JPH05178848A - Dihydrobenzofuran derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To provide a new compound having excellent antioxidizing activity, thus useful for the fields such as of foods andmedicines. CONSTITUTION:The objective compound of formula I [R<1> to R<3> are each lower alkyl; R<4> is (CH2)m-R<5> (m is 1-13; R<5> is H, methyl, OH or aryl)], e.g. 4- isopropyl-2,2,6,7-tetramethyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran. The compound of the formula I can be obtained by reaction of (A) a compound of formula II (R<6> is H or acetyl) with (B) a compound of formula III or IV [R<7> is (CH2)m-1-R<5>' (R<5>' is H, methyl or aryl)] in the presence of a Lewis acid (e.g. zinc chloride) in an inert solvent followed by deacetylation. This compound of the formula I gives lipid peroxidation-inhibitory activity higher than that for vitamin E and is useful as a therapeutic agent for ischemic cardiopathy or arteriosclerosis.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明はジヒドロベンゾフラン誘
導体に関する。さらに詳しくは優れた抗酸化作用を有す
るジヒドロベンゾフラン誘導体に関する。This invention relates to dihydrobenzofuran derivatives. More specifically, it relates to a dihydrobenzofuran derivative having an excellent antioxidant effect.

【０００２】[0002]

【従来技術及び発明が解決しようとする課題】従来、抗
酸化剤として、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒド
ロキシアニソール、トコフェロール類等が用いられてい
る。これらの中で、α−トコフェロール及びその誘導体
は、安全で効果的な抗酸化剤として、食品、医薬品等の
添加剤として広く用いられており、また、医薬として高
脂血症の治療剤としても有効である。しかし、さらに多
種類のより強力な抗酸化剤が求められている。従って、
本発明の目的は、優れた抗酸化作用を有し、食品、医薬
品等の分野において有用な新規化合物を提供することに
ある。2. Description of the Related Art Conventionally, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, tocopherols and the like have been used as antioxidants. Among them, α-tocopherol and its derivatives are widely used as safe and effective antioxidants, as additives for foods, pharmaceuticals, etc., and also as therapeutic agents for hyperlipidemia. It is valid. However, there is a need for a wider variety of more potent antioxidants. Therefore,
An object of the present invention is to provide a novel compound having an excellent antioxidant effect and useful in the fields of foods, pharmaceuticals and the like.

【０００３】[0003]

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、上
記課題を解決するために強力な抗酸化作用を有する化合
物を鋭意検討した結果、次の一般式（Ｉ）で表される化
合物が有効であることを見い出し本発明を完成した。即
ち、本発明は、一般式（Ｉ）Therefore, as a result of intensive investigations by the present inventors for a compound having a strong antioxidant effect in order to solve the above-mentioned problems, a compound represented by the following general formula (I) was obtained. The present invention has been completed by finding out that it is effective. That is, the present invention has the general formula (I)

【０００４】[0004]

【化８】 [Chemical 8]

【０００５】〔式中、R¹, R², R³はそれぞれ低級アルキ
ル基を意味し、R⁴は式−(CH₂)_m−R⁵（式中 mは１〜13の
整数を意味し、R⁵は水素原子、メチル基、水酸基、アリ
ール基または置換基を有するアリール基を意味する。）
で示される基を意味する。〕で表わされるジヒドロベン
ゾフラン誘導体及びその製造方法を提供するものであ
る。[Wherein R ¹ , R ² and R ³ each represent a lower alkyl group, and R ⁴ represents a formula — (CH ₂ ) _m —R ⁵ (wherein m represents an integer of 1 to 13) , R ⁵ represents a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxyl group, an aryl group or an aryl group having a substituent.)
Means a group represented by. ] A dihydrobenzofuran derivative represented by the following and a method for producing the same are provided.

【０００６】上記一般式（Ｉ）で表されるジヒドロベン
ゾフラン誘導体は、例えば以下の製造方法１及び２の方
法により製造することができる。製造方法１ 一般式（II）The dihydrobenzofuran derivative represented by the above general formula (I) can be produced, for example, by the following production methods 1 and 2. Manufacturing method 1 General formula (II)

【０００７】[0007]

【化９】 [Chemical 9]

【０００８】（式中、R¹, R², R³はそれぞれ低級アルキ
ル基を意味し、R⁶は水素原子またはアセチル基を意味す
る。）で表わされる化合物と、一般式(III) 又は（IV）(Wherein R ¹ , R ² and R ³ each represent a lower alkyl group, and R ⁶ represents a hydrogen atom or an acetyl group) and a compound represented by the general formula (III) or ( IV)

【０００９】[0009]

【化１０】 [Chemical 10]

【００１０】で表わされる化合物とをルイス酸の存在下
反応させ、さらに脱アセチル化することにより、一般式
(Ｉ')By reacting with a compound represented by the formula (1) in the presence of a Lewis acid and further deacetylating the compound of the general formula
(I ')

【００１１】[0011]

【化１１】 [Chemical 11]

【００１２】〔式中、R¹, R², R³はそれぞれ低級アルキ
ル基を意味し、R^4'は式−(CH₂)_m−R^5'（式中 mは１〜13
の整数を意味し、R^5' は水素原子、メチル基、アリール
基または置換基を有するアリール基を意味する）で示さ
れる基を意味する。〕で表わされるジヒドロベンゾフラ
ン誘導体を得る。製造方法２ 前記一般式（II）で表わされる化合物と、一般式（Ｖ）[Wherein R ¹ , R ² and R ³ each represent a lower alkyl group, and R ^{4 ′} represents the formula — (CH ₂ ) _m —R ^{5 ′} (wherein m is 1 to 13)
R ^{5 ′} means a hydrogen atom, a methyl group, an aryl group or an aryl group having a substituent). ] The dihydrobenzofuran derivative represented by this is obtained. Production Method 2 The compound represented by the general formula (II) and the general formula (V)

【００１３】[0013]

【化１２】 [Chemical 12]

【００１４】（式中、R⁸はベンジル基又は置換されたベ
ンジル基を意味し、m は１〜13の整数を意味する。）で
表わされる化合物とをルイス酸の存在下反応後、脱アセ
チル化し、さらに還元的に脱保護基することにより、一
般式 (Ｉ")(Wherein R ⁸ represents a benzyl group or a substituted benzyl group, and m represents an integer of 1 to 13), the compound is reacted in the presence of a Lewis acid, and then deacetylated. By converting the compound to a general formula (I ")

【００１５】[0015]

【化１３】 [Chemical 13]

【００１６】（式中、R¹, R², R³はそれぞれ低級アルキ
ル基を意味し、m は１〜13の整数を意味する。）で表わ
されるジヒドロベンゾフラン誘導体を得る。本発明に係
る前記一般式（Ｉ）で表されるジヒドロベンゾフラン誘
導体は優れた抗酸化作用を有し、食品、医薬品等の分野
において有用である。A dihydrobenzofuran derivative represented by the formula ( ^{1) wherein} R ¹ , R ² and R ³ each represent a lower alkyl group and m represents an integer of 1 to 13 is obtained. The dihydrobenzofuran derivative represented by the general formula (I) according to the present invention has an excellent antioxidant effect and is useful in fields such as foods and pharmaceuticals.

【００１７】本発明に係る一般式（Ｉ）で表わされるジ
ヒドロベンゾフラン誘導体において、R¹, R², R³で表さ
れる低級アルキル基の具体的な例としては、メチル基、
エチル基、イソプロピル基またはtert−ブチル基等の炭
素数１〜６のアルキル基が挙げられ、R⁴で表される式−
(CH₂)_m−R⁵で示される基は、具体的にはアルキル基、ア
リールアルキル基、置換基を有するアリールアルキル基
またはヒドロキシアルキル基等が挙げられる。好ましい
例としては、炭素数１〜14のアルキル基、ベンジル基、
フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ハロゲン化ベ
ンジル基、ハロゲン化フェニルエチル基、ハロゲン化フ
ェニルプロピル基、炭素数１〜12のヒドロキシアルキル
基等が挙げられる。In the dihydrobenzofuran derivative represented by the general formula (I) according to the present invention, specific examples of the lower alkyl group represented by R ¹ , R ² and R ³ include a methyl group,
An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as an ethyl group, an isopropyl group or a tert-butyl group can be mentioned, and a formula represented by R ⁴
Specific examples of the group represented by (CH ₂ ) _m —R ⁵ include an alkyl group, an arylalkyl group, an arylalkyl group having a substituent and a hydroxyalkyl group. Preferred examples include an alkyl group having 1 to 14 carbon atoms, a benzyl group,
Examples thereof include a phenylethyl group, a phenylpropyl group, a halogenated benzyl group, a halogenated phenylethyl group, a halogenated phenylpropyl group and a hydroxyalkyl group having 1 to 12 carbon atoms.

【００１８】本発明に係る化合物（Ｉ）のうち、R⁴がア
ルキル基である化合物は次の第一工程及び第二工程によ
り製造することができる。例えば、第一工程は、３−イ
ソプロピル−5,6 −ジメチル−1,4 −ヒドロキノン−４
−アセテート等のヒドロキノン誘導体とメタリルクロラ
イド等のアリルクロライドをルイス酸および少量の酸の
存在下、不活性溶媒中で反応させる。ルイス酸とは、電
子対受容体である化合物を意味し、具体的な例として
は、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等を挙げることができ
る。また、少量の酸とは、ヒドロニウムイオンを生成し
得る通常の酸を少量使用することを意味し、具体的な例
としては塩酸、酢酸等を挙げることができる。Among the compounds (I) according to the present invention, the compound in which R ⁴ is an alkyl group can be produced by the following first step and second step. For example, the first step is 3-isopropyl-5,6-dimethyl-1,4-hydroquinone-4
Reacting a hydroquinone derivative such as acetate with an allyl chloride such as methallyl chloride in the presence of a Lewis acid and a small amount of acid in an inert solvent. The Lewis acid means a compound that is an electron pair acceptor, and specific examples thereof include aluminum chloride and zinc chloride. The small amount of acid means that a small amount of a normal acid capable of generating a hydronium ion is used, and specific examples thereof include hydrochloric acid, acetic acid and the like.

【００１９】本工程においては、触媒として少量の亜鉛
末を添加すると副反応が抑制される。本工程における反
応温度は特に限定されず、冷却、室温または加温等、最
も効率的な条件を選ぶことができる。反応液は水で常法
により洗浄し、有機層を減圧濃縮後、カラムクロマト等
の方法により精製し、白色の結晶を得ることができる。In this step, side reaction is suppressed by adding a small amount of zinc dust as a catalyst. The reaction temperature in this step is not particularly limited, and the most efficient conditions such as cooling, room temperature or heating can be selected. The reaction solution is washed with water by a conventional method, the organic layer is concentrated under reduced pressure, and then purified by a method such as column chromatography to obtain white crystals.

【００２０】第二工程は、第一工程で得られた化合物の
脱アセチル化である。第一工程で得られた化合物を溶媒
に溶解し、氷冷下還元剤を加え還元後、還元剤を分解濾
過する。濾液を乾燥濃縮後、再結晶して一般式（Ｉ）で
表わされる化合物、例えば４−イソプロピル−2,2,6,7
−テトラメチル−５−ヒドロキノン−2,3 −ジヒドロベ
ンゾフランを得ることができる。本工程における溶媒と
しては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン等の不活
性溶媒を使用することができ、また還元剤としては、例
えばリチウムアルミニウムハイドライドなどを使用する
ことができる。本工程の脱アセチル化はまた、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム等を溶解したアルカリ性溶媒
中で行なうこともできる。The second step is deacetylation of the compound obtained in the first step. The compound obtained in the first step is dissolved in a solvent, a reducing agent is added under ice-cooling, and the reducing agent is decomposed and filtered. The filtrate is dried and concentrated, and then recrystallized to give a compound represented by the general formula (I), for example, 4-isopropyl-2,2,6,7.
-Tetramethyl-5-hydroquinone-2,3-dihydrobenzofuran can be obtained. As the solvent in this step, for example, an inert solvent such as ether or tetrahydrofuran can be used, and as the reducing agent, for example, lithium aluminum hydride or the like can be used. Deacetylation in this step can also be carried out in an alkaline solvent in which potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like are dissolved.

【００２１】本発明に係る化合物（Ｉ）のうちR⁴の末端
が水酸基である化合物は、例えば次の第一工程〜第三工
程により製造することができる。たとえば、第一工程は
2,3,5 −トリメチル−1,4 −ヒドロキノン−４−アセテ
ート等のヒドロキノン誘導体と２−メチル−６−ベンジ
ルオキシ−２−ヘキセン−１−オール等の末端の水酸基
が保護された化合物を塩化亜鉛等のルイス酸、塩酸およ
び亜鉛末の存在下ジクロルメタン等の不活性溶媒中で反
応させる。本反応においても亜鉛末の添加は副反応を抑
制する。また、反応温度条件は適宜選ぶことができる。
反応液は水で常法により洗浄し、有機層を減圧濃縮後、
カラムクロマト等の方法により精製し、油状物を得るこ
とできる。The compound (I) according to the present invention in which R ⁴ has a hydroxyl group at its terminal can be produced, for example, by the following first to third steps. For example, the first step
Chlorination of hydroquinone derivatives such as 2,3,5-trimethyl-1,4-hydroquinone-4-acetate and compounds with protected terminal hydroxyl groups such as 2-methyl-6-benzyloxy-2-hexen-1-ol The reaction is carried out in an inert solvent such as dichloromethane in the presence of Lewis acid such as zinc, hydrochloric acid and zinc dust. Also in this reaction, addition of zinc dust suppresses side reactions. Further, the reaction temperature condition can be appropriately selected.
The reaction solution is washed with water by a conventional method, the organic layer is concentrated under reduced pressure,
An oily substance can be obtained by purification by a method such as column chromatography.

【００２２】第二工程においては、第一工程で得られた
化合物を常法により脱アセチル化する。即ち、テトラヒ
ドロフラン等の不活性溶媒に溶解し、氷冷下リチウムア
ルミニウムハイドライド等の還元剤を加え、還元後、還
元剤を分解濾過する。本工程における脱アセチル化もま
た、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等を溶解したア
ルカリ性溶媒中で行なうことができる。In the second step, the compound obtained in the first step is deacetylated by a conventional method. That is, it is dissolved in an inert solvent such as tetrahydrofuran, a reducing agent such as lithium aluminum hydride is added under ice cooling, and after reducing, the reducing agent is decomposed and filtered. Deacetylation in this step can also be carried out in an alkaline solvent in which potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like are dissolved.

【００２３】第三工程においては、前工程で得られた濾
液を乾燥濃縮後、得られた油状物にエタノール等の溶媒
を加え、例えば10％パラジウム炭素を添加し、接触還元
する。還元後、溶媒を濃縮し、酢酸エチル、ｎ−ヘキサ
ン系の溶媒によりシリカゲルカラムクロマトに付し、例
えば白色の2,4,6,7 −テトラメチル−２−（４−ヒドロ
キシブチル）−５−ヒドロキシ−2,3 −ジヒドロベンゾ
フランの結晶を得ることができる。第二工程と第三工程
は逆の手順で行うこともできる。即ち、接触還元を先に
行い、脱アセチル化を後で行うこともできる。In the third step, the filtrate obtained in the previous step is dried and concentrated, and then a solvent such as ethanol is added to the obtained oily substance, for example, 10% palladium carbon is added to carry out catalytic reduction. After the reduction, the solvent was concentrated and subjected to silica gel column chromatography with ethyl acetate and n-hexane based solvent, for example, white 2,4,6,7-tetramethyl-2- (4-hydroxybutyl) -5- Crystals of hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran can be obtained. The second step and the third step can be performed in reverse order. That is, catalytic reduction can be performed first and deacetylation can be performed later.

【００２４】[0024]

【発明の効果】次に本発明化合物の優れた効果を薬理実
験例によって詳細に述べる。 実験例１ラット脳ホモジネートの自動過酸化に対する抑制効果 ６〜18週齢のＳＤ系ラットをエーテル麻酔し、脳を摘出
した。生理食塩水で洗浄後、グルコース・クレブス・リ
ンガー・リン酸緩衝液（pH7.4 ；以下KRP 緩衝液と略
す）で20倍に希釈してホモジナイズし、その0.5ml を実
験に用いた。試料は、実施例16、17、18、23、24、25お
よび28で得られた化合物及び対照薬物をジメチルスルホ
キシド（以下DMSOと略す）に溶解して調製し、その５μ
l を脳ホモジネートに加えた。対照薬物としては RRR−
α−トコフェロール（以下ビタミンＥと称す）及び６−
ヒドロキシ−2,5,7,8 −テトラメチルクロマン−２−カ
ルボン酸（以下、トロロックス（登録商標）と称す）を
用いた。The excellent effects of the compounds of the present invention will be described in detail below with reference to pharmacological experimental examples. Experimental Example 1 Inhibitory effect of rat brain homogenate on autoperoxidation 6-18-week-old SD rats were anesthetized with ether and the brain was extracted. After washing with physiological saline, it was diluted 20 times with glucose-Krebs-Ringer-phosphate buffer (pH 7.4; hereinafter abbreviated as KRP buffer) and homogenized, and 0.5 ml thereof was used for the experiment. Samples were prepared by dissolving the compounds obtained in Examples 16, 17, 18, 23, 24, 25 and 28 and the control drug in dimethyl sulfoxide (hereinafter abbreviated as DMSO)
l was added to the brain homogenate. RRR-
α-tocopherol (hereinafter referred to as vitamin E) and 6-
Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid (hereinafter referred to as Trolox (registered trademark)) was used.

【００２５】試料を添加した脳ホモジネート液は37℃で
２時間ゆるかやに撹拌しながらインキュベートし、内山
らの方法 (Anal.Biochem., 86：271〜278(1978))により
チオバルビトゥール酸反応性物質（以下 TBARSと略す）
の生成量を測定した。インキュベートした脳ホモジネー
トと、氷冷しておいた脳ホモジネート中のTBARS 量の
差、及びDMSOのみを添加しインキュベートした脳ホモジ
ネートとインキュベートしない脳ホモジネート中のTBAR
S 量の差を測定した。両者の差の比から脂質過酸化の阻
害率を算出し、表１に示した。The brain homogenate solution to which the sample was added was incubated at 37 ° C. for 2 hours with gentle stirring, and thiobarbituric acid was prepared by the method of Uchiyama et al. (Anal. Biochem., 86 : 271-278 (1978)). Reactive substances (abbreviated as TBARS below)
Was measured. Difference in TBARS content between incubated brain homogenate and ice-cold brain homogenate, and TBAR in brain homogenate incubated with DMSO only and not incubated
The difference in S content was measured. The inhibition rate of lipid peroxidation was calculated from the ratio of the difference between the two and is shown in Table 1.

【００２６】[0026]

【表１】 [Table 1]

【００２７】表１より明らかなように本発明に係る化合
物は現在汎用されているビタミンＥより強い脂質過酸化
阻害作用を示した。As is clear from Table 1, the compounds according to the present invention showed a stronger lipid peroxidation inhibitory action than vitamin E which is currently widely used.

【００２８】実験例２2,2'−アゾビス−（２−アミジノプロパン）ハイドロク
ロライド（以下AAPHと略す）惹起によるラット血漿の過
酸化抑制効果 ６〜18週齢の雄性ＳＤ系ラットの腹部動脈からヘパリン
処理したシリンジで血液を採取し、遠心分離により血漿
を分離後、実験に供するまで−20℃で冷凍保存した。血
漿を解凍後、再度遠心分離を行ない、褐色のスクリュー
キャップ付チューブに血漿の上清50μl をとり、10mMの
KRP 緩衝液を400 μl 加え、さらに実験例１で使用した
試料溶液５μl を加えた。上記各サンプルを十分に混合
し、100mM のAAPH溶液50μl を加えた。各サンプルはゆ
るやかに撹拌しながら37℃で２時間インキュベートし、
TBARS の生成をHPLC法により下記条件で測定した。 ＜HPLC条件＞ カラム：YMC ODS−312 、C₁₈ ５μ、６×150mm 移動相：50％メタノール／50％ 0.1N 塩化ナトリウム 流 速：１ml／min 検 出：532nm インキュベートしたサンプルのTBARS 量と、同様に操作
してインキュベートせず氷冷しておいたサンプルのTBAR
S 量との差、及びDMSOのみを添加してインキュベートし
た血漿と氷冷下にインキュベートしないままの血漿のTB
ARS 量の差を測定した。両者の差の比から脂質過酸化の
阻害率を計算した。結果を表２に示した。Experimental Example 2 2,2'-azobis- (2-amidinopropane) hydroc
Rat plasma excess caused by lolide (hereinafter abbreviated as AAPH)
Oxidation Inhibitory Effect Blood was collected from abdominal arteries of 6 to 18-week-old male SD rats with a heparin-treated syringe, plasma was separated by centrifugation, and frozen at −20 ° C. until use in the experiment. After thawing the plasma, centrifuge it again and transfer 50 μl of the plasma supernatant to a brown screw-capped tube.
400 μl of KRP buffer was added, and 5 μl of the sample solution used in Experimental Example 1 was further added. The above samples were mixed thoroughly and 50 μl of 100 mM AAPH solution was added. Incubate each sample for 2 hours at 37 ° C with gentle agitation
The production of TBARS was measured by the HPLC method under the following conditions. <HPLC conditions> Column: YMC ODS-312, _C18 5μ, 6 × 150mm Mobile phase: 50% methanol / 50% 0.1N sodium chloride Flow rate: 1ml / min Detection: 532nm Same as TBARS amount of the incubated sample TBAR of the sample that was kept on ice without being incubated
The difference between the amount of S and the TB of plasma that was incubated with DMSO alone and plasma that was not incubated under ice cooling
The difference in the amount of ARS was measured. The inhibition rate of lipid peroxidation was calculated from the ratio of the difference between the two. The results are shown in Table 2.

【００２９】[0029]

【表２】 [Table 2]

【００３０】表２より明らかなように、本発明に係る化
合物は対照化合物よりAAPH惹起によるラット血漿の過酸
化に対し強い阻害作用を示した。As is clear from Table 2, the compound of the present invention showed a stronger inhibitory effect on the peroxidation of rat plasma induced by AAPH than the control compound.

【００３１】実験例３過酸化tert−ブチルハイドロオキサイド（以下tBHPと略
す）惹起によるラット赤血球からのカリウム漏出抑制効
果 体重250 〜350 ｇの雄性ＳＤ系ラットに実施例11、17、
18および23から得た化合物を１％ツイーン80で可溶化し
た溶液を試料とし、５ml／kg経口投与し、血液0.65mlを
ヘパリン処理したシリンジで尾静脈から３時間後に採取
した。遠沈後、血漿と軟膜バッフィーコート（buffy co
at）を除き、赤血球を生食−リン酸緩衝液（以下PBS と
略す）で洗浄した。赤血球を0.9ml のPBS に再分散さ
せ、10％懸濁液とした。この懸濁液をゆるやかに撹拌し
ながら37℃で10分間プレインキュベートし、最終濃度が
１mMとなるように 0.1Ｍ tBHP を10μl 加え、さらに60
分間インキュベートした。カリウムの漏出を測定するた
め、インキュベート後、懸濁液50μl を採取し遠心分離
して赤血球を沈殿させた。上清40μl を分取し、100μg
／mlリチウム溶液を1.25ml加えた。同様に操作し、遠心
分離せずに懸濁液40μl を1.25mlの100μg／mlリチウム
溶液に直接加え、全カリウム量の測定サンプルとした。
両者のカリウム濃度を原子吸光法により測定し、赤血球
からのカリウムの漏出を計算し、ビタミンＥによる漏出
阻害を1.00としたときの数値に変換して表３に示した。Experimental Example 3 tert-Butyl peroxide (hereinafter abbreviated as tBHP)
Effect of suppressing potassium leakage from rat erythrocytes
Carried out in male SD rats of fruit weighing 250 ~350 g Examples 11 and 17,
A solution obtained by solubilizing the compounds obtained from 18 and 23 with 1% Tween 80 was used as a sample, 5 ml / kg was orally administered, and 0.65 ml of blood was collected from the tail vein 3 hours afterward with a heparinized syringe. After centrifugation, plasma and buffy coat (buffy co
At) was removed, and red blood cells were washed with saline-phosphate buffer (hereinafter abbreviated as PBS). Red blood cells were redispersed in 0.9 ml PBS to give a 10% suspension. Pre-incubate the suspension for 10 minutes at 37 ° C with gentle agitation, add 10 μl of 0.1M tBHP to a final concentration of 1 mM, and add 60
Incubated for minutes. To measure potassium leakage, after incubation, 50 μl of the suspension was taken and centrifuged to precipitate red blood cells. Collect 40 μl of the supernatant and remove 100 μg.
1.25 ml of lithium / ml lithium solution was added. In the same manner, 40 μl of the suspension was directly added to 1.25 ml of 100 μg / ml lithium solution without centrifugation to obtain a sample for measuring the total amount of potassium.
The potassium concentrations of both were measured by the atomic absorption method, the leakage of potassium from red blood cells was calculated, and the values were converted into values when the leakage inhibition by vitamin E was set to 1.00 and shown in Table 3.

【００３２】[0032]

【表３】 [Table 3]

【００３３】表３から明らかなように本発明に係る化合
物は動物に投与した場合に、赤血球からのカリウムの漏
出を防止する作用を有することがわかる。本発明により
得られた化合物を抗酸化剤として使用する場合は、従来
ビタミンＥが、食品・医薬品として使用されてきた分野
と同様の分野において、同様な方法で使用することがで
きる。即ち、本発明による化合物をそのままあるいは公
知の技術を用いて製剤化して抗酸化剤として添加するこ
とができる。また医薬品としては、虚血性心疾患治療剤
又は動脈硬化症治療剤等として使用することができる。
医薬品として、使用する場合は、公知の技術を用いて製
剤化を行い、経口剤、注射剤等として用いることができ
る。As is clear from Table 3, the compound of the present invention has an action of preventing the leakage of potassium from red blood cells when administered to animals. When the compound obtained by the present invention is used as an antioxidant, it can be used by the same method in the same fields as those where vitamin E has been conventionally used as foods and pharmaceuticals. That is, the compound according to the present invention can be added as an antioxidant as it is or after being formulated by a known technique. In addition, as a pharmaceutical, it can be used as a therapeutic agent for ischemic heart disease, a therapeutic agent for arteriosclerosis, or the like.
When it is used as a pharmaceutical, it can be used as an oral preparation, an injectable preparation, etc. by formulating it using a known technique.

【００３４】[0034]

【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。EXAMPLES The present invention will be described in more detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.

【００３５】実施例１４−イソプロピル−2,2,6,7 −テトラメチル−５−ヒド
ロキシ−2,3 −ジヒドロベンゾフランの合成 ３−イソプロピル−5,6 −ジメチル−1,4 −ヒドロキノ
ン−４−アセテート1.3 ｇ、メタリルクロライド５ml、
塩化亜鉛６ｇ、酢酸２ml、亜鉛末５mgにジクロルメタン
20mlを加え室温で５時間撹拌する。反応溶液を分液ロー
トに移し水30mlで２回洗浄する。有機層を分取し、MgSO
₄ で乾燥、濾過し減圧濃縮する。得られたアメ状の残渣
を１〜２％酢酸エチル−n-ヘキサンでシリカゲルカラム
クロマトに付し1.4 ｇの白色結晶を得る。この1.4 ｇの
結晶をエチルエーテル20mlに溶解し、氷冷下LiAlH₄ 0.5
ｇを加えて、氷冷下30分反応し、その後H₂O 10mlでLiAl
H₄を分解する。分解物を吸引濾過し、少量のエチルエー
テルで洗浄し濾液をMgSO₄ で乾燥する。濾過、濃縮後、
得られた粗結晶をベンゼン−n-ヘキサン（１：２）から
再結晶すると0.85ｇの白色結晶が得られた。 ・収率：62％ ・融点：85〜88℃ ・分子式：C₁₅H₂₂O₂ 分子量 234.37 ・¹H-NMR(CDCl₃) ：Example 1 4-Isopropyl-2,2,6,7-tetramethyl-5-hydr
Synthesis of Roxy-2,3-dihydrobenzofuran 3-isopropyl-5,6-dimethyl-1,4-hydroquinone-4-acetate 1.3 g, methallyl chloride 5 ml,
6 g of zinc chloride, 2 ml of acetic acid, 5 mg of zinc dust and dichloromethane
Add 20 ml and stir at room temperature for 5 hours. The reaction solution is transferred to a separating funnel and washed twice with 30 ml of water. The organic layer was separated and washed with MgSO 4.
Dry at ₄ , filter and concentrate under reduced pressure. The obtained candy-like residue was subjected to silica gel column chromatography with 1 to 2% ethyl acetate-n-hexane to obtain 1.4 g of white crystals. This 1.4 g of crystal was dissolved in 20 ml of ethyl ether, and LiAlH ₄ 0.5 was added under ice cooling.
g and react for 30 minutes under ice cooling, then add 10 ml of H ₂ O to LiAl
Decomposes H ₄ . The decomposition product is suction filtered, washed with a little ethyl ether and the filtrate is dried over MgSO ₄ . After filtration and concentration,
The obtained crude crystal was recrystallized from benzene-n-hexane (1: 2) to obtain 0.85 g of white crystal.・ Yield: 62% ・ Melting point: 85-88 ° C ・ Molecular formula: C ₁₅ H ₂₂ O ₂ molecular weight 234.37 ・¹ H-NMR (CDCl ₃ ):

【００３６】[0036]

【化１４】 [Chemical 14]

【００３７】・MS： m/e 234 (M⁺) 実施例２４−ｔ−ブチル−2,2,6,7 −テトラメチル−５−ヒドロ
キシ−2,3 −ジヒドロベンゾフランの合成 ３−ｔ−ブチル−5,6 −ジメチル−1,4 −ヒドロキノン
−４−アセテート1.2ｇ、メタリルクロライド３ml、塩
化アルミニウム８ｇ、塩酸２ml、亜鉛末５mgにジクロル
メタン20mlを加え室温で３日間撹拌する。反応溶液を分
液ロートに移し水30mlで２回洗浄する。有機層を分取
し、MgSO₄ で乾燥、濾過し減圧濃縮する。得られたアメ
状の残渣を0.5 〜２％酢酸エチル−n-ヘキサンを溶媒に
用いシリカゲルカラムクロマトに付しジヒドロベンゾフ
ランアセテート1.4 ｇを得た。この1.4 ｇをエタノール
20mlに溶解し、20％NaOH水溶液５mlを加えて40〜50℃で
２時間反応し、その後H₂O 30mlを加え氷冷下 HClで中和
する。n-ヘキサンで抽出し水洗する。有機層をMgSO₄ で
乾燥する。濾過、濃縮後、粗結晶をベンゼン−n-ヘキサ
ン（１：２）から再結晶すると1.2 ｇの白色結晶が得ら
れた。 ・収率：94.8％ ・分子式：C₁₆H₂₄O₂ 分子量 248.40 ・¹H-NMR (CDCl₃)：MS: m / e 234 (M ⁺ ) Example 2 4-t-butyl-2,2,6,7-tetramethyl-5-hydro
Synthesis of xy-2,3-dihydrobenzofuran 3-t-butyl-5,6-dimethyl-1,4-hydroquinone-4-acetate 1.2 g, methallyl chloride 3 ml, aluminum chloride 8 g, hydrochloric acid 2 ml, zinc powder 5 mg Add 20 ml of dichloromethane and stir at room temperature for 3 days. The reaction solution is transferred to a separating funnel and washed twice with 30 ml of water. The organic layer is separated, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting candy-like residue was subjected to silica gel column chromatography using 0.5-2% ethyl acetate-n-hexane as a solvent to obtain 1.4 g of dihydrobenzofuran acetate. 1.4 g of this is ethanol
Dissolve in 20 ml, add 5 ml of 20% NaOH aqueous solution and react at 40-50 ° C. for 2 hours, then add 30 ml of H ₂ O and neutralize with HCl under ice cooling. Extract with n-hexane and wash with water. The organic layer is dried with MgSO ₄ . After filtration and concentration, the crude crystals were recrystallized from benzene-n-hexane (1: 2) to obtain 1.2 g of white crystals.・ Yield: 94.8% ・ Molecular formula: C ₁₆ H ₂₄ O ₂ molecular weight 248.40 ・¹ H-NMR (CDCl ₃ ):

【００３８】[0038]

【化１５】 [Chemical 15]

【００３９】・MS： m/e 248 (M⁺) 実施例３2,2,6 −トリメチル−4,6 −ジイソプロピル−５−ヒド
ロキシ−2,3 −ジヒドロベンゾフランの合成 １−Ｏ−アセチル−2,6 −ジイソプロピル−５−メチル
ヒドロキノン2.5 ｇ、メタリルクロライド３ｇ、塩化亜
鉛６ｇ、酢酸２ml、亜鉛末10mgにジクロルメタン20mlを
加え室温で６時間撹拌する。反応溶液を分液ロートに移
し水30mlで２回洗浄する。有機層を分取し、MgSO₄ で乾
燥、濾過し減圧濃縮する。残渣を0.5 〜１％酢酸エチル
−n-ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトに付し1.6 ｇ
の白色結晶を得る。この1.6 ｇの結晶をテトラヒドロフ
ラン20mlに溶解し、LiAlH₄ 0.5ｇを氷冷下加え、同温度
で30分反応する。水10mlでLiAlH₄を分解し濾過、少量の
テトラヒドロフランで洗い濾液をMgSO₄ で乾燥する。濾
過、濃縮後、粗結晶をベンゼン−n-ヘキサンより再結晶
すると1.2 ｇの白色結晶が得られた。MS: m / e 248 (M ⁺ ) Example 3 2,2,6-trimethyl-4,6-diisopropyl-5-hydr
Synthesis of Roxy-2,3-dihydrobenzofuran 2.5 g of 1-O-acetyl-2,6-diisopropyl-5-methylhydroquinone, 3 g of methallyl chloride, 6 g of zinc chloride, 2 ml of acetic acid, 10 ml of zinc powder and 20 ml of dichloromethane were added at room temperature. Stir for 6 hours. The reaction solution is transferred to a separating funnel and washed twice with 30 ml of water. The organic layer is separated, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column with 0.5-1% ethyl acetate-n-hexane to give 1.6 g.
To obtain white crystals of. The 1.6 g of crystals are dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran, 0.5 g of LiAlH ₄ is added under ice-cooling, and the mixture is reacted at the same temperature for 30 minutes. LiAlH ₄ was decomposed with 10 ml of water, filtered, washed with a small amount of tetrahydrofuran, and the filtrate was dried with MgSO ₄ . After filtration and concentration, the crude crystals were recrystallized from benzene-n-hexane to obtain 1.2 g of white crystals.

【００４０】・収率：45.8％ ・分子式：C₁₇H₂₆O₂ 分子量 262.4 ・¹H-NMR (CDCl₃)：Yield: 45.8% Molecular formula: C ₁₇ H ₂₆ O ₂ molecular weight 262.4 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ):

【００４１】[0041]

【化１６】 [Chemical 16]

【００４２】・MS： ｍ／ｅ ２６２ （Ｍ^＋） 実施例４２，４，６，７ −テトラメチル−２−エチル−５−ヒ
ドロキシ−2,3 −ジヒドロベンゾフランの合成 2,3,5 −トリメチル−1,4 −ヒドロキノン−４−アセテ
ート3.88ｇ、２−メチル−２−ブテン−１−オール1.91
ｇ、塩化亜鉛5.4 ｇ、塩酸0.5ml 、亜鉛末10mgにジクロ
ルメタン30mlを加え室温で５時間撹拌する。反応溶液を
分液ロートに移し水30mlで２回洗浄する。有機層を分取
しMgSO₄ で乾燥、濾過し減圧濃縮する。得られたアメ状
残渣を１〜２％酢酸エチル−n-ヘキサンでシリカゲルカ
ラムクロマトに付し3.7 ｇの油状物質を得る。これをテ
トラヒドロフラン30mlに溶解し、氷冷下LiAlH₄１ｇを加
える。室温で２時間撹拌し、その後H₂O 20mlで分解し吸
引濾過する。少量のテトラヒドロフランで洗浄し濾液を
MgSO₄ で乾燥する。濾過、濃縮後、残渣を５〜10％酢酸
エチル−n-ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトに付し
1.8 ｇの白色結晶を得た。 ・収率：39.2％ ・分子式：C₁₄H₂₀O₂ 分子量 220.3 ・¹H-NMR(CDCl₃) ：MS: m / e 262 (M ⁺ ) Example 4 2,4,6,7-tetramethyl-2-ethyl-5-hi
Synthesis of droxy-2,3-dihydrobenzofuran 2,3,5-trimethyl-1,4-hydroquinone-4-acetate 3.88 g, 2-methyl-2-buten-1-ol 1.91
g, 5.4 g of zinc chloride, 0.5 ml of hydrochloric acid, and 10 mg of zinc powder, 30 ml of dichloromethane was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution is transferred to a separating funnel and washed twice with 30 ml of water. The organic layer is separated, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained candy-like residue is subjected to silica gel column chromatography with 1-2% ethyl acetate-n-hexane to obtain 3.7 g of an oily substance. This is dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran, and 1 g of LiAlH ₄ is added under ice cooling. Stir for 2 hours at room temperature, then decompose with 20 ml of H ₂ O and filter with suction. Wash with a small amount of tetrahydrofuran and filter the filtrate.
Dry with MgSO ₄ . After filtration and concentration, the residue was subjected to silica gel column chromatography with 5-10% ethyl acetate-n-hexane.
1.8 g of white crystals were obtained.・ Yield: 39.2% ・ Molecular formula: C ₁₄ H ₂₀ O ₂ molecular weight 220.3 ・¹ H-NMR (CDCl ₃ ):

【００４３】[0043]

【化１７】 [Chemical 17]

【００４４】・MS： ｍ／ｅ ２２０ （Ｍ^＋） 実施例５２，４，６，７ −テトラメチル−２−（４−クロロフ
ェニル）−メチル−５−ヒドロキシ−2,3 −ジヒドロベ
ンゾフランの合成 2,3,5 −トリメチル−1,4 −ヒドロキノン−４−アセテ
ート3.88ｇ、２−メチル−３−（４−クロロフェニル）
−２−プロペン−１−オール3.57ｇ、塩化亜鉛5.4 ｇ、
酢酸２ml、亜鉛末10mgにベンゼン30mlを加え室温で５時
間撹拌する。反応溶液を分液ロートに移し水30mlで２回
洗浄する。有機層を分取しMgSO₄ で乾燥、濾過し減圧濃
縮する。残渣を２％酢酸エチル−n-ヘキサンでシリカゲ
ルカラムクロマトに付し4.9 ｇの白色結晶を得る。これ
をテトラヒドロフラン30mlに溶解し氷冷下LiAlH₄１ｇを
加え室温で２時間撹拌し、その後H₂O 20mlで分解し反応
溶液を吸引濾過する。少量のテトラヒドロフランで洗浄
し濾液をMgSO₄ で乾燥する。濾過、濃縮し得られた粗結
晶をメタノールから再結晶すると3.2 ｇの白色結晶が得
られた。 ・収率：50.5％ ・分子式：C₁₉H₂₁O₂Cl 分子量 316.8 ・¹H-NMR(CDCl₃) ：MS: m / e 220 (M ⁺ ) Example 5 2,4,6,7-tetramethyl-2- (4-chlorophenyl)
) -Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobe
Synthesis of nzofuran 2,3,5-trimethyl-1,4-hydroquinone-4-acetate 3.88 g, 2-methyl-3- (4-chlorophenyl)
-2-propen-1-ol 3.57 g, zinc chloride 5.4 g,
30 ml of benzene is added to 2 ml of acetic acid and 10 mg of zinc dust, and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution is transferred to a separating funnel and washed twice with 30 ml of water. The organic layer is separated, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography with 2% ethyl acetate-n-hexane to obtain 4.9 g of white crystals. This is dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran, 1 g of LiAlH ₄ is added under ice cooling, the mixture is stirred at room temperature for 2 hours, then decomposed with 20 ml of H ₂ O, and the reaction solution is suction filtered. It is washed with a little tetrahydrofuran and the filtrate is dried over MgSO ₄ . The crude crystals obtained by filtration and concentration were recrystallized from methanol to obtain 3.2 g of white crystals.・ Yield: 50.5% ・ Molecular formula: C ₁₉ H ₂₁ O ₂ Cl molecular weight 316.8 ・¹ H-NMR (CDCl ₃ ):

【００４５】[0045]

【化１８】 [Chemical 18]

【００４６】・MS： m/e 316 (M⁺) 実施例６〜20 実施例１〜５に示した方法に従い合成した化合物を表４
〜８に示す。MS: m / e 316 (M ⁺ ) Examples 6 to 20 The compounds synthesized according to the method shown in Examples 1 to 5 are shown in Table 4.
~ 8.

【００４７】[0047]

【表４】 [Table 4]

【００４８】[0048]

【表５】 [Table 5]

【００４９】[0049]

【表６】 [Table 6]

【００５０】[0050]

【表７】 [Table 7]

【００５１】[0051]

【表８】 [Table 8]

【００５２】実施例212,4,6,7 −テトラメチル−２−（４−ヒドロキシブチ
ル）−５−ヒドロキシ−2,3 −ジヒドロベンゾフランの
合成 2,3,5 −トリメチル−1,4 −ヒドロキノン−４−アセテ
ート3.88ｇ、２−メチル−６−ベンジルオキシ−２−ヘ
キセン−１−オール4.4 ｇ、塩化亜鉛5.4 ｇ、塩酸１m
l、亜鉛末10mgにジクロルメタン30mlを加え室温で５時
間撹拌する。反応溶液を分液ロートに移し水30mlで２回
洗浄し有機層を分取しMgSO₄ で乾燥する。濾過、濃縮
後、残渣を２％酢酸エチル−n-ヘキサンでシリカゲルカ
ラムクロマトに付し6.2 ｇの油状物を得る。これをテト
ラヒドロフラン30mlに溶解し氷冷下LiAlH₄１ｇを加え室
温で２時間撹拌する。その後H₂O 20mlで分解し吸引濾過
する。少量のテトラヒドロフランで洗浄し濾液をMgSO₄
で乾燥する。濾過、濃縮すると油状物5.1 ｇが得られ
る。この粗油状物にエタノール30mlを加え10％パラジウ
ム炭素0.1 ｇを加え５時間常圧で接触還元する。濾過し
エタノールを濃縮後５〜10％酢酸エチル−n-ヘキサンで
シリカゲルカラムクロマトに付し3.3 ｇの白色結晶を得
た。 ・収率：62.5％ ・分子式：C₁₆H₂₄O₃ 分子量 264.3 ・¹H-NMR(CDCl₃) ：Example 21 2,4,6,7-Tetramethyl-2- (4-hydroxybutyrate)
Of) -5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran
Synthesis 2,3,5-trimethyl-1,4-hydroquinone-4-acetate 3.88 g, 2-methyl-6-benzyloxy-2-hexen-1-ol 4.4 g, zinc chloride 5.4 g, hydrochloric acid 1 m
Dichloromethane (30 ml) was added to zinc powder (10 mg) and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution is transferred to a separating funnel, washed twice with 30 ml of water, the organic layer is separated and dried over MgSO ₄ . After filtration and concentration, the residue was subjected to silica gel column chromatography with 2% ethyl acetate-n-hexane to obtain 6.2 g of oily substance. This is dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran, 1 g of LiAlH ₄ is added under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Then decompose with 20 ml of H ₂ O and filter with suction. Wash with a small amount of tetrahydrofuran and filter the filtrate with MgSO _4.
To dry. Filtration and concentration give 5.1 g of an oil. To this crude oily substance, 30 ml of ethanol is added, 0.1 g of 10% palladium carbon is added, and catalytic reduction is carried out at atmospheric pressure for 5 hours. After filtration and concentration of ethanol, the residue was subjected to silica gel column chromatography with 5-10% ethyl acetate-n-hexane to obtain 3.3 g of white crystals.・ Yield: 62.5% ・ Molecular formula: C ₁₆ H ₂₄ O ₃ molecular weight 264.3 ・¹ H-NMR (CDCl ₃ ):

【００５３】[0053]

【化１９】 [Chemical 19]

【００５４】・MS： m/e 264 (M⁺) 実施例22４−イソプロピル−2,6,7 −トリメチル−２−（４−ヒ
ドロキシブチル）−５−ヒドロキシ−2,3 −ジヒドロベ
ンゾフランの合成 ３−イソプロピル−5,6−ジメチル−1,4−ヒドロキノン
−４−アセテート4.44ｇ、２−メチル−６−ベンジルオ
キシ−２−ヘキセン−１−オール4.4 ｇ、塩化亜鉛5.4
ｇ、塩酸１ml、亜鉛末10mgにクロロホルム30mlを加え室
温で５時間撹拌する。反応溶液を分液ロートに移し水30
mlで２回洗浄し有機層を分取しMgSO₄ で乾燥する。濾
過、濃縮後残渣を２％酢酸エチル−n-ヘキサンでシリカ
ゲルカラムクロマトに付し6.5 ｇの油状物を得る。これ
をテトラヒドロフラン30mlに溶解し氷冷下LiAlH₄１ｇを
加え室温で３時間撹拌する。その後H₂O 20mlで分解し吸
引濾過する。少量のTHF で洗浄し濾液をMgSO₄で乾燥す
る。濾過、濃縮し得られた油状物5.6ｇに酢酸５ml、酢
酸エチル20mlを加え溶解し、10％パラジウム炭素0.1 ｇ
を加え３時間常圧で接触還元する。濾過し、濃縮後、ｎ
−ヘキサンで抽出し水30mlで２回洗浄する。抽出液を乾
燥、濃縮後５〜10％酢酸エチル−n-ヘキサンでシリカゲ
ルカラムクロマトに付し3.6 ｇの油状物を得た。 ・収率：61.5％ ・分子式：C₁₈H₂₈O₃ 分子量 292.4 ・¹H-NMR(CDCl₃) ：MS: m / e 264 (M ⁺ ) Example 22 4-isopropyl-2,6,7-trimethyl-2- (4-hi)
Droxybutyl) -5-hydroxy-2,3-dihydrobe
Synthesis of Nzofuran 3-isopropyl-5,6-dimethyl-1,4-hydroquinone-4-acetate 4.44 g, 2-methyl-6-benzyloxy-2-hexen-1-ol 4.4 g, zinc chloride 5.4
g, hydrochloric acid 1 ml, zinc powder 10 mg, and chloroform 30 ml, and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. Transfer the reaction solution to a separatory funnel and add water 30
It is washed twice with ml, the organic layer is separated and dried over MgSO ₄ . After filtration and concentration, the residue was subjected to silica gel column chromatography with 2% ethyl acetate-n-hexane to obtain 6.5 g of oily substance. This is dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran, 1 g of LiAlH ₄ is added under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Then decompose with 20 ml of H ₂ O and filter with suction. Wash with a small amount of THF and dry the filtrate over MgSO ₄ . 5 ml of acetic acid and 20 ml of ethyl acetate were added to 5.6 g of an oily substance obtained by filtration and concentration, and dissolved to give 0.1 g of 10% palladium carbon.
Is added and catalytically reduced for 3 hours at atmospheric pressure. After filtration and concentration, n
-Extract with hexane and wash twice with 30 ml of water. The extract was dried and concentrated, and then subjected to silica gel column chromatography with 5-10% ethyl acetate-n-hexane to obtain 3.6 g of an oily substance.・ Yield: 61.5% ・ Molecular formula: C ₁₈ H ₂₈ O ₃ molecular weight 292.4 ・¹ H-NMR (CDCl ₃ ):

【００５５】[0055]

【化２０】 [Chemical 20]

【００５６】・MS： m/e 292 (M⁺) 実施例23〜29 実施例21〜22に示した方法に従い合成した化合物を表９
及び１０に示す。MS: m / e 292 (M ⁺ ) Examples 23 to 29 The compounds synthesized according to the method shown in Examples 21 to 22 are shown in Table 9.
And 10 are shown.

【００５７】[0057]

【表９】 [Table 9]

【００５８】[0058]

【表１０】 [Table 10]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 307/79 Ｃ０９Ｋ 15/08 6917−4Ｈ (72)発明者 中村 哲也 東京都文京区音羽１−16−２−406 (72)発明者 佐野 賀敏 神奈川県川崎市宮前区宮崎６−６−78 (72)発明者 宮内 祐子 東京都中野区中野５−６−10 (72)発明者 貴島 静正 千葉県柏市柏999−18─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁵ Identification code Internal reference number FI Technical display location C07D 307/79 C09K 15/08 6917-4H (72) Inventor Tetsuya Nakamura Otowa 1-Bunkyo-ku, Tokyo 1- 16-2-406 (72) Katsutoshi Sano 6-6-78 Miyazaki Miyazaki-ku, Kawasaki City, Kanagawa Prefecture 6-6-78 (72) Yuko Miyauchi 5-6-10 Nakano, Nakano-ku, Tokyo (72) Inventor Shizumasa Kijima 999-18 Kashiwa, Kashiwa City, Chiba Prefecture

Claims (3)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、R¹, R², R³はそれぞれ低級アルキル基を意味
し、R⁴は式−(CH₂)_m−R⁵（式中 mは１〜13の整数を意味
し、R⁵は水素原子、メチル基、水酸基、アリール基また
は置換基を有するアリール基を意味する。）で示される
基を意味する。〕で表わされるジヒドロベンゾフラン誘
導体。1. A compound represented by the general formula (I): (In the formula, R ¹ , R ² and R ³ each represent a lower alkyl group, R ⁴ represents a formula — (CH ₂ ) _m —R ⁵ (wherein m represents an integer of 1 to 13, R ⁵ Means a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxyl group, an aryl group or an aryl group having a substituent). ] The dihydrobenzofuran derivative represented by these. 【請求項２】 一般式（II） 【化２】 （式中、R¹, R², R³はそれぞれ低級アルキル基を意味
し、R⁶は水素原子またはアセチル基を意味する。）で表
わされる化合物と、一般式(III) 又は（IV） 【化３】 で表わされる化合物とをルイス酸の存在下反応させ、さ
らに脱アセチル化することを特徴とする、一般式 (Ｉ') 【化４】 〔式中、R¹, R², R³はそれぞれ低級アルキル基を意味
し、R^4'は式−(CH₂)_m−R^5'（式中 mは１〜13の整数を意
味し、R^5' は水素原子、メチル基、アリール基または置
換基を有するアリール基を意味する）で示される基を意
味する。〕で表わされるジヒドロベンゾフラン誘導体の
製造方法。2. A compound represented by the general formula (II): (Wherein R ¹ , R ² and R ³ each represent a lower alkyl group, and R ⁶ represents a hydrogen atom or an acetyl group) and a compound represented by the general formula (III) or (IV) Chemical 3] A compound represented by formula (I ′): embedded image which is characterized by reacting with a compound represented by [In the formula, R ¹ , R ² and R ³ each represent a lower alkyl group, and R ^{4 ′} represents a formula — (CH ₂ ) _m —R ^{5 ′} (wherein m represents an integer of 1 to 13, R ^{5 ′} means a hydrogen atom, a methyl group, an aryl group or an aryl group having a substituent). ] The manufacturing method of the dihydrobenzofuran derivative represented by these. 【請求項３】 一般式（II） 【化５】 （式中、R¹, R², R³はそれぞれ低級アルキル基を意味
し、R⁶は水素原子またはアセチル基を意味する。）で表
わされる化合物と、一般式（Ｖ） 【化６】 （式中、R⁸はベンジル基又は置換されたベンジル基を意
味し、m は１〜13の整数を意味する。）で表わされる化
合物とをルイス酸の存在下反応後、脱アセチル化し、さ
らに還元的に脱保護基することを特徴とする、一般式
(Ｉ") 【化７】 （式中、R¹, R², R³はそれぞれ低級アルキル基を意味
し、m は１〜13の整数を意味する。）で表わされるジヒ
ドロベンゾフラン誘導体の製造方法。3. A compound represented by the general formula (II): (Wherein R ¹ , R ² , and R ³ each represent a lower alkyl group, and R ⁶ represents a hydrogen atom or an acetyl group) and a compound represented by the general formula (V): (In the formula, R ⁸ represents a benzyl group or a substituted benzyl group, and m represents an integer of 1 to 13.) After the reaction with a compound represented by a Lewis acid, deacetylation General formula, characterized by reductively deprotecting group
(I ") [Chemical 7] (In the formula, R ¹ , R ² , and R ³ each represent a lower alkyl group, and m represents an integer of 1 to 13.) A method for producing a dihydrobenzofuran derivative.