JPH0516408B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0516408B2 JPH0516408B2 JP59256476A JP25647684A JPH0516408B2 JP H0516408 B2 JPH0516408 B2 JP H0516408B2 JP 59256476 A JP59256476 A JP 59256476A JP 25647684 A JP25647684 A JP 25647684A JP H0516408 B2 JPH0516408 B2 JP H0516408B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- acid
- administered
- day
- cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 8
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- GDVNLLJNADMLLR-BBRMVZONSA-N Spergualin Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)C[C@@H](O)CCCCN=C(N)N GDVNLLJNADMLLR-BBRMVZONSA-N 0.000 abstract 1
- JBVZQDJNGFOSNX-UHFFFAOYSA-N Spergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CC(O)CCCCNC(=CN)N JBVZQDJNGFOSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 45
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 8
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 6
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 4
- 230000035584 blastogenesis Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000212 effect on lymphocytes Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- -1 inositol Chemical class 0.000 description 3
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 150000003999 cyclitols Chemical class 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000001707 blastogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000012645 endogenous antigen Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940111120 gold preparations Drugs 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000007653 larval development Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040400 serum sickness Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(1) 産業上の利用分野
スパガリンを有効成分とする臓器等の移植のた
めの移植免疫抑制剤並びに抗アレルギー剤に関す
る。 (2) 従来の技術 従来、臓器移植における拒絶反応等移植免疫反
応を抑制する目的で用いられる免疫抑制剤として
は、ステロイドホルモン、代謝拮抗剤、アルキル
化剤、抗生物質等が挙げられる。アレルギー性疾
患に対しては、ステロイドホルモンが広く有効で
あり、アレルギー反応に伴う炎症の対症療法に非
ステロイド性抗炎症剤、消炎酵素剤が一般に用い
られ、また関節リウマチに金製剤、クロロキン製
剤等の特別な薬剤が用いられる。気管支喘息、じ
ん麻疹等には抗ヒスタミン剤が用いられる。 一方、本発明の有効成分であるスパガリンは、
本発明者でもある梅沢等によつてバチルス属の本
化合物生産菌の培養液より単離された化合物で
ある(特開昭57−48957号参照)。 (3) 本発明が解決しようとする問題点 従来の免疫抑制剤は概して、連用する場合重篤
な副作用をもたらすものが多い。リンパ球等の免
疫担当細胞にのみ選択的に作用し、免疫抑制作用
以外の副作用が可及的に軽微な移植免疫抑制剤が
望まれている。 また近年アレルギーを原因とする疾患例えばア
レルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、花粉症など
が増加しており、これらの治療に有効なアレルギ
ー抑制剤の開発が望まれている。 (4) 問題を解決するための手段 本発明は、スパガリン及び薬理学的に許容しう
る塩(以後、「本化合物」という。)を有効成分と
する臓器などの組織移植における拒絶反応等の移
植免疫反応を抑制する移植免疫抑制剤並びに抗ア
レルギー剤に関する。 スパガリンは構造式()を有し、公知の方法
(特開昭57−48957号参照)で製造することができ
る。 式()の化合物は、酸と塩を形成するが、安
定性の理由から実際には塩の形で用いられる。塩
を形成するための酸としては、薬剤学的に許容さ
れたものであれば無機酸、有機酸のいづれでもよ
い。無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸などが好ましく、有機酸としては例えば酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルタル酸、クエン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパン
スルホン酸、アスパアギン酸、グルタミン酸、ス
ルフアミン酸などが好ましい。 本発明の免疫抑制剤並びに抗アレルギー剤は、
本化合物単独のまま使用してもよいが、通常、付
形剤あるいは担体とともに製剤化して投与され
る。付形剤及び担体としては薬剤学的に許容され
るものから選ばれ、その種類及び組成は投与経路
や投与方法によつて決る。例えば、注射剤には、
液状担体として水、アルコール類もしくは大豆
油、ピーナツ油、ゴマ油、ミネラル油等の動・植
物油または合成油が用いられる。一般には生理食
塩水、各種緩衝液、グルコース、マンノース、マ
ンニトール等の糖及び糖アルコール、イノシトー
ル等のサイクリトール類を含有する水溶液、エチ
レングリコール、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール等のグリコール類が望ましい。
また、グルコース、マルトース、シユークロー
ス、マンノース、マンニトール等の糖類及び糖ア
ルコール、イノシトート等のサイクリトール、フ
エニルアラニン等のアミノ酸等の付形剤と共に凍
結乾燥製剤とし、それを投与時に注射用の適当な
溶剤、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、
電解質溶液、アミノ酸輸液等静脈投与用の液体に
溶解して投与することもできる。注射液の場合に
は、通常0.1乃至30重量%、好ましくは1乃至10
重量%の有効成分を含むようにすることがよい。
経口投与する場合には、錠剤、カプセル剤、粉
剤、顆粒剤、液酸、ドライシロツプ剤等の形態で
用いられる。カプセル、顆粒、粉剤は一般に5乃
至100重量%、好ましくは25乃至100重量%の有効
成分を含む。 投与量は、患者の年齢、体重、症状、治療目的
等により決定されるが治療量は一般に、非経口投
与で1乃至100mg/Kg・日、経口投与で5〜500
mg/Kg・日である。 なお本化合物のマウスにおける急性毒性は腹腔
内投与でLD50値がおよそ150mg/Kgであり、静脈
内に徐々に投与するとき80mg/Kgは致死的でなか
つた。また蓄積毒性は認められず安全性の高い化
合物と思われる(Takeuchi et al.,Journal of
Antibiotics vol.34,No.12,p.1619−1621,
1981)。 〔作用〕 本発明者らは本化合物につき、Waithe等によ
る方法Waithe et al.Handbook of
Experimental Immunology.頁26.1 1978)に準
じ、リンパ球幼若化反応に対する作用を調べたと
ころ、本化合物はConA(コンカナバリンA)刺
激を受けたTリンパ球の幼若化と、LPS(リポポ
リサツカライド)刺激を受けたBリンパ球の幼若
化反応を著しく抑制した(試験例1及び2)。 さらに、Jerne等の方法(Jerne et al.,Cell−
bound Antibodies、頁109〜122,1963)に準じ
てBリンパ球が関与する液性免疫能の抑制を調べ
た。即ち、羊赤血球を抗原としてマウス脾細胞中
の免疫グロブリンM(IgM)プラーク形成細胞数
を測定し、本化合物の作用を試験したところ、試
験例3に示す通り強い抑制効果が認められた。こ
れは、本化合物がBリンパ球の抗体産生全般を抑
制する可能性を示唆したので、さらにIgG並びに
IgE抗体産生能に対する抑制作用を調べた。試験
例4及び5に示す通り、それぞれIgG,IgEの産
生抑制が認められた。 以上の結果から、本化物がBリンパ球の機能
を、即ち液性免疫を抑制することが明らかになつ
た。 そこで発明者らは、本化合物を臓器移植におけ
る拒絶反応等の移植免疫反応を抑制するための移
植免疫抑制剤並びに抗アレルギー剤に応用するこ
とを発案するに至つた。前者の可能性を実証する
ため、まづ同種移植片としてP815マストサイト
ーマを移植したマウスに本化合物を投与し、移植
片に対するアロキラーTリンパ球の出現の抑制を
調べた。試験例6に示すように本化合物を移植翌
日から9日間連投すると脾細胞中のアロキラー活
性が顕著に抑制されることがわかつた。つぎにラ
ツトによる皮膚移植試験を行つた。即ち、
Denham等の方法(Denham et al.,
International Archiues of Allergy and
Applied Immunology,Vol.62,443〜458,
1980)に準じてSHRラツトの尾部の皮膚を剥離
し、Fischerラツトへの同種移植(アログラフト)
した。本化合物を移植の翌日より受容体ラツトの
腹腔に投与したところ、無投支群に比らべ移植片
の生着期間が有意に延長し、拒絶反応に対し予想
以上の抑制効果が認められた(試験例7参照)。
その際、骨髄抑制等の副作用は何ら認められなか
つた。本結果は、臓器移植における本化合物の有
用性を示す一例であり、皮膚移植に限定されるも
のではない。腎臓、心臓、膵臓、肺臓、肝臓、骨
髄、内分泌臓器等皮膚以外の臓器移植において
も、本化合物の拒絶反応抑制効果は十分期待でき
る。また、同系移植、同種移植あるいは異種移植
において拒絶反応の強弱の差異が予想されるが、
程度の差はあれ本化合物はすべての場合に効果を
発揮すると考えられる。 また、本発明者等は試験例3,4及び5に示す
抗体産生能の抑制効果から、本化合物が広くアレ
ルギー性疾患、特に液性免疫の関与するアレルギ
ー疾患の治療に有用であると考えるに至つた。ア
レルギー性疾患の直接の発症原因は、アレルギー
のタイプにより異るが、感作リンパ球が媒介する
遅延型過敏症を除いては、すべて外因性乃至内因
性抗原に対する抗体産生とその抗原抗体反応であ
る。例えばアトピー性皮膚炎、花粉症、気管支喘
息、アレルギー性鼻炎等の液性免疫の関与する即
時型アレルギーには、IgEの関与が考えられてい
る。試験例5に示すように、卵白アルブミンで感
作したマウスに、本化合物を連日投与したとこ
ろ、血中の抗卵白アルブミンIgE抗体は投与期間
中確実に抑制された。またその効果は投与中止後
もしばらく持続することがわかつた。これは、本
化合物がIgE関与のI型アレルギーを著じるしく
抑制し、IgE関与のアレルギー性疾患の治療に有
用な抗アレルギー剤であることを示す。試験例4
及び5に示すように本化合物はIgM,IgG産生抑
制効果もあるので型反応または型反応による
アレルギー疾患例えば血清病、Rh不適合による
新生児の溶血などの治療にも有用と思われる。 次に試験例により具体的に説明する。 試験例1本化合物(3塩酸塩)の、ConAによる
Tリンパ球幼若化反応の抑制作用 BALB/cマウスの脾細胞をマイクロプレー
トに2×105個/0.2ml/ウエルになるように分注
して、対照群以外の各ウエルに各濃度の被験化合
物を添加し、さらにすべてのウエルにConAを
5μg/mlになるよう加えたのち、この細胞浮遊液
を37℃で、5%の炭酸ガス培養器で72時間培養し
た。リンパ球幼若化反応は、培養終了の8時間前
に3H−チミジンを1μCi/ウエル添加し、培養細
胞への取込み量を液体シンチレーシヨンカウンタ
ーで測定した。ConAのみを添加したときの取込
みカウントをAdpm,ConA及び薬物を加えたと
きのカウントをBdpmとして、(1−Bdpm/
Adpm)×100の数値を、幼若化に対する抑制率と
した。 表1に示すように、本化合物はConAによるT
リンパ球の幼若化に対し強い抑制作用を示した。
めの移植免疫抑制剤並びに抗アレルギー剤に関す
る。 (2) 従来の技術 従来、臓器移植における拒絶反応等移植免疫反
応を抑制する目的で用いられる免疫抑制剤として
は、ステロイドホルモン、代謝拮抗剤、アルキル
化剤、抗生物質等が挙げられる。アレルギー性疾
患に対しては、ステロイドホルモンが広く有効で
あり、アレルギー反応に伴う炎症の対症療法に非
ステロイド性抗炎症剤、消炎酵素剤が一般に用い
られ、また関節リウマチに金製剤、クロロキン製
剤等の特別な薬剤が用いられる。気管支喘息、じ
ん麻疹等には抗ヒスタミン剤が用いられる。 一方、本発明の有効成分であるスパガリンは、
本発明者でもある梅沢等によつてバチルス属の本
化合物生産菌の培養液より単離された化合物で
ある(特開昭57−48957号参照)。 (3) 本発明が解決しようとする問題点 従来の免疫抑制剤は概して、連用する場合重篤
な副作用をもたらすものが多い。リンパ球等の免
疫担当細胞にのみ選択的に作用し、免疫抑制作用
以外の副作用が可及的に軽微な移植免疫抑制剤が
望まれている。 また近年アレルギーを原因とする疾患例えばア
レルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、花粉症など
が増加しており、これらの治療に有効なアレルギ
ー抑制剤の開発が望まれている。 (4) 問題を解決するための手段 本発明は、スパガリン及び薬理学的に許容しう
る塩(以後、「本化合物」という。)を有効成分と
する臓器などの組織移植における拒絶反応等の移
植免疫反応を抑制する移植免疫抑制剤並びに抗ア
レルギー剤に関する。 スパガリンは構造式()を有し、公知の方法
(特開昭57−48957号参照)で製造することができ
る。 式()の化合物は、酸と塩を形成するが、安
定性の理由から実際には塩の形で用いられる。塩
を形成するための酸としては、薬剤学的に許容さ
れたものであれば無機酸、有機酸のいづれでもよ
い。無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸などが好ましく、有機酸としては例えば酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルタル酸、クエン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパン
スルホン酸、アスパアギン酸、グルタミン酸、ス
ルフアミン酸などが好ましい。 本発明の免疫抑制剤並びに抗アレルギー剤は、
本化合物単独のまま使用してもよいが、通常、付
形剤あるいは担体とともに製剤化して投与され
る。付形剤及び担体としては薬剤学的に許容され
るものから選ばれ、その種類及び組成は投与経路
や投与方法によつて決る。例えば、注射剤には、
液状担体として水、アルコール類もしくは大豆
油、ピーナツ油、ゴマ油、ミネラル油等の動・植
物油または合成油が用いられる。一般には生理食
塩水、各種緩衝液、グルコース、マンノース、マ
ンニトール等の糖及び糖アルコール、イノシトー
ル等のサイクリトール類を含有する水溶液、エチ
レングリコール、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール等のグリコール類が望ましい。
また、グルコース、マルトース、シユークロー
ス、マンノース、マンニトール等の糖類及び糖ア
ルコール、イノシトート等のサイクリトール、フ
エニルアラニン等のアミノ酸等の付形剤と共に凍
結乾燥製剤とし、それを投与時に注射用の適当な
溶剤、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、
電解質溶液、アミノ酸輸液等静脈投与用の液体に
溶解して投与することもできる。注射液の場合に
は、通常0.1乃至30重量%、好ましくは1乃至10
重量%の有効成分を含むようにすることがよい。
経口投与する場合には、錠剤、カプセル剤、粉
剤、顆粒剤、液酸、ドライシロツプ剤等の形態で
用いられる。カプセル、顆粒、粉剤は一般に5乃
至100重量%、好ましくは25乃至100重量%の有効
成分を含む。 投与量は、患者の年齢、体重、症状、治療目的
等により決定されるが治療量は一般に、非経口投
与で1乃至100mg/Kg・日、経口投与で5〜500
mg/Kg・日である。 なお本化合物のマウスにおける急性毒性は腹腔
内投与でLD50値がおよそ150mg/Kgであり、静脈
内に徐々に投与するとき80mg/Kgは致死的でなか
つた。また蓄積毒性は認められず安全性の高い化
合物と思われる(Takeuchi et al.,Journal of
Antibiotics vol.34,No.12,p.1619−1621,
1981)。 〔作用〕 本発明者らは本化合物につき、Waithe等によ
る方法Waithe et al.Handbook of
Experimental Immunology.頁26.1 1978)に準
じ、リンパ球幼若化反応に対する作用を調べたと
ころ、本化合物はConA(コンカナバリンA)刺
激を受けたTリンパ球の幼若化と、LPS(リポポ
リサツカライド)刺激を受けたBリンパ球の幼若
化反応を著しく抑制した(試験例1及び2)。 さらに、Jerne等の方法(Jerne et al.,Cell−
bound Antibodies、頁109〜122,1963)に準じ
てBリンパ球が関与する液性免疫能の抑制を調べ
た。即ち、羊赤血球を抗原としてマウス脾細胞中
の免疫グロブリンM(IgM)プラーク形成細胞数
を測定し、本化合物の作用を試験したところ、試
験例3に示す通り強い抑制効果が認められた。こ
れは、本化合物がBリンパ球の抗体産生全般を抑
制する可能性を示唆したので、さらにIgG並びに
IgE抗体産生能に対する抑制作用を調べた。試験
例4及び5に示す通り、それぞれIgG,IgEの産
生抑制が認められた。 以上の結果から、本化物がBリンパ球の機能
を、即ち液性免疫を抑制することが明らかになつ
た。 そこで発明者らは、本化合物を臓器移植におけ
る拒絶反応等の移植免疫反応を抑制するための移
植免疫抑制剤並びに抗アレルギー剤に応用するこ
とを発案するに至つた。前者の可能性を実証する
ため、まづ同種移植片としてP815マストサイト
ーマを移植したマウスに本化合物を投与し、移植
片に対するアロキラーTリンパ球の出現の抑制を
調べた。試験例6に示すように本化合物を移植翌
日から9日間連投すると脾細胞中のアロキラー活
性が顕著に抑制されることがわかつた。つぎにラ
ツトによる皮膚移植試験を行つた。即ち、
Denham等の方法(Denham et al.,
International Archiues of Allergy and
Applied Immunology,Vol.62,443〜458,
1980)に準じてSHRラツトの尾部の皮膚を剥離
し、Fischerラツトへの同種移植(アログラフト)
した。本化合物を移植の翌日より受容体ラツトの
腹腔に投与したところ、無投支群に比らべ移植片
の生着期間が有意に延長し、拒絶反応に対し予想
以上の抑制効果が認められた(試験例7参照)。
その際、骨髄抑制等の副作用は何ら認められなか
つた。本結果は、臓器移植における本化合物の有
用性を示す一例であり、皮膚移植に限定されるも
のではない。腎臓、心臓、膵臓、肺臓、肝臓、骨
髄、内分泌臓器等皮膚以外の臓器移植において
も、本化合物の拒絶反応抑制効果は十分期待でき
る。また、同系移植、同種移植あるいは異種移植
において拒絶反応の強弱の差異が予想されるが、
程度の差はあれ本化合物はすべての場合に効果を
発揮すると考えられる。 また、本発明者等は試験例3,4及び5に示す
抗体産生能の抑制効果から、本化合物が広くアレ
ルギー性疾患、特に液性免疫の関与するアレルギ
ー疾患の治療に有用であると考えるに至つた。ア
レルギー性疾患の直接の発症原因は、アレルギー
のタイプにより異るが、感作リンパ球が媒介する
遅延型過敏症を除いては、すべて外因性乃至内因
性抗原に対する抗体産生とその抗原抗体反応であ
る。例えばアトピー性皮膚炎、花粉症、気管支喘
息、アレルギー性鼻炎等の液性免疫の関与する即
時型アレルギーには、IgEの関与が考えられてい
る。試験例5に示すように、卵白アルブミンで感
作したマウスに、本化合物を連日投与したとこ
ろ、血中の抗卵白アルブミンIgE抗体は投与期間
中確実に抑制された。またその効果は投与中止後
もしばらく持続することがわかつた。これは、本
化合物がIgE関与のI型アレルギーを著じるしく
抑制し、IgE関与のアレルギー性疾患の治療に有
用な抗アレルギー剤であることを示す。試験例4
及び5に示すように本化合物はIgM,IgG産生抑
制効果もあるので型反応または型反応による
アレルギー疾患例えば血清病、Rh不適合による
新生児の溶血などの治療にも有用と思われる。 次に試験例により具体的に説明する。 試験例1本化合物(3塩酸塩)の、ConAによる
Tリンパ球幼若化反応の抑制作用 BALB/cマウスの脾細胞をマイクロプレー
トに2×105個/0.2ml/ウエルになるように分注
して、対照群以外の各ウエルに各濃度の被験化合
物を添加し、さらにすべてのウエルにConAを
5μg/mlになるよう加えたのち、この細胞浮遊液
を37℃で、5%の炭酸ガス培養器で72時間培養し
た。リンパ球幼若化反応は、培養終了の8時間前
に3H−チミジンを1μCi/ウエル添加し、培養細
胞への取込み量を液体シンチレーシヨンカウンタ
ーで測定した。ConAのみを添加したときの取込
みカウントをAdpm,ConA及び薬物を加えたと
きのカウントをBdpmとして、(1−Bdpm/
Adpm)×100の数値を、幼若化に対する抑制率と
した。 表1に示すように、本化合物はConAによるT
リンパ球の幼若化に対し強い抑制作用を示した。
【表】
試験例2本化合物(3塩酸塩)の、LPSによるB
リンパ球幼若化反応の抑制作用 実施例1の方法に準じ(ただし、ConAの代り
に大腸菌のLPSを100μg/mlになるよう加えた)
幼若化B細胞に取込まれた3H−チミジン量を測
定した。被験化合物による抑制率を同様に求め
た。 表2に示すように、本化合物はLPSによるBリ
ンパ球の幼若化に強い抑制作用を示した。
リンパ球幼若化反応の抑制作用 実施例1の方法に準じ(ただし、ConAの代り
に大腸菌のLPSを100μg/mlになるよう加えた)
幼若化B細胞に取込まれた3H−チミジン量を測
定した。被験化合物による抑制率を同様に求め
た。 表2に示すように、本化合物はLPSによるBリ
ンパ球の幼若化に強い抑制作用を示した。
【表】
試験例3本化合物(3塩酸塩)の、羊赤血球に対
するIgM抗体産生能の抑制作用 CDF1マウス(6乃至10週齢、雌性)に羊赤血
球1×108個を静脈内注射し免疫を施した。その
翌日より3日間、各用量の被験化合物をマウス腹
腔に投与した。4日後に脾細胞を分離し、その
IgMプラーク形成細胞を公知の方法(矢田等;癌
と化学療法、Vol2,903〜908、1975)で計数し
た。対照群(生理食塩水投与群)の測定値をAと
し、薬剤投与群の測定値をBとして、(1−B/
A)×100の数値を、IgM抗体産生能の抑制率とし
た。 表3に示すように、本化合物はIgM抗体産生能
を強く抑制した。
するIgM抗体産生能の抑制作用 CDF1マウス(6乃至10週齢、雌性)に羊赤血
球1×108個を静脈内注射し免疫を施した。その
翌日より3日間、各用量の被験化合物をマウス腹
腔に投与した。4日後に脾細胞を分離し、その
IgMプラーク形成細胞を公知の方法(矢田等;癌
と化学療法、Vol2,903〜908、1975)で計数し
た。対照群(生理食塩水投与群)の測定値をAと
し、薬剤投与群の測定値をBとして、(1−B/
A)×100の数値を、IgM抗体産生能の抑制率とし
た。 表3に示すように、本化合物はIgM抗体産生能
を強く抑制した。
【表】
試験例4本化合物(3塩酸塩)の、羊赤血球に対
するIgG抗体産生能の抑制作用 CDF1マウス(6乃至10週齢、雌性)に羊赤血
球1×108個を静脈内注射し免疫を施した。その
翌日又は3日目より4日間、50mg/Kg/日の被験
化合物を腹腔内投与した。感作後7日後に脾細胞
を分離し、そのIgGプラーク形成細胞を公知の方
法(矢田等;癌と化学療法、Vol2,903〜908,
1975)で計数した。試験例3と同様にIgG抗体産
生能の抑制率を算出した。表4に示す通り、いづ
れの投与スケジユールにおいても本化合物はIgG
抗体産生能を強く抑制した。
するIgG抗体産生能の抑制作用 CDF1マウス(6乃至10週齢、雌性)に羊赤血
球1×108個を静脈内注射し免疫を施した。その
翌日又は3日目より4日間、50mg/Kg/日の被験
化合物を腹腔内投与した。感作後7日後に脾細胞
を分離し、そのIgGプラーク形成細胞を公知の方
法(矢田等;癌と化学療法、Vol2,903〜908,
1975)で計数した。試験例3と同様にIgG抗体産
生能の抑制率を算出した。表4に示す通り、いづ
れの投与スケジユールにおいても本化合物はIgG
抗体産生能を強く抑制した。
【表】
試験例5本化合物(3塩酸塩)の卵白アルブミン
に対するIgE抗体産生能の抑制 BALB/cマウス(7週齢、雌性)に卵白ア
ルブミン10μgを水酸化アルミニウムゲル4mgと
ともに腹腔内投与し、感作した。感作後、各種ス
ケジユールで被験化合物50mg/Kg/日を腹腔内投
与した。感作後10日間隔で眼底採血し、血清を得
た。血清中のIgE抗体価は、ラツトの皮膚を用い
た受身皮膚アナフイラキシー反応によつて測定し
た。即ち、Fischer 344ラツト(雌性、10週齢)
の背部皮内に血清の稀釈液の0.05mlを注射した。
4時間後に、卵白アルブミン1mgと1%エバンス
ブルー0.5mlを尾静脈に注射し、その30分後に判
定した。直径5mm以上の青色班を示す血清の最終
稀釈倍数をもつて抗体価を表わした。 表5に示すように、本化合物は感作直後から投
与するときIgE産生を強く抑制した。
に対するIgE抗体産生能の抑制 BALB/cマウス(7週齢、雌性)に卵白ア
ルブミン10μgを水酸化アルミニウムゲル4mgと
ともに腹腔内投与し、感作した。感作後、各種ス
ケジユールで被験化合物50mg/Kg/日を腹腔内投
与した。感作後10日間隔で眼底採血し、血清を得
た。血清中のIgE抗体価は、ラツトの皮膚を用い
た受身皮膚アナフイラキシー反応によつて測定し
た。即ち、Fischer 344ラツト(雌性、10週齢)
の背部皮内に血清の稀釈液の0.05mlを注射した。
4時間後に、卵白アルブミン1mgと1%エバンス
ブルー0.5mlを尾静脈に注射し、その30分後に判
定した。直径5mm以上の青色班を示す血清の最終
稀釈倍数をもつて抗体価を表わした。 表5に示すように、本化合物は感作直後から投
与するときIgE産生を強く抑制した。
【表】
試験例6本化合物(3塩酸塩)の、アロキラーT
リンパ球の発生に対する抑制作用 3×107個のP815マストサイトーマ細胞を
C57BL/bマウス(10週齢)の腹腔に移植した
のち、12日後に脾細胞を採取し、エフエクター細
胞(E)として用いた。予め51Crラベルした
P815マストサイトーマ細胞を標的細胞(T)と
しこれにエフエクター細胞を各種E/T比で作用
させ、アロキラー活性を51Crの遊離(%)でアツ
セイした。本化合物は、移植の翌日から連日9日
間あるいは9日目に単回投与した。表6に示すよ
うに本化合物は、移植片に対するアロキラー活性
を顕著に抑制した。
リンパ球の発生に対する抑制作用 3×107個のP815マストサイトーマ細胞を
C57BL/bマウス(10週齢)の腹腔に移植した
のち、12日後に脾細胞を採取し、エフエクター細
胞(E)として用いた。予め51Crラベルした
P815マストサイトーマ細胞を標的細胞(T)と
しこれにエフエクター細胞を各種E/T比で作用
させ、アロキラー活性を51Crの遊離(%)でアツ
セイした。本化合物は、移植の翌日から連日9日
間あるいは9日目に単回投与した。表6に示すよ
うに本化合物は、移植片に対するアロキラー活性
を顕著に抑制した。
【表】
以上から明らかなように、本化合物は、移植免
疫反応を著じるしく抑制し、かつ骨髄に対する副
作用ないものであり、更にIgE,IgM及びIgGの
抗体産生を著じるしく抑制し、アレルギー特に液
性免疫の関与するアレルギーを著じるしく抑制す
るものである。 以下本発明を実施例により具体的に説明する。 実施例 1 本化合物の塩酸塩30重量部に対し精製水を加え
全量を2000部としてこれを溶解後ミリポアフイル
ターGSタイプを用いて除菌過する。この液
2gを10mlのバイアル瓶にとり凍結乾燥し、1バ
イアルに化合物(1)の塩酸塩30mgを含む凍結乾燥注
射剤を得た。 実施例 2 顆粒剤 本化合物の塩酸塩50重量部、乳糖600部、結晶
セルロース330部及びヒドロキシプロピルセルロ
ース20部をよく混和し、ロール型圧縮機(ローラ
ーコンパクター )を用いて圧縮し、破砕して16
メツシユと60メツシユの間に入るよう篩過し、顆
粒とした。 実施例 3 錠 剤 本化合物の塩酸塩30重量部、結晶乳糖120部、
結晶セルロース147部及びステアリン酸マグネシ
ウム3部をV型混合機で打錠し、1錠300mgの錠
剤を得た。
疫反応を著じるしく抑制し、かつ骨髄に対する副
作用ないものであり、更にIgE,IgM及びIgGの
抗体産生を著じるしく抑制し、アレルギー特に液
性免疫の関与するアレルギーを著じるしく抑制す
るものである。 以下本発明を実施例により具体的に説明する。 実施例 1 本化合物の塩酸塩30重量部に対し精製水を加え
全量を2000部としてこれを溶解後ミリポアフイル
ターGSタイプを用いて除菌過する。この液
2gを10mlのバイアル瓶にとり凍結乾燥し、1バ
イアルに化合物(1)の塩酸塩30mgを含む凍結乾燥注
射剤を得た。 実施例 2 顆粒剤 本化合物の塩酸塩50重量部、乳糖600部、結晶
セルロース330部及びヒドロキシプロピルセルロ
ース20部をよく混和し、ロール型圧縮機(ローラ
ーコンパクター )を用いて圧縮し、破砕して16
メツシユと60メツシユの間に入るよう篩過し、顆
粒とした。 実施例 3 錠 剤 本化合物の塩酸塩30重量部、結晶乳糖120部、
結晶セルロース147部及びステアリン酸マグネシ
ウム3部をV型混合機で打錠し、1錠300mgの錠
剤を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 スパガリン又はその薬理学上許容しうる塩を
有効成分とすることを特徴とする抗アレルギー
剤。 2 抗アレルギー剤が移植免疫抑制剤である請求
項1の抗アレルギー剤。
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59256476A JPS61134312A (ja) | 1984-12-06 | 1984-12-06 | 移植免疫抑制剤並びに抗アレルギ−剤 |
DE8585114936T DE3584426D1 (de) | 1984-12-06 | 1985-11-26 | Verwendung von spergualin oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen salze zur herstellung eines transplantation-immunitaet unterdrueckenden und anti-allergischen mittels. |
AT85114936T ATE68344T1 (de) | 1984-12-06 | 1985-11-26 | Verwendung von spergualin oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen salze zur herstellung eines transplantation-immunitaet unterdrueckenden und anti-allergischen mittels. |
EP85114936A EP0184100B1 (en) | 1984-12-06 | 1985-11-26 | Use of spergualin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a transplantation immunity suppressing and anti-allergic agent |
DK564885A DK164987C (da) | 1984-12-06 | 1985-12-05 | Anvendelse af spergualin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et laegemiddel med transplantationsimmunitetsinhiberende og antiallergisk aktivitet |
ZA859314A ZA859314B (en) | 1984-12-06 | 1985-12-05 | Use of spergualin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a transplantation immunity suppressing and anti-allergic agent |
IE307485A IE58697B1 (en) | 1984-12-06 | 1985-12-05 | Use of spergualin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a transplantation immunity suppressing and anti-allergic agent |
US07/065,613 US4778824A (en) | 1984-12-06 | 1987-06-30 | Method for suppressing a transplantation immunity and treating an allergic disease and an autoimmune disease |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59256476A JPS61134312A (ja) | 1984-12-06 | 1984-12-06 | 移植免疫抑制剤並びに抗アレルギ−剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61134312A JPS61134312A (ja) | 1986-06-21 |
JPH0516408B2 true JPH0516408B2 (ja) | 1993-03-04 |
Family
ID=17293163
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59256476A Granted JPS61134312A (ja) | 1984-12-06 | 1984-12-06 | 移植免疫抑制剤並びに抗アレルギ−剤 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4778824A (ja) |
EP (1) | EP0184100B1 (ja) |
JP (1) | JPS61134312A (ja) |
AT (1) | ATE68344T1 (ja) |
DE (1) | DE3584426D1 (ja) |
DK (1) | DK164987C (ja) |
IE (1) | IE58697B1 (ja) |
ZA (1) | ZA859314B (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0211514A (ja) * | 1988-06-30 | 1990-01-16 | Takara Shuzo Co Ltd | スパガリン類製剤 |
ES2124926T3 (es) * | 1994-03-22 | 1999-02-16 | Nippon Kayaku Kk | Uso de desoxipergualina para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias e hiperreactivas. |
US8316427B2 (en) | 2007-03-09 | 2012-11-20 | International Business Machines Corporation | Enhanced personal firewall for dynamic computing environments |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5748957A (en) * | 1980-09-08 | 1982-03-20 | Microbial Chem Res Found | Novel antibiotic bmg 162-af2, its preparation and carcinostatic agent comprising it as active ingredient |
JPS61129119A (ja) * | 1984-11-13 | 1986-06-17 | Microbial Chem Res Found | 新規免疫抑制剤 |
-
1984
- 1984-12-06 JP JP59256476A patent/JPS61134312A/ja active Granted
-
1985
- 1985-11-26 DE DE8585114936T patent/DE3584426D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-26 AT AT85114936T patent/ATE68344T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-26 EP EP85114936A patent/EP0184100B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-05 ZA ZA859314A patent/ZA859314B/xx unknown
- 1985-12-05 DK DK564885A patent/DK164987C/da active
- 1985-12-05 IE IE307485A patent/IE58697B1/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-06-30 US US07/065,613 patent/US4778824A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE58697B1 (en) | 1993-11-03 |
DK164987C (da) | 1993-02-08 |
JPS61134312A (ja) | 1986-06-21 |
US4778824A (en) | 1988-10-18 |
ATE68344T1 (de) | 1991-11-15 |
DK564885A (da) | 1986-06-07 |
DK164987B (da) | 1992-09-28 |
EP0184100A3 (en) | 1989-08-23 |
EP0184100A2 (en) | 1986-06-11 |
DK564885D0 (da) | 1985-12-05 |
IE853074L (en) | 1986-06-06 |
EP0184100B1 (en) | 1991-10-16 |
ZA859314B (en) | 1986-09-24 |
DE3584426D1 (de) | 1991-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9850305B2 (en) | Methods of modulating immunity | |
FI102755B (fi) | Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen tai sen suo lan valmistamiseksi | |
EP0003833B2 (de) | Antigenderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
Barry | Immunosuppressive drugs in renal transplantation: a review of the regimens | |
RU2014837C1 (ru) | Средство для лечения панкреатита и предупреждения отторжения трансплантата поджелудочной железы и способ предупреждения отторжения трансплантата поджелудочной железы | |
Rosenblatt et al. | Successful treatment of chronic mucocutaneous candidiasis with ketoconazole | |
Waegell et al. | A420983, a novel, small molecule inhibitor of LCK prevents allograft rejection | |
EP0429585A1 (en) | Cytochalasin compositions and therapeutic methods | |
JPH0414643B2 (ja) | ||
KR20000035446A (ko) | 세포접착분자 발현억제제 | |
US6187803B1 (en) | Drug preparation for oral administration | |
JPH0516408B2 (ja) | ||
US5013719A (en) | Method of effecting immunosuppression | |
Klein | Tacrolimus rescue in liver transplant patients with refractory rejection or intolerance or malabsorption of cyclosporine | |
US4892876A (en) | Method for inhibiting HIV and an pharmaceutical composition therefor | |
JP3064027B2 (ja) | 血管新生阻害剤 | |
JPH02250828A (ja) | 新規免疫抑制剤 | |
AU618838B2 (en) | Use of castanospermine as an anti-inflammatory and immunosuppressant agent | |
JPH07316051A (ja) | 免疫抑制剤としてのベルベリン | |
FR2732604A1 (fr) | Derives et conjugues du mdp presentant une activite stimulatrice de la fonction hematopoietique et compositions les contenant | |
JP2565396B2 (ja) | 放射線又は薬物による副作用軽減剤 | |
JPH09241166A (ja) | Hsp60ファミリーに属するタンパク質のジンセノサイド類含有合成抑制剤 | |
JPS62263123A (ja) | 新規免疫抑制剤 | |
FR2659235A1 (fr) | Application du facteur tumoral de necrose au traitement des troubles de demyelinisation, de l'uveite ou des troubles de l'hote qui a recu une greffe. | |
Jahansouz et al. | Transplantation: A review of immunosuppressive agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |