞の活発な増殖
を誘導する成長因子の放出の結果になる。この増殖は、
関節を構成する結合組織を破壊しうる酵素を過剰量産生
することと関係している。増殖反応を抑制する薬理学的
な薬物は、慢性関節リウマチの破壊ポテンシャルの一部
を抑制するのに有効であろう。Harris[Arthritis and R
heumatism 19: 68-72 (1976年1月-2月)]の「慢性関節リ
ウマチの増殖性損傷の病因の最近の洞察」を参照。
【０００６】硬皮症(全身性の硬化症)は、血管、皮膚、
筋骨格、胃腸、肺、心臓および腎臓系に主として影響を
及ぼす複数系の疾患である。全身性硬化症の見掛けの拡
散した臨床的特徴は、種々の標的器官に特有の血管損傷
に関係していると考えられている。この血管損傷は炎
症、増殖および硬化の相を有しており、明らかに線維芽
細胞活性が可能な細胞および線維芽細胞の増殖に関係し
ている。この線維芽細胞の活性化および増殖の機序を制
御することは、全身性の硬化症を治療または予防するの
に有用であろう。Campbellら[Seminars in Arthritis a
nd Rheumatism 4:351-368 (1975年5月)]の「全身性硬化
症の病因：血管の仮説」を参照。
筋骨格、胃腸、肺、心臓および腎臓系に主として影響を
及ぼす複数系の疾患である。全身性硬化症の見掛けの拡
散した臨床的特徴は、種々の標的器官に特有の血管損傷
に関係していると考えられている。この血管損傷は炎
症、増殖および硬化の相を有しており、明らかに線維芽
細胞活性が可能な細胞および線維芽細胞の増殖に関係し
ている。この線維芽細胞の活性化および増殖の機序を制
御することは、全身性の硬化症を治療または予防するの
に有用であろう。Campbellら[Seminars in Arthritis a
nd Rheumatism 4:351-368 (1975年5月)]の「全身性硬化
症の病因：血管の仮説」を参照。
【０００７】増殖性疾患の病因においては、過剰の細胞
増殖が種々の成長因子およびサイトカイン類、例えば血
小板由来の成長因子(ＰＤＧＦ)、表皮成長因子(ＥＧ
Ｆ)、線維芽細胞成長因子(ＦＧＦ)およびインターロイ
キン−１(ＩＬ−１)の存在の結果として発生する。例え
ば、血液および損傷を受けた動脈血管壁中の細胞構成物
によって産生される成長因子は血管再狭窄における平滑
筋細胞の増殖を媒介する。従って、種々の成長因子によ
って引き起こされる細胞増殖を阻害するためにジピリダ
モルを投与する新規な方法は、乾癬、慢性関節リウマ
チ、硬皮症、および血管再狭窄などの増殖性疾患の治療
に有用である[The American Journal of Medicine 70:
1231-1236 (1981年6月)]。
増殖が種々の成長因子およびサイトカイン類、例えば血
小板由来の成長因子(ＰＤＧＦ)、表皮成長因子(ＥＧ
Ｆ)、線維芽細胞成長因子(ＦＧＦ)およびインターロイ
キン−１(ＩＬ−１)の存在の結果として発生する。例え
ば、血液および損傷を受けた動脈血管壁中の細胞構成物
によって産生される成長因子は血管再狭窄における平滑
筋細胞の増殖を媒介する。従って、種々の成長因子によ
って引き起こされる細胞増殖を阻害するためにジピリダ
モルを投与する新規な方法は、乾癬、慢性関節リウマ
チ、硬皮症、および血管再狭窄などの増殖性疾患の治療
に有用である[The American Journal of Medicine 70:
1231-1236 (1981年6月)]。
【０００８】通常、ジピリダモルは抗血小板物質または
ホスホジエステラーゼ阻害物質であると規定されてい
る。この物質が、独立して、またはアスピリンおよび／
またはプロスタサイクリンと組合せて血管再狭窄の治療
用に研究された。これらの研究の結果により、ジピリダ
モルは全身投与されたときに患者の血管再狭窄の治療ま
たは予防に有効ではないことが示された[Hermansら: Am
erican Heart Journal 122: 171-187 (1991年7月); Har
kerら: Arteriosclerosis 10: 828a (1990年9月-10月);
およびFitzGerald: The New England Journal of Medi
cine 316: 1247-57 (1987年5月)]。再狭窄の治療にジピ
リダモルを使用することは、これらの研究においては全
身の投与法の故に有効ではなかった。血清が、細胞増殖
の阻害物質として全身投与されたジピリダモルの有効性
を減少させる。
ホスホジエステラーゼ阻害物質であると規定されてい
る。この物質が、独立して、またはアスピリンおよび／
またはプロスタサイクリンと組合せて血管再狭窄の治療
用に研究された。これらの研究の結果により、ジピリダ
モルは全身投与されたときに患者の血管再狭窄の治療ま
たは予防に有効ではないことが示された[Hermansら: Am
erican Heart Journal 122: 171-187 (1991年7月); Har
kerら: Arteriosclerosis 10: 828a (1990年9月-10月);
およびFitzGerald: The New England Journal of Medi
cine 316: 1247-57 (1987年5月)]。再狭窄の治療にジピ
リダモルを使用することは、これらの研究においては全
身の投与法の故に有効ではなかった。血清が、細胞増殖
の阻害物質として全身投与されたジピリダモルの有効性
を減少させる。
【０００９】全身投与されたジピリダモルに対する血清
の作用の観察にのみ基づくと、最終的にジピリダモルを
抗増殖薬物として使用することを発見することはできな
かったであろう。本発明は細胞増殖を阻害する方法とし
てジピリダモルを局所供給することを開示するものであ
り、再狭窄、硬皮症、乾癬および慢性関節リウマチなど
の増殖性疾患の治療に有用である。
の作用の観察にのみ基づくと、最終的にジピリダモルを
抗増殖薬物として使用することを発見することはできな
かったであろう。本発明は細胞増殖を阻害する方法とし
てジピリダモルを局所供給することを開示するものであ
り、再狭窄、硬皮症、乾癬および慢性関節リウマチなど
の増殖性疾患の治療に有用である。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、哺乳動物の
細胞増殖を阻害する方法を提供するものであり、阻害量
のジピリダモルを局所供給することからなる。
細胞増殖を阻害する方法を提供するものであり、阻害量
のジピリダモルを局所供給することからなる。
【００１１】
【課題を解決するための手段】ジピリダモルは冠動脈拡
張薬として広範に使用されている周知の化合物であり[T
he Merck Index Tenth Edition: 3366 (1983)]、その化
学名は２,６−ビス(ジエタノール−アミノ)−４,８−ジ
ピペリジノピリミド[５,４−ｄ]ピリミジンである。そ
の製法は英国特許 807,826 (1959年；Thomaeに対して)
に開示されている。
張薬として広範に使用されている周知の化合物であり[T
he Merck Index Tenth Edition: 3366 (1983)]、その化
学名は２,６−ビス(ジエタノール−アミノ)−４,８−ジ
ピペリジノピリミド[５,４−ｄ]ピリミジンである。そ
の製法は英国特許 807,826 (1959年；Thomaeに対して)
に開示されている。
【００１２】細胞増殖を処置するための阻害量のジピリ
ダモルの局所供給は、増殖部位またはその近くにジピリ
ダモルを投与する種々の方法によることができる。局所
供給法の例は限定を意図するものではなく、利用できる
方法の例示である。その例には、局所供給カテーテル、
部位特異的な担体、移植、直接注射、または直接適用が
含まれる。
ダモルの局所供給は、増殖部位またはその近くにジピリ
ダモルを投与する種々の方法によることができる。局所
供給法の例は限定を意図するものではなく、利用できる
方法の例示である。その例には、局所供給カテーテル、
部位特異的な担体、移植、直接注射、または直接適用が
含まれる。
【００１３】カテーテルによる局所供給は、医薬物質を
増殖病巣に直接投与することを可能にする。バルーン・
カテーテルを用いる局所供給の例は、EPO 383 492 A2お
よび米国特許 4,636,195 [Wolinsky; 1987年1月13日]に
記載されている。
増殖病巣に直接投与することを可能にする。バルーン・
カテーテルを用いる局所供給の例は、EPO 383 492 A2お
よび米国特許 4,636,195 [Wolinsky; 1987年1月13日]に
記載されている。
【００１４】移植による局所供給は、増殖病巣に医薬物
質を含むマトリックスを手術によって設置することを意
味する。この移植されたマトリックスが拡散、化学反応
または溶媒活性化物質によって医薬物質を放出する[Lan
ger: Science 249: 1527-1533 (1990年9月)]。移植によ
る局所供給の例はステントの使用である。ステントは冠
動脈の崩壊および再閉塞を機械的に防止するように設計
されている。ステント中に医薬物質を導入して薬物を増
殖部位に直接供給する。この方法による局所供給はKohn
[Pharmaceutical Technology (1990年10月)]が記載して
いる。
質を含むマトリックスを手術によって設置することを意
味する。この移植されたマトリックスが拡散、化学反応
または溶媒活性化物質によって医薬物質を放出する[Lan
ger: Science 249: 1527-1533 (1990年9月)]。移植によ
る局所供給の例はステントの使用である。ステントは冠
動脈の崩壊および再閉塞を機械的に防止するように設計
されている。ステント中に医薬物質を導入して薬物を増
殖部位に直接供給する。この方法による局所供給はKohn
[Pharmaceutical Technology (1990年10月)]が記載して
いる。
【００１５】第２の例は、医薬物質を含有しているポリ
マーが液体の形態で病巣に注射される供給系である。次
いで、ポリマーが硬化してその場所で移植体を形成す
る。この方法はPCT WO 90/03768 [Donn; 1990年4月19
日]に記載されている。
マーが液体の形態で病巣に注射される供給系である。次
いで、ポリマーが硬化してその場所で移植体を形成す
る。この方法はPCT WO 90/03768 [Donn; 1990年4月19
日]に記載されている。
【００１６】別の例は、ポリマーによる内管腔シーリン
グによって医薬物質を供給することである。この方法は
カテーテルを利用して管腔の内部表面にポリマー性移植
体を適用する。これにより、生物分解性ポリマー移植体
中に導入された医薬物質が手術部位に放出される。これ
はPCT WO 90/01969 [Schindler; 1989年8月23日]に記載
されている。
グによって医薬物質を供給することである。この方法は
カテーテルを利用して管腔の内部表面にポリマー性移植
体を適用する。これにより、生物分解性ポリマー移植体
中に導入された医薬物質が手術部位に放出される。これ
はPCT WO 90/01969 [Schindler; 1989年8月23日]に記載
されている。
【００１７】移植による局所供給の最後の例は、小泡体
または微粒子を増殖部位に直接注射することによる。こ
れらの微粒子は、タンパク質、脂質、炭水化物または合
成ポリマーなどの物質から構成されていてよい。これら
の微粒子は、微粒子全体に導入されたか、または微粒子
に被覆された医薬物質を含んでいる。微粒子を含む供給
系は、Lange[Science 249: 1527-1533 (1990年9月)]お
よびMathiowitzら[J.App.Poly.Sci. 26: 809 (1981)]が
記載している。
または微粒子を増殖部位に直接注射することによる。こ
れらの微粒子は、タンパク質、脂質、炭水化物または合
成ポリマーなどの物質から構成されていてよい。これら
の微粒子は、微粒子全体に導入されたか、または微粒子
に被覆された医薬物質を含んでいる。微粒子を含む供給
系は、Lange[Science 249: 1527-1533 (1990年9月)]お
よびMathiowitzら[J.App.Poly.Sci. 26: 809 (1981)]が
記載している。
【００１８】部位特異的な担体による局所供給は、増殖
性細胞に薬物を指向または結合させる担体に医薬物質を
結合させることによる。この供給法の例には、タンパク
質リガンドまたはモノクローナル抗体または膜固定リン
カーなどの担体の使用が含まれる[Lange: Science 249:
1527-1533 (1990年9月); Langworth: Genetic Enginee
ring News (1990年9月)]。
性細胞に薬物を指向または結合させる担体に医薬物質を
結合させることによる。この供給法の例には、タンパク
質リガンドまたはモノクローナル抗体または膜固定リン
カーなどの担体の使用が含まれる[Lange: Science 249:
1527-1533 (1990年9月); Langworth: Genetic Enginee
ring News (1990年9月)]。
【００１９】直接適用による局所供給には局所適用法の
使用が含まれる。直接適用による局所供給の例は手術中
の動脈バイパス移植体への医薬物質の直接適用である。
使用が含まれる。直接適用による局所供給の例は手術中
の動脈バイパス移植体への医薬物質の直接適用である。
【００２０】直接注射による局所供給は、不活性担体
(滅菌食塩水など)に懸濁させたジピリダモルの微細な粒
子を増殖部位に直接注射することを言うものである。
(滅菌食塩水など)に懸濁させたジピリダモルの微細な粒
子を増殖部位に直接注射することを言うものである。
【００２１】治療効果を生じるのに必要なジピリダモル
の用量は投与方法および患者の特定の環境に依存する。
ジピリダモルの治療用量は細胞の増殖を阻害するに十分
な量である。好ましい用量範囲は増殖部位またはその近
くに供給される約１μg／日〜約１００,０００μg／日
である。
の用量は投与方法および患者の特定の環境に依存する。
ジピリダモルの治療用量は細胞の増殖を阻害するに十分
な量である。好ましい用量範囲は増殖部位またはその近
くに供給される約１μg／日〜約１００,０００μg／日
である。
【００２２】「治療」なる用語には、本発明に係る化合
物を投与して症状の開始を防止、症状を緩和、または疾
患、徴候もしくは異常を排除することが含まれる。
物を投与して症状の開始を防止、症状を緩和、または疾
患、徴候もしくは異常を排除することが含まれる。
【００２３】局所供給カテーテルと共に使用するための
微粒子は次の成分：即ち、生物学的界面活性剤(０.１〜
３容量％)、デキストロース(２〜５容量％)、ジピリダ
モル(２〜１０ミクロン粒子に粉砕；０.１〜１０mg／m
l)および水を用いて製造することができる。
微粒子は次の成分：即ち、生物学的界面活性剤(０.１〜
３容量％)、デキストロース(２〜５容量％)、ジピリダ
モル(２〜１０ミクロン粒子に粉砕；０.１〜１０mg／m
l)および水を用いて製造することができる。
【００２４】上記の成分を混合し、増殖性病巣に注射す
る。以下に挙げるジピリダモルの局所供給用の製剤の例
は説明のためだけのものであって、いかなる意味におい
ても本発明の範囲を限定するものではない。以下の成分
を用いて微粒子を製造した： このマイクロカプセルをカテーテルを用いて増殖性病巣
に注射する。
る。以下に挙げるジピリダモルの局所供給用の製剤の例
は説明のためだけのものであって、いかなる意味におい
ても本発明の範囲を限定するものではない。以下の成分
を用いて微粒子を製造した： このマイクロカプセルをカテーテルを用いて増殖性病巣
に注射する。
【００２５】本発明の必須の態様は、細胞増殖を防止す
るためにジピリダモルの局所供給を提供することであ
る。細胞増殖はサイトカイン類、例えばインターロイキ
ン−１(ＩＬ−１)または多数の成長因子、例えば血小板
由来の成長因子(ＰＤＧＦ)、表皮成長因子(ＥＧＦ)、お
よび／または線維芽細胞成長因子(ＦＧＦ)によって誘導
することができる。
るためにジピリダモルの局所供給を提供することであ
る。細胞増殖はサイトカイン類、例えばインターロイキ
ン−１(ＩＬ−１)または多数の成長因子、例えば血小板
由来の成長因子(ＰＤＧＦ)、表皮成長因子(ＥＧＦ)、お
よび／または線維芽細胞成長因子(ＦＧＦ)によって誘導
することができる。
【００２６】再狭窄を治療するためにジピリダモルを使
用する以前の試みは、全身的な投与法であるが故に有効
ではなかった。全身投与には、生物全体に医薬物質を導
入する供給法が含まれる。全身供給の例には経口および
静脈内投与が含まれる。
用する以前の試みは、全身的な投与法であるが故に有効
ではなかった。全身投与には、生物全体に医薬物質を導
入する供給法が含まれる。全身供給の例には経口および
静脈内投与が含まれる。
【００２７】血清が、細胞増殖の阻害物質として全身投
与されたジピリダモルの有効性を減少させる。ジピリダ
モルの抗増殖活性に対する血清の作用は次のようである
ことが示されている。Ross[Journal of Cell Biology 5
0: 172 (1971)]が記載している外植法によって導いたウ
サギ大動脈由来の平滑筋細胞を、１０％ウシ胎児血清[G
ibco Laboratories, Grand Island, NY]、２mＭ Ｌ−グ
ルタミン、１００Ｕ／ml ペニシリン、および１００μg
／ml ストレプトマイシンを含むDulbeccoの改良Eagle培
地(ＤＭＥＭ)の９６ウエル組織培養プレートに蒔いた。
９６ウエル微量滴定プレート中の増殖が抑制された全面
培養物を、１％、５％もしくは２０％血清[Hyclone Lab
oratories, Logan, Utah]、２mＭ Ｌ−グルタミン、１
００Ｕ／ml ペニシリン、１００μg／ml ストレプトマ
イシン、４０ng／ml ＰＤＧＦ[Genzyme, Cambridge, M
A]、１μＣi／ml 3Ｈチミジン[DuPont, Boston, MA]お
よび表示した濃度のジピリダモル[Sigma Chemical, St.
Louis, MO]を含む培地中でインキュベートした。５％Ｃ
Ｏ2／９５％空気のもと、３７℃で２４時間、細胞をイ
ンキュベートした。２４時間後に細胞をメタノール中で
固定し、ＤＮＡの合成を3Ｈチミジンの取込みによって
測定した[Boninら: Exp.Cell Res. 181, 475-482 (198
9)]。以下に挙げる表１は、血清濃度の増加がジピリダ
モルの増殖阻害作用を減少させることを示すものであ
る。
与されたジピリダモルの有効性を減少させる。ジピリダ
モルの抗増殖活性に対する血清の作用は次のようである
ことが示されている。Ross[Journal of Cell Biology 5
0: 172 (1971)]が記載している外植法によって導いたウ
サギ大動脈由来の平滑筋細胞を、１０％ウシ胎児血清[G
ibco Laboratories, Grand Island, NY]、２mＭ Ｌ−グ
ルタミン、１００Ｕ／ml ペニシリン、および１００μg
／ml ストレプトマイシンを含むDulbeccoの改良Eagle培
地(ＤＭＥＭ)の９６ウエル組織培養プレートに蒔いた。
９６ウエル微量滴定プレート中の増殖が抑制された全面
培養物を、１％、５％もしくは２０％血清[Hyclone Lab
oratories, Logan, Utah]、２mＭ Ｌ−グルタミン、１
００Ｕ／ml ペニシリン、１００μg／ml ストレプトマ
イシン、４０ng／ml ＰＤＧＦ[Genzyme, Cambridge, M
A]、１μＣi／ml 3Ｈチミジン[DuPont, Boston, MA]お
よび表示した濃度のジピリダモル[Sigma Chemical, St.
Louis, MO]を含む培地中でインキュベートした。５％Ｃ
Ｏ2／９５％空気のもと、３７℃で２４時間、細胞をイ
ンキュベートした。２４時間後に細胞をメタノール中で
固定し、ＤＮＡの合成を3Ｈチミジンの取込みによって
測定した[Boninら: Exp.Cell Res. 181, 475-482 (198
9)]。以下に挙げる表１は、血清濃度の増加がジピリダ
モルの増殖阻害作用を減少させることを示すものであ
る。
【表１】 表１ ジピリダモルによるＤＮＡ合成の阻害に及ぼす 血清濃度の作用 ジピリダモル ＤＮＡ合成の阻害率(％) (μg／ml) １％血清 ５％血清 ２０％血清 ０ ０ ０ ０ ０.０４ ５９ ５２ ６ ０.０８ ７０ ５３ ０ ０.１５ ７９ ６０ ３３ ０.３ ８０ ７１ ３８ ０.６ ８６ ８０ ６０ １.２ ９０ ８７ ７４ ２.５ ９３ ９２ ７７
【００２８】全身投与されたジピリダモルの細胞増殖に
対する作用は次のように示された。Clowesら[Lab.Inves
t. 49: 208-215 (1983)]の記載のように膨張２Ｆ Fogar
tyバルーン・カテーテルを３回通すことによって、雄性
Sprague-Dawleyラット(３５０〜４００g)の左総頸動脈
に対するバルーン損傷を行なった。動物をケタミン(８
０mg／kg；筋肉内；Aveco, Ft.Dodge, IA)およびロムパ
ン(１６mg／kg；筋肉内；Mobay Corp., Shawnee, KA)で
麻酔した。左総頸動物へのバルーン・カテーテルの導入
は外頸動脈中の切れ目から行ない、これを手術の終了時
にふさいだ。ジピリダモルを２週間全身投与した(食餌
中の混合物として０.０３および０.１０重量／重量％；
それぞれ約３０および１００mg／kg／日に等しい)。バ
ルーン損傷を受けたラットの頸動脈の内膜の被厚化に対
する有意の作用は以下の表２に示すように観察されなか
った。
対する作用は次のように示された。Clowesら[Lab.Inves
t. 49: 208-215 (1983)]の記載のように膨張２Ｆ Fogar
tyバルーン・カテーテルを３回通すことによって、雄性
Sprague-Dawleyラット(３５０〜４００g)の左総頸動脈
に対するバルーン損傷を行なった。動物をケタミン(８
０mg／kg；筋肉内；Aveco, Ft.Dodge, IA)およびロムパ
ン(１６mg／kg；筋肉内；Mobay Corp., Shawnee, KA)で
麻酔した。左総頸動物へのバルーン・カテーテルの導入
は外頸動脈中の切れ目から行ない、これを手術の終了時
にふさいだ。ジピリダモルを２週間全身投与した(食餌
中の混合物として０.０３および０.１０重量／重量％；
それぞれ約３０および１００mg／kg／日に等しい)。バ
ルーン損傷を受けたラットの頸動脈の内膜の被厚化に対
する有意の作用は以下の表２に示すように観察されなか
った。
【表２】 表２ 内膜の被厚化に及ぼすジピリダモルの 全身投与の作用 ジピリダモルの全身投与 内膜被厚化の面積 (食餌中の重量／重量％) mm2(対照に対する％) ０.００ ０.１２０±０.０１４ (１００) ０.０３ ０.１１６±０.０１７ (９７.６) ０.１０ ０.１０９±０.０１４ (９０.８）
【００２９】
【実施例】ジピリダモルを局所供給することにより細胞
増殖および内膜被厚化を制御する本発明の効果をインビ
ボの研究によって証明した。以下に挙げる実施例は本発
明を説明するものであり、本発明を限定するものではな
い。実施例１ 頸動脈のバルーン損傷 Ｃｌｏｗｅｓら[Lab.Invest. 49: 208-215 (1983)]の記
載のように膨張２Ｆ Fogartyバルーン・カテーテルを３
回通すことによって、雄性Sprague-Dawleyラット(３５
０〜４００g)の左総頸動脈に対するバルーン損傷を行な
った。動物をケタミン(８０mg／kg；筋肉内)およびロム
パン(１６mg／kg；筋肉内)で麻酔した。左総頸動物への
バルーン・カテーテルの導入は外頸動脈中の切れ目から
行ない、これを手術の終了時にふさいだ。ジピリダモル
の連続局所供給は、ラットの背中に皮下移植したミノス
モティック(minosmotic)ポンプによって行なった。ポン
プを手術前に前処理し、バルーン損傷の直後に移植し
た。投与溶液を、マイクロ-レナタン(micro-renathane)
カテーテル[ＭＲＥ-４０；Baxter Healthcare, Santa A
na,CA]を用いて５μl／時の速度で、損傷を与えた頸動
脈の周りの外膜(外部)間隙に供給した。このカテーテル
を、その場所で２本の結紮糸(４−０シルク)を用いて左
外頸動脈に縫合した。手術の１４日後に動物を麻酔し
(上記を参照)、亜鉛ホルマリン固定液[AnatechLTD., Ba
ttle Creek, MI]を用いて生理学的圧力のもと逆行する
ように腹部大動脈から灌流した。頸動脈の中部切片(５m
m)を動物から採取し、処理し、パラフィン中に埋没させ
た。それぞれの血管の３つの隣接した交差切片(５μm厚
み)を切り取り、ヘマトキシリンとエオシンで染色し、
交差切片の内膜面積を画像分析機[Quantimet 970；Camb
ridge Inst., Cambridge, UK]で測定した。
増殖および内膜被厚化を制御する本発明の効果をインビ
ボの研究によって証明した。以下に挙げる実施例は本発
明を説明するものであり、本発明を限定するものではな
い。実施例１ 頸動脈のバルーン損傷 Ｃｌｏｗｅｓら[Lab.Invest. 49: 208-215 (1983)]の記
載のように膨張２Ｆ Fogartyバルーン・カテーテルを３
回通すことによって、雄性Sprague-Dawleyラット(３５
０〜４００g)の左総頸動脈に対するバルーン損傷を行な
った。動物をケタミン(８０mg／kg；筋肉内)およびロム
パン(１６mg／kg；筋肉内)で麻酔した。左総頸動物への
バルーン・カテーテルの導入は外頸動脈中の切れ目から
行ない、これを手術の終了時にふさいだ。ジピリダモル
の連続局所供給は、ラットの背中に皮下移植したミノス
モティック(minosmotic)ポンプによって行なった。ポン
プを手術前に前処理し、バルーン損傷の直後に移植し
た。投与溶液を、マイクロ-レナタン(micro-renathane)
カテーテル[ＭＲＥ-４０；Baxter Healthcare, Santa A
na,CA]を用いて５μl／時の速度で、損傷を与えた頸動
脈の周りの外膜(外部)間隙に供給した。このカテーテル
を、その場所で２本の結紮糸(４−０シルク)を用いて左
外頸動脈に縫合した。手術の１４日後に動物を麻酔し
(上記を参照)、亜鉛ホルマリン固定液[AnatechLTD., Ba
ttle Creek, MI]を用いて生理学的圧力のもと逆行する
ように腹部大動脈から灌流した。頸動脈の中部切片(５m
m)を動物から採取し、処理し、パラフィン中に埋没させ
た。それぞれの血管の３つの隣接した交差切片(５μm厚
み)を切り取り、ヘマトキシリンとエオシンで染色し、
交差切片の内膜面積を画像分析機[Quantimet 970；Camb
ridge Inst., Cambridge, UK]で測定した。
【００３０】薬物処理群と対照群の内膜面積の相違の統
計学的有意性を、Tallaridaら[Manual of Pharmacologi
c Calculations with Computer Programs, Springer-Ve
rlag, New York, 1981, p.51]の記載のようにStudentの
t-検定を用いて分析した。０.０５以下のＰ値を統計学
的有意性を示すものとして採用した。この結果を以下の
表３に示す。
計学的有意性を、Tallaridaら[Manual of Pharmacologi
c Calculations with Computer Programs, Springer-Ve
rlag, New York, 1981, p.51]の記載のようにStudentの
t-検定を用いて分析した。０.０５以下のＰ値を統計学
的有意性を示すものとして採用した。この結果を以下の
表３に示す。
【表３】 表３ 内膜の被厚化に及ぼすジピリダモルの 局所投与の作用 ジピリダモルの局所外膜投与 内膜被厚化の面積 (μg／日) mm2(対照に対する％) ０(媒体) ０.１２９±０.０１３ (１００) ６００ ０.０８７±０.０１１ (６７.４)* * 対応する対照群(即ち、ジピリダモルが存在しない)に対して Ｐ＜０.０５
【００３１】実施例２ また、ジピリダモルは間葉に由来する細胞の増殖を抑制
する。ジピリダモルによる線維芽細胞の増殖の阻害を次
のようにして証明した。２０,０００個のＢalb／c３Ｔ
３線維芽細胞[American Tissue Culture Type, ＣＣＬ
−１６３]を、５％ウシ胎児血清、２mＭ Ｌ−グルタミ
ン、１００Ｕ／ml ペニシリン、および１００μg／ml
ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ(３ml)の１２ウエル
組織培養プレートに蒔き、１８〜２４時間インキュベー
トした。次いで、細胞を、表示した濃度のジピリダモル
を含有する上記培地に移した。３日後に細胞の増殖をＺ
ＭＣoulterカウンター[Coulter Diagnostic, Inc.]を用
いて数えることにより測定した。
する。ジピリダモルによる線維芽細胞の増殖の阻害を次
のようにして証明した。２０,０００個のＢalb／c３Ｔ
３線維芽細胞[American Tissue Culture Type, ＣＣＬ
−１６３]を、５％ウシ胎児血清、２mＭ Ｌ−グルタミ
ン、１００Ｕ／ml ペニシリン、および１００μg／ml
ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ(３ml)の１２ウエル
組織培養プレートに蒔き、１８〜２４時間インキュベー
トした。次いで、細胞を、表示した濃度のジピリダモル
を含有する上記培地に移した。３日後に細胞の増殖をＺ
ＭＣoulterカウンター[Coulter Diagnostic, Inc.]を用
いて数えることにより測定した。
【表４】
【００３２】実施例３ ジピリダモルは多数の成長因子によって誘導される平滑
筋細胞の増殖を阻害する。ウサギ大動脈(外植法によっ
て誘導)由来の平滑筋細胞を、１０％ウシ胎児血清、２m
Ｍ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ml ペニシリン、および
１００μg／mlストレプトマイシンを含むＤＭＥＭの９
６ウエル組織培養プレートに蒔いた。９６ウエル微量滴
定プレート中の増殖が抑制された全面培養物を、１％の
血小板に乏しい血漿、２mＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ
／ml ペニシリン、１００μg／mlストレプトマイシン、
２０ng／ml ＰＤＧＦ、３ng／ml ＥＧＦ[Genzyme]、３n
g／ml ＦＧＦ[Genzyme]、１μＣi／ml 3Ｈチミジンおよ
び表示した濃度のジピリダモルを含む培地中でインキュ
ベートした。５％ＣＯ2／９５％空気のもと、３７℃で
２４時間、細胞をインキュベートした。２４時間後に細
胞をメタノール中で固定し、ＤＮＡの合成を上記のよう
に3Ｈチミジンの取込みにより測定した。以下に挙げる
表５の結果は、ジピリダモルがＰＤＧＦ、ＦＧＦおよび
ＥＧＦによって誘導される細胞増殖を阻害することを示
すものである。
筋細胞の増殖を阻害する。ウサギ大動脈(外植法によっ
て誘導)由来の平滑筋細胞を、１０％ウシ胎児血清、２m
Ｍ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ml ペニシリン、および
１００μg／mlストレプトマイシンを含むＤＭＥＭの９
６ウエル組織培養プレートに蒔いた。９６ウエル微量滴
定プレート中の増殖が抑制された全面培養物を、１％の
血小板に乏しい血漿、２mＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ
／ml ペニシリン、１００μg／mlストレプトマイシン、
２０ng／ml ＰＤＧＦ、３ng／ml ＥＧＦ[Genzyme]、３n
g／ml ＦＧＦ[Genzyme]、１μＣi／ml 3Ｈチミジンおよ
び表示した濃度のジピリダモルを含む培地中でインキュ
ベートした。５％ＣＯ2／９５％空気のもと、３７℃で
２４時間、細胞をインキュベートした。２４時間後に細
胞をメタノール中で固定し、ＤＮＡの合成を上記のよう
に3Ｈチミジンの取込みにより測定した。以下に挙げる
表５の結果は、ジピリダモルがＰＤＧＦ、ＦＧＦおよび
ＥＧＦによって誘導される細胞増殖を阻害することを示
すものである。
【表５】 表５ ＰＤＧＦ、ＦＧＦまたはＥＧＦによって誘導される ＤＮＡ合成のジピリダモルによる阻害 ジピリダモル ＤＮＡ合成の阻害率(％) (μg／ml) ＦＧＦ ＥＧＦ ＰＤＧＦ ０ ０ ０ ０ ０.０８ ６７ ６８ ６４ ０.１５ ７４ ７６ ７１ ０.３２ ８０ ８５ ８２ ０.６４ ８７ ９０ ８９ １.２ ９２ ９４ ９３ ２.５ ９３ ９６ ９６
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャイ・パル・シン アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ヒル・クレスト・コート13774番
Claims (6)
- 【請求項１】 有効量のジピリダモルを増殖性部位に直
接供給するように適合させた医薬製剤。 - 【請求項２】 有効量のジピリダモルを増殖性の血管平
滑筋細胞に直接供給するように適合させた医薬製剤。 - 【請求項３】 製剤が局所供給カテーテルと組合せて使
用するように適合させられている請求項２に記載の製
剤。 - 【請求項４】 製剤が部位特異的な担体と組合せて使用
するように適合させられている請求項２に記載の製剤。 - 【請求項５】 製剤が膜固定されるリンカーと組合せて
使用するように適合させられている請求項２に記載の製
剤。 - 【請求項６】 製剤が直接注射と組合せて使用するよう
に適合させられている請求項２に記載の製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/795,434 US5270047A (en) | 1991-11-21 | 1991-11-21 | Local delivery of dipyridamole for the treatment of proliferative diseases |
| US795434 | 1991-11-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05201862A true JPH05201862A (ja) | 1993-08-10 |
Family
ID=25165502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4308615A Withdrawn JPH05201862A (ja) | 1991-11-21 | 1992-11-18 | 増殖性疾患の治療のためのジピリダモル |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5270047A (ja) |
| EP (1) | EP0543653A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05201862A (ja) |
| KR (1) | KR930009607A (ja) |
| AU (1) | AU661067B2 (ja) |
| CA (1) | CA2083223A1 (ja) |
| HU (1) | HU212422B (ja) |
| MX (1) | MX9206610A (ja) |
| NO (1) | NO924461L (ja) |
| RU (1) | RU2084224C1 (ja) |
| TW (1) | TW252917B (ja) |
| ZA (1) | ZA928832B (ja) |
Families Citing this family (89)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6395494B1 (en) | 1993-05-13 | 2002-05-28 | Neorx Corporation | Method to determine TGF-β |
| US5770609A (en) * | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6306421B1 (en) | 1992-09-25 | 2001-10-23 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5595722A (en) * | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
| US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| EP0681475B1 (en) * | 1993-01-28 | 2010-10-27 | Boston Scientific Limited | Therapeutic inhibitors of vascular smooth muscle cells |
| US6663881B2 (en) * | 1993-01-28 | 2003-12-16 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
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| WO1996040098A2 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
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| US7550005B2 (en) | 1995-06-07 | 2009-06-23 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| US5609629A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-11 | Med Institute, Inc. | Coated implantable medical device |
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