JPH05148267A - ５−（置換アミノ）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａピリミジン誘導体および製薬上許容され得るその酸付加塩、それらの製造法、並びにそれらを活性成分として含んでなる製剤組成物 - Google Patents

５−（置換アミノ）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａピリミジン誘導体および製薬上許容され得るその酸付加塩、それらの製造法、並びにそれらを活性成分として含んでなる製剤組成物

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JPH05148267A
JPH05148267A JP4070092A JP7009292A JPH05148267A JP H05148267 A JPH05148267 A JP H05148267A JP 4070092 A JP4070092 A JP 4070092A JP 7009292 A JP7009292 A JP 7009292A JP H05148267 A JPH05148267 A JP H05148267A
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レイテル ヨージエフ
Gabor Berecz
ベレツ ガーボル
Gizella Zsila
ジイラ ギエラ
Lujza Petocz
ペトエーツ ルユザ
Gabor Gigler
ギグレル ガーボル
Marton Fekete
フエケテ マールトン
Nee Hegedus Maria Szecsey
セーツエイ ネーエ ヘゲデユーシユ マーリア
Nee Kiszelly Enikoe Szirt
シルト ネーエ キセリー エニコエー
Nee Zamkovaja Ludmila Rohacs
ロハーチユ ネーエ ザムコヴアヤ ルドミラ
Frigyes Goergenyi
ゴエルゲーニユイ フリヂイエシユ
Margit Csoergoe
チヨエルゴエー マルギト
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Abstract

(57)【要約】 【構成】式(Ｉ) 【化１】 [Ｑ：Ｈ、含Ｎおよび(または)Ｏ六員複素環基、置換硫
酸基、または置換アミノ基。Ｒ1およびＲ2：それぞれＨ
もしくはC1-4アルキル基、または両者が一体となって、
(CH2)n-Y-(CH2)mなる直鎖炭化水素または含硫もしくは
含窒化合物。Ｚ：置換アミノ基、含窒複素環基、または
含硫炭化水素の基]で示される5-(置換アミノ)-1,2,4-ト
リアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体、およびその酸付加
塩、その製造法、およびそれを活性成分として含有する
製剤組成物。 【効果】陽性筋変力作用および抗アンギナ作用を有する
薬剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規5-(置換アミノ)-
1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体、その製造
法、それを活性成分として含んでなる製剤組成物、並び
に、諸疾患の治療および前記諸疾患の治療に適した製剤
組成物の製造を目的とする前記5-(置換アミノ)-1,2,4-
トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】陽性筋変力作用を有する薬剤としてアム
リノン(Amrinone)、抗アンギナ剤としてプレニラミン、
抗炎症剤としてパラセタモール(アセトアミノフェン)、
鎮痙剤としてトリメタジオン、上記の各種に共通的に用
いられる薬剤としてトラピジル(N,N-ジエチル-5-メチル
-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン)が知ら
れている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の新規5-(置換
アミノ)-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体の
薬効については、公知の文献にその記載がない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の一面によれば、
一般式(Ｉ)
【化４】 [式中、Ｑは、水素原子、１ないしそれ以上の窒素およ
び(または)酸素原子が含まれ、選択的にC1-4アルキル置
換基を有する六員複素環化合物の基、一般式S(O)pR3(式
中、ｐは０〜２の整数を、Ｒ3は直鎖または分枝鎖のC
1-8アルキル、C2-6アルケニル、選択的に１ないしそれ
以上のハロゲンもしくはニトロ置換基を有するフェニル
-C1-4アルキル、または選択的に１ないしそれ以上のニ
トロ基もしくはトリフルオロメチル基で置換されたフェ
ニルの各基をそれぞれ表す)で示される基、または一般
式NR4R5(ここで、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ水素原子、
直鎖もしくは分枝鎖のC1-12アルキル、C2-6アルケニ
ル、フェニル-C1-4アルキル、またはジC1-4アルキル−
アミノ-C1-6アルキルの各基を表す)で示される基を、Ｒ
1およびＲ2は、それぞれ水素原子、または直鎖もしくは
分枝鎖のC1-4アルキル基を、あるいは、Ｒ1およびＲ2が
一体となって一般式(CH2)n-Y-(CH2)m(ここで、ＹはCH2
なる基、硫黄原子、または、Ｒ6がフェニル-C1-4アルキ
ル基を表す場合の一般式NR6で示される基を、ｎおよび
ｍはそれぞれ０〜５の整数をそれぞれ表す)で示される
基を、Ｚは、一般式NR7R8(ここで、Ｒ7およびＲ8は、そ
れぞれ水素原子を、またはC2-6アルケニル、C3-8シクロ
アルキル、もしくはアダマンチルの各基を、または、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-4アルキル基、C1-4ア
ルコキシ基、アミノ基、およびニトロ基よりなる群から
選択される１ないしそれ以上の置換基を選択的に有する
フェニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル−アミノ-C1-6ア
ルキル、またはジC1-4アルキル−アミノ-C1-6アルキル
の各基を、または、選択的にヒドロキシル基、アミノ
基、カルボキシル基、モルホリノカルボニル基、[4-(2-
ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イル]カルボニル基、
C1-4アルコキシ-カルボニル基、または１ないしそれ以
上の窒素および(または)酸素原子が含まれ、選択的にベ
ンゼン環と縮合した五員もしくは六員の飽和もしくは不
飽和複素環化合物の基で置換されたC1-6アルキル基を、
あるいは、Ｒ7およびＲ8が一体となって、一般式(CH2)j
-W-(CH2)kにおいてｊおよびｋがそれぞれ１〜３の整数
を、Ｗが酸素原子、CH2もしくはCHOHなる基、または、
Ｒ10が水素原子、C1-4アルコキシカルボニル基、また
は、ヒドロキシル基およびフェニル基よりなる群から選
択される置換基を選択的に有するC1-4アルキル基をそれ
ぞれ表す場合の一般式NR10で示される基をそれぞれ表す
場合の、前記一般式(CH2)j-W-(CH2)kで示される基を表
す)で示される基、あるいは、一般式SR9(ここで、Ｒ
9は、C1-4アルコキシ-カルボニル基で置換されたC1-4ア
ルキル基を表す)で示される基をそれぞれ表すが、Ｑが
水素原子、または一般式S(O)pR3で示される基を表す場
合は、Ｒ1およびＲ2は水素原子もしくはC1-4アルキル基
ではないものとする]で示される5-(置換アミノ)-1,2,4-
トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体、および製薬上許
容され得るその酸付加塩が提供される。
【０００５】本発明は、一般式(Ｉ)の化合物のすべての
互変異性形態を包含する。
【０００６】本発明の化合物は、有用な生物学的特性を
有し、急性抗炎症、潰瘍および胃酸分泌の抑制、更には
比較的弱い鎮静、鎮痙、および鎮痛などの諸特性が付加
された、陽性筋変力作用および抗アンギナ作用を専ら発
揮する。
【０００７】本明細書を通じて用いられる「アルキル基」
なる用語は、所定数の炭素原子が含まれる直鎖もしくは
分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素の基(例えば、メチル、エ
チル、t-ブチル、n-ブチル等々の各基)に関する。「アル
ケニル基」なる用語は、少なくとも１個の二重結合が含
まれる直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素の基(例え
ば、ビニル、アリル、2-プロペニル、メチルアリル、ブ
テニル等々の各基)を指す。「フェニル-C1-4アルキル」な
る用語は、少なくとも１個の水素原子がフェニル基で置
換されたC1-4アルキル基(例えば、ベンジル、1-フェニ
ルエチル、2-フェニルエチル等々の各基)に関する。「ア
ルキルアミノアルキル」基および「ジアルキルアミノアル
キル」基は、所定数の炭素原子が含まれるアルキル基(例
えば、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチ
ルアミノイソプロピル、ジメチルアミノプロピル、ジメ
チルアミノエチル、ジイソプロピルアミノエチル等々の
各基)よりなる。
【０００８】「複素環化合物の基」なる用語は、五もしく
は六員芳香族化合物、または１ないしそれ以上の窒素お
よび(または)酸素原子を含んでなる部分的もしくは完全
に飽和された複素環化合物であって、選択的にベンゼン
環と縮合した化合物の基(例えば、ピペリジル、モルホ
リニル、ピペラジニル、フリル、イミダゾリル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、イソオ
キサゾリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾ
リニル、ピラニル、1-ベンジルピペラジン-4-イル、イ
ンドール-3-イル等々の基)に関する。
【０００９】「C1-4アルコキシカルボニル基」なる用語
は、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ブトキシカルボニル等々の基であることができ、「C3-8
シクロアルキル基」なる用語は、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等
々の基であることができる。「ハロゲン原子」なる用語
は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含する。
【００１０】一般式(Ｉ)の化合物の製薬上許容され得る
塩は、無機または有機の酸を用いてこれを形成すること
が可能である。製薬上許容され得る酸付加塩の例として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、およびエタンスルホン酸塩を挙
げることが可能である。
【００１１】一般式(Ｉ)の化合物の好適な代表例として
は、下記の誘導体がある：2-メチルチオ-5-[N-(3-モル
ホリノプロピル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-
トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン、5-ジエチルアミノ-7-メ
チル-2-モルホリノ-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジ
ン、2-(1-メチルエチルチオ)-5-[N-(3-モルホリノプロ
ピル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ
[5,1-b]キナゾリン、2-(エチルチオ)-5-[N-(2-モルホリ
ノエチル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリア
ゾロ[5,1-b]キナゾリン、2-(メチルチオ)-5-[N-(2-モル
ホリノエチル)]アミノ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-デ
カヒドロ-シクロドデカ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピ
リミジン、および製薬上許容され得るその塩。
【００１２】本発明の第二の一面によれば、一般式(Ｉ)
の5-(置換アミノ)-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン
誘導体、および製薬上許容され得るその塩の製造法であ
って、一般式(II)
【化５】 [式中、Ｑ、Ｒ1、およびＲ2は上記のとおりであり、Ｌ
は、離脱基、好ましくはハロゲン原子、O-トリアルキル
シリル、O-アルキルスルホニル、またはO-アリールスル
ホニルの各基を表す]で示されるトリアゾロ誘導体を、
一般式(III)
【化６】 [式中、Ｚは上記のとおり]で示されるアミンまたはチオ
ールと反応させる段階と、所望の場合、一般式(Ｉ)の化
合物を製薬上許容され得るその酸付加塩へと転化し、ま
たは塩基である一般式(Ｉ)の化合物をその酸付加塩から
遊離させ、あるいは一般式(Ｉ)の塩基の酸付加塩を別の
酸付加塩へと転化する段階とからなる製造法が提供され
る。
【００１３】アミンを用いて、すなわちＺが一般式NR7R
8で示される基である場合の一般式(III)の化合物を用い
て反応を進める場合、その過剰量を溶媒として働かせる
ことができる。この場合、一般式(II)のトリアゾロ誘導
体１モルに対して、少なくとも２モルのアミンを使用す
る。アミンを等モル量で用い、あるいは一般式(III)の
チオールを反応させる場合は、溶媒中で反応を行わせ
る。Ｌがハロゲン原子、またはO-アルキルスルホニル、
もしくはO-アリールスルホニルの各基である場合の一般
式(II)の化合物は、これを酸結合剤の存在下で、プロト
ン性、極性非プロトン性、または非極性非プロトン性の
溶媒中で一般式(III)の化合物と反応させる。プロトン
性溶媒としては脂肪族アルコール類もしくはジオール類
を、極性非プロトン性溶媒としてはアセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、またはテトラヒドロフランを、非
極性非プロトン性溶媒としてはベンゼンもしくはその同
族体、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、またはク
ロロホルムを用いるのが好適である。塩基性酸結合剤と
しては、好適にも第三級塩基、例えばトリエチルアミン
を用いることができる。
【００１４】ＬがO-トリアルキルシリル基である場合の
一般式(II)の化合物を等モル量のアミン、または、Ｚが
一般式SR9で示される基である場合の一般式(III)のチオ
ールと反応させる場合は、極性非プロトン性もしくは非
極性非プロトン性の溶媒中で反応を行わせるのが好まし
い。極性非プロトン性溶媒としてはアセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、またはテトラヒドロフランを、非
極性非プロトン性溶媒としてはベンゼンもしくはその同
族体、1,2-ジクロロエタン、またはクロロホルムを用い
ることが好適にも可能である。一般式(II)のO-トリアル
キルシリルエステルを同一槽内で、すなわちそれが形成
された反応混液内で一般式(III)のアミンまたはチオー
ルと反応させることによって、操作を進めることもでき
る。この場合は、一般式(II)の化合物の製造に用いた過
剰量のシリル化剤を溶媒として働かせることができる。
【００１５】反応は、室温から、溶媒もしくは過剰量で
用いたアミンの沸点までの間のいかなる温度にても、こ
れを行わせることが可能である。30〜80℃にて実行する
のが好ましい。
【００１６】上記により得られた一般式(Ｉ)の化合物
は、これを公知の方法を用いて反応混液から分離するこ
とが可能である。反応混液から直接に、あるいは多少の
水を添加すると、これが析出し、濾取することが可能と
なる。油状形態で分離した場合、水と混和しない有機溶
媒を用いてこれを抽出し、それ自体は公知の方法を用い
て蒸発かつ純化することが可能である。
【００１７】発明者らの実験によれば、開始物質に用い
られる一般式(II)の化合物は、一般式(IV)
【化７】 [式中、Ｒ1およびＲ2は上記のとおり]で示される公知化
合物から、そのオキソ基を、好ましくは無機ハロゲン化
物、シリル化剤、またはハロゲン化アルキルもしくはア
リールスルホニルを用いて離脱基へと転化することによ
って、これを製造することが可能である。
【００１８】一般式(III)のアミンおよびチオールは、
いずれも市販の製品である。
【００１９】一般式(Ｉ)の化合物は、有用な陽性筋変力
作用、および抗アンギナ作用を有する。これらの活性
に、急性抗炎症、潰瘍および胃酸分泌の抑制、更には比
較的弱い鎮静、鎮痙、および鎮痛などの諸特性が付加さ
れる。
【００２０】一般式(Ｉ)の化合物の活性を、以下の試験
によって明らかにする。
【００２１】１．麻酔されたネコにおける陽性筋変力作
用 クロラローゼおよびウレタンで麻酔した雌雄のネコ(体
重１kgあたり40および300mg、体重１kgあたり１mlとし
て腹腔内投与)について実験した。ポリエチレン製カテ
ーテルを右鎖骨下動脈経由で左心室に挿入する。筋変力
活性は、左心室の圧力曲線の時間による一次微分係数(d
P/dtmax)を援用してこれを測定。血圧は、左大腿動脈か
ら腹大動脈上第三部に導入した別のカテーテルを用いて
これを測定する。ステーザム(Statham)P23Dbなる変換器
およびHSE[ユーゴー・ザックス・エレクトロニクス(Hug
o Sachs Electronics)社]なる増幅器を両圧力の測定に
用いた。得られた信号の記録には、WR3101型リネアコー
ダー・マークVII(Lineacorder Mark VII)なるポリグラ
フを用いた。試験化合物は、大腿静脈へのカニューレを
介してこれを投与した。
【００２２】表１に示した陽性筋変力応答(dP/dtmax)に
よって、化合物の作用が特徴付けられる。
【００２３】
【表１】
【００２４】表１より、一般式(Ｉ)の化合物はdP/dtmax
値を投与量依存的な機序で増大させることが明らかであ
り、この値は心筋力に特有のものである。それと同時
に、２種類の参照化合物の場合はともに、その作用は最
高投与量(10mg/kg)においてさえ50％を超えることがな
い。同一投与量については、本発明の化合物は参照化合
物よりも1.5〜1.3倍も効果的である。
【００２５】２．ギネピッグにおける陽性筋変力作用 アラウジの方法[アラウジ(A.A. Alousi)ら：ジャーナル
・オブ・カーディオバスキュラー・ファーマコロジー
(J. Cardiovasc. Pharmacol.)、第５巻(1983年)804〜81
1ページ]を用いて実験した。体重400〜600ｇの被験動物
を頭部への打撃を用いて昏倒させ、瀉血する。心臓を摘
出し、右心房を取り出して、37℃の改良タイロード液中
に置く。次いで、2.1ｇの事前負荷を与えておき、持続
時間0.5ミリ秒の矩形パルスにより２Hzの割合で電気的
に刺激する。この単離された器官の収縮力の時間による
一次微分係数(dP/dt)、および心房収縮の頻度をポリグ
ラフを用いて記録する。得られたデータから変化の百分
比を計算した。結果を表２に示す。
【００２６】
【表２】
【００２７】化合物の陽性筋変力作用は参照物質のそれ
を著しく凌駕している。加えて、本発明の化合物は、頻
脈を生起することが相対的に少ない。
【００２８】３．(ａ)ラットにおける抗アンギナ作用 ライトルトの方法[ライトルト(M. Leitold)およびラウ
フェン(H. Laufen)：アルツナイミッテル・フォルシュ
ンク(Arzneimittel Forschung)、第33巻(1983年)1,117
〜1,121ページ]を用いて実験した。体重180〜220ｇのラ
ットをクロラローゼおよびウレタンで麻酔する(70およ
び700mg/kg, i.p.)。針状電極を用い、標準誘導で心電
図を記録する。実験的冠不全を誘発するには、バソプレ
ッシンを用いる(１NE/kgを静脈内投与)。対照群および
試験群の双方について、バソプレッシン投与の前後にお
ける心電図のＴ波の高さを測定。バソプレッシン投与の
２分前に、試験化合物を静脈内に投与した。化合物のED
50値を表３Ａに示す。
【００２９】
【表３Ａ】
【００３０】表３Ａのデータから、試験化合物は参照化
合物に優り、プレニラミンより３〜４倍も効果的である
と認めることができる。
【００３１】３．(ｂ)イヌにおける冠血流試験 体重10〜26kg、雌雄の若い雑種のイヌを用いて実験し
た。試験化合物は、投与量を体重１kgあたり１、５、お
よび10mgとしてこれを静脈内に投与した。
【００３２】ペントバルビタール[ネンブタール(Nembut
al)、セルバ(Serva)社製]を用いて動物を麻酔し、人為
的に通気する(形式：RO-5)。開胸したイヌの左前下行冠
動脈における血流を、電磁式流量計[ゴッダード-ステー
ザム(Godard-Statham)社、形式：SP 2202]を用いて連続
的に測定。ステーザム社の計器(形式：p23Db)を用い、
動脈血圧の平均を頚動脈について記録。左心室前壁に取
り付けた微小力量計[形式：エクスペリメトリア(Experi
metria)、SG-01]を用い、心筋収縮力の変化を等長的に
追跡した。心筋収縮力の一次微分係数のデータを採取し
て、収縮および弛緩の速度変化を追跡した。データの記
録には、メディコール(Medicor)CH-61なる形式の装置を
用いた。左前冠動脈壁の組織流の変化については、ラデ
ルキス(Radelkis)なる直接記録装置を用い、いわゆるサ
ーモクリアランス法[ゴーレンホーフェン(Golenhofen)
(1964年)による]を用いてこれを記録。心拍数の変化も
追跡した。冠動脈の伝導率(冠血流の平均値と血圧の平
均値との比)を計算した。平均値の評価は、スチューデ
ントの検定はもとより、回帰分析および多重ｔ検定を用
いてこれを統計的に実施した。データを表３Ｂに示す。
【００３３】
【表３Ｂ】
【００３４】上記データから、試験化合物は冠血流を改
善し、参照物質よりも効果的であると認めることができ
る。
【００３５】４．抗炎症(カラゲーニン浮腫の阻害)作用 体重150〜180ｇのラットにおいて、ウィンターらの方法
[ウィンター(C.A. Winter)ら：プロシーディングス・オ
ブ・ザ・ソサエティー・フォー・エクスペリメンタル・
バイオロジー・アンド・メディシン(Proc. Soc. Exp. B
iol. Med.)、第111巻(1962年)544〜547ページ]を用いて
実験した。１％カラゲーニン懸濁液0.1mlを一方の後足
の足底部に皮下注射する。ラットを12時間絶食させ、水
は随意に摂取させる。試験化合物投与の１時間前に、30
mg/kgの水道水を経口的に与える。10mg/kgの量で試験化
合物または賦形剤を経口的に投与し、１時間後にカラゲ
ーニンを投与する。肢体容積計を用い、注射の前、およ
び３時間後に、容積の変化から生じる液体の変位がミリ
メートルの尺度で表示されるようにして、投与された後
足の体積を測定した。投与された後足の体積を対照群の
それと比較。回帰直線を援用し、30％の阻害が生起する
投与量(ID30)を算定した。結果を表４に示す。
【００３６】
【表４】
【００３７】表４から、一試験化合物は参照物質より３
〜９倍も効果的なこと、更に３種類の誘導体はパラセタ
モールより1.5〜2.5倍も効果的なこと、および３種類の
化合物はパラセタモールと同程度に効果的と見なせるこ
とを認めることができる。
【００３８】５．固有運動性阻害活性 ボージー(Borsy)らの方法[アルシブズ・アンテルナシオ
ナール・ド・ファルマコディナミー(Arch. Int. Pharma
codyn.)、第124巻(1960年)１〜２ページ]を用いて試験
を実施した。それぞれマウス３匹からなる群に、異なる
量の試験すべき化合物を経口的に投与した。次いで、動
物をジュウズ(Dews)装置内に入れる。この装置内で、30
分間に赤外線の光束が遮断された回数を測定。対照群に
ついて得られた値の百分比として阻害度を表す。参照化
合物(メプロバメート)は100mg/kgの投与量で不活性であ
る。
【００３９】
【表５】
【００４０】表５から、試験化合物の活性は参照物質の
それを凌駕すると明確に認めることができる。
【００４１】６．麻酔強化作用 マウス６匹からなる群に調べようとする化合物を経口的
に投与した。１時間後に、ヘキソバルビタール[5-(1-シ
クロヘキシル)-1,5-ジメチルバルビツール酸]を40mg/kg
の投与量で静脈内に注射する。対照群にはヘキソバルビ
タールのみ投与して、睡眠に導く。睡眠の持続時間を記
録。動物の睡眠持続時間が対照群の平均値の2.5倍を超
えた場合に、陽性反応と見なした。陽性反応の頻度を、
対照群から得られた値の百分比として表す。参照化合物
(メプロバメート)は100mg/kgの投与量では不活性であ
る。
【００４２】
【表６】
【００４３】上記のデータから、試験化合物の活性は参
照物質のそれを凌駕すると明確に認め得る。
【００４４】７．マウスに対する鎮痙活性 ベンジンジャー(Benzinger)およびヘイン(Hane)の方法
[アルシブズ・アンテルナシオナール・ド・ファルマコ
ディナミー、第167巻(1959年)245〜249ページ]を変えて
試験を実施した。雌雄のマウス(NMRI種、体重20〜25ｇ)
に試験すべき化合物を経口的に投与した。投与の１時間
後に、ペンテトラゾール(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-テ
トラゾロアゼピン)を125mg/kgの投与量で腹腔内投与。
後足の緊張性伸筋性痙攣を記録する。参照化合物として
は、3,5,5-トリメチル-オキサゾリジン-2,4-ジオン(ト
リメタジオン)を用いた。結果を表７に示す。
【００４５】
【表７】
【００４６】８．胃酸分泌試験 シェイの方法[シェイ(H. Shay)ら：ガストロエンテロロ
ジー(Gastroenterology)、第５巻(1945年)45ページ]に
従って、試験を実施した。雌雄のラット(ウィスター
種、体重180〜240ｇ)を48時間絶食させる。試験当日
に、エーテル麻酔下で被験動物の幽門を結紮する。手術
の３時間前に試験化合物を経口的に投与しておく。手術
の４時間後に動物を麻酔し、胃を切除してその内容を遠
心分離し、テッパー試薬の存在下で滴定を用いて、遊離
酸を定量する。対照群と比較した抑制の度合を百分比と
して算出した。結果を表８に示す。
【００４７】
【表８】
【００４８】表８のデータから、試験化合物は参照化合
物より効果的であると明確に認め得る。
【００４９】本発明の第三の一面によれば、製剤に適し
た不活性の固体もしくは液体担体との混合物中に、一般
式(Ｉ)の5-(置換アミノ)-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリ
ミジン誘導体のうち少なくとも１種類、または製薬上許
容され得るその塩が活性成分として含まれる製剤組成物
が提供される。
【００５０】本発明の製剤組成物は、活性成分を製剤に
適した不活性の固体もしくは液体担体と混合し、混合物
を生薬形態とさせる段階によって、それ自体は公知であ
る方法を用いてこれを製造することが可能である。
【００５１】本発明の製剤組成物は、経口投与に(例え
ば、錠剤、丸薬、被覆丸薬、糖衣錠、固形もしくは軟ゼ
ラチンのカプセル、溶液、乳濁液もしくは懸濁液とし
て)、非経口投与に(例えば、注射液として)、あるいは
直腸投与に(例えば坐薬として)適している。
【００５２】錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、および固形ゼラ
チンカプセルの製剤用担体としては、例えば乳糖、トウ
モロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、タルク、炭酸マグネシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ステ
アリン酸、またはその塩を用いることが可能である。軟
ゼラチンカプセル用担体としては、例えば適当な稠密度
の植物油、脂肪、ろう、または多価アルコールを用いる
ことが可能である。溶液およびシロップ用担体として
は、例えば水、多価アルコール(ポリエチレングリコー
ル)、蔗糖、またはブドウ糖を用いることが可能であ
る。注射液は、例えば水、アルコール、多価アルコー
ル、グリセリン、または植物油を担体として含み得る。
坐薬は、例えば適当な稠密度の油、ろう、脂肪、または
多価アルコールを援用して、これを製造することが可能
である。
【００５３】加えて、この製剤処方物は、製薬業界に慣
用の佐剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香性物質、浸透圧
を変化させる塩、緩衝剤等々を含有することもできる。
製剤処方物は更に、他の活性成分を含有することもでき
る。
【００５４】一般式(Ｉ)の化合物は、治療に際しては錠
剤もしくはカプセルの形態で好適にもこれを経口的に用
いることが可能である。特に好適であるのは、活性成分
約50mgを含んでなるカプセルまたは錠剤である。
【００５５】一般式(Ｉ)の化合物の投与日量は、いくつ
かの要因、例えば活性成分の活性、患者の状態および年
齢、疾患の重篤度等々に応じて広範囲にわたり得る。経
口投与量は、一般に１〜1,000mg/日、好ましくは10〜20
0mg/日である。上記の投与量の数値は、あくまで参考的
であるに過ぎず、実際に投与される量は常に、治療にあ
たる内科医が決定すべきであることが強調されなければ
ならない。
【００５６】本発明の第四の一面によれば、特に陽性筋
変力作用および抗アンギナ作用を有する製剤組成物の製
造に一般式(Ｉ)の化合物、または製薬上許容され得るそ
の塩を用いる方法が提供される。
【００５７】本発明の更に第五の一面によれば、有効量
の一般式(Ｉ)の化合物、または製薬上許容され得るその
塩を患者に投与する段階が含まれる強心療法もしくは抗
アンギナ療法が提供される。
【００５８】
【実施例】下記の非限定的性格の実施例を用いて、本発
明を更に詳細に説明する。
【００５９】実施例１：5-ジエチルアミノ-2-メチルチ
オ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン 5-クロロ-2-メチルチオ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン4.81ｇ(0.02モ
ル)を2-プロパノール30mlに懸濁させ、ジエチルアミン
2.93ｇ(0.04モル)をこの懸濁液に加えて、反応混液を1.
5時間沸騰させる。得られた溶液を蒸発させて充分に乾
燥させ、結晶性の残渣を水40mlに懸濁させ、濾過、水
洗、乾燥させて、メタノール水溶液から再結晶させる。 収率：5.32ｇ(96％) 融点：119〜120.5℃
【００６０】実施例１の方法に従い、一般式(II)の適切
なトリアゾロ誘導体を一般式(III)の適切なアミンと反
応させることによって、実施例２〜26の誘導体が製造さ
れる。
【００６１】実施例２：5-[N-(3-ヒドロキシプロピル)]
アミノ-2-メチルチオ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 収率：5.25ｇ(94％) 融点：170〜171.5℃(アセトニトリルから再結晶)
【００６２】実施例３：5-アリルアミノ-2-メチルチオ-
6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ
[1,5-a]ピリミジン 収率：5.07ｇ(97％) 融点：166〜167.5℃(アセトニトリルから再結晶)
【００６３】実施例４：5-ジアリルアミノ-2-メチルチ
オ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン 収率：5.55ｇ(92％) 融点：110〜111.5℃(アセトニトリルから再結晶)
【００６４】実施例５：5-シクロヘキシルアミノ-2-メ
チルチオ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-ト
リアゾロ[1,5-a]ピリミジン 収率：5.97ｇ(98％) 融点：114〜116℃(アセトニトリルから再結晶)
【００６５】実施例６：5-ベンジルアミノ-2-メチルチ
オ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン 収率：5.95ｇ(95.5％) 融点：158〜159.5℃(アセトニトリルから再結晶)
【００６６】実施例７：5-(4-クロロベンジルアミノ)-2
-メチルチオ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-
トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 収率：6.71ｇ(97％) 融点：162〜164℃(アセトニトリルから再結晶)
【００６７】実施例８：2-メチルチオ-5-モルホリノ-6,
7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン 収率：5.71ｇ(98％) 融点：162〜163.5℃(メタノール水溶液から再結晶)
【００６８】実施例９：5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピ
ペラジノ]-2-メチルチオ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペン
タ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 収率：4.48ｇ(67％) 融点：142〜144℃(メタノールから再結晶)
【００６９】実施例10：2-メチルチオ-5-[N-(2-モルホ
リノエチル)]アミノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]
-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 収率：6.55ｇ(98％) 融点：210〜212℃(メタノールから再結晶)
【００７０】実施例11：5-[N-ビス(2-ヒドロキシエチ
ル)]アミノ-2-モルホリノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペン
タ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 収率：5.5ｇ(80％) 融点：167〜169℃(メタノール水溶液から再結晶)
【００７１】実施例12：5-[N-(2-ヒドロキシエチル)]ア
ミノ-2-モルホリノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-
1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 収率：4.93ｇ(81％) 融点：216〜217.5℃(メタノールから再結晶)
【００７２】実施例13：5-アリルアミノ-2-モルホリノ-
6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ
[1,5-a]ピリミジン 収率：5.71ｇ(95％) 融点：165.5〜167℃(アセトニトリルから再結晶)
【００７３】実施例14：5-ジアリルアミノ-2-モルホリ
ノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン 収率：6.60ｇ(97％) 融点：117〜120℃(シクロヘキサンから再結晶)
【００７４】実施例15：2,5-ジモルホリノ-6,7-ジヒド
ロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリ
ミジン 収率：6.08ｇ(92％) 融点：211〜213℃(2-プロパノール水溶液から再結晶)
【００７５】実施例16：2-モルホリノ-5-ピペリジノ-6,
7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン 収率：6.30ｇ(96％) 融点：207〜208.5℃(メタノール水溶液から再結晶)
【００７６】実施例17：2-モルホリノ-5-[N-(3-モルホ
リノプロピル)]アミノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 収率：5.58ｇ(72％) 融点：167〜169℃(メタノールから再結晶)
【００７７】実施例18：2-メチルチオ-5-[N-(2-モルホ
リノエチル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリ
アゾロ[5,1-b]キナゾリン 収率：5.85ｇ(85％) 融点：162〜163℃(2-プロパノールから再結晶)
【００７８】実施例19：2-メチルチオ-5-[N-(3-モルホ
リノプロピル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-ト
リアゾロ[5,1-b]キナゾリン 収率：6.13ｇ(84.5％) 融点：163〜164℃(メタノールから再結晶)
【００７９】実施例20：5-(4-メチルピペラジノ)-2-メ
チルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1
-b]キナゾリン 収率：5.80ｇ(91％) 融点：174〜175℃(2-プロパノールから再結晶)
【００８０】実施例21：5-ベンジルアミノ-2-モルホリ
ノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キ
ナゾリン 収率：5.32ｇ(73％) 融点：191〜193℃(アセトニトリルから再結晶)
【００８１】実施例22：5-[N-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)]アミノ-2-モルホリノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4
-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 収率：4.39ｇ(61％) 融点：182〜184℃(メタノール水溶液から再結晶)
【００８２】実施例23：5-ジエチルアミノ-7-メチル-2-
モルホリノ-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 収率：4.50ｇ(77.5％) 融点：127〜129℃(酢酸エチルから再結晶)
【００８３】実施例24：5-[N-ベンジル-N-(2-ヒドロキ
シエチル)]アミノ-7-メチル-2-モルホリノ-1,2,4-トリ
アゾロ[1,5-a]ピリミジン 収率：5.34ｇ(72.5％) 融点：159〜160.5℃(メタノールから再結晶)
【００８４】実施例25：2,5-ジモルホリノ-7-メチル-1,
2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン一水和物 収率：6.32ｇ(98％) 融点：188〜190℃(2-プロパノール水溶液から再結晶)
【００８５】実施例26：5-ジエチルアミノ-2-ジメチル
アミノ-7,8-ジヒドロ-9H-チオピラノ[3,2-d]-1,2,4-ト
リアゾロ[1,5-a]ピリミジン 収率：5.43ｇ(88.5％) 融点：124〜126℃(酢酸エチルから再結晶)
【００８６】実施例27：5-[N-(2-ヒドロキシエチル)]ア
ミノ-2-メチルチオ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-
1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 2-プロパノール20mlへの5-クロロ-2-メチルチオ-6,7-ジ
ヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]
ピリミジン4.81ｇ(0.02モル)の懸濁液に、2-アミノエタ
ノール2.44ｇ(0.04モル)を加え、反応混液を1.5時間沸
騰させる。次いで、これを冷却し、冷懸濁液を水で希
釈、短時間攪拌し、最後に、分離した結晶を濾取して水
洗する。 収率：5.04ｇ(95％) 融点：191〜192℃(メタノールから再結晶)
【００８７】実施例27の方法に従って操作を進めると、
一般式(II)の適切なトリアゾロ誘導体を一般式(III)の
適切なアミンと反応させることによって、実施例28〜34
の誘導体が製造される。
【００８８】実施例28：5-ジエチルアミノ-2-メチルチ
オ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キ
ナゾリン 収率：5.13ｇ(88％) 融点：121〜122℃(酢酸エチルから再結晶)
【００８９】実施例29：2-(1-メチルエチルチオ)-5-[N-
(2-モルホリノエチル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-
1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 収率：7.08ｇ(94％) 融点：190〜191℃(アセトニトリルから再結晶)
【００９０】実施例30：2-(1メチルエチルチオ)-5-[N-
(3-モルホリノプロピル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ
-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 収率：6.68ｇ(85.5％) 融点：140〜141℃(酢酸エチルから再結晶)
【００９１】実施例31：2-エチルチオ-5-[N-(2-モルホ
リノエチル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリ
アゾロ[5,1-b]キナゾリン 収率：6.31ｇ(87％) 融点：156〜158℃(アセトニトリルから再結晶)
【００９２】実施例32：2-エチルチオ-5-[N-(3-モルホ
リノプロピル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-ト
リアゾロ[5,1-b]キナゾリン 収率：6.78ｇ(90％) 融点：154〜155℃(酢酸エチルから再結晶)
【００９３】実施例33：5-ジエチルアミノ-7-メチル-2-
モルホリノ-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 収率：4.36ｇ(75％) 融点：127〜128℃(酢酸エチルから再結晶)
【００９４】実施例34：2-メチルチオ-5-[N-(3-モルホ
リノプロピル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-ト
リアゾロ[5,1-b]キナゾリン 収率：6.24ｇ(86％) 融点：163.5〜165℃(2-プロパノールから再結晶)
【００９５】実施例35：2-メチルチオ-5-[N-(2-モルホ
リノエチル)]アミノ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-デカ
ヒドロ-シクロドデカ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリ
ミジン 2-プロパノール10.0mlへの5-クロロ-2-メチルチオ-6,7,
8,9,10,11,12,13,14,15-デカヒドロ-シクロドデカ[d]-
1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン3.39ｇ(0.01モル)
の懸濁液に、トリエチルアミン1.11ｇ(0.011モル)、お
よび2-アミノエチルモルホリン1.43ｇ(0.011モル)を連
続的に加え、反応混液を２時間沸騰させる。次いで、真
空中で2-プロパノールを除去し、残渣を水に懸濁させ、
次いで、結晶を濾取して水洗する。 収率：3.80ｇ(87.5％) 融点：134〜136℃(酢酸エチルから再結晶)
【００９６】実施例35の方法に従って操作を進めると、
一般式(II)の適切なトリアゾロ誘導体を一般式(III)の
適切なアミンと反応させることによって、下記の誘導体
が製造される。
【００９７】実施例36：2-モルホリノ-5-[N-(3-モルホ
リノプロピル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-ト
リアゾロ[5,1-b]キナゾリン 収率：3.81ｇ(95％) 融点：163〜165℃(アセトニトリルから再結晶)
【００９８】実施例37：2-メチルチオ-5-[N-(2-モルホ
リノエチル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-10H-シクロ
ヘプタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 5-クロロ-2-メチルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-10H-シ
クロヘプタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン4.8
4ｇ(0.018モル)を2-プロパノール15mlに懸濁させ、トリ
エチルアミン2.02ｇ(0.02モル)、および2-アミノエチル
モルホリン2.60ｇ(0.02モル)をこの懸濁液に連続的に加
え、１時間これを沸騰させる。冷却した懸濁液を水で希
釈し、分離した結晶を濾取して水洗する。 収率：6.28ｇ(96％) 融点：173〜174℃(アセトニトリルから再結晶)
【００９９】上記実施例に従って操作を進めると、一般
式(II)の適切なトリアゾロ誘導体を一般式(III)の適切
なアミンと反応させることによって、実施例38〜42の誘
導体が製造される。
【０１００】実施例38：2-メチルチオ-5-[N-(3-モルホ
リノプロピル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-10H-シク
ロヘプタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 収率：6.47ｇ(95％) 融点：150.5〜151℃(アセトニトリルから再結晶)
【０１０１】実施例39：2-メチルチオ-5-[N-(2-モルホ
リノエチル)]アミノ-7,8-ジヒドロ-9H-チオピラノ[3,2-
d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 収率：5.48ｇ(83％) 融点：123〜124.5℃(アセトニトリルから再結晶)
【０１０２】実施例40：2-メチルチオ-5-[N-(2-ピペリ
ジノエチル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリ
アゾロ[5,1-b]キナゾリン 収率：5.68ｇ(91％) 融点：140〜141℃(2-プロパノールから再結晶)
【０１０３】実施例41：2-メチルチオ-5-[N-(2-ピロリ
ジノエチル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリ
アゾロ[5,1-b]キナゾリン 収率：5.51ｇ(92％) 融点：130〜132℃(酢酸エチルから再結晶)
【０１０４】実施例42：5-(4-ヒドロキシブチルアミノ)
-2-メチルチオ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,
4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 収率：3.67ｇ(69.5％) 融点：140〜142℃(アセトン水溶液から再結晶)
【０１０５】実施例43：7-ベンジル-2-メチルチオ-5-[N
-(3-モルホリノプロピル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒド
ロピリド[4,3-d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 2-プロパノール10mlへの7-ベンジル-5-クロロ-2-メチル
チオ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[4,3-d]-1,2,4-トリ
アゾロ[1,5-a]ピリミジン2.42ｇ(0.007モル)の懸濁液
に、3-アミノプロピルモルホリン2.02ｇ(0.014モル)を
加え、反応混液を１時間沸騰させる。次いで、これを冷
却し、分離した結晶を濾取して、2-プロパノールおよび
水で洗浄する。 収率：3.00ｇ(94.5％) 融点：166〜168℃(分解)(アセトニトリルから再結晶)
【０１０６】実施例43の方法に従って操作を進めると、
一般式(II)の適切なトリアゾロ誘導体を一般式(III)の
適切なアミンと反応させることによって、下記の誘導体
が製造される。
【０１０７】実施例44：2-メチルチオ-5-モルホリノ-6,
7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリ
ン 収率：2.08ｇ(97％) 融点：185〜186℃(アセトニトリルから再結晶)
【０１０８】実施例45：2-メチルチオ-5-ピペリジノ-6,
7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリ
ン 収率：2.08ｇ(98％) 融点：187〜188℃(アセトニトリルから再結晶)
【０１０９】実施例46：8-ベンジル-2-メチルチオ-5-[N
-(2-モルホリノエチル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ
ピリド[3,4-d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 2-プロパノール12mlへの8-ベンジル-5-クロロ-2-メチル
チオ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,4-d]-1,2,4-トリ
アゾロ[1,5-a]ピリミジン4.17ｇ(0.012モル)の懸濁液
に、トリエチルアミン1.215ｇ(0.012モル)、および2-ア
ミノエチルモルホリン1.56ｇ(0.012モル)を連続的に加
え、反応混液を1.5時間沸騰させる。分離した結晶を濾
取して、冷2-プロパノールおよび水で洗浄する。 収率：4.64ｇ(88％) 融点：185〜188℃(分解)(アセトニトリルから再結晶)
【０１１０】実施例46の方法に従って操作を進めると、
一般式(II)の適切なトリアゾロ誘導体を一般式(III)の
適切なアミンと反応させることによって、実施例47〜49
の誘導体が製造される。
【０１１１】実施例47：7-ベンジル-2-メチルチオ-5-[N
-(2-モルホリノエチル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ
ピリド[4,3-d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 収率：4.17ｇ(79％) 融点：151〜153℃(分解)(アセトニトリルから再結晶)
【０１１２】実施例48：5-(1-アダマンチルアミノ)-2-
メチルチオ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-
トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 収率：3.41ｇ(80％) 融点：205〜206.5℃(アセトニトリルから再結晶)
【０１１３】実施例49：5-{N-[2-(1H-インドール-3-イ
ル)エチル]アミノ}-2-メチルチオ-6,7-ジヒドロ-8H-シ
クロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 収率：4.15ｇ(95％) 融点：245.5〜247.5℃(ジメチルホルムアミドから再結
晶)
【０１１４】実施例50：2-メチルチオ-5-(4-メトキシベ
ンジルアミノ)-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,
4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 2-プロパノール30mlへの5-クロロ-2-メチルチオ-6,7-ジ
ヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]
ピリミジン5.05ｇ(0.021モル)の懸濁液に、4-メトキシ
ベンジルアミン6.04ｇ(0.044モル)を加え、反応混液を
1.5時間沸騰させる。次いで、真空中で溶媒を除去し、
残渣をクロロホルムに取り込ませ、２回水洗する。クロ
ロホルム相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、重量が
一定となるまで真空中で蒸発させる。油状の生成物をジ
エチルエーテルに懸濁させ、次いで、これにより得られ
た結晶性生成物を濾取して、ジエチルエーテルで洗浄す
る。 収率：6.35ｇ(88.5％) 融点：130.5〜132℃(アセトニトリルから再結晶)
【０１１５】実施例51：7-ベンジル-5-ジエチルアミノ-
2-メチルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[4,3-d]-1,
2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 7-ベンジル-5-クロロ-2-メチルチオ-6,7,8,9-テトラヒ
ドロピリド[4,3-d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジ
ン0.69ｇ(0.002モル)を2-プロパノール3.0mlに懸濁させ
る。この懸濁液にジエチルアミン0.44ｇ(0.006モル)を
加え、反応混液を0.5時間沸騰させる。得られた溶液を
真空中で蒸発させて充分に乾燥させ、残渣をクロロホル
ムに溶解させ、溶液にエーテルを用いて２回の抽出を施
す。クロロホルム相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、重量が一定となるまで真空中で蒸発させる。油状の
生成物を酢酸エチルに懸濁させ、濾過し、冷酢酸エチル
で洗浄する。 収率：0.53ｇ(69％) 融点：111〜113℃(酢酸エチルから再結晶)
【０１１６】実施例52：2-ジメチルアミノ-5-[N-(2-モ
ルホリノエチル)]アミノ-7,8-ジヒドロ-9H-チオピラノ
[3,2-d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 2-プロパノール20mlへの2-ジメチルアミノ-5-クロロ-7,
8-ジヒドロ-9H-チオピラノ[3,2-d]-1,2,4-トリアゾロ
[1,5-a]ピリミジン5.40ｇ(0.02モル)の懸濁液に、トリ
エチルアミン2.125ｇ(0.021モル)、および2-アミノエチ
ルモルホリン2.73ｇ(0.021モル)を連続的に加え、反応
混液を１時間沸騰させる。冷却するとトリエチルアミン
の塩酸塩が分離するので、これを濾取して2-プロパノー
ルで洗浄する。濾液を真空中で蒸発させて充分に乾燥さ
せ、残渣をクロロホルムに溶解させる。得られた溶液に
水を用いて２回の抽出を施し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空中で蒸発させる。油状の生成物を酢酸エ
チルに懸濁させ、得られた結晶性の生成物を濾取し、冷
酢酸エチルで洗浄する。 収率：5.42ｇ(74.5％) 融点：110〜113℃(酢酸エチルから再結晶)
【０１１７】実施例52の方法に従って操作を進めると、
一般式(II)の適切なトリアゾロ誘導体を一般式(III)の
適切なアミンと反応させることによって、下記の誘導体
が製造される。
【０１１８】実施例53：2-ジメチルアミノ-5-[N-(3-モ
ルホリノプロピル)]アミノ-7,8-ジヒドロ-9H-チオピラ
ノ[3,2-d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 収率：5.35ｇ(71％) 融点：86〜89℃(酢酸エチルから再結晶)
【０１１９】実施例54：5-(4-ベンジルピペラジノ)-2-
メチルチオ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-
トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 5-クロロ-2-メチルチオ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン9.62ｇ(0.04モ
ル)を2-プロパノール160mlに懸濁させる。次いで、この
懸濁液にトリエチルアミン14.17ｇ(0.14モル)、およびN
-ベンジルピペラジン二塩酸塩11.47ｇ(0.046モル)を連
続的に加え、30℃の水浴上で８時間攪拌する。分離した
結晶を濾取して、2-プロパノールおよび多量の水で洗浄
する。 収率：13.65ｇ(90％) 融点：151〜153℃(アセトンから再結晶)
【０１２０】実施例55：5-[N-(3-ヒドロキシプロピル)]
アミノ-2-モルホリノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 2-プロパノール40mlへの5-クロロ-2-モルホリノ-6,7-ジ
ヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]
ピリミジン5.59ｇ(0.02モル)の懸濁液に、3-アミノ-1-
プロパノール3.15ｇ(0.042モル)を加え、混合液を１時
間沸騰させる。真空中で溶媒を除去し、残渣をクロロホ
ルムに溶解させ、少量のシリカゲルで処理、濾過し、真
空中で蒸発させて充分に乾燥させる。 収率：5.69ｇ(89.5％) 融点：185〜187℃(アセトニトリルから再結晶)
【０１２１】実施例56：5-(t-ブチルアミノ)-2-メチル
チオ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリア
ゾロ[1,5-a]ピリミジン 2-プロパノール10mlへの5-クロロ-2-メチルチオ-6,7-ジ
ヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]
ピリミジン1.20ｇ(0.005モル)の懸濁液に、t-ブチルア
ミン3.08ｇ(0.042モル)を加え、混合液を50℃の油浴上
で10時間攪拌する。得られた溶液を真空中で蒸発させ、
残渣を水に懸濁させ、濾過し、水洗する。 収率：1.20ｇ(86％) 融点：121〜122.5℃(酢酸エチルから再結晶)
【０１２２】実施例57：5-(t-ブチルアミノ)-2-メチル
チオ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリア
ゾロ[1,5-a]ピリミジン 5-クロロ-2-メチルチオ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン6.02ｇ(0.025
モル)をメタノール20mlに懸濁させる。この懸濁液にt-
ブチルアミン7.31ｇ(0.1モル)を加え、混合液を25℃に
て10時間攪拌する。溶液を真空中で蒸発させて充分に乾
燥させ、残渣を水に懸濁させ、次いで、分離した結晶を
濾取し、水洗する。 収率：2.76ｇ(40％) 融点：120〜121.5℃(酢酸エチルとシクロヘキサンとの
混合液から再結晶)
【０１２３】実施例58：エチル(2-モルホリノ-6,7-ジヒ
ドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピ
リミジン-5-イル)チオアセタート エタノール70mlへの5-クロロ-2-モルホリノ-6,7-ジヒド
ロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリ
ミジン9.80ｇ(0.035モル)の懸濁液に、トリエチルアミ
ン3.90ｇ(0.0385モル)、およびチオグリコール酸エチル
4.21ｇ(0.035モル)を連続的に加え、短時間に濃密化す
る懸濁液を30℃にて2.5時間攪拌する。分離した結晶を
濾取し、エタノール水溶液で洗浄する。 収率：11.35ｇ(89％) 融点：123.5〜125.5℃(エタノール水溶液から再結晶)
【０１２４】実施例59：エチル(2-メチルチオ-6,7-ジヒ
ドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピ
リミジン-5-イル)チオアセタート 実施例58に従って操作を進めるが、適切なメチルチオ誘
導体を開始物質に用い、かつ反応混液を50℃にて１時間
攪拌する。 収率：9.54ｇ(84％) 融点：108〜109℃(エタノールから再結晶)
【０１２５】実施例60：エチルN-[2-メチルチオ-6,7-ジ
ヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]
ピリミジン-5-イル]グリシナート 5-クロロ-2-メチルチオ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン17.30ｇ(0.071
モル)、およびグリシンエチルエステル塩酸塩14.0ｇ(0.
1モル)をメタノール80mlに懸濁させ、次いで、トリエチ
ルアミン18.20ｇ(0.18モル)をこれに滴加する。反応混
液を30〜35℃の温度で６時間攪拌する。濃密な懸濁液を
水250mlで希釈し、次いで、分離した白色結晶を濾取
し、水洗する。 収率：21.67ｇ(98％) 融点：128〜129℃(エタノール水溶液から再結晶)
【０１２６】実施例61：エチルN-[2-メチルチオ-6,7-ジ
ヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]
ピリミジン-5-イル]グリシナート 実施例60に従って操作を進めるが、クロロ誘導体１モル
に対して計算して1.2モルのグリシンエチルエステル塩
酸塩を用い、かつ反応混液を30〜35℃にて24時間攪拌す
る。真空中で溶媒を除去し、次いで、残渣を水に懸濁さ
せ、濾取し、水洗する。 収率：10.94ｇ(89％) 融点：128〜129℃(エタノール水溶液から再結晶)
【０１２７】実施例62：エチルN-[2-モルホリノ-6,7-ジ
ヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]
ピリミジン-5-イル]グリシナート エタノール50mlへの5-クロロ-2-モルホリノ-6,7-ジヒド
ロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリ
ミジン9.80ｇ(0.035モル)の懸濁液に、グリシンエチル
エステル塩酸塩19.54ｇ(0.14モル)を加える。次いで、
トリエチルアミン17.71ｇ(0.175モル)をこれに滴加し、
混合液を40℃の水浴上で20時間攪拌する。真空中で溶媒
を除去し、残留の結晶性生成物を水に懸濁させ、濾過
し、水洗する。残渣を１％メタノールを含有する少量の
クロロホルムに溶解させ、少量のシリカゲルを用いて処
理し、濾過し、真空中で蒸発させて充分に乾燥させる。
これにより、エチルN-[2-モルホリノ-6,7-ジヒドロ-8H-
シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-
5-イル]グリシナート二水和物が得られる(融点：78〜82
℃)ので、これを真空中で60℃の温度で乾燥させ、対応
するエチルエステルを得る。収率：7.20ｇ(61.5％) 融点：145〜147℃(エタノール水溶液から再結晶)
【０１２８】実施例63：2-メチルチオ-5-モルホリノ-6,
7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリ
ン 5-ブロモ-2-メチルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-
トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン0.51ｇ(0.0017モル)を2-
プロパノール２mlに懸濁させ、モルホリン0.30ｇ(0.003
4モル)を加えて、反応混液を0.5時間沸騰させる。次い
で、懸濁液を冷却し、分離した結晶を2-プロパノール、
水、および再度2-プロパノールで連続的に洗浄する。 収率：0.49ｇ(94％) 融点：182〜184℃(アセトニトリルから再結晶)
【０１２９】実施例64：2-メチルチオ-5-[N-(2-モルホ
リノエチル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリ
アゾロ[5,1-b]キナゾリン 2-メチルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ
[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オン9.45ｇ(0.04モル)をヘ
キサメチルジシラザン16.14ｇ(0.1モル)に懸濁させ、懸
濁液に2-アミノエチルモルホリン13.02ｇ(0.1モル)、お
よびp-トルエンスルホン酸一水和物0.76ｇ(0.004モル)
を連続的に加えて、反応混液を170〜175℃の油浴上で６
時間攪拌し、副成物として形成されるヘキサメチルジシ
ロキサンを留出させる。褐色の溶液を90℃に冷却し、濃
密な懸濁液を2-プロパノールで希釈して、室温まで冷え
るにまかせる。分離した結晶を濾取し、2-プロパノール
で洗浄する。 収率：12.87ｇ(92％) 融点：164〜165℃(2-プロパノールから再結晶)
【０１３０】実施例65：2-[3-(ジメチルアミノ)プロピ
ルアミノ]-5-[N-(2-モルホリノエチル)]アミノ-6,7,8,9
-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 実施例64に従って操作を進めるが、反応を150〜155℃の
温度で行わせる。 収率：9.49ｇ(78.5％) 融点：174〜176℃(アセトニトリルから再結晶)
【０１３１】実施例66：2-[3-(ジメチルアミノ)プロピ
ルアミノ]-5-[N-(3-モルホリノプロピル)]アミノ-6,7,
8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 実施例64に従って操作を進めるが、反応を150〜155℃の
温度で行わせる。 収率：7.70ｇ(61.5％) 融点：159〜161℃(アセトニトリルから再結晶)
【０１３２】実施例67：2-メチルスルホニル-5-[N-(2-
モルホリノエチル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,
4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン ヘキサメチルジシラザン16.14ｇ(0.1モル)への2-メチル
スルホニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ
[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オン5.37ｇ(0.02モル)の懸
濁液に、2-アミノエチルモルホリン13.02ｇ(0.1モル)、
およびp-トルエンスルホン酸一水和物0.38ｇ(0.002モ
ル)を加えて、反応混液を170〜175℃の油浴上で16時間
攪拌する。冷却すると、褐色の溶液は２相に分離する。
上相を傾斜流出させ、下側の濃密油状の相をクロロホル
ムに取り込ませ、水を用いて抽出を施す。無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させたクロロホルム溶液をシリカゲルで
処理し、真空中で蒸発させて充分に乾燥させ、残留の褐
色油状生成物を2-プロパノール15mlから再結晶させる。 収率：3.73ｇ(49％) 融点：162〜164℃(2-プロパノールから再結晶)
【０１３３】実施例68：2-メチルスルホニル-5-[N-(2-
モルホリノエチル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,
4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 5-クロロ-2-メチルスルホニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-
1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン0.57ｇ(0.002モル)
を2-プロパノール５mlに懸濁させる。懸濁液にトリエチ
ルアミン0.22ｇ(0.0022モル)、および2-アミノエチルモ
ルホリン0.29ｇ(0.0022モル)を連続的に加えて、これを
80℃にて0.5時間沸騰させる。得られた溶液を蒸発させ
て充分に乾燥させ、残渣を水に懸濁させ、濾過し、2-プ
ロパノールで洗浄する。 収率：0.31ｇ(40.5％) 融点：161〜164℃(2-プロパノールから再結晶)
【０１３４】実施例69：{2-[2-メチルチオ-6,7-ジヒド
ロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリ
ミジン-5-イル]アミノ}酢酸モルホリド 5-クロロ-2-メチルチオ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン1.20ｇ(0.005
モル)を2-プロパノール５mlに懸濁させる。この懸濁液
に塩酸4-グリシルモルホリン0.90ｇ(0.005モル)、およ
びトリエチルアミン1.01ｇ(0.01モル)を連続的に加え、
２時間沸騰させる。分離した結晶を濾取し、2-プロパノ
ールおよび水で洗浄する。 収率：1.45ｇ(83％) 融点：232〜233.5℃(メタノールから再結晶)
【０１３５】実施例70：2-メチルチオ-5-モルホリノ-6,
7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリ
ン アセトニトリル２mlへの5-クロロ-2-メチルチオ-6,7,8,
9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン0.
51ｇ(0.002モル)の懸濁液に、モルホリン0.35ｇ(0.004
モル)を加え、反応混液を１時間沸騰させる。次いで、
これを冷却し、２mlの水を加え、分離した結晶を濾取
し、少量の水、およびアセトニトリルで連続的に洗浄す
る。 収率：0.50ｇ(82％) 融点：182〜184.5℃
【０１３６】実施例71：1-[2-{2-メチルチオ-6,7-ジヒ
ドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピ
リミジン-5-イル}アミノ]アセチル-4-(2-ヒドロキシエ
チル)ピペラジン 実施例70に従い、一般式(III)の適切なアミンを用いて
操作を進めるが、結晶を水洗しない。 収率：1.37ｇ(70％) 融点：203〜204.5℃(エタノールから再結晶)
【０１３７】実施例72：2-メチルチオ-5-モルホリノ-6,
7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリ
ン 実施例70に従って操作を進めるが、アセトニトリルに代
えてジメチルホルムアミド２mlを溶媒として用いる。 収率：0.39ｇ(64％) 融点：181〜184℃
【０１３８】実施例73：2-メチルチオ-5-モルホリノ-6,
7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリ
ン 実施例70に従って操作を進めるが、アセトニトリルに代
えてテトラヒドロフラン２mlを溶媒として用い、反応混
液を１時間に代えて３時間沸騰させる。 収率：0.42ｇ(69％) 融点：181〜183℃
【０１３９】実施例74：2-メチルチオ-5-モルホリノ-6,
7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリ
ン 実施例70に従って操作を進めるが、アセトニトリルに代
えてエチレングリコール２mlを溶媒として用い、反応混
液を１時間に代えて10分間沸騰させる。 収率：0.58ｇ(95％) 融点：180〜182℃
【０１４０】実施例75：2-メチルチオ-5-モルホリノ-6,
7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリ
ン 実施例70に従って操作を進めるが、モルホリン１ml(1.0
0ｇ、約0.0115モル)中で反応を行わせ、反応混液を１時
間に代えて２時間沸騰させる。 収率：0.50ｇ(82％) 融点：180〜182.5℃
【０１４１】実施例76：2-メチルチオ-5-モルホリノ-6,
7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリ
ン ベンゼン２mlに溶かした5-クロロ-2-メチルチオ-6,7,8,
9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン0.
51ｇ(0.002モル)の溶液に、モルホリン0.35ｇ(0.004モ
ル)を加え、反応混液を1.5時間沸騰させる。次いで、真
空中で溶媒を除去し、結晶性の残渣を水に懸濁させ、濾
取し、少量の水およびアセトニトリルで連続的に洗浄す
る。 収率：0.53ｇ(87％) 融点：182〜184℃
【０１４２】実施例77：2-メチルチオ-5-モルホリノ-6,
7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリ
ン 実施例76に従って操作を進めるが、ベンゼンに代えてク
ロロホルム２mlを溶媒に用い、反応混液を1.5時間に代
えて2.5時間沸騰させる。 収率：0.55ｇ(90％) 融点：182〜183.5℃
【０１４３】実施例78：2-メチルチオ-5-モルホリノ-6,
7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリ
ン キシレン２mlに溶かした5-クロロ-2-メチルチオ-6,7,8,
9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン0.
51ｇ(0.002モル)の溶液に、モルホリン0.35ｇ(0.004モ
ル)を加え、反応混液を１時間沸騰させる。次いで、こ
れを冷却し、ジエチルエーテルで希釈する。分離した結
晶を濾取し、ジエチルエーテル、少量の水、およびアセ
トニトリルで連続的に洗浄する。 収率：0.51ｇ(83.5％) 融点：181〜183.5℃
【０１４４】実施例79：2-メチルチオ-5-モルホリノ-6,
7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリ
ン 実施例78に従って操作を進めるが、キシレンに代えてク
ロロべンゼン２mlを溶媒に用いる。 収率：0.39ｇ(64％) 融点：181〜183℃
【０１４５】実施例80：5-[N-(2-モルホリノエチル)]ア
ミノ-2-ジアリルアミノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 2-ジアリルアミノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-
1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5[9H]-オン0.814
ｇ(0.003モル)、ヘキサメチルジシラザン3.87ｇ(0.024
モル、約5.0ml)、2-モルホリノエチルアミン3.12ｇ(0.0
24モル、約3.12ml)、およびp-トルエンスルホン酸一水
和物0.19ｇ(0.001モル)の混合液を160℃にて３時間攪拌
する。次いで、これを90℃まで冷却し、メタノール20ml
を滴加する。混合液を更に１時間沸騰させ、真空中で蒸
発させて充分に乾燥させる。残留の褐色の油(約４ｇ)に
エーテル20mlを加え、次いで、分離した結晶を濾取し、
水洗する。 収率：0.84ｇ(73％) 融点：131.5〜133.5℃(シクロヘキサンと酢酸エチルと
の混合液から再結晶後)
【０１４６】実施例81：5-[N-(2-モルホリノエチル)]ア
ミノ-2-ジアリルアミノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン ヘキサメチルジシラザン1.55ｇ(0.0096モル、約2.0ml)
に溶かした2-ジアリルアミノ-5-トリメチルシリルオキ
シ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン1.60ｇ(0.00466モル)の溶液に、2-
モルホリノエチルアミン3.0ｇ(0.023モル)、および無水
硫酸アンモニウム0.13ｇ(0.001モル)を加え、反応混液
を160℃にて３時間攪拌する。次いで、これを90℃まで
冷却し、メタノール10mlを注意深く滴加する。混合液を
蒸発させて充分に乾燥させ、残渣を水に懸濁させ、次い
で、分離した結晶を濾取し、水洗する。 収率：1.50ｇ(83.8％) 融点：132〜133.5℃(シクロヘキサンと酢酸エチルとの
混合液から再結晶後)
【０１４７】実施例82：5-[N-(2-モルホリノエチル)]ア
ミノ-2-ジアリルアミノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン アセトニトリル３mlに溶かした2-ジアリルアミノ-5-ク
ロロ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリア
ゾロ[1,5-a]ピリミジン0.81ｇ(0.0028モル)の溶液に、2
-モルホリノエチルアミン0.81ｇ(0.0062モル)を加え、
反応混液を攪拌しつつ１時間沸騰させる。次いで、これ
を冷却し、水３mlを加える。分離した結晶を濾取し、少
量のアセトニトリル-水１：１混合液で洗浄する。 収率：0.45ｇ(42％) 融点：131〜133℃
【０１４８】実施例83：2-メチルスルフェニル-5-[N-(2
-モルホリノエチル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,
2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン アセトニトリル15mlに溶かした5-クロロ-2-メチルスル
フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1
-b]キナゾリン3.65ｇ(0.0135モル)の溶液に、2-モルホ
リノエチルアミン3.91ｇ(0.03)を加え、反応混液を攪拌
しつつ１時間沸騰させる。この溶液を真空中で蒸発させ
て充分に乾燥させ、残留の油を水25mlに溶解させる。水
溶液にクロロホルムを用いて抽出を施し、クロロホルム
相を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中
で蒸発させて充分に乾燥させる。残留の油状生成物4.8
ｇは、酢酸エチル20mlを加えると結晶性となる。この結
晶を濾取し、少量の酢酸エチルで洗浄する。 収率：4.23ｇ(86％) 融点：141〜143℃
【０１４９】実施例84：2-ジアリルアミノ-5-[4-エトキ
シカルボニルピペラジノ]-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペン
タ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン アセトニトリル10mlに溶かした2-ジアリルアミノ-5-ク
ロロ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリア
ゾロ[1,5-a]ピリミジン3.45ｇ(0.012モル)の溶液に、ト
リエチルアミン1.45ｇ(0.0143モル、約2.0ml)、および
エトキシカルボニルピペラジン2.26ｇ(0.0143モル、約
2.1ml)を加え、反応混液を室温にて５時間攪拌する。次
いで、更にエトキシカルボニルピペラジン1.08ｇ(0.006
8モル、約1.0ml)を混合液に加え、これを更に１時間攪
拌して、１晩放置する。これに水10mlを攪拌しつつ滴加
し、次いで、分離した結晶性生成物を濾取し、水洗す
る。 収率：0.68ｇ(54.7％) 融点：125〜128℃(酢酸エチルから再結晶後)
【０１５０】実施例85：2-ジアリルアミノ-5-[4-エトキ
シカルボニルピペラジノ]-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペン
タ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン=マレアート 実施例84に従って製造した化合物2.06ｇ(0.005モル)、
およびマレイン酸0.81ｇ(0.007モル)を30℃にて酢酸エ
チル25mlに溶解させる。この溶液に同じ温度でジエチル
エーテル30mlを加え、混合液を放置して、析出するにま
かせる。次いで、これを０〜５℃の温度まで冷却し、分
離した結晶を濾取し、少量のエーテル-酢酸エチル１：
１混合液で洗浄する。 収率：2.40ｇ(90.9％) 融点：87〜92℃
【０１５１】実施例86：5-[N-エチル-N-(2-ヒドロキシ
エチル)]アミノ-2-メチルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-
1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン アセトニトリル20mlに溶かした5-クロロ-2-メチルチオ-
6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾ
リン5.1ｇ(0.02モル)の溶液に、トリエチルアミン2.32
ｇ(0.022モル、約3.07ml)、および2-エチルアミノエタ
ノール3.92ｇ(0.044モル、約4.3ml)を加え、反応混液を
攪拌しつつ４時間沸騰させる。次いで、これが冷却しな
い間に水80mlを加える。冷却後、分離した生成物を濾取
し、水および少量の酢酸エチルで洗浄する。 収率：3.40ｇ(55.3％) 融点：124〜126℃
【０１５２】実施例87：5-[N-(n-ブチル)-N-(2-ヒドロ
キシエチル)]アミノ-2-モルホリノ-6,7,8,9-テトラヒド
ロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン アセトニトリル５mlに溶かした5-クロロ-2-モルホリノ-
6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾ
リン1.20ｇ(0.0041モル)の溶液に、2-(n-ブチルアミノ)
エタノール1.17ｇ(0.01モル、約1.31ml)を加え、反応混
液を攪拌しつつ４時間沸騰させる。得られた溶液を真空
中で蒸発させて充分に乾燥させる。残渣をクロロホルム
20mlと水20mlとの混合液に溶解させる。相を分離させ、
クロロホルム相を乾燥させ、真空中で蒸発させて充分に
乾燥させる。これによって、黄色油状生成物(1.56ｇ)が
得られるので、キーゼルゲル60Hの層によるクロマトグ
ラフィー(溶離液：ベンゼンとクロロホルムの混合液)を
用いて精製し、エーテルとアセトンの混合液から再結晶
させる。 収率：0.81ｇ(55.1％) 融点：90〜92℃
【０１５３】実施例88：2-メチルチオ-5-モルホリノ-6,
7,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[d]-1,2,4-ト
リアゾロ[1,5-a]ピリミジン アセトニトリル２mlに溶かした5-クロロ-2-メチルチオ-
6,7,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[d]-1,2,4-
トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン0.10ｇ(0.00035モル)の溶
液に、モルホリン0.13ｇ(0.0015モル、約0.13ml)を加
え、反応混液を２時間沸騰させる。熱水溶液に６mlの水
を加えると結晶が分離するので、これを冷却し、水およ
び少量の氷冷アセトニトリルで洗浄する。 収率：0.068ｇ(58.1％) 融点：172.5〜173.5℃(酢酸エチルから再結晶後)
【０１５４】実施例89：2-メチルチオ-5-モルホリノ-6,
7,8,9,10,11,12,13,14,15-デカヒドロシクロドデカ[d]-
1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン アセトニトリル２mlに溶かした5-クロロ-2-メチルチオ-
6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-デカヒドロ-シクロドデカ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン0.13ｇ(0.0003
8モル)の溶液に、モルホリン0.13ｇ(0.0015モル、約0.1
3ml)を加え、反応混液を攪拌しつつ２時間沸騰させる。
得られた溶液に６mlの水を滴加すると結晶が分離する。
冷却後、生成物を濾取し、水および少量の氷冷アセトニ
トリルで洗浄する。 収率：0.123ｇ(83.1％) 融点：151〜153℃(アセトニトリルから再結晶後)
【０１５５】実施例90：5-ベンジルアミノ-2-(4-メチル
ピペラジノ)-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-
トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 2-(4-メチルピペラジノ)-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペン
タ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5[9H]-オン
1.34ｇ(0.0049モル)、ヘキサメチルジシラザン8.07ｇ
(0.05モル、約10.4ml)、ベンジルアミン5.36ｇ(0.05モ
ル、約5.46ml)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物
0.1ｇ(0.001モル)の混合液を160〜165℃の油浴上で12時
間攪拌する。冷却後、メタノール20mlを反応混液に加
え、これを更に１時間沸騰させ、次いで、真空中で蒸発
させて充分に乾燥させる。残留の褐色の油(約３ｇ)に酢
酸エチル４mlを加える。分離した結晶を濾取し、少量の
冷酢酸エチルで洗浄する。 収率：1.37ｇ(77.4％) 融点：195〜197℃(アセトニトリルから再結晶後)
【０１５６】実施例91：5-[N-(3,4-ジヒドロキシフェニ
ルエチル)アミノ]-2-エチルアミノ-6,7-ジヒドロ-8H-シ
クロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 2-エチルアミノ-5-クロロ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペン
タ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン2.85ｇ(0.01
2モル)、2-プロパノール20ml、トリエチルアミン2.53ｇ
(0.025モル、約3.5ml)、および2-(3,4-ジヒドロキシフ
ェニル)エチルアミン臭化水素酸塩2.81ｇ(0.012モル)の
混合液を100℃の油浴上で１時間攪拌する。冷却の際に
溶液は結晶性となる。分離した結晶を濾取し、水、2-プ
ロパノール、およびエーテルで連続的に洗浄する。 収率：3.73ｇ(87.7％) 融点：254〜258℃(分解)(酢酸から再結晶後)
【０１５７】実施例92：5-ジイソプロピルアミノ-7-メ
チル-2-モルホリノ-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジ
ン ジメチルホルムアミド10mlに溶かした5-クロロ-7-メチ
ル-2-モルホリノ-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン
2.54ｇ(0.01モル)の溶液に、ジイソプロピルアミン2.02
ｇ(0.02モル、約2.8ml)を加え、反応混液を攪拌しつつ2
4時間沸騰させる。得られた溶液を真空中で充分に乾燥
させ、残渣を水20mlから再結晶させる。 収率：1.5ｇ(47.1％) 融点：134〜136℃
【０１５８】実施例93：2-モルホリノ-5-[N-(3-モルホ
リノプロピル)アミノ]-6,8-ジヒドロ-9H-チオピラノ[4,
3-d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン アセトニトリル15mlに溶かした5-クロロ-2-モルホリノ-
6,8-ジヒドロ-9H-チオピラノ[4,3-d]-1,2,4-トリアゾロ
[1,5-a]ピリミジン2.43ｇ(0.0078モル)の溶液に、3-モ
ルホリノプロピルアミン1.44ｇ(0.01モル、約1.46ml)、
およびトリエチルアミン1.01ｇ(0.01モル、約1.39ml)を
加え、反応混液を攪拌しつつ１時間沸騰させる。次い
で、これを冷却し、分離した生成物を濾取し、水および
アセトニトリルで洗浄する。 収率：3.02ｇ(92.3％) 融点：173〜176℃(アセトニトリルから再結晶後)
【０１５９】実施例94：2-エチルアミノ-5-モルホリノ-
6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ
[1,5-a]ピリミジン アセトニトリル５mlに溶かした2-エチルアミノ-5-クロ
ロ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン0.96ｇ(0.004モル)の溶液に、モル
ホリン0.87ｇ(0.01モル、約0.87ml)を加え、反応混液を
攪拌しつつ1.5時間沸騰させる。次いで、これを冷却
し、水10mlを加える。分離した生成物を濾取し、水、お
よび氷冷アセトニトリルで洗浄する。 収率：1.04ｇ(90％) 融点：278〜283℃(分解)
【０１６０】実施例95：2,5-ジモルホリノ-6,7,8,9,10,
11-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[d]-1,2,4-トリアゾロ
[1,5-a]ピリミジン 5-クロロ-2-モルホリノ-6,7,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-
シクロオクタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン
0.30ｇ(0.00093モル)、アセトニトリル３ml、モルホリ
ン0.26ｇ(0.003モル、約0.26ml)の混合液を攪拌しつつ
２時間沸騰させる。熱反応混液を水３mlで希釈し、冷却
する。分離した結晶を濾取し、水、および氷冷アセトニ
トリルで洗浄する。 収率：0.28ｇ(80.0％) 融点：227〜229℃(アセトニトリルから再結晶後)
【０１６１】実施例96：2,5-ジモルホリノ-6,7,8,9,10,
11,12,13,14,15-デカヒドロ-シクロドデカ[d]-1,2,4-ト
リアゾロ[1,5-a]ピリミジン アセトニトリル2.0mlに溶かした5-クロロ-2-モルホリノ
-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-デカヒドロ-シクロドデカ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5[16H]-オン
0.30ｇ(0.0008モル)の溶液に、モルホリン0.26ｇ(0.003
モル、約0.26ml)を加え、反応混液を２時間沸騰させ
る。この熱溶液に３mlの水を加える。冷却の際に分離し
た結晶を濾取し、水、および氷冷アセトニトリルで洗浄
する。 収率：0.29ｇ(85.3％) 融点：188〜190℃(アセトニトリルから再結晶後)
【０１６２】実施例97：5-(4-メチルピペラジノ)-2-モ
ルホリノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1
-b]キナゾリン 5-クロロ-2-モルホリノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-
トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン8.81ｇ(0.03モル)、N-メ
チルピペラジン6.01ｇ(0.06モル)、および2-プロパノー
ル30mlの混合液を攪拌しつつ１時間沸騰させる。次い
で、これを真空中で充分に乾燥させる。残渣を水50mlと
ともに充分攪拌し、結晶性生成物を濾取し、水洗する。 収率：9.7ｇ(90.5％) 融点：196〜197℃(アセトニトリルから再結晶後)
【０１６３】実施例98：5-モルホリノ-2-(n-オクチルア
ミノ)-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリア
ゾロ[1,5-a]ピリミジン アセトニトリル５mlに溶かした5-クロロ-2-(n-オクチル
アミノ)-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリ
アゾロ[1,5-a]ピリミジン1.20ｇ(0.0037モル)の溶液
に、モルホリン0.96ｇ(0.011モル)を加え、反応混液を
攪拌しつつ1.5時間沸騰させる。この熱溶液に水５mlを
加える。冷却の際に分離した結晶を濾取し、水洗する。 収率：1.23ｇ(89.1％) 融点：179〜181℃(アセトニトリルから再結晶後)
【０１６４】実施例99：5-[N-(2-モルホリノエチル)ア
ミノ]-2-(n-ヘキシルチオ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,
4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン アセトニトリル30mlに溶かした2-(n-ヘキシルチオ)-5-
クロロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-
b]キナゾリン6.73ｇ(0.0207モル)の溶液に、トリエチル
アミン2.32ｇ(0.022モル、約3.07ml)、および2-モルホ
リノエチルアミン2.86ｇ(0.022モル、約2.9ml)を加え、
反応混液を攪拌しつつ1.5時間沸騰させる。この熱混合
液に水30mlを加える。冷却に際して分離した結晶を濾取
し、水洗する。 収率：7.78ｇ(89.8％) 融点：107〜108℃(酢酸エチルから再結晶後)
【０１６５】実施例100：2-アリルチオ-5-[N-(2-モルホ
リノエチル)アミノ]-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリ
アゾロ[5,1-b]キナゾリン アセトニトリル15mlに溶かした2-アリルチオ-5-クロロ-
6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾ
リン5.0ｇ(0.0178モル)の溶液に、トリエチルアミン2.0
2ｇ(0.02モル、約2.79ml)、および2-モルホリノエチル
アミン2.60ｇ(0.02モル、約2.60ml)を加える。反応混液
を攪拌しつつ１時間沸騰させ、次いで、水30mlを加え
る。冷却に際して分離した結晶を濾取し、水洗する。 収率：5.80ｇ(87％) 融点：129.5〜130.5℃(アセトニトリルから再結晶後)
【０１６６】実施例101：2-ベンジルチオ-5-[N-(2-モル
ホリノエチル)アミノ]-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-ト
リアゾロ[5,1-b]キナゾリン アセトニトリル10mlに溶かした2-ベンジルチオ-5-クロ
ロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キ
ナゾリン2.81ｇ(0.0085モル)の溶液に、トリエチルアミ
ン1.01ｇ(0.01モル、約1.39ml)、および2-モルホリノエ
チルアミン1.30ｇ(0.01モル、約1.30ml)を加え、反応混
液を攪拌しつつ1.5時間沸騰させる。この熱溶液に水10m
lを加え、次いで、混合液を冷却し、分離した結晶を濾
取、水洗する。 収率：3.23ｇ(89.5％) 融点：139〜140℃(アセトニトリルから再結晶後)
【０１６７】実施例102：2-ベンジルチオ-5-[N-(3-モル
ホリノプロピル)アミノ]-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-
トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン アセトニトリル８mlに溶かした2-ベンジルチオ-5-クロ
ロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キ
ナゾリン2.33ｇ(0.007モル)の溶液に、トリエチルアミ
ン0.91ｇ(0.009モル、約1.25ml)、および3-モルホリノ
プロピルアミン1.30ｇ(0.009モル、約1.32ml)を加え、
反応混液を攪拌しつつ２時間沸騰させる。この熱溶液に
水８mlを加え、次いで、混合液を冷却し、真空中でアセ
トニトリルを留出させる。残留水溶液にクロロホルム10
mlを用いて抽出を施し、クロロホルム相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて充分に乾燥させ
る。得られた油状生成物は、少量のエーテルを添加する
と結晶性となる。分離した結晶を濾取し、エーテルで洗
浄する。 収率：2.63ｇ(86.6％) 融点：114.5〜116℃(酢酸エチルから再結晶後)
【０１６８】実施例103：2-メチルチオ-5-ピペラジノ-
6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾ
リン アセトニトリル10mlに溶かした5-クロロ-2-メチルチオ-
6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾ
リン0.64ｇ(0.0025モル)の溶液に、ピペラジン無水物0.
43ｇ(0.005モル)を加え、反応混液を攪拌しつつ1.5時間
沸騰させる。次いで、これを冷却し、分離した結晶を濾
取し、それぞれ５mlのアセトニトリルで４回洗浄する。
アセトニトリルの濾液を併せ、真空中で蒸発させて充分
に乾燥させる。残留の結晶を少量の水に懸濁させ、再度
濾取して、水およびエーテルで洗浄する。 収率：0.55ｇ(72.4％) 融点：171〜172.5℃(酢酸エチルから再結晶後)
【０１６９】実施例104：5-[N-(2-モルホリノエチル)ア
ミノ]-2-(4-ニトロベンジルチオ)-6,7,8,9-テトラヒド
ロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 5-クロロ-2-(4-ニトロベンジルチオ)-6,7,8,9-テトラヒ
ドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン0.92ｇ(0.002
45モル)、ジクロロエタン５ml、トリエチルアミン0.28
ｇ(0.0027モル、約0.38ml)、および2-モルホリノエチル
アミン0.35ｇ(0.0027モル、約0.35ml)の混合液を、攪拌
しつつ１時間沸騰させる。次いで、これを冷却し、水５
mlを加えて、相を分離させ、ジクロロエタン相を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて充分に
乾燥させる。 収率：0.98ｇ(85.2％) 融点：165〜167℃(アセトニトリルから再結晶後)
【０１７０】実施例105：2-(4-クロロベンジルチオ)-5-
[N-(2-モルホリノエチル)アミノ]-6,7,8,9-テトラヒド
ロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 5-クロロ-2-(4-クロロベンジルチオ)-6,7,8,9-テトラヒ
ドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン0.80ｇ(0.002
2モル)、ジクロロエタン５ml、トリエチルアミン0.25ｇ
(0.0025モル、約0.35ml)、および2-モルホリノエチルア
ミン0.325ｇ(0.0025モル、約0.33ml)の混合液を、攪拌
しつつ４時間沸騰させる。次いで、これを冷却し、ジク
ロロエタン５ml、および水10mlを加えて、相を分離さ
せ、塩化ナトリウムの飽和溶液を用いて有機相に抽出を
施し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発
させて充分に乾燥させる。 収率：0.77ｇ(76.2％) 融点：136〜137.5℃(アセトニトリルから再結晶後)
【０１７１】実施例106：5-[N-(2-モルホリノエチル)ア
ミノ]-2-(2-ニトロ-4-トリフルオロメチルフェニルチ
オ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キ
ナゾリン アセトニトリル10mlに溶かした5-クロロ-2-(2-ニトロ-4
-トリフルオロメチルフェニルチオ)-6,7,8,9-テトラヒ
ドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン0.95ｇ(0.002
2モル)の溶液に、トリエチルアミン0.24ｇ(0.0024モ
ル、約0.33ml)、および2-モルホリノエチルアミン0.31
ｇ(0.0024モル、約0.31ml)を加え、反応混液を攪拌しつ
つ２時間沸騰させる。得られた溶液を真空中で蒸発させ
て充分に乾燥させ、残渣を水10mlとクロロホルム15mlと
の混合液に溶解させ、水相にクロロホルム10mlを用いて
抽出を施し、クロロホルム相を併せて、水を用いて抽出
を施し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸
発させて充分に乾燥させる。残留油状生成物に少量のジ
イソプロピルエーテル、および酢酸エチル数滴を加え
る。分離した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで
洗浄する。 収率：0.42ｇ(36.5％) 融点：124〜126℃
【０１７２】実施例107：5-ジエチルアミノ-6,7,8,9-テ
トラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 5-クロロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1
-b]キナゾリン4.17ｇ(0.02モル)、2-プロパノール20m
l、およびジエチルアミン4.39ｇ(0.06モル)の混合液を6
0℃にて0.5時間攪拌する。次いで、これを冷却し、水80
mlを加えて、ジク混合液にそれぞれ30mlのクロロホルム
を用いて２回抽出を施し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、真空中で再度蒸発させて充分に乾燥させる。 収率：4.75ｇ(96.7％) 融点：104.5〜105℃(n-ヘキサンから再結晶後)
【０１７３】実施例108：5-[N-(2-モルホリノエチル)ア
ミノ]-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]
キナゾリン 5-クロロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1
-b]キナゾリン4.17ｇ(0.02モル)、2-プロパノール20m
l、トリエチルアミン2.12ｇ(0.021モル、約2.93ml)、お
よび2-モルホリノエチルアミン2.73ｇ(0.021モル)の混
合液を、攪拌しつつ1.5時間沸騰させる。熱溶液に水60m
lを加え、混合液を冷却し、次いで、分離した生成物を
濾取し、水洗する。 収率：5.60ｇ(92.6％) 融点：200.5〜201.5℃(アセトニトリルから再結晶後)
【０１７４】実施例109：2-ベンジルアミノ-5-[N-(2-モ
ルホリノエチル)アミノ]-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-
トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 2-ベンジルアミノ-5-クロロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,
2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン3.14ｇ(0.01モル)、2
-プロパノール25ml、トリエチルアミン1.11ｇ(0.011モ
ル、約1.53ml)、および2-モルホリノエチルアミン1.43
ｇ(0.011モル、約1.43ml)の混合液を100℃の油浴上で0.
5時間攪拌する。熱反応混液に水25mlを加え、次いで、
冷えるまでこれを攪拌する。分離した生成物を濾取し、
水、および少量の2-プロパノールで洗浄する。 収率：3.88ｇ(95.2％) 融点：192〜194℃(メタノールから再結晶後)
【０１７５】実施例110：2-ジメチルアミノ-5-[N-(2-ヒ
ドロキシエチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-9H-チオピラノ
[3,2-d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 2-ジメチルアミノ-5-クロロ-7,8-ジヒドロ-9H-チオピラ
ノ[3,2-d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン1.35ｇ
(0.005モル)、2-プロパノール５ml、およびエタノール
アミン0.61ｇ(0.01モル)の混合液を攪拌しつつ0.5時間
沸騰させる。熱溶液に水10mlを加える。混合液を冷却
し、次いで、分離した生成物を濾取し、水および冷2-プ
ロパノールで洗浄する。 収率：1.27ｇ(86.4％) 融点：187〜189℃(アセトニトリルから再結晶後)
【０１７６】実施例111：5-アミノ-2-メチルチオ-6,7-
ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-
a]ピリミジン 5-クロロ-2-メチルチオ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン1.45ｇ(0.006
モル)、エタノール10ml、および濃水酸化アンモニウム
2.5ml(0.03モル)の混合液を室温にて２時間攪拌する。
分離した結晶性生成物を濾取し、冷エタノールで洗浄す
る。 収率：0.8ｇ(60％) 融点：305〜307℃(分解)
【０１７７】実施例112：2-メチルチオ-5-モルホリノ-
6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾ
リン 5-(4-メチルフェニルスルホニルオキシ)-2-メチルチオ-
6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾ
リン0.098ｇ(0.00025モル)、アセトニトリル２ml、およ
びモルホリン0.13ｇ(0.0015モル)の混合液を攪拌しつつ
２時間沸騰させる。次いで、これを冷却し、真空中で蒸
発させて充分に乾燥させる。残渣をクロロホルム10mlと
水10mlとの混合液に溶解させ、相を分離させ、１規定水
酸化ナトリウム溶液５ml、および水を用いてクロロホル
ム相に抽出を施し、乾燥、蒸発させる。 収率：0.29ｇ(38％) 融点：183〜185℃(アセトニトリルから再結晶後)
【０１７８】実施例113：2-メチルチオ-5-モルホリノ-
6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾ
リン 5-(メタンスルホニルオキシ)-2-メチルチオ-6,7,8,9-テ
トラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン0.03ｇ
(0.0001モル)、アセトニトリル１ml、およびモルホリン
0.085ｇ(0.00075モル)の混合液を攪拌しつつ１時間沸騰
させる。次いで、これを冷却し、真空中で蒸発させて充
分に乾燥させる。残渣をクロロホルム５mlと水５mlとの
混合液に溶解させ、相を分離させ、１規定水酸化ナトリ
ウム溶液１ml、および水を用いてクロロホルム相に抽出
を施し、乾燥、蒸発させる。 収率：0.01ｇ(36％) 融点：182〜185℃(アセトニトリルから再結晶後)
【０１７９】実施例114：5-[(4-ヒドロキシピペリジ
ノ)]-2-メチルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリ
アゾロ[5,1-b]キナゾリン アセトニトリル30mlに溶かした5-クロロ-2-メチルチオ-
6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾ
リン5.1ｇ(0.02モル)の溶液に、4-ヒドロキシピペリジ
ン6.47ｇ(0.064モル)を加え、反応混液を室温にて10時
間攪拌する。次いで、水30mlを加え、混合液を更に１時
間攪拌し、次いで、分離した生成物を濾取し、水および
冷アセトニトリルで洗浄する。 収率：5.71ｇ(89.2％) 融点：223〜224.5℃(アセトニトリルから再結晶後)
【０１８０】実施例115：2-(3-ジエチルアミノプロピル
アミノ)-5-モルホリノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン クロロホルム15mlに溶かした2-(3-ジエチルアミノプロ
ピルアミノ)-5-クロロ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン1.77ｇ(0.006
モル)の溶液にモルホリン1.92ｇ(0.022モル、約1.92ml)
を加え、攪拌しつつ1.5時間沸騰させる。次いで、これ
を冷却し、水20mlを用いて抽出を施し、乾燥させ、真空
中で蒸発させて充分に乾燥させる。 収率：1.3ｇ(62.8％) 融点：210〜213℃(アセトニトリルから再結晶後)
【０１８１】実施例116：5-(2,3-ジクロロ-6-アミノベ
ンジルアミノ)-2-モルホリノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロ
ペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 5-クロロ-2-モルホリノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン1.38ｇ(0.005
モル)、2-プロパノール８ml、2,3-ジクロロ-6-アミノベ
ンジルアミン塩酸塩1.13ｇ(0.005モル)、およびトリエ
チルアミン1.5ml(0.015モル)の混合液を、攪拌しつつ1.
5時間沸騰させる。次いで、これを冷却し、真空中で蒸
発させて充分に乾燥させる。残渣を水20mlに懸濁させ、
濾取し、水洗する。 収率：2.14ｇ(98.5％) 融点：255〜258℃(ジメチルホルムアミドから再結晶後)
【０１８２】実施例117：5-(2-メチルベンジルアミノ)-
2-モルホリノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4
-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン クロロホルム15mlに溶かした5-クロロ-2-モルホリノ-6,
7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン2.78ｇ(0.01モル)の溶液に2-メチルベン
ジルアミン1.34ｇ(0.011モル)、およびトリエチルアミ
ン1.0ｇ(0.01モル、約1.5ml)を加え、反応混液を４時間
沸騰させる。次いで、これを冷却し、分離した生成物を
濾取し、水および冷2-プロパノールで洗浄する。 収率：2.93ｇ(80.5％) 融点：97〜99℃
【０１８３】実施例118：5-モルホリノ-2-(4-メチルピ
ペラジノ)-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-ト
リアゾロ[1,5-a]ピリミジン クロロホルム15mlに溶かした5-クロロ-2-(4-メチルピペ
ラジノ)-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリ
アゾロ[1,5-a]ピリミジン2.93ｇ(0.01モル)の溶液にモ
ルホリン1.92ｇ(0.022モル、約1.92ml)を加え、反応混
液を４時間沸騰させる。次いで、これを冷却し、真空中
で蒸発させて充分に乾燥させる。残渣を水50mlに懸濁さ
せ、濾過し、水および2-プロパノールで洗浄する。 収率：2.16ｇ(63.0％) 融点：165〜167℃
【０１８４】実施例119：5-モルホリノ-2-ピペリジノ-
6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ
[1,5-a]ピリミジン クロロホルム15mlに溶かした5-クロロ-2-ピペリジノ-6,
7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン2.78ｇ(0.01モル)の溶液にモルホリン1.9
2ｇ(0.022モル、約1.92ml)を加え、反応混液を攪拌しつ
つ２時間沸騰させる。次いで、これを冷却し、真空中で
蒸発させて充分に乾燥させる。残渣を水50mlに懸濁さ
せ、濾過し、水および少量の2-プロパノールで洗浄す
る。 収率：3.24ｇ(98.8％) 融点：187〜189℃
【０１８５】実施例120：3-[N-メチル-N-(2-モルホリノ
-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ
[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノプロピルアミン、お
よびN-{3-[N'-(2-モルホリノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロ
ペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イ
ル)]アミノプロピル}-N-メチルアミン 5-クロロ-2-モルホリノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン5.54ｇ(0.02モ
ル)、2-プロパノール30ml、3-メチルアミノプロピルア
ミン3.52ｇ(0.04モル、約2.95ml)を、攪拌しつつ1.5時
間沸騰させる。次いで、これを冷却し、水40mlを加え、
固体の炭酸水素ナトリウムで溶液を中和する。分離した
生成物は、表記の２化合物の混合物であって、これを濾
取する。これにより、結晶性生成物4.52ｇ(68.2％)が得
られるので、2-プロパノールから２回再結晶させると、
融点が178〜180℃の純粋な3-[N-メチル-N-(2-モルホリ
ノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノプロピルアミンが
得られる。
【０１８６】母液を蒸発させて充分に乾燥させ、残渣を
キーゼルゲルＨカラム(溶離液：ベンゼン-酢酸エチル
１：２混合液)によるクロマトグラフィーにかけると、N
-{3-[N'-(2-モルホリノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)]アミ
ノプロピル}-N-メチルアミンが得られる。
【０１８７】実施例121：[N-(2-メチルチオ-6,7-ジヒド
ロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリ
ミジン-5-イル)]アミノ酢酸塩 金属ナトリウム0.28ｇ(0.012モル)を無水エタノール10m
lに溶解させる。グリシン0.45ｇ(0.006モル)、および5-
クロロ-2-メチルチオ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン1.45ｇ(0.006
モル)を加え、反応混液を40℃にて５時間攪拌する。次
いで、これを冷却し、蒸発させて充分に乾燥させる。残
渣をベンゼン15mlに溶解させ、水15mlを用いて抽出を施
す。水相を木炭で処理し、氷酢酸を用いて酸性化し、次
いで、分離した生成物を濾取し、水、および少量の2-プ
ロパノールで洗浄する。 収率：1.10ｇ(65.6％) 融点：262〜267℃(分解)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ギエラ ジイラ ハンガリー国 1131 ブダペスト ヤース ウツツア 94 (72)発明者 ルユザ ペトエーツ ハンガリー国 1084 ブダペスト ラーコ ーツイ テール ２ (72)発明者 ガーボル ギグレル ハンガリー国 1067 ブダペスト テレー ズ クルト 95 (72)発明者 マールトン フエケテ ハンガリー国 1027 ブダペスト フオエ ー ウツツア 49 (72)発明者 マーリア セーツエイ ネーエ ヘゲデユ ーシユ ハンガリー国 1112 ブダペスト ケーロ エー ウツツア ６ (72)発明者 エニコエー シルト ネーエ キセリー ハンガリー国 1105 ブダペスト テーグ ラヴエトエー ウツツア 24 (72)発明者 ルドミラ ロハーチユ ネーエ ザムコヴ アヤ ハンガリー国 1119 ブダペスト サカシ ツ アー ウツツア 73 (72)発明者 フリヂイエシユ ゴエルゲーニユイ ハンガリー国 1115 ブダペスト サカシ ツ アー ウツツア 60／ア (72)発明者 マルギト チヨエルゴエー ハンガリー国 1174 ブダペスト ブリヨ ヴスキー ウツツア ９ (54)【発明の名称】 ５−（置換アミノ）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体および製薬上許 容され得るその酸付加塩、それらの製造法、並びにそれらを活性成分として含んでなる製剤組成 物

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(Ｉ) 【化１】 [式中、Ｑは、水素原子、１ないしそれ以上の窒素およ
    び(または)酸素原子が含まれ、選択的にC1-4アルキル置
    換基を有する六員複素環化合物の基、一般式S(O)pR3(式
    中、ｐは、０〜２の整数を、Ｒ3は直鎖または分枝鎖のC
    1-8アルキル、C2-6アルケニル、選択的に１ないしそれ
    以上のハロゲンもしくはニトロ置換基を有するフェニル
    -C1-4アルキル、または選択的に１ないしそれ以上のニ
    トロ基もしくはトリフルオロメチル基で置換されたフェ
    ニルの各基をそれぞれ表す。)で示される基、または一
    般式NR4R5(式中、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ水素原子、
    直鎖もしくは分枝鎖のC1-12アルキル、C2-6アルケニ
    ル、フェニル-C1-4アルキル、またはジC1-4アルキル−
    アミノ-C1-6アルキルの各基を表す。)で示される基を、
    Ｒ1およびＲ2は、それぞれ水素原子、または直鎖もしく
    は分枝鎖のC1-4アルキル基を、あるいは、Ｒ1およびＲ2
    が一体となって一般式(CH2)n-Y-(CH2)m(ここで、ＹはCH
    2なる基、硫黄原子、または、Ｒ6がフェニル-C1-4アル
    キル基を表す場合の一般式NR6で示される基を、ｎおよ
    びｍは、それぞれ０〜５の整数を表す。)で示される基
    を、Ｚは、一般式NR7R8(式中、Ｒ7およびＲ8は、それぞ
    れ水素原子を、またはC2-6アルケニル、C3-8シクロアル
    キル、もしくはアダマンチルの各基を、または、ハロゲ
    ン原子、ヒドロキシル基、C1-4アルキル基、C1-4アルコ
    キシ基、アミノ基、およびニトロ基よりなる群から選択
    される１ないしそれ以上の置換基を選択的に有するフェ
    ニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル−アミノ-C1-6アルキ
    ル、またはジC1-4アルキル−アミノ-C1-6アルキルの各
    基を、または、選択的にヒドロキシル基、アミノ基、カ
    ルボキシル基、モルホリノカルボニル基、[4-(2-ヒドロ
    キシエチル)-ピペラジン-1-イル]カルボニル基、C1-4ア
    ルコキシ-カルボニル基、または１ないしそれ以上の窒
    素および(または)酸素原子が含まれ、選択的にベンゼン
    環と縮合した五員もしくは六員の飽和もしくは不飽和複
    素環化合物の基で置換されたC1-6アルキル基を、あるい
    は、Ｒ7およびＲ8が一体となって、一般式(CH2)j-W-(CH
    2)kにおいて、ｊおよびｋがそれぞれ１〜３の整数を、
    Ｗが酸素原子、CH2もしくはCHOHなる基、または、Ｒ10
    が水素原子、C1-4アルコキシカルボニル基、または、ヒ
    ドロキシル基およびフェニル基よりなる群から選択され
    る置換基を選択的に有するC1-4アルキル基をそれぞれ表
    す場合の一般式NR10で示される基をそれぞれ表す場合
    の、前記一般式(CH2)j-W-(CH2)kで示される基を表す。)
    で示される基、あるいは、一般式SR9(式中、Ｒ9は、C
    1-4アルコキシ-カルボニル基で置換されたC1-4アルキル
    基を表す。)で示される基をそれぞれ表すが、Ｑが水素
    原子、または一般式S(O)pR3で示される基を表す場合
    は、Ｒ1およびＲ2は、水素原子もしくはC1-4アルキル基
    ではないものとする。]で示される5-(置換アミノ)-1,2,
    4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体、および製薬上
    許容され得るその塩。
  2. 【請求項２】 Ｑが、窒素および(または)酸素原子が含
    まれる六員複素環化合物の基、またはC1-6アルキルチオ
    化合物の基を、Ｒ1およびＲ2が、それぞれ水素原子、ま
    たは直鎖もしくは分枝鎖のC1-4アルキル基を、あるい
    は、Ｒ1およびＲ2が一体となって、(-CH2)4なる基を、
    Ｚが、一般式NR7R8[式中、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ、窒
    素および(または)酸素原子が含まれる六員複素環化合物
    の基を選択的に有する直鎖もしくは分枝鎖のC1-6アルキ
    ル基を表す]で示される基をそれぞれ表す場合の請求項
    １記載の5-(置換アミノ)-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリ
    ミジン誘導体、および製薬上許容され得るその塩。
  3. 【請求項３】 一般式(Ｉ)の化合物が、2-メチルチオ-5
    -[N-(3-モルホリノプロピル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒ
    ドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン、5-ジエチル
    アミノ-7-メチル-2-モルホリノ-1,2,4-トリアゾロ[1,5-
    a]ピリミジン、2-(1-メチルエチルチオ)-5-[N-(3-モル
    ホリノプロピル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-
    トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン、2-(エチルチオ)-5-[N-
    (2-モルホリノエチル)]アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-
    1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン、または2-(メチル
    チオ)-5-[N-(2-モルホリノエチル)]アミノ-6,7,8,9,10,
    11,12,13,14,15-デカヒドロ-シクロドデカ[d]-1,2,4-ト
    リアゾロ[1,5-a]ピリミジンである請求項１記載の5-(置
    換アミノ)-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導
    体、および製薬上許容され得るその塩。
  4. 【請求項４】 一般式(Ｉ)[式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ1、および
    Ｒ2は請求項１に記載のとおり]の5-(置換アミノ)-1,2,4
    -トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体、および製薬上許
    容され得るその塩の製造法であって、一般式(II) 【化２】 [式中、Ｑ、Ｒ1、およびＲ2は前記のとおりであり、Ｌ
    は、離脱基、好ましくはハロゲン原子、O-トリアルキル
    シリル、O-アルキルスルホニル、またはO-アリールスル
    ホニルの各基を表す。]で示されるトリアゾロ誘導体
    を、一般式(III) 【化３】 [式中、Ｚは前記のとおり。]で示されるアミンまたはチ
    オールと反応させる段階と、所望の場合、一般式(Ｉ)の
    化合物を製薬上許容され得るその酸付加塩へと転化し、
    または塩基である一般式(Ｉ)の化合物をその酸付加塩か
    ら遊離させ、あるいは一般式(Ｉ)の塩基の酸付加塩を別
    の酸付加塩へと転化する段階とからなることを特徴とす
    る製造法。
  5. 【請求項５】 過剰量の一般式(III)[Ｒ7およびＲ8は、
    請求項１記載のとおりであって、Ｚは、一般式NR7R8で
    示される化合物の基を表す。]の化合物と反応させる段
    階が含まれる請求項４記載の5-(置換アミノ)-1,2,4-ト
    リアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体、および製薬上許容
    され得るその酸付加塩の製造法。
  6. 【請求項６】 塩基性の酸結合剤の存在下で、プロトン
    性、極性非プロトン性、または非極性非プロトン性の溶
    媒中で、一般式(II)[式中、Ｌは、ハロゲン原子、O-ア
    ルキルスルホニル、またはO-アリールスルホニルの各基
    を表す]の化合物を反応させる段階が含まれる請求項４
    記載の5-(置換アミノ)-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミ
    ジン誘導体、および製薬上許容され得るその酸付加塩の
    製造法。
  7. 【請求項７】 プロトン性溶媒として、脂肪族アルコー
    ルもしくはジオール、極性非プロトン性溶媒としてアセ
    トニトリル、ジメチルホルムアミド、またはテトラヒド
    ロフラン、非極性非プロトン性溶媒として、ベンゼンも
    しくはその同族体、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼ
    ン、またはクロロホルムが用いられる請求項６記載の5-
    (置換アミノ)-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導
    体、および製薬上許容され得るその酸付加塩の製造法。
  8. 【請求項８】 酸結合剤として、第三級塩基、好ましく
    はトリエチルアミンが用いられる請求項６記載の5-(置
    換アミノ)-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導
    体、および製薬上許容され得るその酸付加塩の製造法。
  9. 【請求項９】 極性非プロトン性または非極性非プロト
    ン性の溶媒中で、一般式(II)[式中、Ｌは、O-トリアル
    キルシリル基を表す。]の化合物を反応させる段階が含
    まれる請求項４記載の5-(置換アミノ)-1,2,4-トリアゾ
    ロ[1,5-a]ピリミジン誘導体、および製薬上許容され得
    るその酸付加塩の製造法。
  10. 【請求項10】 極性非プロトン性溶媒として、アセトニ
    トリル、ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフ
    ラン、非極性非プロトン性溶媒として、ベンゼンもしく
    はその同族体、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ま
    たはヘキサメチルジシラザンが用いられる請求項９記載
    の5-(置換アミノ)-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン
    誘導体、および製薬上許容され得るその酸付加塩の製造
    法。
  11. 【請求項11】 同一槽内で製造された一般式(II)[式
    中、Ｌは、O-トリアルキルシリル基を表す。]の化合物
    を一般式(III)のアミンまたはチオールと反応させる段
    階が含まれる請求項４記載の5-(置換アミノ)-1,2,4-ト
    リアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体、および製薬上許容
    され得るその酸付加塩の製造法。
  12. 【請求項12】 室温ないし、用いられた溶媒の、もしく
    は過剰量で用いられた一般式(III)のアミンの沸点の温
    度で反応が実行される請求項４ないし11のいずれかに記
    載の5-(置換アミノ)-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジ
    ン誘導体、および製薬上許容され得るその酸付加塩の製
    造法。
  13. 【請求項13】 製剤に適した不活性の固体もしくは液体
    担体との混合物中に、一般式(Ｉ)[式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ1、
    およびＲ2は、請求項１に記載のとおり。]の5-(置換ア
    ミノ)-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体のう
    ち少なくとも１種類、または製薬上許容され得るその塩
    が活性成分として含まれることを特徴とする製剤組成
    物。
  14. 【請求項14】 請求項13記載の製剤組成物の製造法であ
    って、一般式(Ｉ)の5-(置換アミノ)-1,2,4-トリアゾロ
    [1,5-a]ピリミジン誘導体、または製薬上許容され得る
    その酸付加塩を治療に適した不活性の固体もしくは液体
    担体と混合する段階を含むことを特徴とする製剤組成物
    の製造法。
  15. 【請求項15】 特に陽性筋変力作用および(または)抗ア
    ンギナ作用を有する製剤組成物の製造に用いることがで
    きる一般式(Ｉ)の5-(置換アミノ)-1,2,4-トリアゾロ[1,
    5-a]ピリミジン誘導体、または製薬上許容され得るその
    酸付加塩。
  16. 【請求項16】 一般式(Ｉ)の5-(置換アミノ)-1,2,4-ト
    リアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体、または製薬上許容
    され得るその塩の有効量を患者に投与する段階を含む強
    心性および（または）抗アンギナ性の治療法。
JP4070092A 1991-02-22 1992-02-21 ５−（置換アミノ）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａピリミジン誘導体および製薬上許容され得るその酸付加塩、それらの製造法、並びにそれらを活性成分として含んでなる製剤組成物 Pending JPH05148267A (ja)

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