JPH0517471A - Furan derivative - Google Patents
Furan derivativeInfo
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- JPH0517471A JPH0517471A JP27073391A JP27073391A JPH0517471A JP H0517471 A JPH0517471 A JP H0517471A JP 27073391 A JP27073391 A JP 27073391A JP 27073391 A JP27073391 A JP 27073391A JP H0517471 A JPH0517471 A JP H0517471A
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- formula
- mmol
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、アセチルコリンエステ
ラーゼ阻害作用を有するフラン誘導体に関する。アセチ
ルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物は、消化
管機能異常により誘発される種々の疾患（例えば便秘、
下痢、腹部膨満感など）に対し、また、中枢神経系の障
害に起因する疾病（例えばアルツハイマー型老年痴呆、
健忘症など）に対し、有用な治療薬になることが期待さ
れる。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a furan derivative having an acetylcholinesterase inhibitory action. Compounds having an acetylcholinesterase inhibitory action are used in various diseases (eg, constipation,
Diarrhea, bloating, etc.) and diseases caused by disorders of the central nervous system (eg Alzheimer-type senile dementia,
For example, amnesia) is expected to be a useful therapeutic drug.
【０００２】[0002]
【従来の技術】本発明の化合物に関連し、チオエーテル
結合を有するフラン誘導体としては、例えば、式
（Ａ）：Furan derivatives related to the compound of the present invention and having a thioether bond include, for example, compounds of the formula (A):
【０００３】[0003]
【化６】 [Chemical 6]
【０００４】〔式中、Ｘは(CH 3 ) 2 NCH 2 または[Wherein X is (CH 3 ) 2 NCH 2 or
【０００５】[0005]
【化７】 [Chemical 7]
【０００６】を表し、ＹはRepresents Y, and Y is
【０００７】[0007]
【化８】 [Chemical 8]
【０００８】を表す〕で表されるヒスタミンH 2 拮抗作
用を有する化合物〔 Annu. Rep. Med.Chem. 22, 191(1
987) ；同 25 , 159(1989) 〕 式（Ｂ）：A compound having a histamine H 2 antagonistic action [Annu. Rep. Med. Chem. 22 , 191 (1
987); ibid. 25 , 159 (1989)] Formula (B):
【０００９】[0009]
【化９】 [Chemical 9]
【００１０】（式中、ｐは１または２を表す）で表され
る胃運動促進作用を有するフラン誘導体（特開平１−31
3424号公報）、 式（Ｃ）：A furan derivative having a gastric motility-promoting action represented by the formula (wherein p represents 1 or 2) (JP-A-1-31
3424), formula (C):
【００１１】[0011]
【化10】 [Chemical 10]
【００１２】で表されるヒスタミンH 2 拮抗作用を有す
るラニチジン（特開昭５６−１０３１７１号公報）、ア
セチルコリンエステラーゼ阻害作用を有するラニチジン
誘導体〔197th ACS National Meeting, Division of Me
dicinal Chemistry, Abstract,50 (1989)〕などが知ら
れている。Ranitidine having a histamine H 2 antagonistic activity (Japanese Patent Laid-Open No. 56-103171) and a ranitidine derivative having an acetylcholinesterase inhibitory activity [197th ACS National Meeting, Division of Me
dicinal Chemistry, Abstract, 50 (1989)] and the like are known.
【００１３】[0013]
【発明が解決しようとする課題】アセチルコリンエステ
ラーゼ阻害作用を保持したままヒスタミンH 2 拮抗作用
を除去したフラン誘導体は、コリン作動性機能低下によ
り惹起される広範囲な疾患に対し副作用のない優れた治
療効果を有すると期待される。本発明は強いアセチルコ
リンエステラーゼ阻害作用を有し、かつヒスタミンH 2
拮抗作用を有しない新規なフラン誘導体を提供すること
を目的とする。[Problems to be Solved by the Invention] Acetylcholinester
Histamine H while retaining the enzyme activity2Antagonism
The furan derivative from which the
Excellent cure without side effects for a wide range of diseases caused by
Expected to have medical effects. The present invention is a strong acetylco
Has a phosphorus esterase inhibitory effect and histamine H 2
To provide a novel furan derivative having no antagonistic action
With the goal.
【００１４】[0014]
【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）The present invention provides a compound of formula (I)
【００１５】[0015]
【化11】 [Chemical 11]
【００１６】｛式中、Ｘは水素またはR 7 CH2 - 〔式
中、R 7 は低級アルコキシまたはR 8 R 9 N-〔式中、R
8 およびR 9 は同一または異なって、水素または低級ア
ルキルを表すか、またはR 8 とR 9 が一緒になって隣接
する窒素原子と共に式（II）{Wherein X is hydrogen or R7CH2-(Expression
Medium, R7Is lower alkoxy or R8R 9N- (in the formula, R
8And R9Are the same or different and are hydrogen or lower
Represents Rukiru or R8And R9Adjoined together
Formula (II) with the nitrogen atom
【００１７】[0017]
【化12】 [Chemical 12]
【００１８】〔式中、[Wherein
【００１９】[0019]
【化13】 [Chemical 13]
【００２０】は単結合または二重結合を表し、Is a single bond or a double bond,
【００２１】[0021]
【化14】 [Chemical 14]
【００２２】が単結合の場合、Ｗは−CH2 −、−O −、
−S −または−NR10−（式中、R 10は水素または低級ア
ルキルを表す）を表し、When is a single bond, W is --CH 2- , --O-,
-S - or -NR 10 - represents (wherein, R 10 represents hydrogen or lower alkyl),
【００２３】[0023]
【化15】 [Chemical 15]
【００２４】が二重結合の場合は、Ｗは＝CH−を表し、
G 1 およびG 2 は同一または異なって、水素、低級アル
キル、ヒドロキシルまたは低級アルコキシを表し、ｍは
１〜３の整数を表す〕で表される複素環を形成する基を
意味する〕を表す〕を表し、R 1 は水素、低級アルキ
ル、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換
アラルキル、低級アルキニル、低級アルケニルまたはピ
コリルを表し、R 2 〜R 6 は同一または異なって水素ま
たは低級アルキルを表し、ｎは０または１を表す。｝で
表されるフラン誘導体またはその薬理学的に許容される
塩に関する。When is a double bond, W represents = CH-,
G1And G2Are the same or different and are hydrogen, lower
Represents kill, hydroxyl or lower alkoxy, m is
A group forming a heterocycle represented by
Means], and R 1Is hydrogen, lower alk
Group, unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted
Aralkyl, lower alkynyl, lower alkenyl or phenyl
Represents Coryl, R2~ R6Are the same or different and
Or lower alkyl, and n represents 0 or 1. }so
Furan derivative represented or its pharmacologically acceptable
Regarding salt.
【００２５】化合物（Ｉ）においては光学活性体が存在
し得るものもあるが、これら光学異性体を含め、全ての
可能な立体異性体およびその混合物も本発明に包含され
る。ここで、式（Ｉ）の各基の定義において、低級アル
キルおよび低級アルコキシのアルキル部分としては、直
鎖または分岐状の炭素数１〜５の例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert
-ブチル、ペンチル、イソペンチルなどがあげられる。In some compounds (I), optically active isomers may exist, but all possible stereoisomers and their mixtures, including these optical isomers, are also included in the present invention. Here, in the definition of each group of the formula (I), as the alkyl moiety of lower alkyl and lower alkoxy, a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, sec- Butyl, tert
-Butyl, pentyl, isopentyl and the like.
【００２６】アラルキルとしては炭素数７〜１３の例え
ばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルなどがあげら
れる。低級アルキニルとしては、炭素数２〜５のアルキ
ニル例えばエチニル、プロピニルなどがあげられ、低級
アルケニルとしては、直鎖または分岐状の炭素数２〜６
のアルケニル、例えばビニル、アリル、クロチル、プレ
ニルなどがあげられる。Examples of aralkyl include benzyl, phenethyl, benzhydryl and the like having 7 to 13 carbon atoms. Examples of the lower alkynyl include alkynyl having 2 to 5 carbon atoms, such as ethynyl and propynyl, and examples of the lower alkenyl include linear or branched C 2 to C 6
Alkenyl, such as vinyl, allyl, crotyl, prenyl and the like.
【００２７】置換フェニルおよび置換アラルキルにおけ
る置換基としては、同一または異なって置換数１〜３の
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロなど
があげられる。ここで低級アルキルおよび低級アルコキ
シにおけるアルキル部分は前記アルキルの定義と同じで
あり、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
などがあげられる。Substituents in the substituted phenyl and the substituted aralkyl include, for example, the same or different, lower alkyl having 1 to 3 substituents, lower alkoxy, halogen, nitro and the like. Here, the alkyl moiety in lower alkyl and lower alkoxy has the same definition as the above alkyl, and examples of halogen include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
【００２８】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩と
しては、薬理学的に許容される酸付加塩、例えば、塩酸
塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機塩類およびマレイン酸
塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ
る。また、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容され
る塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在するこ
ともあるが、これら付加物も本発明に包含される。The pharmacologically acceptable salt of compound (I) is a pharmacologically acceptable acid addition salt, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate and phosphate, and maleate. Examples thereof include organic acid salts such as fumarate and citrate. The compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
【００２９】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。Next, a method for producing the compound of the present invention will be described.
【００３０】[0030]
【化16】 [Chemical 16]
【００３１】〔式中、Ｌは脱離基を表し、Xaは式（Ｉ）
におけるＸの定義中R 8 R 9 NCH 2 (R 8およびR 9 は前
記と同義である）を表し、R 2 〜R 6 およびｎは前記と
同義である。〕ここでＬで表される脱離基とはトシレー
ト、メシレートなどのスルホネート類または塩素、臭
素、ヨウ素などのハロゲンを意味する。まず、化合物
（Ｖ）は化合物（III)と当量の化合物（IV）とを、無溶
媒中、あるいは、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、室温〜溶媒
の沸点で反応させることにより得られる。無溶媒で反応
を行う場合は減圧下で行うことが望ましい。[In the formula, L represents a leaving group, and Xa represents formula (I)
R in the definition of X in8R9NCH2(R 8And R9Is before
(Synonymous with) and R2~ R6And n are
Are synonymous. ] Here, the leaving group represented by L is tosile
And sulfonates such as mesylate or chlorine, odor
It means halogen such as elemental and iodine. First, the compound
(V) does not dissolve compound (III) and an equivalent amount of compound (IV)
In a medium, or tetrahydrofuran, dimethylform
Room temperature to solvent in an inert solvent such as amide or methylene chloride
It is obtained by reacting at the boiling point of. Reaction without solvent
When carrying out, it is desirable to carry out under reduced pressure.
【００３２】化合物（Ｖ）から化合物（VIa)への変換は
通常の方法に従って実施される。例えば、化合物（VIa)
は、Ｌがスルホネート類の場合、化合物（Ｖ）と１〜３
当量の相当するスルホニルハライド類とをピリジンなど
の塩基性溶媒中、０℃から室温で１〜６時間反応させる
ことにより得られる。また、Ｌがハロゲンの場合、化合
物（Ｖ）と塩化チオニル、五塩化リン、三臭化リンなど
のハロゲン化剤とを反応させることにより、また、前述
のスルホネート体と塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ
化リチウムなどと反応させることにより得られる。Conversion of compound (V) to compound (VIa) is carried out according to a conventional method. For example, compound (VIa)
When L is a sulfonate, the compound (V) and 1 to 3
It can be obtained by reacting an equivalent amount of a corresponding sulfonyl halide in a basic solvent such as pyridine at 0 ° C. to room temperature for 1 to 6 hours. When L is halogen, the compound (V) is reacted with a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide to give the above sulfonate compound and lithium chloride or lithium bromide. It can be obtained by reacting with lithium iodide or the like.
【００３３】化合物（Ｉa)は化合物（VIa)と１〜２当量
の化合物(VIIa)とを水、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミドなどの極性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩
基の存在下、室温で２〜７日間反応させることにより得
られる。The compound (Ia) is obtained by mixing the compound (VIa) and 1 to 2 equivalents of the compound (VIIa) in a polar solvent such as water, tetrahydrofuran or dimethylformamide in the presence of a base such as potassium carbonate at room temperature for 2 to 7 Obtained by reacting for a day.
【００３４】[0034]
【化17】 [Chemical 17]
【００３５】〔式中、Ｘは前記と同義である。〕化合物
(VIII)を適当な還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリ
ウムの存在下、エタノールなどのアルコール類中、室温
から溶媒の沸点にて１〜３時間加熱することにより化合
物(VIIb)を得る。次いで、化合物(VIIb)を単離すること
なく、化合物（VIa)と５０℃〜溶媒の沸点で反応させる
ことにより化合物（Ｉ）を得る。[In the formula, X has the same meaning as described above. 〕Compound
Compound (VIIb) is obtained by heating (VIII) in the presence of a suitable reducing agent, preferably sodium borohydride, in an alcohol such as ethanol at room temperature to the boiling point of the solvent for 1 to 3 hours. Then, without isolating the compound (VIIb), the compound (VIa) is reacted at 50 ° C. to the boiling point of the solvent to obtain the compound (I).
【００３６】ここで、化合物(VIII)においてＸがR 8 R
9 NCH 2 である化合物(VIIIa) は以下の工程（Mannich
反応）に従って得ることができる。In the compound (VIII), X is R 8 R
Compound (VIIIa), which is 9 NCH 2 , can be prepared by the following steps (Mannich
Reaction).
【００３７】[0037]
【化18】 [Chemical 18]
【００３８】（式中、R 8 およびR 9 は前記と同義であ
る）化合物(VIIIa) は化合物(VIIIb) と３〜１０当量の
化合物（IX）とを、酢酸などの酸性溶媒中、３〜１０当
量のパラホルムアルデヒドの存在下、室温から１００℃
で反応させることにより得られる。(Wherein R 8 and R 9 have the same meanings as described above) Compound (VIIIa) comprises compound (VIIIb) and 3 to 10 equivalents of compound (IX) in an acidic solvent such as acetic acid. Room temperature to 100 ° C in the presence of 10 equivalents of paraformaldehyde
It can be obtained by reacting with.
【００３９】[0039]
【化19】 [Chemical 19]
【００４０】[0040]
【化20】 [Chemical 20]
【００４１】〔式中、R 11およびR 12はそれぞれ異なっ
て水酸基の保護基を表し、Hal は塩素、臭素、 ヨウ素を
表し、R 2 〜R 6 、L およびn は前記と同義である。〕
ここで水酸基の保護基はｔ−ブチルジメチルシリル基、
テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、４−メトキシベ
ンジル基などを意味する。まず、化合物(III）と当量の
化合物（Ｘ）とを室温でテトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒中、あるいは
無溶媒中にて反応させることにより化合物（XI）を得
る。[In the formula, R 11 and R 12 are different from each other and represent a protective group for a hydroxyl group, Hal represents chlorine, bromine or iodine, and R 2 to R 6 , L and n have the same meanings as described above. ]
Here, the hydroxyl protecting group is a t-butyldimethylsilyl group,
It means a tetrahydropyranyl group, a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group and the like. First, compound (III) and an equivalent amount of compound (X) are reacted at room temperature in an aprotic polar solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide, or in the absence of solvent to obtain compound (XI).
【００４２】次いで化合物（XI）と当量の化合物(XII）
とを５０〜１００℃で無溶媒中で反応させることにより
化合物(XIII)を得る。反応は減圧下に行うことが望まし
い。化合物(XIII)から化合物（ＸＶ）への変換は通常の
方法により実施することができる。例えばR 12がｔ−ブ
チルジメチルシリル基の場合、化合物(XIII)をテトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒
中、１〜３当量のｔ−ブチルジメチルクロロシランと、
適当な塩基、例えばイミダゾールなどの存在下に、０℃
から室温で0.5 〜３時間反応させることにより化合物
（ＸＶ）を得る。Then, an equivalent amount of compound (XII) to compound (XI)
Compound (XIII) is obtained by reacting and at 50 to 100 ° C. in the absence of a solvent. It is desirable to carry out the reaction under reduced pressure. The conversion of compound (XIII) to compound (XV) can be carried out by a conventional method. For example, when R 12 is a t-butyldimethylsilyl group, the compound (XIII) is added to 1 to 3 equivalents of t-butyldimethylchlorosilane in an inert solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide,
In the presence of a suitable base such as imidazole, at 0 ° C.
To give a compound (XV) by reacting at room temperature for 0.5 to 3 hours.
【００４３】化合物（ＸＶ）から化合物(XVI) への変換
はR 11およびR 12の種類により種々の方法によって達成
される。例えば化合物（ＸＶ）においてR 11が４−メト
キシベンジル基、R 12がｔ−ブチルジメチルシリル基の
場合は、塩化メチレン中、水の存在下、２〜３当量の2,
3 −ジクロロ−5,6 −ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンと反
応させることにより化合物（ＸVI）を得ることができ
る。Conversion of compound (XV) to compound (XVI) can be achieved by various methods depending on the kind of R 11 and R 12 . For example, in the compound (XV), when R 11 is a 4-methoxybenzyl group and R 12 is a t-butyldimethylsilyl group, 2-3 equivalents of 2,2 are added in methylene chloride in the presence of water.
Compound (XVI) can be obtained by reacting with 3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone.
【００４４】化合物（ＸVI）から化合物（ＸVII)への変
換は前述した化合物（Ｖ）から化合物（VIa)を得る方法
に準じて行うことができる。次いで化合物(XVII)をテト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等中、１〜３当
量のｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、ジアザ
ビシクロウンデセンなどの強塩基の存在下、０℃から室
温で0.5 〜１時間処理することにより化合物（ＸVIII)
を得る。The conversion of compound (XVI) to compound (XVII) can be carried out according to the above-mentioned method for obtaining compound (VIa) from compound (V). Then, the compound (XVII) is treated in tetrahydrofuran, dimethylformamide or the like for 1 to 3 equivalents in the presence of a strong base such as potassium t-butoxy, sodium hydride or diazabicycloundecene at 0 ° C to room temperature for 0.5 to 1 hour. To give compound (XVIII)
To get
【００４５】化合物(XVIII) から化合物（Ｖ）への変換
は通常の方法に従って実施される。例えば、R 12がｔ−
ブチルジメチルシリル基の場合、化合物(XVIII) をメタ
ノール、エタノールなどの低級アルコール類中、触媒量
の塩酸、硫酸などの鉱酸、もしくはｐ−トルエンスルホ
ン酸などの有機酸の存在下、０℃から室温で３〜１８時
間処理することにより得ることができる。Conversion of compound (XVIII) to compound (V) is carried out according to a conventional method. For example, R 12 is t-
In the case of a butyldimethylsilyl group, the compound (XVIII) is heated from 0 ° C in a lower alcohol such as methanol or ethanol in the presence of a catalytic amount of a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or an organic acid such as p-toluenesulfonic acid. It can be obtained by treating at room temperature for 3 to 18 hours.
【００４６】化合物（Ｖ）から化合物（Ｉ）への変換は
前述の方法と同様にして行うことができる。The conversion of compound (V) to compound (I) can be carried out in the same manner as the above-mentioned method.
【００４７】[0047]
【化21】 [Chemical 21]
【００４８】〔式中、R 1aは、R 1 の定義中、水素以外
の基を表し、Hal 、L 、R 2 〜R6 およびｎは前記と同
義である。〕化合物（VIa)と１〜５当量の化合物（XIV)
とをジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランあるい
はそれらの混合溶媒中、水素化ナトリウムなどの適当な
塩基の存在下に反応させることにより化合物(VIb) を得
る。次いで、化合物(VIb)を方法１もしくは方法２に記
載した方法に準じて化合物(VIIa)または(VIIb)と反応さ
せることにより化合物（Ｉ）を得ることができる。[In the formula, R 1a represents a group other than hydrogen in the definition of R 1 , and Hal, L, R 2 to R 6 and n have the same meanings as described above. ] Compound (VIa) and 1 to 5 equivalents of compound (XIV)
Compound (VIb) is obtained by reacting and with dimethylformamide, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof in the presence of a suitable base such as sodium hydride. Then, the compound (VIb) is reacted with the compound (VIIa) or (VIIb) according to the method described in Method 1 or Method 2 to obtain the compound (I).
【００４９】前述した製造法における中間体および目的
化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、
濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマト
グラフィーなどに付して単離精製することができる。ま
た、中間体においては、特に精製することなく次の反応
に供することも可能である。 化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩
の形で得られる場合にはそのまま精製すればよく、ま
た、遊離の形で得られる場合には、通常の方法により塩
を形成させればよい。The intermediates and the target compounds in the above-mentioned production methods are purified by conventional purification methods in synthetic organic chemistry, for example,
It can be isolated and purified by subjecting it to filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography and the like. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without further purification. When it is desired to obtain a salt of compound (I), when compound (I) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is. When it is obtained in a free form, a salt is formed by an ordinary method. You can do it.
【００５０】化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。 尚、化合物１、２、・・・、15は実施例１、２、・・
・、15で得られた化合物に相当する。Specific examples of the compound (I) are shown in Table 1. The compounds 1, 2, ..., 15 are the compounds of Examples 1, 2, ...
, Corresponding to the compound obtained in 15.
【００５１】[0051]
【表１】 [Table 1]
【００５２】[0052]
【表２】 [Table 2]
【００５３】次に化合物（Ｉ）の薬理作用について説明
する。 試験例1. 急性毒性試験 体重２０±１ｇのｄｄ系雄マウスを１群３匹用い、試験
化合物を経口（po：３００mg／kg）で投与した。投与後
７日後の死亡状況を観察し、最小死亡量（ＭＬＤ）値を
求めた。その結果を第２表に示す。 試験例2. アセチルコリンエステラーゼ阻害試験 アセチルコリンエステラーゼ源として、ラット脳ホモジ
ネートを用いて、Ｅｌｌｍａｎらの方法〔Biochem. Pha
rmacol.,７，88(1961)〕に準拠してエステラーゼ活性を
測定した。ラット脳ホモジネートに、基質としてアセチ
ルチオコリン、被検体および5,5 −ジチオビス（２−ニ
トロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）を添加し、インキュベーシ
ョン後、産生したチオコリンがＤＴＮＢと反応し、生じ
る黄色産物を４１２nmにおける吸光度変化として測定
し、アセチルコリンエステラーゼ活性を求めた。検体の
アセチルコリンエステラーゼ阻害活性は５０％阻害濃度
（ＩＣ50）で表した。その結果を第２表に示す。Next, the pharmacological action of compound (I) will be explained. Test Example 1. Acute toxicity test A test compound was orally administered (po: 300 mg / kg) using 3 male dd strain mice each having a body weight of 20 ± 1 g per group. The mortality situation 7 days after administration was observed, and the minimum mortality (MLD) value was calculated. The results are shown in Table 2. Test Example 2. Acetylcholinesterase Inhibition Test Using rat brain homogenate as a source of acetylcholinesterase, the method of Ellman et al. [Biochem. Pha
The esterase activity was measured according to rmacol., 7 , 88 (1961)]. Acetylthiocholine, a test substance and 5,5-dithiobis (2-nitrobenzoic acid) (DTNB) were added to a rat brain homogenate as a substrate, and after incubation, the produced thiocholine reacted with DTNB to produce a yellow product at 412 nm. The acetylcholinesterase activity was determined by measuring the change in the absorbance at. The acetylcholinesterase inhibitory activity of the sample was expressed as a 50% inhibitory concentration (IC 50 ). The results are shown in Table 2.
【００５４】[0054]
【表３】 [Table 3]
【００５５】第２表から明らかな如く、本発明により得
られる化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩
は、毒性が弱く、優れたアセチルコリンエステラーゼ阻
害作用を有している。また該化合物は、ヒスタミンH 2
拮抗作用を示さず、胃酸分泌抑制などの好ましくない作
用との分離も優れている。 化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そ
のまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の
医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医
薬製剤は、動物および人に使用されるものである。As is clear from Table 2, compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof obtained by the present invention has low toxicity and an excellent acetylcholinesterase inhibitory action. Further, the compound is histamine H 2
It does not show an antagonistic effect and is excellent in separation from undesirable effects such as suppression of gastric acid secretion. Although compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, it is usually preferably provided as various pharmaceutical preparations. Further, those pharmaceutical preparations are used for animals and humans.
【００５６】投与経路は、治療に際しもっとも効果的な
ものを使用するのが好ましく、経口または非経口（例え
ば、直腸内、口腔内、皮下、筋肉内、静脈内など）をあ
げることができる。投与形態としては、カプセル剤、錠
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤な
どがある。The administration route is preferably the one which is most effective for the treatment, and it may be oral or parenteral (eg, rectal, buccal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, etc.). Dosage forms include capsules, tablets, granules, powders, syrups, emulsions, suppositories, injections and the like.
【００５７】経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロ
ップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビッ
ト、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ
油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステ
ル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミ
ントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。ま
たカプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤などは、乳糖、ブド
ウ糖、ショ糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギ
ン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、
タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸
エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤な
どを使用して製造できる。Liquid preparations suitable for oral administration, such as emulsions and syrups, include water, sugars such as sucrose, sorbitol, fructose, glycols such as polyethylene glycol, propylene glycol, sesame oil, olive oil, soybean oil. And oils such as, preservatives such as p-hydroxybenzoic acid esters, flavors such as strawberry flavor, peppermint, and the like. In addition, capsules, tablets, powders, granules, etc., include excipients such as lactose, glucose, sucrose, and mannitol, starch, disintegrating agents such as sodium alginate, magnesium stearate,
It can be produced by using a lubricant such as talc, a binder such as polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose and gelatin, a surfactant such as fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin.
【００５８】非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受
容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤
からなる。例えば、注射剤は塩溶液、ブドウ糖溶液また
は塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用い
て注射用の溶液を調製する。局所製剤は、活性化合物を
１種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価
アルコールまたは局所医薬製剤に使用される他の基剤中
に溶解または懸濁して調製される。Formulations suitable for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations containing the active compound isotonic with the blood of the recipient. For example, as an injection, a solution for injection is prepared by using a carrier such as a salt solution, a glucose solution or a mixture of salt water and a glucose solution. Topical formulations are prepared by dissolving or suspending the active compound in one or more media, such as mineral oil, petroleum, polyhydric alcohols or other bases used in topical pharmaceutical formulations.
【００５９】腸内投与のための製剤は、通常の担体、例
えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸など
での座剤として提供される。また、これら非経口剤にお
いても、経口剤で例示した希釈剤、香料、防腐剤（抗酸
化剤を含む）、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面
活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以
上の補助成分を添加することもできる。Formulations for enteral administration may be presented as suppositories with conventional carriers such as cocoa butter, hydrogenated fats, hydrogenated fatty carboxylic acids and the like. Also in these parenteral agents, diluents, fragrances, preservatives (including antioxidants), excipients, disintegrating agents, lubricants, binders, surfactants, plasticizers, etc. exemplified for oral agents It is also possible to add one or more auxiliary components selected from
【００６０】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩の有効容量および投与回数は、投与形態、患者の
年令、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度など
により異なるが、通常投与量は１日当たり、0.01〜1000
mg／人であり、投与回数は１日１回または分割して投与
するのが好ましい。以下に実施例および参考例を示す。The effective dose of Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and the number of administrations will vary depending on the administration form, age of the patient, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc. The usual dosage is 0.01 to 1000 per day
The dose is mg / person, and the administration frequency is preferably once a day or dividedly. Examples and reference examples are shown below.
【００６１】[0061]
【００６２】実施例1.｛１−〔２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕−２
−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物
１） Ｎ−（２−アミノエチル）エタノールアミン3.12ｇ（３
０ミリモル）と〔ビス（メチルチオ）メチレン〕プロパ
ンジニトリル 5.1ｇ（３０ミリモル）の混合物を、アス
ピレーターで吸引しながら、室温で２時間反応させた。
反応混合物にエタノール５０mlを加え、３０分間攪拌し
た後、不溶物を濾取し、淡黄色結晶として〔１−（２−
ヒドロキシエチル）イミダゾリジニリデン〕プロパンジ
ニトリル（化合物ａ）4.81ｇ（収率91.8％）を得た。Example 1. {1- [2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl) methylthio] ethyl] -2
-Imidazolidinylidene} propanedinitrile (Compound 1) N- (2-aminoethyl) ethanolamine 3.12 g (3
A mixture of 0 mmol) and [bis (methylthio) methylene] propanedinitrile (5.1 g, 30 mmol) was reacted at room temperature for 2 hours while sucking with an aspirator.
After adding 50 ml of ethanol to the reaction mixture and stirring for 30 minutes, the insoluble matter was collected by filtration to give [1- (2-
4.81 g (yield 91.8%) of hydroxyethyl) imidazolidinylidene] propanedinitrile (compound a) was obtained.
【００６３】融点：１３７〜１３９℃ NMR(DMSO-d6 ) δ(ppm) : 7.79(1H, bs), 4.87(1H, b
s), 3.1 〜3.9(8H,m)Melting point: 137-139 ° C. NMR (DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.79 (1H, bs), 4.87 (1H, b
s), 3.1 ~ 3.9 (8H, m)
【００６４】化合物ａ 3.0 ｇ（16.85 ミリモル）をピ
リジン２０mlに溶解した。これに氷冷下、メタンスルホ
ニルクロライド1.43ml（18.54 ミリモル）を滴下後、1.
5 時間攪拌した。反応液にメタノール５mlを加え、溶媒
を減圧で留去した。残渣に塩化メチレンを加え、１規定
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで、飽和食
塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧で留去した後、残渣を酢酸エチルで洗浄
することにより、無色結晶として｛１−〔（２−メシロ
キシ）エチル〕イミダゾリジニリデン｝プロパンジニト
リル（化合物ｂ）3.62ｇ（収率 84.0 ％）を得た。3.0 g (16.85 mmol) of compound a was dissolved in 20 ml of pyridine. 1.43 ml (18.54 mmol) of methanesulfonyl chloride was added dropwise to this under ice cooling, and then 1.
Stir for 5 hours. 5 ml of methanol was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Methylene chloride was added to the residue, the mixture was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and then with saturated saline, and then the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with ethyl acetate to give {1-[(2-mesyloxy) ethyl] imidazolidinylidene} propanedinitrile (compound b) (3.62 g, yield 84.0) as colorless crystals. %) Was obtained.
【００６５】融点：１２２〜122.5 ℃ NMR(DMSO-d6 ) δ(ppm) : 8.01(1H, bs), 4.43(2H, t,
J=5.71Hz), 3.98(2H, t,J=5.71Hz), 3.67(4H, m), 3.21
(3H, s)Melting point: 122-122.5 ° C. NMR (DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.01 (1H, bs), 4.43 (2H, t,
J = 5.71Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.71Hz), 3.67 (4H, m), 3.21
(3H, s)
【００６６】参考例１で得られた化合物ｆ 2.32ｇ（6.
82ミリモル）をエタノール３０mlに溶解した。これに、
水素化ホウ素ナトリウム５７０mg（15.01 ミリモル）の
エタノール１０ml溶液を滴下後、80℃で１時間加熱し
た。次いで、これに化合物ｂ3.5 ｇ（13.65 ミリモル）
を加え、更に８０℃で4.5 時間加熱した。反応混合物に
アセトン５mlを加えた後、減圧で濃縮し、残渣に塩化メ
チレンを加え有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン）で精製
した。得られた粗結晶を酢酸エチル：２−プロピルエー
テルで洗浄することにより、白色結晶として化合物１
1.32ｇ（収率 29.2 ％）を得た。化合物１ 1.0 ｇ（3.
02ミリモル）をエタノール１０mlに加熱溶解し、フマル
酸 351mg（3.03ミリモル）を加えた後、放冷した。析出
する白色結晶を濾取し、化合物１の１フマル酸塩1.21ｇ
（89.6％）を得た。2.32 g of the compound f obtained in Reference Example 1 (6.
82 mmol) was dissolved in 30 ml of ethanol. to this,
A solution of 570 mg (15.01 mmol) of sodium borohydride in 10 ml of ethanol was added dropwise, and the mixture was heated at 80 ° C for 1 hour. Then, to this was added 3.5 g of compound b (13.65 mmol).
Was added and the mixture was further heated at 80 ° C. for 4.5 hours. After adding 5 ml of acetone to the reaction mixture, the mixture was concentrated under reduced pressure, methylene chloride was added to the residue, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (acetone). The obtained crude crystals were washed with ethyl acetate: 2-propyl ether to give Compound 1 as white crystals.
1.32 g (yield 29.2%) was obtained. Compound 1 1.0 g (3.
(02 mmol) was dissolved by heating in 10 ml of ethanol, 351 mg (3.03 mmol) of fumaric acid was added, and the mixture was allowed to cool. Precipitated white crystals were collected by filtration and 1.21 g of 1-fumarate of Compound 1
(89.6%) was obtained.
【００６７】１フマル酸塩の融点：１０５〜１０８℃ 元素分析：１フマル酸塩としてC 16H 21N 5 OS・C 4 H
4 O 4 計算値(%) ; C 53.68, H 5.63, N 15.65 実測値(%) ; C 53.71, H 5.78, N 15.66 MS(m/z) : 331(M+) NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 6.15, 6.07 (各々1H, 各々d,
J=3.11Hz), 6.11(1H, bs), 3.75(2H, s), 3.68(6H, m),
3.41(2H, s), 2.80(2H, t, J=6.1Hz), 2.23(6H, s) IR(KBr; cm-1) : 3075, 2200, 2175Melting point of 1-fumarate: 105-108 ° C. Elemental analysis: 1 fumarate as C 16 H 21 N 5 OS.C 4 H
4 O 4 Calculated value (%); C 53.68, H 5.63, N 15.65 Measured value (%); C 53.71, H 5.78, N 15.66 MS (m / z): 331 (M + ) NMR (CDCl 3 ) δ ( ppm): 6.15, 6.07 (each 1H, each d,
J = 3.11Hz), 6.11 (1H, bs), 3.75 (2H, s), 3.68 (6H, m),
3.41 (2H, s), 2.80 (2H, t, J = 6.1Hz), 2.23 (6H, s) IR (KBr; cm -1 ): 3075, 2200, 2175
【００６８】実施例2.｛１−〔２−〔（５−ピペリジノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕−２−イ
ミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物２） 化合物ｂ 6.17ｇ（24.1ミリモル）および臭化リチウム
１水和物6.33ｇ（60.24 ミリモル）の混合物をジメチル
ホルムアミド６０ml中80℃で４時間加熱した。溶媒を減
圧で留去後、残渣に水を加え析出する結晶を濾取し、白
色結晶として〔１−（２−ブロモエチル）イミダゾリジ
ニリデン〕プロパンジニトリル（化合物ｃ）5.75ｇ（収
率 99.0 ％）を得た。Example 2. {1- [2-[(5-piperidinomethyl-2-furanyl) methylthio] ethyl] -2-imidazolidinylidene} propanedinitrile (Compound 2) 6.17 g (24.1 mmol) of compound b and A mixture of 6.33 g (60.24 mmol) of lithium bromide monohydrate was heated in 60 ml of dimethylformamide at 80 ° C for 4 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, water was added to the residue and the precipitated crystals were collected by filtration to give 5.75 g of [1- (2-bromoethyl) imidazolidinylidene] propanedinitrile (compound c) as white crystals (yield 99.0% ) Got.
【００６９】融点： 87 〜87.5℃ NMR(DMSO-d6 ) δ(ppm): 8.01(1H, bs), 3.3〜4.0(8H,
m)Melting point: 87-87.5 ° C. NMR (DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.01 (1H, bs), 3.3-4.0 (8H,
m)
【００７０】化合物ｃ 2.8 ｇ（11.62 ミリモル）と参
考例２で得られた化合物ｇ 3.5ｇ（11.63 ミリモル）と
をテトラヒドロフラン６０mlおよび水40mlの混合溶媒に
溶解した後、これに窒素をふきこみながら、無水炭酸カ
リウム6.42ｇ（46.51ミリモル）を加えた。反応混合物
を窒素気流下、室温で６日間攪拌した。溶媒を減圧で留
去し、残渣を塩化メチレンと飽和食塩水で分配した。有
機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で
留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：メタノール＝１０：１v/v)で精製した。得ら
れた粗結晶を酢酸エチル：２−プロピルエーテルから再
結晶し、白色結晶として化合物２ 2.46ｇ（収率 57.1
％）を得た。2.8 g (11.62 mmol) of compound c and 3.5 g (11.63 mmol) of compound g obtained in Reference Example 2 were dissolved in a mixed solvent of 60 ml of tetrahydrofuran and 40 ml of water, and nitrogen was sprinkled into the mixture. Anhydrous potassium carbonate 6.42 g (46.51 mmol) was added. The reaction mixture was stirred under a nitrogen stream at room temperature for 6 days. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was partitioned between methylene chloride and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 10: 1 v / v). The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate: 2-propyl ether to give 2.46 g of compound 2 as white crystals (yield: 57.1
%) Was obtained.
【００７１】融点：１１７〜１１９℃ 元素分析：C 19H 25N 5 OS 計算値(%) ; C 61.43, H 6.78, N 18.85 実測値(%) ; C 61.58, H 6.99, N 18.90 MS(m/z) : 371(M+) NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 6.15, 6.06 (各々1H, 各々d,
J=3.14Hz), 5.90(1H, bs), 3.76(2H, s), 3.71(6H, m),
3.46(2H, s), 2.81(2H, t, J=6.2Hz), 2.40(4H, m),
1.51(6H, m) IR(KBr; cm-1) : 3120, 2200, 2175Melting point: 117-119 ° C. Elemental analysis: C 19 H 25 N 5 OS Calculated value (%); C 61.43, H 6.78, N 18.85 Measured value (%); C 61.58, H 6.99, N 18.90 MS (m / z): 371 (M + ) NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 6.15, 6.06 (each 1H, each d,
J = 3.14Hz), 5.90 (1H, bs), 3.76 (2H, s), 3.71 (6H, m),
3.46 (2H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.2Hz), 2.40 (4H, m),
1.51 (6H, m) IR (KBr; cm -1 ): 3120, 2200, 2175
【００７２】実施例3.｛１−〔２−〔（５−ピペリジノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕−３−ベ
ンジル−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリ
ル（化合物３） 化合物ａ 8.79ｇ（49.38 ミリモル）をピリジン１００
mlに溶解した後、氷冷下、ｐ−トルエンスルホニルクロ
ライド14.1ｇ（74.02 ミリモル）を添加した。室温で４
時間攪拌後、溶媒を減圧で留去し、残渣に水を加えた。
析出する結晶を濾取後、エタノールで洗浄することによ
り、白色結晶として｛１−〔（２−トシロキシ）エチ
ル〕イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合
物ｄ）15.52 ｇ（収率 94.7 ％）を得た。Example 3 {1- [2-[(5-piperidinomethyl-2-furanyl) methylthio] ethyl] -3-benzyl-2-imidazolidinylidene} propanedinitrile (Compound 3) Compound a 8.79 g ( 49.38 mmol) pyridine 100
After dissolving in ml, 14.1 g (74.02 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride was added under ice cooling. 4 at room temperature
After stirring for an hour, the solvent was distilled off under reduced pressure, and water was added to the residue.
The precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethanol to give {1-[(2-tosyloxy) ethyl] imidazolidinylidene} propanedinitrile (compound d) 15.52 g (yield 94.7%) as white crystals. It was
【００７３】融点：１７４〜１７６℃ NMR(DMSO-d6 ) δ(ppm): 7.93(1H, bs), 7.88 ，7.45
(各々2H, 各々d, J=9.2Hz), 4.23(2H, t), 3.2〜 3.9(6
H, m), 2.44(3H, s)Melting point: 174 ° -176 ° C. NMR (DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.93 (1H, bs), 7.88, 7.45
(Each 2H, each d, J = 9.2Hz), 4.23 (2H, t), 3.2 to 3.9 (6
H, m), 2.44 (3H, s)
【００７４】化合物ｄ 8.0 ｇ（24.1ミリモル）をジメ
チルホルムアミド１００mlに溶解した後、氷冷下、６０
％水素化ナトリウム1.16ｇ（２９ミリモル）を加えた。
氷冷下、 0.5時間攪拌後、α−ブロモトルエン 3.5ml
（29.43 ミリモル）を加え、室温で0.5 時間攪拌した。
反応液に水を添加した後、溶媒を減圧で留去し、残渣を
塩化メチレンと飽和食塩水で分配した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝３：１v/v ）で精製することにより、白
色結晶として｛１−〔（２−トシロキシ）エチル〕−３
−ベンジル−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニ
トリル（化合物ｅ）7.24ｇ（収率 71.2 ％）を得た。Compound d 8.0 g (24.1 mmol) was dissolved in 100 ml of dimethylformamide, and the mixture was cooled with ice to 60
% Sodium hydride 1.16 g (29 mmol) was added.
After stirring under ice cooling for 0.5 hours, α-bromotoluene 3.5 ml
(29.43 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hr.
After adding water to the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was partitioned between methylene chloride and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate:
n-hexane = 3: 1 v / v) to give {1-[(2-tosyloxy) ethyl] -3 as white crystals.
7.24 g (yield 71.2%) of -benzyl-2-imidazolidinylidene} propanedinitrile (compound e) was obtained.
【００７５】融点：１３２〜１３３℃ NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 7.72(2H, d, J=9.2Hz), 7.29
(7H, m), 4.73(2H, s),4.29, 3.84（各々2H, 各々t, J=
6.60, 6.92Hz), 3.56(4H, m), 2.45(3H, s)Melting point: 132-133 ° C. NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 7.72 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.29
(7H, m), 4.73 (2H, s), 4.29, 3.84 (each 2H, each t, J =
6.60, 6.92Hz), 3.56 (4H, m), 2.45 (3H, s)
【００７６】化合物ｅ 6.3 ｇ（14.93 ミリモル）と化
合物ｇ 5.0 ｇ（16.61 ミリモル）とを実施例２の方法
と同様に反応させることにより、淡黄色油状物として化
合物３ 1.41ｇ（収率 20.5 ％）を得た。Compound e 6.3 g (14.93 mmol) and compound g 5.0 g (16.61 mmol) were reacted in the same manner as in Example 2 to obtain 1.43 g of Compound 3 as a pale yellow oily substance (yield 20.5%). Got
【００７７】１シュウ酸塩の融点： 150.5〜151.5 ℃ 元素分析：C 26 H 31 N 5 OS・(CO 2 H) 2 計算値(%) ; C 60.96, H 6.03, N 12.70 実測値(%) ; C 60.70, H 6.17, N 12.56 MS(m/z) : 461(M+) NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 7.37(5H, m), 6.18, 6.11
（各々1H, 各々d, J=3.07Hz), 4.76(2H, s), 3.78 (2H,
s), 3.62(6H, m), 3.46(2H, s), 2.85(2H, t, J=6.60,
6.92Hz), 2.40(4H, m), 1.49(6H, m) IR(KBr; cm-1) : 2200, 2160Melting point of 1 oxalate: 150.5 to 151.5 ° C. Elemental analysis: C 26 H 31 N 5 OS. (CO 2 H) 2 calculated value (%); C 60.96, H 6.03, N 12.70 Measured value (%) C 60.70, H 6.17, N 12.56 MS (m / z): 461 (M + ) NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 7.37 (5H, m), 6.18, 6.11
(Each 1H, each d, J = 3.07Hz), 4.76 (2H, s), 3.78 (2H,
s), 3.62 (6H, m), 3.46 (2H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.60,
6.92Hz), 2.40 (4H, m), 1.49 (6H, m) IR (KBr; cm -1 ): 2200, 2160
【００７８】実施例4.｛１−〔２−〔（５−ピペリジノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕−３−
（４−フルオロベンジル）−２−イミダゾリジニリデ
ン｝プロパンジニトリル（化合物４） 実施例３と同様にして得た化合物ｄ 7.0 ｇ（21.08 ミ
リモル）と４−フルオロ−α−ブロモトルエン3.1ml(2
4.88 ミリモル）とを実施例３と同様に反応させ、｛１
−〔（２−トシロキシ）エチル〕−３−（４−フルオロ
ベンジル）−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニ
トリル3.48ｇ（収率 37.5 ％）を得た。ついで、この化
合物 6.5ｇ（14.77 ミリモル）と化合物ｇ 5.0 ｇ（1
4.61 ミリモル）とを実施例２と同様に反応させること
により淡黄色油状物として化合物４4.31ｇ（収率 60.9
％）を得た。Example 4. {1- [2-[(5-piperidinomethyl-2-furanyl) methylthio] ethyl] -3-
(4-Fluorobenzyl) -2-imidazolidinylidene} propanedinitrile (Compound 4) Compound d 7.0 g (21.08 mmol) obtained in the same manner as in Example 3 and 4-fluoro-α-bromotoluene 3.1 ml (2)
4.88 mmol) was reacted in the same manner as in Example 3 to give {1
There was obtained 3.48 g (yield 37.5%) of-[(2-tosyloxy) ethyl] -3- (4-fluorobenzyl) -2-imidazolidinylidene} propanedinitrile. Then, 6.5 g (14.77 mmol) of this compound and 5.0 g (1
4.61 mmol) was reacted in the same manner as in Example 2 to give 44.31 g of compound as a pale yellow oil (yield: 60.9
%) Was obtained.
【００７９】１シュウ酸塩の融点：１３７〜１３８℃ 元素分析：C 26 H 30 FN 5 OS ・(CO 2 H) 2 計算値(%) ; C 59.04, H 5.66, N 12.29 実測値(%) ; C 59.05, H 5.79, N 12.36 MS(m/z) : 479(M+) NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 7.11(4H, m), 6.16, 6.03(各
々1H, 各々d, J=3.05Hz), 4.74(2H, s), 3.78 (2H, s),
3.61(6H, m), 3.46(2H, s), 2.86(2H, t,J=6.58, 6.88
Hz), 2.38(4H, m), 1.47(6H, m) IR(KBr; cm-1) : 2200, 2160Melting point of 1 oxalate salt: 137 to 138 ° C. Elemental analysis: C 26 H 30 FN 5 OS. (CO 2 H) 2 calculated value (%); C 59.04, H 5.66, N 12.29 measured value (%) C 59.05, H 5.79, N 12.36 MS (m / z): 479 (M + ) NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 7.11 (4H, m), 6.16, 6.03 (each 1H, each d, J = 3.05Hz), 4.74 (2H, s), 3.78 (2H, s),
3.61 (6H, m), 3.46 (2H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.58, 6.88
Hz), 2.38 (4H, m), 1.47 (6H, m) IR (KBr; cm -1 ): 2200, 2160
【００８０】実施例5.｛１−〔２−〔（５−ピペリジノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕−３−
〔４−（２−メチル−２−ブテニル）〕−２−イミダゾ
リジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物５） 実施例３と同様にして得た化合物ｄ 8.0 ｇ（24.1ミリ
モル）と１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン3.4ml(2
9.5ミリモル）とを実施例３と同様に反応させ｛１−
〔（２−トシロキシ）エチル〕−３−〔４−（２−メチ
ル−２−ブテニル）〕−２−イミダゾリジニリデン｝プ
ロパンジニトリル 8.37 ｇ（収率 86.8 ％）を得た。つ
いで、この化合物 5.32 ｇ（13.3ミリモル）と化合物ｇ
4.0 ｇ（13.29 ミリモル）とを実施例２と同様に反応
させることにより淡黄色油状物として化合物５ 1.35ｇ
（収率 23.2 ％）を得た。Example 5. {1- [2-[(5-piperidinomethyl-2-furanyl) methylthio] ethyl] -3-
[4- (2-Methyl-2-butenyl)]-2-imidazolidinylidene} propanedinitrile (Compound 5) Compound d 8.0 g (24.1 mmol) obtained in the same manner as in Example 3 and 1-bromo-3 -Methyl-2-butene 3.4 ml (2
9.5 mmol) and reacted in the same manner as in Example 3 {1-
8.37 g (yield 86.8%) of [(2-tosyloxy) ethyl] -3- [4- (2-methyl-2-butenyl)]-2-imidazolidinylidene} propanedinitrile was obtained. Next, 5.32 g (13.3 mmol) of this compound and compound g
1.35 g of compound 5 was obtained as a pale yellow oil by reacting with 4.0 g (13.29 mmol) in the same manner as in Example 2.
(Yield 23.2%) was obtained.
【００８１】１シュウ酸塩の融点： 134.5〜 136℃ 元素分析：C 24 H 33 N 5 OS・(CO 2 H) 2 計算値(%) ; C 58.96, H 6.66, N 13.22 実測値(%) ; C 58.74, H 6.75, N 13.11 MS(m/z) : 439(M + ) NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 6.18, 6.10( 各々1H, 各々d,
J=3.07Hz), 5.16(1H, m), 4.12(2H, bd, J=6.13Hz), 3.
77(2H, s), 3.56(6H, m), 3.47(2H, s), 2.82(2H, t, J
=6.81, 6.72Hz), 2.39(4H, m), 1.74 (6H, bd, J=5.91H
z), 1.48(6H, m) IR(KBr; cm -1) : 2200, 2160Melting point of 1 oxalate: 134.5-136 ° C. Elemental analysis: C 24 H 33 N 5 OS. (CO 2 H) 2 calculated value (%); C 58.96, H 6.66, N 13.22 Measured value (%) C 58.74, H 6.75, N 13.11 MS (m / z): 439 (M + ) NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 6.18, 6.10 (each 1H, each d,
J = 3.07Hz), 5.16 (1H, m), 4.12 (2H, bd, J = 6.13Hz), 3.
77 (2H, s), 3.56 (6H, m), 3.47 (2H, s), 2.82 (2H, t, J
= 6.81, 6.72Hz), 2.39 (4H, m), 1.74 (6H, bd, J = 5.91H
z), 1.48 (6H, m) IR (KBr; cm -1 ): 2200, 2160
【００８２】実施例6.｛１−〔２−〔（５−ピペリジノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕−３−メ
チル−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル
（化合物６） 実施例３と同様にして得た化合物ｄ 8.0 ｇ（24.1ミリ
モル）とヨウ化メチル1.8ml（27.54 ミリモル）とを実
施例３と同様に反応させ｛１−〔（２−トシロキシ）エ
チル〕−３−メチル−２−イミダゾリジニリデン｝プロ
パンジニトリル4.68ｇ（収率 56.1 ％）を得た。つい
で、この化合物 4.5ｇ（13.01 ミリモル）と化合物ｇ
4.35 ｇ（14.45 ミリモル）とを実施例２と同様に反応
させることにより淡黄色油状物として化合物６ 1.54ｇ
（収率 30.7 ％）を得た。Example 6. {1- [2-[(5-piperidinomethyl-2-furanyl) methylthio] ethyl] -3-methyl-2-imidazolidinylidene} propanedinitrile (Compound 6) Same as Example 3. The compound d 8.0 g (24.1 mmol) thus obtained was reacted with 1.8 g (27.54 mmol) of methyl iodide in the same manner as in Example 3 to obtain {1-[(2-tosyloxy) ethyl] -3-methyl-2-. 4.68 g (yield 56.1%) of imidazolidinylidene} propanedinitrile was obtained. Next, 4.5 g (13.01 mmol) of this compound and compound g
1.54 g of compound 6 was obtained as a pale yellow oil by reacting with 4.35 g (14.45 mmol) in the same manner as in Example 2.
(Yield 30.7%) was obtained.
【００８３】１シュウ酸塩の融点：１３３〜１３４℃ 元素分析：C 20 H 27 N 5 OS・(CO 2 H) 2 計算値(%) ; C 55.56, H 6.15, N 14.73 実測値(%) ; C 55.65, H 6.40, N 14.78 MS(m/z) : 385(M+) NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 6.18, 6.07( 各々1H, 各々d,
J=3.25Hz), 3.77(2H, s),3.64(6H, m), 3.47(2H, s),
3.18(3H, s), 2.82(2H, t, J=6.70, 6.89Hz), 2.41(4H,
m), 1.52(6H, m) IR(KBr; cm-1) : 2200, 2160Melting point of 1 oxalate salt: 133-134 ° C. Elemental analysis: C 20 H 27 N 5 OS. (CO 2 H) 2 calculated value (%); C 55.56, H 6.15, N 14.73 Measured value (%) C 55.65, H 6.40, N 14.78 MS (m / z): 385 (M + ) NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 6.18, 6.07 (each 1H, each d,
J = 3.25Hz), 3.77 (2H, s), 3.64 (6H, m), 3.47 (2H, s),
3.18 (3H, s), 2.82 (2H, t, J = 6.70, 6.89Hz), 2.41 (4H,
m), 1.52 (6H, m) IR (KBr; cm -1 ): 2200, 2160
【００８４】実施例7.｛１−〔２−〔（５−ピペリジノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕−３−エ
チル−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル
（化合物７） 実施例３と同様にして得られた化合物ｄ 7.46ｇ（22.4
7 ミリモル）とヨウ化エチル 2.2ml（27.08 ミリモル）
とを実施例３と同様に反応させ｛１−〔（２−トシロキ
シ）エチル〕−３−エチル−２−イミダゾリジニリデ
ン｝プロパンジニトリル 6.0ｇ（収率 74.2 ％）を得
た。ついで、この化合物 5.2ｇ（14.44 ミリモル）と化
合物ｇ 4.35ｇ（14.45 ミリモル）とを実施例２と同様
に反応させることにより淡黄色油状物として化合物７
1.84ｇ（収率 31.9 ％）を得た。Example 7. {1- [2-[(5-piperidinomethyl-2-furanyl) methylthio] ethyl] -3-ethyl-2-imidazolidinylidene} propanedinitrile (Compound 7) As in Example 3. 7.46 g (22.4 g) of the compound d obtained in
7 mmol) and ethyl iodide 2.2 ml (27.08 mmol)
Was reacted in the same manner as in Example 3 to obtain {1-[(2-tosyloxy) ethyl] -3-ethyl-2-imidazolidinylidene} propanedinitrile (6.0 g, yield 74.2%). Next, 5.2 g (14.44 mmol) of this compound and 4.35 g (14.45 mmol) of compound g were reacted in the same manner as in Example 2 to give compound 7 as a pale yellow oil.
1.84 g (yield 31.9%) was obtained.
【００８５】１シュウ酸塩の融点： 139.5〜 140℃ 元素分析：C 21 H 29 N 5 OS ・(CO 2 H) 2 計算値(%) ; C 56.42, H 6.38, N 14.30 実測値(%) ; C 56.43, H 6.59, N 13.92 MS(m/z) : 399(M+) NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 6.19, 6.09( 各々1H, 各々d,
J=3.15Hz), 3.77(2H, s), 3.64(6H, m), 3.59(2H, q),
3.47(2H, s), 2.82(2H, t, J=6.62, 6.91Hz), 2.43(4H,
m), 1.52(6H, m), 1.26(3H, t) IR(KBr; cm-1) : 2200, 2160Melting point of 1 oxalate: 139.5 to 140 ° C. Elemental analysis: C 21 H 29 N 5 OS. (CO 2 H) 2 calculated value (%); C 56.42, H 6.38, N 14.30 measured value (%) C 56.43, H 6.59, N 13.92 MS (m / z): 399 (M + ) NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 6.19, 6.09 (each 1H, each d,
J = 3.15Hz), 3.77 (2H, s), 3.64 (6H, m), 3.59 (2H, q),
3.47 (2H, s), 2.82 (2H, t, J = 6.62, 6.91Hz), 2.43 (4H,
m), 1.52 (6H, m), 1.26 (3H, t) IR (KBr; cm -1 ): 2200, 2160
【００８６】実施例8.（±）−｛１−〔２−〔（５−ピ
ペリジノメチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕
−４−メチル−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジ
ニトリル（化合物８） 〔ビス（メチルチオ）メチレン〕プロパンジニトリル３
１６mg（1.86ミリモル）と（±）−〔１−メチル−２−
（４−メトキシベンジロキシ）〕エチルアミン３３６mg
（1.86ミリモル）とクロロホルム１０mlに溶解した後、
室温で３時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン＝１：２v/v)で精製することにより、黄色油
状の（±）−｛（メチルチオ）〔１−メチル−〔２−
（４−メトキシベンジロキシ）〕エチルアミノ〕メチレ
ン｝プロパンジニトリル（化合物ｉ) ４８８mg（収率 8
6.7％）を得た。Example 8. (±)-{1- [2-[(5-piperidinomethyl-2-furanyl) methylthio] ethyl]
-4-Methyl-2-imidazolidinylidene} propanedinitrile (Compound 8) [bis (methylthio) methylene] propanedinitrile 3
16 mg (1.86 mmol) and (±)-[1-methyl-2-
(4-Methoxybenzyloxy)] ethylamine 336 mg
(1.86 mmol) and dissolved in 10 ml of chloroform,
Stir at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: n
-Hexane = 1: 2 v / v) to give (±)-{(methylthio) [1-methyl- [2-
(4-Methoxybenzyloxy)] ethylamino] methylene} propanedinitrile (Compound i) 488 mg (yield 8
6.7%).
【００８７】NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 7.25, 6.89( 各
々2H, 各々d, J=8.68Hz), 6.35(1H, bs), 4.48(2H, s),
3.81(3H, s), 3.63(4H, m), 2.56(3H, s)NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 7.25, 6.89 (each 2H, each d, J = 8.68Hz), 6.35 (1H, bs), 4.48 (2H, s),
3.81 (3H, s), 3.63 (4H, m), 2.56 (3H, s)
【００８８】化合物ｉ ４６１mg（1.52ミリモル）とエ
タノールアミン１１４mg（1.52ミリモル）を水流アスピ
レーターで吸引しながら８０℃で 1.5時間加熱した。反
応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝３０：１v/v)で精製することに
より、淡黄色油状の（±）−｛〔１−メチル−〔２−
（４−メトキシベンジロキシ）〕エチルアミノ〕〔（２
−ヒドロキシ）エチルアミノ〕メチレン｝プロパンジニ
トリル（化合物ｊ）３２１mg（収率 63.9 ％）を得た。461 mg (1.52 mmol) of compound i and 114 mg (1.52 mmol) of ethanolamine were heated at 80 ° C. for 1.5 hours while sucking with a water aspirator. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 30: 1 v / v) to give (±)-{[1-methyl- [2-
(4-Methoxybenzyloxy)] ethylamino] [(2
321 mg (yield 63.9%) of -hydroxy) ethylamino] methylene} propanedinitrile (Compound j) was obtained.
【００８９】NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 7.23, 6.84( 各
々2H, 各々d, J=8.81Hz), 6.58(1H, bs), 6.42(1H, b
s), 4.45(2H, s), 3.78(3H, s), 3.51(7H, m), 1.14(3
H, d, J=6.41Hz)NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 7.23, 6.84 (each 2H, each d, J = 8.81Hz), 6.58 (1H, bs), 6.42 (1H, b
s), 4.45 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.51 (7H, m), 1.14 (3
(H, d, J = 6.41Hz)
【００９０】化合物ｊ ３１４mg（0.95ミリモル）を塩
化メチレン３mlに溶解し、これにトリエチルアミン１６
０mg（1.58ミリモル）およびｔ−ブチルジメチルクロロ
シラン２１５mg（1.43ミリモル）を加え、触媒量の４−
ジメチルアミノピリジンの存在下、室温で１６時間攪拌
した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン＝１：３v/v)で精製し、無色油状の（±）−
｛〔１−メチル−〔２−（４−メトキシベンジロキ
シ）〕エチルアミノ〕〔（２−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ）エチルアミノ〕メチレン｝プロパンジニトリル
（化合物ｋ）２４３mg（収率 57.6％）を得た。314 mg (0.95 mmol) of compound j was dissolved in 3 ml of methylene chloride, and triethylamine 16 was added thereto.
0 mg (1.58 mmol) and 215 mg (1.43 mmol) t-butyldimethylchlorosilane were added and a catalytic amount of 4-
The mixture was stirred at room temperature for 16 hours in the presence of dimethylaminopyridine. The reaction solution was washed with saturated brine, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: n
-Hexane = 1: 3 v / v) and colorless oily (±)-
243 mg (yield 57.6%) of {[1-methyl- [2- (4-methoxybenzyloxy)] ethylamino] [(2-t-butyldimethylsiloxy) ethylamino] methylene} propanedinitrile (compound k) Obtained.
【００９１】NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 7.17, 6.83( 各
々2H, 各々d, J=8.63Hz), 6.31(2H, m), 4.44(2H, s),
3.88(1H, m), 3.76(3H, s), 3.49(4H, m), 3.24(2H,
m), 1.09(3H, d, J=5. 92Hz), 0.87(9H, s), 0.06(6H,
s)NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 7.17, 6.83 (each 2H, each d, J = 8.63Hz), 6.31 (2H, m), 4.44 (2H, s),
3.88 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.49 (4H, m), 3.24 (2H,
m), 1.09 (3H, d, J = 5.92Hz), 0.87 (9H, s), 0.06 (6H,
s)
【００９２】化合物ｋ ２４０mg（0.54ミリモル）を塩
化メチレン２ml、水 0.1mlの混合溶媒に溶解した後、こ
れに氷冷下、2,3 −ジクロロ−5,6 −ジシアノ−ｐ−ベ
ンゾキノン１５０mg（0.66ミリモル）を加えた。反応液
を室温で１７時間攪拌後、不溶物を濾去し、濾液を飽和
食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝30：１v/v)で精
製することにより、無色結晶の（±）−｛〔１−メチル
−（２−ヒドロキシ）エチルアミノ〕〔（２−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ）エチルアミノ〕メチレン｝プロパ
ンジニトリル（化合物ｌ）１４１mg（収率80.6％）を得
た。Compound k (240 mg, 0.54 mmol) was dissolved in a mixed solvent of methylene chloride (2 ml) and water (0.1 ml), and 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (150 mg, 0.66) was added thereto under ice cooling. Mmol) was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 17 hours, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 30: 1 v / v) to give colorless crystals of (±)-{[1-methyl- 141 mg (yield 80.6%) of (2-hydroxy) ethylamino] [(2-t-butyldimethylsiloxy) ethylamino] methylene} propanedinitrile (Compound 1) was obtained.
【００９３】融点：１３5.５〜１３６℃ NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 6.52(1H, bt, J=5.7Hz), 6.34
(1H, bt, J=5.1Hz), 3.91(1H, m), 3.62(2H, m), 3.30
(4H, m), 3.12(1H, bs), 1.07(3H, d, J=6.39Hz), 0.79
(9H, s), 0.12(6H, s)Melting point: 135.5-136 ° C NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 6.52 (1H, bt, J = 5.7Hz), 6.34
(1H, bt, J = 5.1Hz), 3.91 (1H, m), 3.62 (2H, m), 3.30
(4H, m), 3.12 (1H, bs), 1.07 (3H, d, J = 6.39Hz), 0.79
(9H, s), 0.12 (6H, s)
【００９４】化合物ｌ 9.0 ｇ（27.69 ミリモル）をピ
リジン１２０mlに溶解した後、これに氷冷下、メタンス
ルホニルクロライド4.3 ml（55.58 ミリモル）を滴下し
た。反応混合物を１時間攪拌した後、溶媒を減圧で留去
した。残渣に塩化メチレンを加え、１規定塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、
残渣をテトラヒドロフラン１００mlに溶解し、ジアザビ
シクロウンデセン 6.31 ｇ（41.51 ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン２０ml溶液を氷冷下に滴下した。反応液を
１時間攪拌後、溶媒を減圧で留去し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。次いで、残渣
をメタノール１００mlに溶解した後、これにｐ−トルエ
ンスルホン酸１水和物５２６mg（2.77ミリモル）を添加
し、室温で 6.5時間攪拌した。反応混合物を中和した
後、減圧で濃縮し、残渣に水を加え析出した白色結晶を
濾取することにより（±）−〔１−（２−ヒドロキシエ
チル）−４−メチル−２−イミダゾリジニリデン〕プロ
パンジニトリル（化合物ｍ）4.78ｇ（化合物ｌよりの収
率 89.8 ％）を得た。After 9.0 g (27.69 mmol) of compound 1 was dissolved in 120 ml of pyridine, 4.3 ml (55.58 mmol) of methanesulfonyl chloride was added dropwise under ice cooling. After stirring the reaction mixture for 1 hour, the solvent was evaporated under reduced pressure. Methylene chloride was added to the residue, and the mixture was washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure,
The residue was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, and a solution of 6.31 g (41.51 mmol) of diazabicycloundecene in 20 ml of tetrahydrofuran was added dropwise under ice cooling. After stirring the reaction solution for 1 hour, the solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in methylene chloride, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off. Then, the residue was dissolved in 100 ml of methanol, 526 mg (2.77 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 6.5 hours. After neutralizing the reaction mixture, the mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the precipitated white crystals were collected by filtration to obtain (±)-[1- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-2-imidazolidini. Ridene] propanedinitrile (compound m) (4.78 g, yield from compound l: 89.8%) was obtained.
【００９５】融点： 76.0 〜 77.0 ℃ NMR(DMSO-d6 ) δ(ppm) : 7.95(1H, bs), 4.89(1H, m),
3.87(2H, m), 3.34(4H,m), 3.29(1H, bt), 1.17 (3H,
d, J=5.82Hz)Melting point: 76.0 to 77.0 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.95 (1H, bs), 4.89 (1H, m),
3.87 (2H, m), 3.34 (4H, m), 3.29 (1H, bt), 1.17 (3H,
d, J = 5.82Hz)
【００９６】以下、化合物ｍを実施例３における化合物
ａから化合物ｄへの方法と同様にして（±）−｛１−
〔（２−トシロキシ）エチル〕−４−メチル−２−イミ
ダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物ｎ）を
得、次いで、化合物ｎを実施例２における化合物ｃと化
合物ｇから化合物１を得る方法と同様にして、化合物ｇ
と反応させることにより淡褐色油状の化合物８を得た。Thereafter, the compound m was treated with (±)-{1- in the same manner as in the method from the compound a to the compound d in Example 3.
[(2-tosyloxy) ethyl] -4-methyl-2-imidazolidinylidene} propanedinitrile (compound n) is obtained, and then compound n is obtained from compound c in Example 2 and compound g Similarly, compound g
Compound 8 was obtained as a light brown oil by reacting with.
【００９７】１シュウ酸塩の融点： 152.5〜 155℃ 元素分析：C 20 H 27 N 5 OS・(CO 2 H) 2 計算値(%) ; C 55.56, H 6.15, N 14.73 実測値(%) ; C 55.62, H 6.36, N 14.46 MS(m/z) : 385(M +) NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 6.17, 6.09( 各々1H, 各々d,
J=3.14Hz), 5.98(1H, bs), 3.95(2H, m), 3.73(2H, s),
3.67(2H, m), 3.45(2H, s), 3.38(1H, m), 2.81(2H,
t, J=6.50, 6.85Hz), 2.41(4H, m), 1.51(6H, m), 1.33
(3H, d, J=5.91Hz) IR(KBr; cm-1) : 2200, 2160Melting point of 1 oxalate: 152.5 to 155 ° C. Elemental analysis: C 20 H 27 N 5 OS. (CO 2 H) 2 calculated value (%); C 55.56, H 6.15, N 14.73 Measured value (%) C 55.62, H 6.36, N 14.46 MS (m / z): 385 (M + ) NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 6.17, 6.09 (each 1H, each d,
J = 3.14Hz), 5.98 (1H, bs), 3.95 (2H, m), 3.73 (2H, s),
3.67 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.38 (1H, m), 2.81 (2H,
t, J = 6.50, 6.85Hz), 2.41 (4H, m), 1.51 (6H, m), 1.33
(3H, d, J = 5.91Hz) IR (KBr; cm -1 ): 2200, 2160
【００９８】実施例9.｛１−〔２−〔（５−ピペリジノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル−３−（3,
4 −ジメトキシベンジル）−２−イミダゾリジニリデ
ン｝プロパンジニトリル（化合物９） 3,4 −ジメトキシベンジルアルコール 3.2ｇ（19.05 ミ
リモル）の塩化メチレン３０ml溶液に、氷冷下、塩化チ
オニル 2.1ml(28.78 ミリモル）を滴下し、２０分間攪
拌した。反応液を減圧で濃縮し、残渣を塩化メチレンに
溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食
塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去した。このようにして得られた
3,4−ジメトキシベンジルクロライドを精製することな
く、実施例３におけるα−ブロモトルエンの代わりに化
合物ｄ 4.5ｇ（13.55 ミリモル）と反応させることによ
り、｛１−〔（２−トシロキシ）エチル〕−３−（3,4
−ジメトキシベンジル）−２−イミダゾリジニリデン｝
プロパンジニトリル 5.81 ｇ（８９％）を得た。次い
で、この化合物 5.68 ｇ（11.78 ミリモル）と参考例３
で得られた化合物ｈ 2.0 ｇ（4.76ミリモル）とを、実
施例１における化合物ｂと化合物ｆから化合物１を得る
方法と同様に反応させることにより、淡黄色油状物とし
て化合物９ 4.54ｇ（収率 91.5 ％）を得た。Example 9. {1- [2-[(5-piperidinomethyl-2-furanyl) methylthio] ethyl-3- (3,
4-dimethoxybenzyl) -2-imidazolidinylidene} propanedinitrile (Compound 9) To a solution of 3.2 g (19.05 mmol) of 3,4-dimethoxybenzyl alcohol in 30 ml of methylene chloride, under ice-cooling, 2.1 ml of thionyl chloride (28.78 mmol). ) Was added dropwise, and the mixture was stirred for 20 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in methylene chloride, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Thus obtained
By reacting 3,4-dimethoxybenzyl chloride with 4.5 g (13.55 mmol) of compound d in place of α-bromotoluene in Example 3 without purification, {1-[(2-tosyloxy) ethyl]- 3- (3,4
-Dimethoxybenzyl) -2-imidazolidinylidene}
5.81 g (89%) of propanedinitrile was obtained. Next, 5.68 g (11.78 mmol) of this compound and Reference Example 3 were used.
By reacting 2.0 g (4.76 mmol) of the compound h obtained in 1. in the same manner as in the method of obtaining the compound 1 from the compound b and the compound f in Example 1, 4.54 g of the compound 9 as a pale yellow oily substance (yield 91.5%).
【００９９】１シュウ酸塩の融点： 150.5〜 151.5℃ 元素分析：１シュウ酸塩 C 28 H 35 N 5 O 3 S ・(CO
2 H) 2 計算値(%) ; C 58.90, H 6.10, N 11.45 実測値(%) ; C 58.61, H 6.25, N 11.23 MS(m/z) : 521(M +) NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 6.85(3H, m), 6.19, 6.09(各
々1H, 各々d, J＝3.30Hz), 4.68(2H, s)，3.87(6H, s),
3.78(2H, s)，3.64(6H, m), 3.45(2H,s), 2.83(2H, t,
J ＝6.59, 6.91Hz), 2.39(4H, m), 1.47(6H, m) IR(KBr; cm-1) : 2200, 2160Melting point of 1 oxalate: 150.5 to 151.5 ° C. Elemental analysis: 1 oxalate C 28 H 35 N 5 O 3 S. (CO
2 H) 2 Calculated value (%); C 58.90, H 6.10, N 11.45 Measured value (%); C 58.61, H 6.25, N 11.23 MS (m / z): 521 (M + ) NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 6.85 (3H, m), 6.19, 6.09 (each 1H, each d, J = 3.30Hz), 4.68 (2H, s), 3.87 (6H, s),
3.78 (2H, s), 3.64 (6H, m), 3.45 (2H, s), 2.83 (2H, t,
J = 6.59, 6.91Hz), 2.39 (4H, m), 1.47 (6H, m) IR (KBr; cm -1 ): 2200, 2160
【０１００】実施例10.｛１−〔２−〔（５−ピペリジ
ノメチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕−３−
シンナミル−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニ
トリル（化合物１０） 実施例３と同様にして得た化合物ｄ 8.0ｇ（24.10 ミリ
モル）とシンナミルブロマイド 5.7ｇ（28.93 ミリモ
ル）とを実施例３と同様に反応させ、｛１−〔（２−ト
シロキシ）エチル〕−３−シンナミル−２−イミダゾリ
ジニリデン｝プロパンジニトリル 8.82 ｇ（81.7％）を
得た。次いで、この化合物 5.48 ｇ（12.23 ミリモル）
と参考例３で得られた化合物ｈ 2.57 ｇ（6.12ミリモ
ル）とを実施例１と同様に反応させることにより、淡黄
色油状物として化合物10 2.9 ｇ（収率 48.7 ％）を得
た。Example 10. {1- [2-[(5-piperidinomethyl-2-furanyl) methylthio] ethyl] -3-
Cinnamyl-2-imidazolidinylidene} propanedinitrile (Compound 10) Compound d 8.0 g (24.10 mmol) obtained in the same manner as in Example 3 and 5.7 g (28.93 mmol) of cinnamyl bromide were treated in the same manner as in Example 3. The reaction was conducted to obtain 8.82 g (81.7%) of {1-[(2-tosyloxy) ethyl] -3-cinnamyl-2-imidazolidinylidene} propanedinitrile. Then 5.48 g (12.23 mmol) of this compound
And 2.57 g (6.12 mmol) of the compound h obtained in Reference Example 3 were reacted in the same manner as in Example 1 to obtain 102.9 g of compound 10 (yield 48.7%) as a pale yellow oil.
【０１０１】１シュウ酸塩の融点： 143〜 147.5℃ 元素分析：１シュウ酸塩 C 28 H 33 N 5 OS・(CO 2 H)
2 計算値(%) ; C 62.37, H 6.11, N 12.12 実測値(%) ; C 62.24, H 6.21, N 12.06 MS(m/z) : 487(M +) NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 7.29(5H, m), 6.50(1H, d, J
＝15.2Hz), 6.0−6.4(3H, m)，4.28(2H, d, J ＝6.1H
z), 3.76(2H, s), 3.66(6H, m), 3.44(2H, s), 2.85(2
H, t, J＝6.64, 6.75Hz), 2.43(4H, m), 1.54(6H, m) IR(KBr; cm-1) : 2200, 2160Melting point of 1 oxalate: 143 to 147.5 ° C. Elemental analysis: 1 oxalate C 28 H 33 N 5 OS. (CO 2 H)
2 Calculated value (%); C 62.37, H 6.11, N 12.12 Measured value (%); C 62.24, H 6.21, N 12.06 MS (m / z): 487 (M + ) NMR (CDCl 3 ) δ (ppm) : 7.29 (5H, m), 6.50 (1H, d, J
= 15.2Hz), 6.0-6.4 (3H, m), 4.28 (2H, d, J = 6.1H
z), 3.76 (2H, s), 3.66 (6H, m), 3.44 (2H, s), 2.85 (2
H, t, J ＝ 6.64, 6.75Hz), 2.43 (4H, m), 1.54 (6H, m) IR (KBr; cm -1 ): 2200, 2160
【０１０２】実施例11.｛１−〔２−〔（５−ピペリジ
ノメチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕−３−
（２−プロピル）−２−イミダゾリジニリデン｝プロパ
ンジニトリル（化合物11） 実施例３と同様にして得た化合物ｄ 7.0ｇ（21.08 ミリ
モル）と２−プロピルブロマイド 2.6ml（27.69 ミリモ
ル）とを実施例３と同様に反応させ、｛１−〔（２−ト
シロキシ）エチル〕−３−（２−プロピル）−２−イミ
ダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル 2.27 ｇ（28.8
％）を得た。次いで、この化合物 2.1ｇ（5.61ミリモ
ル）と参考例３で得られた化合物ｈ 1.2ｇ（2.86ミリモ
ル）とを実施例１と同様に反応させることにより、淡黄
色油状物として化合物11 1.39ｇ（収率 59.7 ％）を得
た。Example 11. {1- [2-[(5-piperidinomethyl-2-furanyl) methylthio] ethyl] -3-
(2-Propyl) -2-imidazolidinylidene} propanedinitrile (Compound 11) 7.0 g (21.08 mmol) of compound d obtained in the same manner as in Example 3 and 2.6 ml (27.69 mmol) of 2-propyl bromide were carried out. The reaction was conducted in the same manner as in Example 3, and 2.27 g (28.8 g of 1-[(2-tosyloxy) ethyl] -3- (2-propyl) -2-imidazolidinylidene} propanedinitrile
%) Was obtained. Then, 2.1 g (5.61 mmol) of this compound and 1.2 g (2.86 mmol) of the compound h obtained in Reference Example 3 were reacted in the same manner as in Example 1 to give 1.39 g of Compound 11 as a pale yellow oil (yield: Rate 59.7%).
【０１０３】１シュウ酸塩の融点： 142.5〜 143.5℃ 元素分析：１シュウ酸塩 C 22 H 31 N 5 OS・(CO 2 H)
2 計算値(%) ; C 57.24, H 6.60, N 13.91 実測値(%) ; C 57.19, H 6.58, N 13.62 MS(m/z) : 415(M +) NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 6.18, 6.10（各々1H, 各々d,
J＝3.07Hz), 4.60(1H,m), 3.77(2H, s), 3.59(6H, m),
3.47(2H, s), 2.82(2H, t, J＝6.81, 6.71Hz),2.36(4H,
m), 1.48(6H, m), 1.24(6H, d, J＝6.59Hz) IR(KBr; cm-1) : 2200, 2165Melting point of 1 oxalate: 142.5 to 143.5 ° C. Elemental analysis: 1 oxalate C 22 H 31 N 5 OS. (CO 2 H)
2 Calculated value (%); C 57.24, H 6.60, N 13.91 Measured value (%); C 57.19, H 6.58, N 13.62 MS (m / z): 415 (M + ) NMR (CDCl 3 ) δ (ppm) : 6.18, 6.10 (each 1H, each d,
J = 3.07Hz), 4.60 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3.59 (6H, m),
3.47 (2H, s), 2.82 (2H, t, J = 6.81, 6.71Hz), 2.36 (4H,
m), 1.48 (6H, m), 1.24 (6H, d, J = 6.59Hz) IR (KBr; cm -1 ): 2200, 2165
【０１０４】実施例12.｛１−〔２−〔（５−ピペリジ
ノメチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕−３−
（２−メチル−１−プロピル）−２−イミダゾリジニリ
デン｝プロパンジニトリル（化合物12） 実施例３と同様にして得た化合物ｄ 7.0 ｇ（21.08 ミ
リモル）と１−ブロモ−２−メチルプロパン 3.0ml（2
7.59 ミリモル）とを実施例３と同様に反応させ、｛１
−〔（２−トシロキシ）エチル〕−３−（２−メチル−
１−プロピル）−２−イミダゾリジニリデン｝プロパン
ジニトリル 1.28 ｇ（15.6％）を得た。次いで、この化
合物 1.1ｇ（2.84ミリモル）と参考例３で得られた化合
物ｈ 0.6ｇ（1.43ミリモル）とを実施例１と同様に反応
させることにより、淡黄色油状物として化合物12 1.07
ｇ（収率 87.7 ％）を得た。Example 12. {1- [2-[(5-piperidinomethyl-2-furanyl) methylthio] ethyl] -3-
(2-Methyl-1-propyl) -2-imidazolidinylidene} propanedinitrile (Compound 12) Compound d 7.0 g (21.08 mmol) obtained in the same manner as in Example 3 and 1-bromo-2-methylpropane 3.0 ml (2
7.59 mmol) was reacted in the same manner as in Example 3 to give {1
-[(2-Tosyloxy) ethyl] -3- (2-methyl-
1.28 g (15.6%) of 1-propyl) -2-imidazolidinylidene} propanedinitrile was obtained. Then, 1.1 g (2.84 mmol) of this compound and 0.6 g (1.43 mmol) of the compound h obtained in Reference Example 3 were reacted in the same manner as in Example 1 to give compound 12 1.07 as a pale yellow oil.
g (yield 87.7%) was obtained.
【０１０５】１シュウ酸塩の融点： 124〜 125℃ 元素分析：１シュウ酸塩 C 23 H 33 N 5 OS・(CO 2 H)
2 計算値(%) ; C 58.01, H 6.82, N 13.53 実測値(%) ; C 57.73, H 6.84, N 13.35 MS(m/z) : 388(M +) NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 6.18, 6.10（各々1H, 各々d,
J＝3.18Hz), 3.77(2H,s), 3.63(6H, m), 3.47(2H, s),
3.35(2H, d, J ＝7.47Hz), 2.83(2H, t,J＝6.59, 7.04H
z), 2.44(4H, m), 2.05(1H, m), 1.51(6H, m), 0.97(6
H, d, J ＝6.59Hz) IR(KBr; cm-1) : 2200, 2160Melting point of 1 oxalate: 124-125 ° C. Elemental analysis: 1 oxalate C 23 H 33 N 5 OS. (CO 2 H)
2 Calculated value (%); C 58.01, H 6.82, N 13.53 Measured value (%); C 57.73, H 6.84, N 13.35 MS (m / z): 388 (M + ) NMR (CDCl 3 ) δ (ppm) : 6.18, 6.10 (each 1H, each d,
J = 3.18Hz), 3.77 (2H, s), 3.63 (6H, m), 3.47 (2H, s),
3.35 (2H, d, J = 7.47Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.59, 7.04H
z), 2.44 (4H, m), 2.05 (1H, m), 1.51 (6H, m), 0.97 (6
H, d, J = 6.59Hz) IR (KBr; cm -1 ): 2200, 2160
【０１０６】実施例13.｛１−〔２−〔（５−ピペリジ
ノメチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕−３−
シクロヘキシルメチル−２−イミダゾリジニリデン｝プ
ロパンジニトリル（化合物13） 実施例３と同様にして得た化合物ｄ 8.0ｇ（24.10 ミリ
モル）とシクロヘキシルメチルブロマイド3.8ml(30.93
ミリモル）とを実施例３と同様に反応させ、｛１−
〔（２−トシロキシ）エチル〕−３−シクロヘキシルメ
チル−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル
4.07 ｇ（45.9％）を得た。次いで、この化合物 3.1ｇ
（8.49ミリモル）と参考例３で得られた化合物ｈ 1.78
ｇ（4.24ミリモル）とを実施例１と同様に反応させるこ
とにより、淡黄色油状物として化合物13 2.44ｇ（収率
61.5 ％）を得た。Example 13. {1- [2-[(5-piperidinomethyl-2-furanyl) methylthio] ethyl] -3-
Cyclohexylmethyl-2-imidazolidinylidene} propanedinitrile (Compound 13) 8.0 g (24.10 mmol) of compound d obtained in the same manner as in Example 3 and 3.8 ml (30.93) of cyclohexylmethyl bromide.
(1 mmol) in the same manner as in Example 3 to give {1-
[(2-Tosyloxy) ethyl] -3-cyclohexylmethyl-2-imidazolidinylidene} propanedinitrile
4.07 g (45.9%) was obtained. Then 3.1 g of this compound
(8.49 mmol) and the compound h 1.78 obtained in Reference Example 3.
2.4 g of the compound 13 as a pale yellow oil (yield) was obtained by reacting g (4.24 mmol) with that of Example 1.
61.5%).
【０１０７】１シュウ酸塩の融点： 125.5〜 128℃ 元素分析：１シュウ酸塩 C 26 H 37 N 5 OS・(CO 2 H)
2 計算値(%) ; C 60.30, H 7.05, N 12.56 実測値(%) ; C 60.40, H 7.01, N 12.49 MS(m/z) : 467(M +) NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 6.19, 6.10（各々1H, 各々d,
J＝2.86Hz), 3.77(2H,s), 3.63(6H, m), 3.47(2H, s),
3.35(2H, d, J ＝7.26Hz), 2.83(2H, t,J＝6.65, 6.89H
z), 2.42(4H, m), 1.0 −2.0(17H, m) IR(KBr; cm-1) : 2200, 2160Melting point of 1 oxalate: 125.5 to 128 ° C. Elemental analysis: 1 oxalate C 26 H 37 N 5 OS. (CO 2 H)
2 Calculated value (%); C 60.30, H 7.05, N 12.56 Actual value (%); C 60.40, H 7.01, N 12.49 MS (m / z): 467 (M + ) NMR (CDCl 3 ) δ (ppm) : 6.19, 6.10 (each 1H, each d,
J = 2.86Hz), 3.77 (2H, s), 3.63 (6H, m), 3.47 (2H, s),
3.35 (2H, d, J = 7.26Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.65, 6.89H
z), 2.42 (4H, m), 1.0 −2.0 (17H, m) IR (KBr; cm −1 ): 2200, 2160
【０１０８】実施例14.（−）−｛１−〔２−〔（５−
ピペリジノメチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチ
ル〕−４−メチル−２−イミダゾリジニリデン｝プロパ
ンジニトリル（化合物14） 実施例８において、（±）−〔１−メチル−２−（４−
メトキシベンジロキシ）〕エチルアミンの代わりに、Ｓ
−（＋）−〔１−メチル−２−（４−メトキシベンジロ
キシ）〕エチルアミンを用いる以外は実施例８と同様に
して淡黄油状物の化合物14を得た。Example 14. (-)-{1- [2-[(5-
Piperidinomethyl-2-furanyl) methylthio] ethyl] -4-methyl-2-imidazolidinylidene} propanedinitrile (Compound 14) In Example 8, (±)-[1-methyl-2- (4-
Methoxybenzyloxy)] ethylamine instead of S
Compound 14 was obtained as a pale yellow oily substance in the same manner as in Example 8 except that-(+)-[1-methyl-2- (4-methoxybenzyloxy)] ethylamine was used.
【０１０９】１シュウ酸塩の融点： 137.5〜 139℃ 元素分析：１シュウ酸塩 C 20 H 27 N 5 OS・(CO 2 H)
2 計算値(%) ; C 55.56, H 6.15, N 14.73 実測値(%) ; C 55.44, H 6.02, N 14.67 MS(m/z) : 385(M +) NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 6.18, 6.10（各々1H, 各々d,
J＝3.18Hz), 5.99(1H,bs), 3.93(2H, m), 3.77(2H, s),
3.70(2H, m), 3.47(2H, s), 3.31(1H, m), 2.81(2H,
t, J ＝6.48, 6.81Hz), 2.41(4H, m), 1.58(6H, m), 1.
29(3H, d, J＝5.82Hz) IR(KBr; cm-1) : 2200, 2215 旋光度：〔α〕D ＝−4.23(c＝1.0/DMF/20℃）Melting point of 1 oxalate: 137.5 to 139 ° C. Elemental analysis: 1 oxalate C 20 H 27 N 5 OS. (CO 2 H)
2 Calculated value (%); C 55.56, H 6.15, N 14.73 Measured value (%); C 55.44, H 6.02, N 14.67 MS (m / z): 385 (M + ) NMR (CDCl 3 ) δ (ppm) : 6.18, 6.10 (each 1H, each d,
J = 3.18Hz), 5.99 (1H, bs), 3.93 (2H, m), 3.77 (2H, s),
3.70 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.31 (1H, m), 2.81 (2H,
t, J = 6.48, 6.81Hz), 2.41 (4H, m), 1.58 (6H, m), 1.
29 (3H, d, J = 5.82Hz) IR (KBr; cm -1 ): 2200, 2215 Optical rotation: [α] D = −4.23 (c = 1.0 / DMF / 20 ℃)
【０１１０】実施例15.（＋）−｛１−〔２−〔（５−
ピペリジノメチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチ
ル〕−４−メチル−２−イミダゾリジニリデン｝プロパ
ンジニトリル（化合物15） 実施例８において、（±）−〔１−メチル−２−（４−
メトキシベンジロキシ）〕エチルアミンの代わりに、Ｒ
−（−）−〔１−メチル−２−（４−メトキシベンジロ
キシ）〕エチルアミンを用いる以外は実施例８と同様に
して、淡黄色油状物の化合物１５を得た。Example 15. (+)-{1- [2-[(5-
Piperidinomethyl-2-furanyl) methylthio] ethyl] -4-methyl-2-imidazolidinylidene} propanedinitrile (Compound 15) In Example 8, (±)-[1-methyl-2- (4-
Methoxybenzyloxy)] ethylamine instead of R
Compound 15 was obtained as a pale yellow oily substance in the same manner as in Example 8 except that-(-)-[1-methyl-2- (4-methoxybenzyloxy)] ethylamine was used.
【０１１１】１シュウ酸塩の融点： 138.5〜139.5 ℃ 元素分析：１シュウ酸塩 C 20 H27 N 5 OS ・(CO 2 H)
2 計算値(%) ; C 55.56, H 6.15, N 14.73 実測値(%) ; C 55.56, H 6.22, N 14.69 MS(m/z) : 385(M +) NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 6.17, 6.10（各々1H, 各々d.
J＝3.16Hz), 5.97(1H,bs), 3.93(2H, m), 3.75(2H, s),
3.71(2H, m), 3.47(2H, s), 3.32(1H, m), 2.83(2H,
t, J ＝6.44, 6.83Hz), 2.40(4H, m), 1.55(6H, m), 1.
25(3H, d, J＝5.77Hz) IR(KBr; cm-1) : 2200, 2160 旋光度：〔α〕D ＝＋5.87(c＝1.0 ／DMF ／20℃）Melting point of 1 oxalate: 138.5 to 139.5 ° C. Elemental analysis: 1 oxalate C 20 H 27 N 5 OS. (CO 2 H)
2 Calculated value (%); C 55.56, H 6.15, N 14.73 Measured value (%); C 55.56, H 6.22, N 14.69 MS (m / z): 385 (M + ) NMR (CDCl 3 ) δ (ppm) : 6.17, 6.10 (each 1H, each d.
J = 3.16Hz), 5.97 (1H, bs), 3.93 (2H, m), 3.75 (2H, s),
3.71 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.32 (1H, m), 2.83 (2H,
t, J = 6.44, 6.83Hz), 2.40 (4H, m), 1.55 (6H, m), 1.
25 (3H, d, J = 5.77Hz) IR (KBr; cm -1 ): 2200, 2160 Optical rotation: [α] D = + 5.87 (c = 1.0 / DMF / 20 ℃)
【０１１２】参考例1.〔5, 5´−ビス（ジメチルアミノ
メチル）〕フルフリルジスルフィド（化合物ｆ） フルフリルジスルフィド 5.0ｇ（22.09 ミリモル）、ジ
メチルアミン塩酸塩5.76ｇ（70.7ミリモル）およびパラ
ホルムアルデヒド 2.95 ｇ（88.37 ミリモル）を酢酸５
０mlに懸濁した後、８０℃で１時間加熱した。反応混合
物を氷冷し、１０規定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを
12.5とした後、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶
媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１v/v)
で精製し、薄茶色油状物として、化合物ｆ 5.12ｇ（収
率68.2 ％）を得た。Reference Example 1. [5,5'-bis (dimethylaminomethyl)] furfuryl disulfide (Compound f) Furfuryl disulfide 5.0 g (22.09 mmol), dimethylamine hydrochloride 5.76 g (70.7 mmol) and paraformaldehyde 2.95 g (88.37 mmol) of acetic acid 5
After suspending in 0 ml, the mixture was heated at 80 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was ice-cooled and adjusted to pH with 10N aqueous sodium hydroxide solution.
After setting to 12.5, it was extracted twice with methylene chloride. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue (chloroform: methanol = 10: 1 v / v)
The compound f 5.12 g (yield 68.2%) was obtained as a light brown oily substance.
【０１１３】NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 6.15, 6.07 (各
々2H, 各々d, J=3.11Hz), 3.70(4 H,s), 3.42(4H, s),
2.22(12H, s)NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 6.15, 6.07 (each 2H, each d, J = 3.11Hz), 3.70 (4 H, s), 3.42 (4H, s),
2.22 (12H, s)
【０１１４】参考例2.５−（ピペリジノメチル）−２−
フランメタンチオールシュウ塩酸（化合物ｇ）特開昭56
-103171 号公報に記載されている方法と同様にして化合
物ｇを得た。Reference Example 2.5- (piperidinomethyl) -2-
Furan methanethiol oxalic hydrochloric acid (compound g)
Compound g was obtained in the same manner as described in JP-A-103171.
【０１１５】NMR(DMSO-d6 ) δ(ppm) : 6.68(2H, bs),
6.48, 6.25（各々1H, 各々d,J=3.24Hz), 4.12(2H, s),
3.76(2H, s), 2.95(4H, m), 1.69(6H, m)NMR (DMSO-d 6 ) δ (ppm): 6.68 (2H, bs),
6.48, 6.25 (each 1H, each d, J = 3.24Hz), 4.12 (2H, s),
3.76 (2H, s), 2.95 (4H, m), 1.69 (6H, m)
【０１１６】参考例3.〔5, 5´−ビス（ピペリジノメチ
ル）〕フルフリルジスルフィド（化合物ｈ）参考例１に
おいてジメチルアミン塩酸塩の代わりにピペリジン塩酸
塩を用いる以外は参考例１と同様にして化合物ｈを得
た。 NMR(CDCｌ3 ) δ(ppm) : 6.12, 6.04 (各々2H, 各々d,
J=3.12Hz), 3.68(4H, s), 3.44(4H, s), 2.37(8H, m),
1.51(12H, m)Reference Example 3. [5,5′-bis (piperidinomethyl)] furfuryl disulfide (Compound h) In the same manner as in Reference Example 1 except that piperidine hydrochloride was used in place of dimethylamine hydrochloride in Reference Example 1. Compound h was obtained. NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 6.12, 6.04 (each 2H, each d,
J = 3.12Hz), 3.68 (4H, s), 3.44 (4H, s), 2.37 (8H, m),
1.51 (12H, m)
【０１１７】参考例4. 錠 剤 常法により次の組成からなる錠剤を製造する。 化合物２ １００mg 乳 糖 ６０mg 馬鈴薯でんぷん ３０mg ポリビニルアルコール ２mg ステアリン酸マグネシウム １mg タール色素 微 量Reference Example 4. Tablets Tablets having the following composition are produced by a conventional method. Compound 2 100 mg Lactose 60 mg Potato starch 30 mg Polyvinyl alcohol 2 mg Magnesium stearate 1 mg Tar dye Small amount
【０１１８】参考例5. 散 剤 常法により次の組成からなる散剤を製造する。 化合物１ １５０mg 乳 糖 ２８０mgReference Example 5. Powder A powder having the following composition is produced by a conventional method. Compound 1 150mg Lactose 280mg
【０１１９】参考例6. シロップ剤 常法により次の組成からなるシロップ剤を製造する。 化合物４ １００mg 精製白糖 ４０ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル ４０mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル １０mg ストロベリーフレーバー 0.１cc これに水を加えて全量１００ccとする。Reference Example 6. Syrup Agent A syrup agent having the following composition is produced by a conventional method. Compound 4 100 mg Purified sucrose 40 g Ethyl p-hydroxybenzoate 40 mg Propyl p-hydroxybenzoate 10 mg Strawberry flavor 0.1 cc Add water to make a total amount of 100 cc.
【０１２０】[0120]
【発明の効果】化合物（Ｉ）は優れたアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害作用を有する。The compound (I) has an excellent acetylcholinesterase inhibitory action.
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 7252−4Ｃ (72)発明者 吉崎 里香 静岡県三島市光ケ丘24−１ Ｓ−２ 401 (72)発明者 石井 昭男 静岡県駿東郡長泉町下土狩1501−17Continuation of front page (51) Int.Cl. 5 Identification number Reference number within the agency FI Technical indication location A61K 31/54 7252-4C (72) Inventor Rika Yoshizaki 24-1 Mitsugaoka, Mishima City, Shizuoka Prefecture S-2 401 (72 ) Inventor Akio Ishii 1501-17 Shimochikari, Nagaizumi-cho, Sunto-gun, Shizuoka Prefecture
Claims (1)
アルコキシまたはR 8 R 9 N-〔式中、R 8 およびR 9 は
同一または異なって、水素または低級アルキルを表す
か、またはR 8 とR 9 が一緒になって隣接する窒素原子
と共に式（II） 【化２】 〔式中、 【化３】 は単結合または二重結合を表し、 【化４】 が単結合の場合、Ｗは−CH2 −、−O −、−S −または
−NR10−（式中、R 10は水素または低級アルキルを表
す）を表し、 【化５】 が二重結合の場合、Ｗは＝CH−を表し、G 1 およびG2
は同一または異なって、水素、低級アルキル、ヒドロキ
シルまたは低級アルコキシを表し、ｍは１〜３の整数を
表す〕で表される複素環を形成する基を意味する〕を表
す〕を表し、R 1 は水素、低級アルキル、非置換もしく
は置換フェニル、非置換もしくは置換アラルキル、低級
アルキニル、低級アルケニルまたはピコリルを表し、R
2 〜R 6 は同一または異なって水素または低級アルキル
を表し、ｎは０または１を表す。｝で表されるフラン誘
導体またはその薬理学的に許容される塩。[Claims] 1. Formula (I) [Chemical 1] {In the formula, X is hydrogen or R7CH2-(In the formula, R7Is low
Alkoxy or R8R 9N- (in the formula, R8And R9Is
The same or different, representing hydrogen or lower alkyl
Or R8And R9And adjacent nitrogen atoms together
With formula (II) [Chemical 2] [In the formula, [Chemical 3] Represents a single bond or a double bond, [Chemical 4] Is a single bond, W is -CH2−, −O −, −S − or
-NRTen− (Where RTenRepresents hydrogen or lower alkyl
), [Chemical 5] Is a double bond, W represents = CH-, G1And G2
Are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, hydroxy
Represents sil or lower alkoxy, m is an integer of 1 to 3
Represents a group forming a heterocycle represented by]
], And R1Is hydrogen, lower alkyl, unsubstituted or
Is substituted phenyl, unsubstituted or substituted aralkyl, lower
Represents alkynyl, lower alkenyl or picolyl, R
2~ R6Are the same or different and are hydrogen or lower alkyl
And n represents 0 or 1. } Franc invitation
Conductor or its pharmacologically acceptable salt.
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996028187A1 (en) * | 1995-03-15 | 1996-09-19 | Queen's University At Kingston | Method for treating amyloidosis |
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| US8178580B2 (en) | 2005-04-15 | 2012-05-15 | Kiacta Sarl | Formulations and methods for treating amyloidosis |
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-
1991
- 1991-10-18 JP JP3270733A patent/JP2980749B2/en not_active Expired - Fee Related
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| US9499480B2 (en) | 2006-10-12 | 2016-11-22 | Bhi Limited Partnership | Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid |
| US10238611B2 (en) | 2006-10-12 | 2019-03-26 | Bellus Health Inc. | Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid |
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| WO2020263012A1 (en) * | 2019-06-27 | 2020-12-30 | 재단법인대구경북과학기술원 | Composition for treating degenerative brain diseases, containing 2-pentylfuran as active ingredient |
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