JPH0517451A - Drug composition for prophylactic treatment of virus infection and induction of interferon formation - Google Patents

Abstract

PURPOSE: To prepare a medicinal composition contg. specified pyrimidinol compound as effective component for preventing or treating infection with viruses and having the effect inducing the generation of interferon.

CONSTITUTION: This is a medicinal composition contg. 2-amino-5-brom-6-phenyl-4- pyrimidinole or a salt thereof and having the effect inducing the generation of interferon, for preventing skin grafting rejection or treating or preventing diseases such as infection with viruses, acquired or congenital low gamma globulinemia, cancer, infection with bacteria, infection with parasites, aregenerative anemia or the like. This compound has antiviral activity, interferon generating activity and immunomodulating activity and has the effects increasing the formation of antibodies, increasing natural killer cells, activating macrophages, increasing hemopoietic stem cells in the bone marrow and the spleen, reducing the generation of abnormal killer cells or the like.

COPYRIGHT: (C)1993,JPO

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は２−アミノ−５−ブロム
−６−フェニル−４−ピリミジノールまたはその塩を含
有するウイルス感染症の予防または治療用および生体内
および試験管内(組織培養)でインターフェロン生成を誘
導する新規医薬組成物に関する。The present invention relates to the prevention or treatment of viral infections containing 2-amino-5-bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol or a salt thereof, and in vivo and in vitro (tissue culture). It relates to a novel pharmaceutical composition that induces interferon production.

【０００２】[0002]

【従来の技術および課題】２−アミノ−５−ブロム−６
−フェニル−４−ピリミジノールにブラウンおよびステ
ィーブンス（ＢrownおよびＳtevens，ＪＣＳ Ｐerkin
Ｉ，１０２３，１９７５）にその製法が報告されてい
るが、有用性は記載されていない。我々は該化合物およ
びその薬学的に許容しうる酸付加塩またはアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属塩がウイルス感染症の予防ま
たは治療用およびインターフェロン生成を誘導する作用
を有することを見出した。2. Description of the Prior Art 2-Amino-5-bromo-6
-Phenyl-4-pyrimidinol with Brown and Stevens (Brown and Stevens, JCS Perkin
I, 1023, 1975), but its usefulness is not described. We have found that the compound and its pharmaceutically acceptable acid addition salt or alkali metal or alkaline earth metal salt have an action for preventing or treating viral infection and inducing interferon production.

【０００３】[0003]

【課題を解決するための手段】本発明は２−アミノ−５
−ブロム−６−フェニル−４−ピリミジノールまたはそ
の塩を含有するインターフェロン生成の誘導、植皮拒絶
反応の予防またはウイルス感染症、後天的または先天的
な低ガンマグロブリン血症、癌、バクテリア感染症、寄
生虫感染症および再生不良性貧血等の病気の治療または
予防用の医薬組成物を提供するものである。該ピリミジ
ノール化合物は互変異性形（ケト型、イソシトシン等）
としても存在し、これらも本発明範囲のものである。適
当な薬学的に許容しうる酸付加塩は例えば、塩酸塩、硫
酸塩、燐酸塩、硝酸塩等である。これらの塩は塩基化合
物と同様に用いうる。アルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩も同様である。The present invention provides 2-amino-5.
-Induction of interferon production containing bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol or a salt thereof, prevention of skin graft rejection or viral infection, acquired or congenital hypogammaglobulinemia, cancer, bacterial infection, parasitism The present invention provides a pharmaceutical composition for treating or preventing diseases such as insect infections and aplastic anemia. The pyrimidinol compound is a tautomeric form (keto type, isocytosine, etc.)
Exist as above, and these are also within the scope of the present invention. Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts are, for example, hydrochlorides, sulphates, phosphates, nitrates and the like. These salts can be used similarly to the base compound. The same applies to alkali metal salts and alkaline earth metal salts.

【０００４】本発明によれば有効成分を適当な宿主に投
与することによってウイルス感染症を治療または予防
し、生体内のインターフェロン生成を増加させる。“宿
主”とはインターフェロン生成動物、すなわちインター
フェロン生成が可能な、完全に生存しうる動物である。
宿主は例えばマウス、ラット、うさぎ、牛、豚、ハムス
ター、犬、猫、モルモット、馬、山羊、羊、猿、人のよ
うな哺乳動物；にわとり、あひる、七面鳥、鳩、イン
コ、カナリアのような鳥類;の如き温血動物である。投
与形態は非経口投与が可能で、例えば、皮下、筋内、皮
内、腹膜内、莢膜内静脈内または局所適用、好ましくは
粘膜例えば鼻内、咽喉、気管支、膣内、直腸または眼の
ような粘膜上である。また投与形態は注入によることも
ある。選択的にまたは同時に経口による投与もあり、イ
ンターフェロン誘導のための投与に好ましい。実際上、
活性成分を宿主に経口、鼻内、局所、皮下または筋内投
与するのが有利である。According to the present invention, viral infections are treated or prevented and the production of interferon in vivo is increased by administering the active ingredient to a suitable host. A "host" is an interferon producing animal, ie, a fully viable animal capable of producing interferon.
Hosts include mammals such as mice, rats, rabbits, cows, pigs, hamsters, dogs, cats, guinea pigs, horses, goats, sheep, monkeys, humans; such as chickens, ducks, turkeys, pigeons, parakeets, and canaries. Warm-blooded animals such as birds; The dosage form can be parenterally administered, for example subcutaneously, intramuscularly, intracutaneously, intraperitoneally, intracapsular intravenously or topically, preferably mucosally, for example intranasally, throat, bronchial, vaginal, rectal or ocular. On the mucous membrane. The dosage form may also be injection. Alternatively or simultaneously, there is oral administration, which is preferable for administration for interferon induction. In fact,
Advantageously, the active ingredient is administered to the host orally, nasally, topically, subcutaneously or intramuscularly.

【０００５】活性成分投与によるインターフェロン誘導
は、プラーク減少法（plaque−reduction）のような確
立されたインターフェロン検定法（Ｆinter．Ｉnterfer
onsand Ｉnterferons Ｉnducers．（１９７３）参
照）によって示される。あるいはまた、活性成分投与に
よって誘導されるインターフェロンはウイルス攻撃に対
する宿主動物や組織培養によっても示される。有効成分
の投与はウイルス感染症を予防および治療するにも有用
である。例えば有効成分を含有する医薬組成物はウイル
スに感染したあるいは感染しそうな人間および動物の予
防的または治療的処置に有用であり、ウイルスとしては
例えば肝炎ウイルス、風疹、麻疹、インフルエンザ、脳
炎ウイルス（すなわち東部または西部馬脳炎ウイルス、
セムリキ森林ウイルスのようなアルボウイルス（arbovi
ruses））、疱疹ウイルス（タイプ１または２疱疹単純
ウイルス、シトマガロウイルス（Ｃitomagalovirus）、
水疱−帯状疱疹および感染性牛鼻気管炎）、狂犬病、腸
内ウイルス（ピコルナウイルス、エコウイルス、コック
スサッキーウイルス）、パラインフルエンザウイルス、
呼吸シンシシャルウイルス（respiratorysyncytial vi
rus）、センダイウイルス、ポリオミエリチスウイル
ス、黄熱、エプスタインバル（Ｅpstein Ｂarr）ウイ
ルス（感染性モノタクレオシス）、痘瘡、デングウイル
ス、普通の感冒ウイルス（リノウイルス、コロナウイル
ス等）、アデノウイルス、ポリオマウイルス、パポバウ
イルス、ＲＮＡ−腫瘍ウイルス（例えば、フェリンロイ
ケミアウイルス、アビアンロイコシスウイルス、アビア
ンサルコマウイルス）、Ｂウイルス、ミンクのＡleutia
ns病、アレナウイルス、羊の青舌ウイルス、牛のウイル
ス性下痢−粘膜病ウイルス、犬のジステンパーウイル
ス、犬の肝炎ウイルス、犬の疱疹ウイルス、馬のアボル
ションウイルス、感染性馬貧血ウイルス、鳥類の伝染性
上皮腫ウイルス、豚コレラウイルス、マレク病（Ｍare
k's disease）、ミンク腸炎ウイルス、ニューキャッス
ル病ウイルス、豚腸内ウイルス、偽狂犬病ウイルス、フ
ットアンドマウス病ウイルス、レオウイルスおよび他の
すべてのウイルスまたはウイルス性の病気（例えば多発
性クレロシスのようなウイルス性病源からの遅進行性
病）であり、これらは本発明に示されるピリミジン抗ウ
イルス剤やインターフェロンの抗ウイルス作用に対して
感受性のあるものである。The induction of interferon by administration of the active ingredient is carried out by established interferon assay methods (Finter. Interferfer ) such as plaque-reduction.
onsand Interferons Inducers . (See (1973)). Alternatively, interferon induced by active ingredient administration is also demonstrated in host animals and tissue culture against viral challenge. Administration of the active ingredients is also useful in preventing and treating viral infections. For example, a pharmaceutical composition containing an active ingredient is useful for prophylactic or therapeutic treatment of humans and animals infected with or likely to be infected with a virus. Examples of the virus include hepatitis virus, rubella, measles, influenza, encephalitis virus (that is, Eastern or Western equine encephalitis virus,
Arboviruses such as Semliki Forest virus (arbovi
ruses)), herpes simplex virus (type 1 or 2 herpes simplex virus, Citomagalovirus),
Blisters-zoster and infectious bovine rhinotracheitis), rabies, enteric viruses (picornavirus, ecovirus, coxsackievirus), parainfluenza virus,
Respiratory syncytial vi
rus), Sendai virus, polyomyelitis virus, yellow fever, Epstein Barr virus (infectious monotacrosis), smallpox, dengue virus, common cold viruses (renovirus, coronavirus, etc.), adenovirus, polyomavirus , Papovavirus, RNA-oncovirus (for example, ferrin leukemia virus, avian leucosis virus, avian sarcoma virus), B virus, Aleutia mink.
ns disease, arenavirus, sheep blue tongue virus, bovine viral diarrhea-mucosal disease virus, canine distemper virus, canine hepatitis virus, canine herpes virus, equine abortion virus, infectious equine anemia virus, birds Infectious epithelioma virus, porcine cholera virus, Marek's disease (Mare
k's disease), mink enteritis virus, Newcastle disease virus, swine enteritis virus, pseudorabies virus, foot and mouse disease virus, reovirus and all other viruses or viral diseases (eg viruses such as multiple clerosis). These are slow-progressing diseases originating from the sexual pathogen), and these are susceptible to the antiviral action of the pyrimidine antiviral agent and interferon shown in the present invention.

【０００６】抗ウイルス活性およびインターフェロン生
成活性に加えて、本化合物は免疫調整活性を有し（例え
ば、本化合物は抗体形成を増加させ、遅延性過感作を減
少させる）、寄生虫病、臓器移植および植皮拒絶反応お
よび免疫欠乏（細胞毒素剤および照射による治療の副作
用として生起するものを含む）の治療に有用である。投
与薬量はインターフェロンの所望量、ウイルス感染症の
種類、動物のタイプ、その年令、健康、体重、もしあれ
ば同時治療の種類、治療回数、治療比および耐薬力によ
るであろう。種々のウイルス性疾患の予防するのに用う
べき薬剤投与法を選択するには注意を払わなければなら
ない。ピリミジン類の抗ウイルス作用のメカニズムはイ
ンターフェロンおよびその他の作用（例えば化合物の直
接の抗ウイルス活性または免疫調整）によって仲介され
るので、治療する病気のタイプ、宿主の状態および使用
薬剤の性質（インターフェロンの抗ウイルス作用に感受
性があるか）に対して考慮が払われなければならない。
薬剤投与の経過はこのような判定基準による。例えば、
上部呼吸器感染症は薬剤の鼻内投与により最も効果的に
治療されるし、一方全身系の感染症では薬剤の全身注入
によってより効果的に治療されるであろう。In addition to antiviral activity and interferon producing activity, the compounds have immunomodulatory activity (eg, the compounds increase antibody formation and decrease delayed hypersensitivity), parasitism, organs It is useful in the treatment of transplantation and skin graft rejection and immune deficiency, including those that occur as a side effect of treatment with cytotoxins and radiation. The dose administered will depend on the desired amount of interferon, the type of viral infection, the type of animal, its age, health, weight, type of concurrent treatment, if any, number of treatments, treatment ratio and tolerability. Care must be taken in choosing the drug regimen that should be used to prevent various viral diseases. Since the mechanism of antiviral action of pyrimidines is mediated by interferon and other actions (eg direct antiviral activity of compounds or immunomodulation), the type of disease to be treated, the condition of the host and the nature of the drug used (interferon Consideration must be given to whether it is susceptible to antiviral effects).
The progress of drug administration is based on such criteria. For example,
Upper respiratory infections will be most effectively treated by intranasal administration of the drug, while systemic infections will be more effectively treated by systemic injection of the drug.

【０００７】また、抗ウイルス活性を持続されるには投
与時機も大切である。もしインターフェロン合成を促す
薬剤をひん繁に（毎日）投与すると、その薬剤に応答し
てインターフェロンを生成する動物の能力は減退すると
いうことが報告されている。［Ｓtringfellow．Ｄ.
Ａ．，Ａntimicrobial Ａgents and Ｃhemotherap
y，１１：９３４−９９２（１９７７）］これに対して
もっと投与回数を少なくする(一週間に一度)と、動物は
誘導剤の注入毎に応答する。［Ｓtringfellow．Ｄ.
Ａ．，およびＳ.Ｄ.Ｗeed.Ａm.Ｊ.Ｖet.Ｒeseach．３
８：１９６３−１９６７（１９７７）］。インターフェ
ロンは循環からそれがなくなった後、数日間細胞内抗ウ
イルス状態を持続させるようにするので、このような治
療法（例えば週に一回）はインターフェロン感応性ウイ
ルスによって生起する感染症の治療には適しているであ
ろう。しかしながらある種のウイルスはインターフェロ
ンに感受性が少ないがピリミジンはインターフェロン誘
導能力と無関係に抗ウイルス活性を有し、循環系や組織
に存在する薬剤の適当量を維持する治療法はこのような
感染症を治療または予防するのにより適している。例え
ばタイプ１疱疹単純ウイルス(ＨＳＶ−１)(type１ Ｈe
rpes Ｓimplexvirus)はインターフェロンの抗ウイルス
作用に対して他のウイルス例えばセンリキ森林ウイルス
(ＳＦＶ)程感受性でない。それにもかかわらず、マウス
のＨＳＶ−１感染症もＳＦＶ感染症もともに２−アミノ
−５−ヨード−６−フェニル−４−ピリミジノールの投
与によって効果的に予防される。しかしＨＳＶ−１を効
果的に予防するには薬剤を連続三日間にわたって一日二
回与えねばならないが、ＳＦＶに対する活性は週一回の
注射だけでよい。したがって適当な治療法を選択するこ
とに注意が払わなければならないし、宿主の状態、病気
の進行の性質および使用する薬剤の薬物学的性質を考慮
しなければならない。In addition, the timing of administration is important for maintaining the antiviral activity. If a drug that stimulates interferon synthesis is given frequently (daily), it has been reported that the animal's ability to produce interferon in response to the drug is diminished. [Stringfellow. D.
A. , Antimicrobial Agents and Chemotherap
y, 11: 934-992 (1977)] On the other hand, if the administration frequency is further reduced (once a week), the animal responds to each infusion of the inducer. [Stringfellow. D.
A. , And SD Weed. Am. J. Vet. Reeach. Three
8: 1963-1967 (1977)]. Since interferon allows the intracellular antiviral state to persist for several days after it clears the circulation, such treatments (eg, once a week) are useful for treating infections caused by interferon-sensitive viruses. Would be suitable. However, some viruses are less sensitive to interferon, but pyrimidines have antiviral activity independent of their ability to induce interferon, and treatments that maintain appropriate amounts of drugs in the circulatory system or tissues can treat such infections. It is better suited to be treated or prevented. For example, type 1 herpes simplex virus (HSV-1) (type 1 He
rpes Simplex virus) is another virus for the antiviral action of interferon, such as Senriki forest virus.
Not as sensitive as (SFV). Nevertheless, both HSV-1 and SFV infections in mice are effectively prevented by administration of 2-amino-5-iodo-6-phenyl-4-pyrimidinol. However, in order to effectively prevent HSV-1, the drug must be given twice a day for three consecutive days, but the activity against SFV is only required to be injected once a week. Therefore, care must be taken in selecting an appropriate treatment regimen, taking into account the host condition, the nature of disease progression and the pharmacological properties of the drug used.

【０００８】さらに、本発明は宿主動物の免疫調整系の
変質に関する。活性化合物の投与は抗体形成を増加させ
後天的または先天的低ガンマグロブリン血症の治療に使
用しうる:ナチュラルキラー細胞を増加させ、種々の形
態の癌の治療に使用しうる:マクロファージを活性化さ
せ、細胞内または細胞外の寄生虫感染症(バクテリヤ性
および原虫性を含む)の治療または予防に使用しうる;骨
髄および脾臓中の造血幹細胞を増加させ、再生不良性貧
血を治療または予防するのに使用しうる;そして異常キ
ラー細胞の発生を減少させ、臓器および皮膚移植の拒絶
反応を予防するのに使用しうる。投与される有効成分の
投与量を示すと:静脈内０．１〜約５０mg／kg；腹膜内
０．１〜約２００mg／kg；皮下０．１〜約１５０mg／k
g；筋肉内０．１〜約１５０mg／kg；経口０．１〜約４
００mg／kg、および好ましくは約１〜２００mg／kg；鼻
内点滴０．１〜約５０mg／kg；およびエアロゾール０．
１〜約５０mg／kg（動物の体重当り）。Furthermore, the present invention relates to the alteration of the immune regulatory system of the host animal. Administration of active compounds increases antibody formation and may be used to treat acquired or congenital hypogammaglobulinemia: increase natural killer cells and may be used to treat various forms of cancer: activate macrophages Can be used to treat or prevent intracellular or extracellular parasitic infections (including bacterial and protozoal); increase hematopoietic stem cells in bone marrow and spleen to treat or prevent aplastic anemia It can be used to reduce the incidence of abnormal killer cells and prevent organ and skin transplant rejection. The dose of the active ingredient to be administered is as follows: intravenous 0.1 to about 50 mg / kg; intraperitoneal 0.1 to about 200 mg / kg; subcutaneous 0.1 to about 150 mg / k
g; intramuscular 0.1 to about 150 mg / kg; oral 0.1 to about 4
00 mg / kg, and preferably about 1 to 200 mg / kg; intranasal instillation 0.1 to about 50 mg / kg; and aerosol 0.
1 to about 50 mg / kg (per animal body weight).

【０００９】濃度については、活性成分が、皮膚、鼻
内、咽喉、気管支、膣内、直腸または眼への局所使用に
ついて本発明組成物内に存在する濃度は、組成物の約
０．１〜約５０％ｗ／ｗ；好ましくは約１〜２０％ｗ／
ｗ；非経口投与の場合は０．５〜５０％ｗ／ｗ、好まし
くは約５〜２０％ｗ／ｗである。本発明の組成物は、人
および動物に投与するに当たって、好ましくは活性成分
を適当量有する投与単位形、例えば錠剤、カプセル、ピ
ル、粉末、顆粒、坐剤、無菌非経口溶液または懸だく
液、および経口溶液または懸だく液等で投与される。経
口投与には固体か液体の投与単位形が好ましい。粉末剤
は活性成分を適当に微細サイズに砕き、同様に粉砕した
希釈剤と混合することによって簡単に製造できる。希釈
剤は乳糖やでんぷんのような可食性炭水化物である。甘
味剤または砂糖あるいは芳香剤を入れるとよい。With regard to the concentration, the concentration at which the active ingredient is present in the composition of the present invention for topical use on the skin, nose, throat, bronchus, vagina, rectum or eye is about 0.1% of the composition. About 50% w / w; preferably about 1-20% w /
w: 0.5 to 50% w / w, preferably about 5 to 20% w / w for parenteral administration. For administration to humans and animals, the compositions according to the invention preferably have a dosage unit form containing the active ingredient in suitable amounts, such as tablets, capsules, pills, powders, granules, suppositories, sterile parenteral solutions or suspensions, And an oral solution or suspension. Solid or liquid dosage unit forms are preferred for oral administration. Dusts can easily be prepared by milling the active ingredient into suitable finely divided powders and mixing with likewise milled diluent. Diluents are edible carbohydrates such as lactose and starch. A sweetener or sugar or fragrance may be added.

【００１０】カプセル剤は前記したように粉末混合物を
作りゼラチンのさやの中に詰めて製する。充填操作のた
めの補助剤としてタルク、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム等の潤滑剤を充填前に粉末混合
物に加えるとよい。ソフトゼラチンカプセル剤は活性成
分と受容可能な植物油、流動パラフィンまたは不活性油
またはトリグリセライドとのスラリーを機械的にカプセ
ル化することによって製する。錠剤は粉末混合物を作
り、顆粒化またはスラッジングをし、湿潤剤を加え、錠
剤に圧して製する。粉末混合物は適当に粉砕した活性成
分をでんぷん、乳糖、カオリン、燐酸二カルシウム等の
希釈剤または基剤と混合して作る。粉末混合物を例えば
コーンシロップ、ゼラチン溶液、メチルセルロース溶液
またはアラビアゴム漿のようなバインダーで湿らせ、次
にスクリーンに圧入することによって顆粒化しうる。顆
粒化のもう一つの方法は、粉末混合物を製錠機にかけ、
得られた不完全に成形した錠剤を小片（スラッジ）に砕
くことによってスラッジ化するものである。このスラッ
ジにステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油
を加えて湿潤化し、錠剤成型ダイに粘着するのを防ぐ。
次にこの湿潤化した混合物を錠剤に圧する。Capsules are made by forming a powder mixture and packing in gelatin pods as described above. Talc, magnesium stearate, as an auxiliary agent for the filling operation,
A lubricant such as calcium stearate may be added to the powder mixture before filling. Soft gelatin capsules are made by mechanically encapsulating a slurry of the active ingredient with acceptable vegetable oils, liquid paraffin or inert oils or triglycerides. Tablets are made by making a powder mixture, granulating or slugging, adding a wetting agent and pressing into tablets. Powder mixtures are prepared by mixing the appropriately milled active ingredient with a diluent or base such as starch, lactose, kaolin or dicalcium phosphate. The powder mixture may be granulated by wetting with a binder such as corn syrup, gelatin solution, methylcellulose solution or acacia and then pressing into a screen. Another method of granulation is to press the powder mixture on a tablet machine,
The incompletely shaped tablets obtained are crushed into small pieces (sludge) to form sludge. Stearic acid, stearate, talc or mineral oil is added to the sludge to wet it and prevent it from sticking to the tableting die.
The moistened mixture is then pressed into tablets.

【００１１】錠剤はシェラックからなるシーリング被覆
または腸溶被覆、砂糖およびメチルセルロースからなる
被覆およびカルナウバロウからなる光沢被覆で構成され
る保護コーティングを付与するのがよい。例えばシロッ
プ、エリキシル、および懸だく剤のような経口投与のた
めの液体投与単位形は、組成物の茶サジ一杯量が投与の
ために予め計量した量の活性成分を含有するように製せ
られる。水溶性単位形は砂糖、香料および防腐剤と共に
水性ビヒクルにとかしてシロップを作る。エリキシルは
適当な甘味料および香料と共に水性アルコールを使用し
て製する。懸だく液は適当なビヒクルをアラビアゴム、
トラガント、メチルセルロース等の懸だく剤の助けによ
り使用して不溶性単位形を製するものである。The tablets may be provided with a protective coating consisting of a sealing or enteric coating of shellac, a coating of sugar and methylcellulose and a gloss coating of carnauba wax. Liquid dosage unit forms for oral administration, such as syrups, elixirs, and pendants, are made so that a tea spoonful of the composition contains a pre-measured amount of active ingredient for administration. .. The water soluble unit form is dissolved in an aqueous vehicle with sugar, flavoring and preservatives to form a syrup. Elixirs are made using aqueous alcohol with suitable sweeteners and flavors. For suspension liquid, use a suitable vehicle, gum arabic,
It is used to make an insoluble unit form with the aid of a suspending agent such as tragacanth, methylcellulose and the like.

【００１２】非経口投与に関していえば、液体投与単位
形は活性成分と無菌ビヒクル（水が好ましい）を使用し
て製する。活性成分は用いる投与形および濃度によりビ
ヒクルに懸だくするか溶解するかされる。溶液を製造す
る場合には水溶性活性成分を注射用水に溶解し、濾過殺
菌して、適当なバイアルまたはアンプルにつめシールす
る。局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のような補助剤は
ビヒクルに溶解する。非経口懸だく剤は同様の方法で製
造されるが、活性成分をビヒクルに溶解する代わりにビ
ヒクルに懸だくさせ、且つ殺菌は濾過によって達成され
ない。活性成分を無菌ビヒクルに懸だくする前にエチレ
ンオキシドに爆すことによって活性成分を殺菌すること
ができる。組成物に界面活性剤または湿潤剤を加えて活
性成分の均一な分散を促進することが有利である。経口
および非経口投与の他に、直腸ルートおよび膣ルートが
利用しうる。活性成分は坐薬手段によって投与される。
約体温の融点をもつかあるいは容易に溶解するビヒクル
が利用される。例えばココアバターおよび種々のポリエ
チレングリコール類（カルボワックス）がビヒクルとし
て使われる。For parenteral administration, liquid dosage unit forms are prepared with the active ingredient and a sterile vehicle, water being preferred. The active ingredient is either suspended or dissolved in the vehicle depending on the dosage form and concentration used. In preparing solutions, the water-soluble active ingredient is dissolved in water for injection, filter sterilized, and sealed in suitable vials or ampoules. Adjuvants such as local anesthetics, preservatives and buffers are soluble in the vehicle. Parenteral suspensions are prepared in a similar manner, but the active ingredient is suspended in the vehicle instead of being dissolved in the vehicle, and sterilization is not achieved by filtration. The active ingredient can be sterilized by bombarding it with ethylene oxide before suspending it in a sterile vehicle. It may be advantageous to add a surfactant or wetting agent to the composition to facilitate uniform distribution of the active ingredient. In addition to oral and parenteral administration, rectal and vaginal routes are available. The active ingredient is administered by suppository means.
Vehicles having melting points around body temperature or readily soluble are utilized. For example cocoa butter and various polyethylene glycols (Carbowax) are used as vehicles.

【００１３】鼻内点滴としては、液体単位投与形が活性
成分適当な製薬ビヒクル（水が好ましい）または通気用
微粉末を使用して製造される。有効成分は動物の飼料に
まぜることもできる。活性成分は食品添加剤（foodprem
ix）の形に製造するのが便利である。食品添加剤は活性
成分を可食性製薬希釈剤、例えばでんぷん、オートミー
ル、小麦粉、炭酸カルシウム、タルク、乾燥魚粉等の無
毒性、経口性製薬希釈剤と混合したもので構成させる。
この食品添加剤を次に普通の飼料に適宜加える。エアロ
ゾールの場合は、加圧したエアロゾール容器に活性成分
をガス状または液化した推進剤、例えばジクロルジフル
オルメタン、二酸化炭素、窒素、プロパン等;通常の補
助剤、例えば助溶剤、湿潤剤（必要または所望ならば）
と一緒に詰めこむ。本明細書で用いる“単位投与形”と
は人間および動物に対して一単位薬量として適当な、物
理的に別々に離れた単位のことであり、各単位は所望す
る治療効果を生ずるように計算された量の活性成分を必
要な製薬希釈剤、担体またはビヒクルと一緒に含有す
る。For intranasal infusion, liquid unit dosage forms are prepared using a suitable pharmaceutical vehicle (preferably water) or finely divided powder for insufflation of the active ingredient. The active ingredient can also be mixed in the animal feed. The active ingredient is a food additive
Conveniently manufactured in the form of ix). The food additive comprises an active ingredient mixed with an edible pharmaceutical diluent, for example, a non-toxic, oral pharmaceutical diluent such as starch, oatmeal, flour, calcium carbonate, talc, dried fish meal and the like.
This food additive is then optionally added to regular feed. In the case of an aerosol, a propellant in which the active ingredient is gaseous or liquefied in a pressurized aerosol container, such as dichlorodifluoromethane, carbon dioxide, nitrogen, propane, etc .; a usual auxiliary agent such as a cosolvent or a wetting agent. (If necessary or desired)
Stuff with As used herein, a "unit dosage form" is a physically separate unit suitable as a unit dosage for humans and animals, each unit being such that it produces the desired therapeutic effect. It contains the calculated amount of active ingredient together with the required pharmaceutical diluent, carrier or vehicle.

【００１４】本発明の新規な単位投与形の詳細は、
（ａ）活性物質の特性と目的とする治療効果の特性、お
よび（ｂ）かかる活性物質を人間の治療のために配合す
る（本書に記載するように）技術自体の制限によってき
められ、これらは本発明の態様となる。本発明による適
当な単位投与形は錠剤、カプセル剤、トローチ剤、坐
剤、粉末包、ウエファー、小さじ１杯のカシェー（オブ
ラート嚢）、大さじ１杯のカシェー、ドロッパー（点
滴）、アンプル、バイアル、これらの分離マルチプル、
および本書に記載したその他の単位投与形である。イン
ターフェロン誘導剤および抗ウイルス剤として用いる活
性成分は製剤用材料（それ自体該分野で有用であり、公
知方法によって製造しうる）を使用して単位投与形に容
易に製造しうる。Details of the novel unit dosage form of the present invention are as follows:
It is determined by (a) the properties of the active substance and the properties of the desired therapeutic effect, and (b) the limitations of the technology itself (as described herein) of formulating such active substance for the treatment of humans. It is an aspect of the present invention. Suitable unit dosage forms according to the present invention include tablets, capsules, troches, suppositories, powder sachets, wafers, 1 teaspoon of cachets (oblate sacs), 1 tablespoon of cachets, droppers, ampoules, vials, These separate multiples,
And other unit dosage forms described herein. The active ingredient used as an interferon inducer and an antiviral agent can be easily prepared in a unit dosage form by using materials for formulation (useful in the art per se and prepared by a known method).

【００１５】[0015]

【実施例】次の調製法は本発明の単位投与形の調整法を
示すが、これに限定されるものではない。 実施例１ ハード−ゼラチンカプセル剤 経口用の２−ピースハードゼラチンカプセル１０００個
が次の各成分および成分量から製造される。各カプセル
は１００mgの２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル−
４−ピリミジノールを含有している。 ２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル １００g −４−ピリミジノール 乳 糖 １００g コーンスターチ ２０g タ ル ク ２０g ステアリン酸マグネシウム ２g ２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル−４−ピリミ
ジノールをミクロナイザーで超微細に粉砕し、これを他
の微細粉末成分に加え、充分に混合し、次に通常の方法
でカプセルに入れる。上記カプセル剤はウイルス感染症
の予防または治療およびインターフェロン生成の誘導に
有用であり、１〜２カプセルを１日１〜４回経口投与す
る。上記カプセルは植皮拒絶反応の予防または治療に有
用であり、この場合は１〜２カプセルを１日１〜４回経
口投与する。２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル−
４−ピリミジノール１００gの代りに同化合物を５０g、
２５０gおよび５００g使用し、他は上記方法と同じ方法
で２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル−４−ピリミ
ジノール５０、２５０および５００mg含するカプセルを
製した。The following preparation method, which is not limited to this, shows a method for preparing a unit dosage form of the present invention. Example 1 Hard-Gelatin Capsules 1000 oral 2-piece hard gelatin capsules are prepared from each of the following ingredients and component amounts. Each capsule contains 100 mg of 2-amino-5-bromo-6-phenyl-
It contains 4-pyrimidinol. 2-amino-5-bromo-6-phenyl 100g-4-pyrimidinol lactose 100g corn starch 20g tark 20g magnesium stearate 2g 2-amino-5-bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol using a micronizer Ground, add to the other finely powdered ingredients, mix well and then encapsulate in the usual way. The above-mentioned capsules are useful for preventing or treating viral infections and inducing interferon production, and 1-2 capsules are orally administered 1 to 4 times a day. The above capsules are useful for preventing or treating skin graft rejection, in which case 1-2 capsules are orally administered 1 to 4 times a day. 2-Amino-5-bromo-6-phenyl-
50 g of the same compound instead of 100 g of 4-pyrimidinol,
Capsules containing 50, 250 and 500 mg of 2-amino-5-bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol were prepared in the same manner as described above, but using 250 g and 500 g.

【００１６】実施例２ ソフトゼラチンカプセル剤 ２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル−４−ピリミジ
ノール２５０mg（エアーミクロナイザーで超微細紛化し
てある）を含有する経口用の１−ピースソフトゼラチン
カプセル剤。これは該化合物を０．５mlのコーンシロッ
プに懸だくしてカプセル化しうる材料とし、次に上記方
法によりカプセル化して製する。上記カプセルはウイル
ス感染症の予防または治療およびインターフェロン生成
の誘導に有用であり、１または２カプセルを１日１〜４
回経口投与する。上記カプセルは、バクテリア感染症、
特に細胞内バクテリア感染症の予防または治療に有用で
あり、１または２カプセルを１日１〜４回経口投与す
る。Example 2 Soft Gelatin Capsule Oral 1-piece soft gelatin capsule containing 250 mg of 2-amino-5-bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol (ultrafine powdered with an air micronizer). Agent. This is made by suspending the compound in 0.5 ml of corn syrup to form an encapsulable material and then encapsulating by the method described above. The above capsules are useful for the prevention or treatment of viral infections and induction of interferon production, 1 or 2 capsules 1 to 4 times daily
Oral administration is given once. The capsule is a bacterial infection,
It is particularly useful for the prevention or treatment of intracellular bacterial infections, and 1 or 2 capsules are orally administered 1 to 4 times a day.

【００１７】実施例３ 錠 剤 次の成分および成分量から、各剤が５００mgの２−アミ
ノ−５−ブロム−６−フェニル−４−ピリミジノールを
含有する錠剤１０００個を製した。 ２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル ５００g −４−ピリミジノール 乳 糖 ７５g コーンスターチ ５０g ステアリン酸マグネシウム ４g 流動パラフィン ５ｇ エアーミクロナイザーで超微細粉化した２−アミノ−５
−ブロム−６−フェニル−４−ピリミジノールを他の成
分に加え、次に充分混合してスラッジ化する。このスラ
ッジを６番篩を通して破砕し、次に得られた顆粒を錠剤
に在する。各錠剤は５００ｍｇの２−アミノ−５−ブロ
ム−６−フェニル−４−ピリミジノールを含有する。上
記錠剤はウイルス感染症の予防または治療およびインタ
ーフェロン生成の誘導に有用であり、１または２錠を１
日１〜４回経口投与する。上記錠剤は低ガンマグロブリ
ン血症の治療に有用であり、１または２錠を１日１〜４
回経口投与する。上記方法において、２−アミノ−５−
ブロム−６−フェニル−４−ピリミジノール５００gの
代りに同化合物２５０gおよび１００gを使用し、同化合
物を２５０mgおよび１００mg含有する錠剤を同様に製す
る。Example 3 Tablets From the following ingredients and the amounts of the ingredients, 1000 tablets each containing 500 mg of 2-amino-5-bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol were prepared. 2-Amino-5-bromo-6-phenyl 500 g-4-Pyrimidinol Lactose 75 g Corn starch 50 g Magnesium stearate 4 g Liquid paraffin 5 g 2-Amino-5 ultrafine powdered with an air micronizer
-Brom-6-phenyl-4-pyrimidinol is added to the other ingredients, then mixed well to sludge. The sludge is crushed through a No. 6 sieve and the resulting granules are then placed in tablets. Each tablet contains 500 mg of 2-amino-5-bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol. The above tablets are useful for the prevention or treatment of viral infections and induction of interferon production, 1 or 2 tablets
Oral administration 1-4 times daily. The above tablets are useful for the treatment of hypogammaglobulinemia, 1 or 2 tablets 1 to 4 times daily
Oral administration is given once. In the above method, 2-amino-5-
Instead of 500 g of brom-6-phenyl-4-pyrimidinol, 250 g and 100 g of the same compound are used, and tablets containing 250 mg and 100 mg of the same compound are likewise prepared.

【００１８】実施例４ 経口懸だく剤 各小さじ１杯服用量（５ml）に５００mgの２−アミノ−
５−ブロム−６−フェニル−４−ピリミジノールを含有
する経口用の水性懸だく剤１０００mlを次の成分および
成分量から製した。 ２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル １００g −４−ピリミジノール（超微細化） クエン酸 ２g 安息香酸 １g しょ糖 ７００g トラガカント ５g レモン油 ２g 脱イオン水 適 量 全量 １０００ml クエン酸、安息香酸、しょ糖、トラガカントおよびレ
モン油を充分な水に分散させて８５０mlの懸だく液を作
る。エアーミクロナイザーで超微細にした２−アミノ−
５−ブロム−６−フェニル−４−ピリミジノールをシロ
ップに入れ均一に分散するまで撹拌する。水を加えて１
０００mlとする。このようにして製した組成物は、大さ
じ１杯（１５ml）を１日３回投与することによってウイ
ルス感染の治療または予防およびインターフェロン誘導
に有用である。また、該組成物は大さじ１杯（１５ml）
を１日３回投与することにより、再生不良性貧血に有用
である。EXAMPLE 4 Oral Suspension 500 mg 2-amino-in each teaspoonful dose (5 ml)
1000 ml of an oral aqueous suspension containing 5-bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol was prepared from the following ingredients and component amounts. 2-amino-5-bromo-6-phenyl 100g-4-pyrimidinol (ultrafine) citric acid 2g benzoic acid 1g sucrose 700g tragacanth 5g lemon oil 2g deionized water suitable total amount 1000ml citric acid, benzoic acid, sucrose, tragacanth Disperse the lemon oil in enough water to make 850 ml of suspension. 2-Amino-micronized with an air micronizer
5-Brom-6-phenyl-4-pyrimidinol is added to the syrup and stirred until uniformly dispersed. Add water 1
Make up to 000 ml. The composition thus prepared is useful for treating or preventing viral infection and inducing interferon by administering 1 tablespoon (15 ml) three times a day. Also, the composition is 1 tablespoon (15 ml)
It is useful for aplastic anemia by administrating 3 times a day.

【００１９】実施例５ 次の成分および成分量から２−アミノ−５−ブロム−６
−フェニル−４−ピリミジノールを１ml中３００mg含有
する注射用無菌水性懸だく剤を製する。 ２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル ３００g −４−ピリミジノール(超微細化) ポリソルベート８０ ５g メチルパラベン ２．５g プロピルパラベン ０．１７g 注射用の水 適 量 全量 １０００ml ２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル−４−ピリミ
ジノール以外の全成分を水に溶解し、この溶液を濾過で
無菌とする。この無菌溶液にエアミクロナイザーで超微
細化した無菌の２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル
−４−ピリミジノールを加え、最終懸だく液を無菌バイ
アルに充填しバイアルをシールする。このように製した
組成物は、１ml（１Ｍ）を１日３回の投与でウイルス感
染症の予防と治療およびインターフェロン生成の誘導に
有用である。また該組成物は１ml（１Ｍ）を１日３回の
投与で無ガンマグロブリン血症に有用である。Example 5 2-Amino-5-bromo-6 from the following ingredients and component amounts
A sterile aqueous injectable suspension is prepared containing 300 mg of phenyl-4-pyrimidinol in 1 ml. 2-amino-5-bromo-6-phenyl 300g-4-pyrimidinol (ultrafine) polysorbate 80 5g methylparaben 2.5g propylparaben 0.17g water for injection total amount 1000ml 2-amino-5-bromo-6 -All the components except phenyl-4-pyrimidinol are dissolved in water and the solution is sterilized by filtration. Sterile 2-amino-5-bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol, which has been micronized with an air micronizer, is added to this sterile solution, and the final suspension is filled in a sterile vial and the vial is sealed. The composition thus prepared is useful for preventing and treating viral infections and inducing interferon production by administering 1 ml (1M) three times a day. In addition, the composition is useful for agammaglobulinemia by administration of 1 ml (1M) three times a day.

【００２０】実施例６ 坐剤（直腸および膣） 次の成分および成分量から、１個２．５gで２−アミノ
−５−ブロム−６−フェニル−４−ピリミジノール１５
０mgを含有する坐剤を１０００個製造した。 ２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル −４−ピリミジノール（超微細化） １５０g プロピレングリコール １５０g ポリエチレングリコール４０００ 適 量 全量 ２５００g ２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル−４−ピリミ
ジノールをエアミクロナイザーで超微細化し、プロピレ
ングリコールに加え、この混合物を均質に分散するまで
コロイドミルに通す。ポリエチレングリコール４０００
を溶解し、プロピレングリコール分散液を撹拌しながら
ゆっくり加える。この懸だく液を４０℃の未冷却の型に
入れる。これを冷やして固化させ、次に型からとり出
し、坐剤をホイルで包む。この坐剤はウイルス感染の予
防または治療剤およびインターフェロン生成の誘導のた
め直腸内または膣内に挿入される。またこの坐剤はバク
テリア感染症の予防のため直腸または膣内に挿入され
る。Example 6 Suppository (rectal and vaginal) From the following ingredients and amounts of ingredients, 2-amino-5-bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol 15 per 2.5 g
1000 suppositories containing 0 mg were prepared. 2-Amino-5-bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol (ultra-fine) 150g Propylene glycol 150g Polyethylene glycol 4000 Appropriate amount 2500g 2-Amino-5-bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol is an air micronizer. Micronize with, add to propylene glycol, and pass this mixture through a colloid mill until homogeneously dispersed. Polyethylene glycol 4000
Is dissolved and the propylene glycol dispersion is added slowly with stirring. The suspension is placed in an uncooled mold at 40 ° C. It is cooled to solidify, then removed from the mold and the suppository is wrapped in foil. This suppository is inserted into the rectum or vagina for the purpose of preventing or treating viral infections and inducing interferon production. Also, this suppository is inserted into the rectum or vagina to prevent bacterial infection.

【００２１】実施例７ 鼻内懸だく剤 次の成分および成分量から各１mlに１５０mgの２−アミ
ノ−５−ブロム−６−フェニル−４−ピリミジノールを
含有する鼻内点滴注入のための無菌水性懸だく剤１００
０mlを製する。 ２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル １５０g −４−ピリミジノール(超微細化) ポリソルベート８０ ５g メチルパラベン ２５g プロピルパラベン ０．１７g 脱イオン水 適 量 全量１０００ml ２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル−４−ピリミ
ジノール以外の全成分を水に溶解し、この溶液を濾過に
より無菌化する。この無菌溶液に無菌化した２−アミノ
−５−ブロム−６−フェニル−４−ピリミジノール（エ
アミクロナイザーで微細化してある）を加え、最終懸だ
く液を無菌容器に無菌的に充填する。このように製造し
た組成物は０．２〜０．５ml１日１〜４回の点滴注入で
ウイルス感染症の予防または治療およびインターフェロ
ン生成の誘導に対して有用である。また該組成物は０．
２〜０．５ml、１日１〜４回の鼻内点滴注入で細胞内の
バクテリア感染症の治療に有用である。Example 7 Nasal Suspension A sterile aqueous solution for intranasal instillation containing 150 mg of 2-amino-5-bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol in 1 ml of each of the following ingredients and component amounts. Suspending agent 100
Make 0 ml. 2-Amino-5-bromo-6-phenyl 150 g-4-Pyrimidinol (ultrafine) Polysorbate 80 5 g Methylparaben 25 g Propylparaben 0.17 g Deionized water Appropriate amount 1000 ml 2-Amino-5-bromo-6-phenyl- All components except 4-pyrimidinol are dissolved in water and this solution is sterilized by filtration. To this sterile solution is added sterile 2-amino-5-bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol (which has been micronized with an air micronizer) and the final suspension is aseptically filled into a sterile container. The composition thus prepared is useful for preventing or treating viral infections and inducing interferon production by instilling 0.2 to 0.5 ml of 1 to 4 times a day. Further, the composition has a composition of 0.
It is useful for treating intracellular bacterial infections by intranasal instillation of 2 to 0.5 ml once to four times a day.

【００２２】実施例８ 動物用飼料 次の成分および成分寮から１０００gの飼料添加剤を製
する。 ２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル ２０g −４−ピリミジノール 大豆ミール ４００g 魚 ミール ４００g 小麦胚芽油 ５０g さとうきび糖蜜 １３０g 成分を一緒に混合し、圧してペレットとする。この添加
剤はウイルス感染症の予防または治療のため、およびイ
ンターフェロン生成の誘導のためおよび細胞内寄生虫感
染症の予防または治療のために実験動物すなわちラット
およびマウスに直接たべさせることができる。もっと大
きい動物に対しては、所望投与量の２−アミノ−５−ブ
ロム−６−フェニル−４−ピリミジノールとなる計算量
で通常の動物飼料を添加する。例えば、通常の猫の餌
２．５部にこの添加剤１部を加えると、２．５kgの猫に
対して２００mg／kg／日の薬量を与えることになる。実
施例９−１２に示すように活性成分は希釈しない純の形
でも存在し、皮膚局所用、鼻内用、咽喉用、気管支用ま
たは経口用に用いられる。Example 8 Animal Feed 1000 g of feed additive is made from the following ingredients and ingredients dorms. 2-Amino-5-bromo-6-phenyl 20g-4-pyrimidinol Soybean meal 400g Fish meal 400g Wheat germ oil 50g Sugar cane molasses 130g The ingredients are mixed together and pressed into pellets. This additive can be fed directly to experimental animals, ie rats and mice, for the prevention or treatment of viral infections and for the induction of interferon production and for the prevention or treatment of intracellular parasitic infections. For larger animals, normal animal feed is added in a calculated amount to give the desired dose of 2-amino-5-bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol. For example, adding 1 part of this additive to 2.5 parts of normal cat food would give a dosage of 200 mg / kg / day for a 2.5 kg cat. As shown in Examples 9-12, the active ingredient is also present in neat, undiluted form for topical skin, intranasal, throat, bronchial or oral use.

【００２３】実施例９ 粉末 ５００gの２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル−４
−ピリミジノールの塊をエアーミクロナイザーで超微細
化する。この超微細粉をシェーカー型容器に入れる。上
記組成物は１日１〜４回適用すると局所部位のウイルス
感染症の予防または治療およびインターフェロン生成の
誘導に有用である。また該粉末は１日１〜４回１〜２粉
末をコップ１杯の水に懸だくしたものを経口投与するこ
とによって原虫感染症の予防または治療に有用である。Example 9 Powder 500 g of 2-amino-5-bromo-6-phenyl-4
-Ultrafine the mass of pyrimidinol with an air micronizer. This ultrafine powder is placed in a shaker type container. When the composition is applied 1 to 4 times a day, it is useful for preventing or treating a viral infection at a local site and inducing interferon production. The powder is useful for the prevention or treatment of protozoal infections by orally administering 1 to 2 times 1 to 2 powders suspended in a glass of water once a day.

【００２４】実施例１０ 経口粉末 １０００gの２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル−
４−ピリミジノールの塊をエアーミクロナイザーで超微
細粉化する。この超微細粉を２５０mgずつに分包する。
上記粉末は１〜２粉末をコップ１杯の水に懸だくし、１
日１〜４回経口投与するとウイルス感染または予防また
は治療およびインターフェロン生成の誘導に有用であ
る。上記カプセルは１日１〜４回１または２カプセルを
経口投与することによってマステクトミイ（mastectom
y）後のメタスタシス（metastasis）の予防または治療
に有用である。Example 10 Oral powder 1000 g of 2-amino-5-bromo-6-phenyl-
The 4-pyrimidinol mass is micronized with an air micronizer. This ultrafine powder is divided into 250 mg each.
1 to 2 powders in a glass of water
Oral administration 1 to 4 times daily is useful for viral infection or prevention or treatment and induction of interferon production. The above-mentioned capsules are given by orally administering 1 or 2 capsules 1 to 4 times a day.
y) It is useful for the prevention or treatment of subsequent metastasis.

【００２５】実施例１１ 吸入剤 １０００gの２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル−
４−ピリミジノールの塊をエアーミクロナイザーで超微
細粉化する。上記組成物は３０〜７０mgを１日１〜４回
吸入することによってウイルス感染症の予防または治療
およびインターフェロン生成の誘導に有用である。Example 11 Inhalant 1000 g of 2-amino-5-bromo-6-phenyl-
The 4-pyrimidinol mass is micronized with an air micronizer. The above composition is useful for preventing or treating viral infection and inducing interferon production by inhaling 30 to 70 mg 1 to 4 times a day.

【００２６】実施例１２ ハードゼラチンカプセル １００gの２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル−４
−ピリミジノールから各カプセルに１００mgの２−アミ
ノ−５−ブロム−６−フェニル−４−ピリミジノールを
含有する経口用ツウピースハードゼラチンカプセル１０
００個を製する。２−アミノ−５−ブロム−６−フェニ
ル−４−ピリミジノールをエアーミクロナイザーで超微
細粉化し、常法によりカプセル化する。上記カプセルは
１または２カプセルを１日１〜４回経口投与することに
よってウイルス感染症の予防または治療およびインター
フェロン生成の誘導に有用である。上記方法により、上
記ピリミジノール１００gの代りに２−アミノ−５−ブ
ロム−６−フェニル−４−ピリミジノールを５０g、２
５０gおよび５００g使用して該ピリミジノール５０、２
５０および５００mg含有するカプセルを同様に得る。Example 12 Hard Gelatin Capsules 100 g 2-Amino-5-bromo-6-phenyl-4
Oral two-piece hard gelatin capsule containing 100 mg of 2-amino-5-bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol in each capsule from pyrimidinol 10
Produce 00 pieces. 2-Amino-5-bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol is ultrafinely pulverized with an air micronizer and encapsulated by a conventional method. The above-mentioned capsules are useful for preventing or treating viral infections and inducing interferon production by orally administering 1 or 2 capsules 1 to 4 times a day. According to the above method, 50 g of 2-amino-5-bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol was used instead of 100 g of the above pyrimidinol and 2 g of
50 g and 500 g of the pyrimidinol 50, 2
Capsules containing 50 and 500 mg are likewise obtained.

【００２７】実施例１３ 実施例１〜１２の方法にしたがい、各実施例の遊離塩基
の代りに等量の２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル
−４−ピリミジノールの薬学的に許容しうる酸付加塩を
用いて組成物を製造する。Example 13 According to the method of Examples 1-12, pharmaceutically acceptable equivalents of 2-amino-5-bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol instead of the free base of each example. The composition is prepared with the acid addition salt.

【００２８】実施例１４ 猫におけるインターフェロン
誘導 ２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル−４−ピリミジ
ノールを猫に経口投与した。薬剤はカルボキシメチルセ
ルロースに５０、１００または２００mg／mlの割合で懸
だくさせ、体重１kg当り１mlを経口投与した。薬剤投与
後周期的に猫から採血し、血清を集め、前記したプラー
ク減少検定法(plaque reduction assay)｛Ｓtringfello
wおよびＷeed.Ａm.Ｊ.Ｖet.Ｒes.，Ｖol.３０．p.１９
６３〜１９６７(１９７７)｝により猫の腎臓細胞上の猫
のインターフェロンを検定した。下記表１に示すよう
に、薬剤は高レベルの血清インターフェロンを効果的に
誘導した。これはそれが猫における効果的な抗ウイルス
剤となることを示している。Example 14 Induction of Interferon in Cats 2-Amino-5-bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol was orally administered to cats. The drug was suspended in carboxymethyl cellulose at a rate of 50, 100 or 200 mg / ml and orally administered at 1 ml per kg of body weight. Blood was periodically collected from the cat after administration of the drug, serum was collected, and the plaque reduction assay described above (Stringfello
w and Weed. Am. J. Vet. Res., Vol. p.19
63-1967 (1977)} to assay for cat interferon on cat kidney cells. As shown in Table 1 below, the drug effectively induced high levels of serum interferon. This indicates that it is an effective antiviral agent in cats.

【００２９】[0029]

【表１】２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル−４−
ピリミジノール経口投与後の血清インターフェロンの量
(単位／ml) 投与量 猫 投与後の時間 (mg/kg) ０ ３ ６ １２ ２００ Ａ −＊ １０,２００ １,３００ ３２０ Ｂ − ５,１００ ２,６００ １,３００ １００ Ａ − ６４０ ３２０ ８０ Ｂ − ２０,５００ １０,２００ ＮＤ＊＊＊ ５０ Ａ − ６４０ ３２０ ８０ Ｂ − １,２８０ ８０ ８０ 偽薬＊＊ Ａ − − − − Ｂ − − − − ＊ −は５０単位／ml以下の少量を示す。 ＊＊ 偽薬処理動物は薬剤なしでビヒクル（１ml／k
g）を与えた。 ＊＊＊ ＮＤは測定しなかったもの。Table 1 2-Amino-5-bromo-6-phenyl-4-
Serum interferon levels after oral administration of pyrimidinol
(Unit / ml) Dose Time after administration of cat (mg / kg) 0 3 6 12 200 A- * 10,200 1,300 320 B-5,100 2,600 1,300 100 A-640 320 80 80 B -20,500 10,200 ND *** 50A-64032080B-1,2808080 placebo ** A --- B ---- *-shows a small amount of 50 units / ml or less. ** Placebo-treated animals were vehicle-free (1 ml / k
g) was given. *** ND was not measured.

【００３０】実施例１５ 仔牛を牛の感染症鼻−気管支炎（ＩＢＲ）ウイルスで鼻
内感染させる前１２時間またはさせた後６時間から仔牛
に２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル−４−ピリミ
ジノール（１g／仔牛／日）を連続６日間にわたり１日
１回鼻内投与した。ウイルスのレベルを測定するために
鼻スワブ（綿棒で分泌物を採集する）を毎日集め、感染
の３週間後にすべての仔牛を殺して検視した。肺炎の程
度を肉眼検査により測定した。０〜５の段階法により、
各肺の各ローブ(葉)を肺炎の程度について段階づけた。
０は肺炎障碍のないローブであり、５はローブが完全固
化したものである。各肺は７ローブを有するので、最高
の段階値は３５である。表２に示した結果は、薬剤を治
療的に与えた時（感染後６時間）も予防的に与えたとき
（感染前１２時間）も薬剤が感染のひどさを効果的に低
下させたことを示している。鼻ウイルス力価は肺炎の進
行に対応した。Example 15 Calves Infectious Diseases 2-amino-5-bromo-6-phenyl-4 from 12 hours before or 6 hours after intranasal infection of calves with nasal-bronchitis (IBR) virus. -Pyrimidinol (1 g / calf / day) was administered intranasally once daily for 6 consecutive days. Nasal swabs (collecting secretions with a cotton swab) were collected daily to measure virus levels and all calves were sacrificed and necropsied 3 weeks after infection. The degree of pneumonia was determined by visual inspection. By the 0-5 step method,
Each lobe (lobe) of each lung was graded for the degree of pneumonia.
0 is a lobe without pneumonia and 5 is a completely solid lobe. Each lung has 7 lobes, so the highest step value is 35. The results shown in Table 2 show that the drug effectively reduced the severity of the infection both when given therapeutically (6 hours after infection) and when given prophylactically (12 hours before infection). Shows. Nasal virus titers corresponded to the progression of pneumonia.

【００３１】[0031]

【表２】 処 置 グループ毎の仔牛の数 肺障碍の段階 感染１２時間前 ４ ２．０ 感染 ６時間後 ４ ５．０ 感染１２時間前から ４ １４．０ 偽薬を与えた場合[Table 2] Number of calves in each treatment group Stage of lung disorder 12 hours before infection 4 2.0 4 hours after infection 4 5.0 4 hours after infection 4 14.0 When placebo was given

【００３２】[0032]

【発明の効果】本発明によれば、ウイルス感染症の予防
または治療用およびインターフェロン生成誘導用の新規
医薬組成物が提供される。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, a novel pharmaceutical composition for preventing or treating viral infections and inducing interferon production is provided.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デール・アラン・ストリングフエロー アメリカ合衆国ミシガン州カラマズー，ミ ツドベール・テラス2352 (72)発明者 パトリシア・イブリン・フアースト アメリカ合衆国ミシガン州カラマズー，グ レンウツド・ドライブ2109 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Dale Alan Stringfellows 2352, Mittdever Terrace, Kalamazoo, Michigan, USA 272 (72) Inventor Patricia Evelyn Farst, Glenwoodd Drive, Kalamazoo, MI, USA

Claims (1)

【特許請求の範囲】 【請求項１】 ２−アミノ−５−ブロム−６−フェニル
−４−ピリミジノールまたはその塩を含有するインター
フェロン生成の誘導、植皮拒絶反応の予防またはウイル
ス感染症、後天的または先天的な低ガンマグロブリン血
症、癌、バクテリア感染症、寄生虫感染症および再生不
良性貧血等の病気の治療または予防用の医薬組成物。Claims: 1. Induction of interferon production containing 2-amino-5-bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol or a salt thereof, prevention of skin graft rejection or viral infection, acquired or A pharmaceutical composition for treating or preventing diseases such as congenital hypogammaglobulinemia, cancer, bacterial infections, parasitic infections and aplastic anemia.