JPH05148224A - N-containing five-membered heterocyclic compound and its salts - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To provide the subject new compound useful for dysuria such as nervous pollakiuria or nocturnal enuresis, gastric ulcer, the convulsion or hyperanakinesia in e.g. gastritis, arrythmia, congestive heart failure, asthma, Parkinson's disease or stenocardia. CONSTITUTION:The objective compound of formula I [R<1> is formula V (R<5> and R<6> are each aryl, aralkyl or heterocycle; (m) is 0 or 1; A is alkylene) or formula VI; R<2> is H, alkyl or alkylidene; R<3> and R<4> are each alkyl; thick line denotes single or double bond; (n) is 0 or 1; where, in case thick line is single bond, (n)is 1; when thick line is double bond, (n) is 0], e.g. N,N-di- fluorophenylaminoacetonitrile. of the compounds of the formula I, a compound of formula Ia can be obtained by hydrolysis of a compound of formula II. Another compound of formula 15 can be obtained by reaction of a compound of formula III with a compound of formula IV.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】この発明は新規Ｎ含有５員複素環
化合物およびその塩類に関するものであり、医薬の分野
において有用である。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel N-containing 5-membered heterocyclic compound and salts thereof and is useful in the field of medicine.

【０００２】この発明の新規Ｎ含有５員複素環化合物お
よびその塩類は、神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、
不安定膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎など
の疾患における頻尿症、尿失禁などの排尿障害の予防も
しくは治療；胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃酸過多症、食堂
痙攣、胃炎、腸炎、過敏大腸症、腸疝痛、胆のう炎、胆
管炎、幽門痙攣、膵炎、膵炎に伴う疼痛、胆道ジスキネ
ジー、胆のう切除後の後遺症、尿路結石症、膀胱炎、月
経困難症、多汗症、尿路痙攣などにおける痙攣および／
または運動機能低下の予防もしくは治療に有用であり、
さらに、不整脈、うっ血性心不全などの予防もしくは治
療に有用であり、また喘息、パーキンソン病、狭心症な
どの治療に有用性が期待される。The novel N-containing 5-membered heterocyclic compound and salts thereof according to the present invention can be used for urinary frequency, neurogenic bladder, nocturnal enuresis,
Prevention or treatment of urinary disorders such as unstable bladder, bladder spasticity, chronic cystitis, chronic prostatitis, and urinary disorders such as urinary incontinence; gastric ulcer, duodenal ulcer, hyperacidity, cafeteria spasm, gastritis, enteritis, irritability Colitis, colic, cholecystitis, cholangitis, pyloric spasm, pancreatitis, pain associated with pancreatitis, biliary dyskinesia, sequelae after cholecystectomy, urolithiasis, cystitis, dysmenorrhea, hyperhidrosis, urinary spasm. Convulsions and /
Or is useful for the prevention or treatment of decreased motor function,
Further, it is useful for prevention or treatment of arrhythmia, congestive heart failure, etc., and is expected to be useful for treatment of asthma, Parkinson's disease, angina, etc.

【０００３】[0003]

【発明の目的】この発明の目的は前記疾患の予防もしく
は治療に有用な新規Ｎ含有５員複素環化合物およびその
塩類を提供することである。この発明の他の目的は前記
Ｎ含有５員複素環化合物およびその塩類の製造法を提供
することである。この発明の別の目的は前記疾患の予防
もしくは治療剤として有用な前記Ｎ含有５員複素環化合
物およびその塩類を有効成分として含有する製剤を提供
することである。OBJECT OF THE INVENTION The object of the present invention is to provide a novel N-containing 5-membered heterocyclic compound and salts thereof which are useful for the prevention or treatment of the above-mentioned diseases. Another object of the present invention is to provide a method for producing the N-containing 5-membered heterocyclic compound and salts thereof. Another object of the present invention is to provide a preparation containing the N-containing 5-membered heterocyclic compound and salts thereof useful as a prophylactic or therapeutic agent for the above-mentioned diseases as an active ingredient.

【０００４】[0004]

【発明の構成】この発明の目的化合物であるＮ含有５員
複素環化合物は新規であり、下記の一般式で表される。 適な置換基を有していてもよいアリール基、アル（低
級）アルキル基もしくは複素環基、ｍは０または１、お
よびＡは低級アルキレン基を意味する｝で示される で示される基、Ｒ^２は水素、低級アルキル基または低級
アルキリデン基、Ｒ^３およびＲ^４は低級アルキル基、 る。 重結合のとき、ｎは０である。］この発明の化合物
（Ｉ）に関しては、不斉炭素原子または二重結合の存在
に起因する光学異性体が存在することがあり、これらの
異性体またはそれらの混合物もこの発明の化合物（Ｉ）
の範囲内に包含されるものとする。The N-containing 5-membered heterocyclic compound which is the object compound of the present invention is novel and represented by the following general formula. An aryl group which may have a suitable substituent, an ar (lower) alkyl group or a heterocyclic group, m represents 0 or 1, and A represents a lower alkylene group}. A group represented by, R ² is hydrogen, a lower alkyl group or a lower alkylidene group, R ³ and R ⁴ are lower alkyl groups, It In the case of a heavy bond, n is 0. The compound (I) of the present invention may have optical isomers due to the presence of an asymmetric carbon atom or a double bond, and these isomers or a mixture thereof may also be the compound (I) of the present invention.
Shall be included in the range of.

【０００５】この発明に従って、目的化合物（Ｉ）は下
記製造法によって製造することができる。製造法１ 製造例２ 製造例３ 製造例４ According to the present invention, the objective compound (I) can be produced by the following production method. Manufacturing method 1 Production example 2 Production Example 3 Production Example 4

【０００６】製造例５ 製造例６ （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＡは前と
同じ意味である）。 Production Example 5 Production Example 6 (In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and A have the same meanings as above).

【０００７】化合物（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｉ）の
好適な塩類は、慣用の無毒性の医薬として許容される塩
すなわち各種塩基との塩ならびに酸付加塩を挙げること
ができる。より具体的には、アルカリ金属塩（例えば、
ナトリウム塩、カリウム塩，セシウム塩等）、アルカリ
土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩
等）、アンモニウム塩のような無機塩基との塩、有機ア
ミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
コリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジル
エチレンジアミン塩等）のような有機塩基との塩、無機
酸付加塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩等）、有機カルボン酸付加塩または有機スルホン酸
付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）、
塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩（例えば、ア
ルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）等が挙げ
られる。Suitable salts of the compounds (I) and (Ia) to (Ii) include conventional non-toxic pharmaceutically acceptable salts, that is, salts with various bases and acid addition salts. More specifically, alkali metal salts (for example,
Sodium salt, potassium salt, cesium salt, etc.), alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt etc.), salt with inorganic base such as ammonium salt, organic amine salt (eg triethylamine salt, pyridine salt, etc.) Salts with organic bases such as picoline salts, ethanolamine salts, triethanolamine salts, dicyclohexylamine salts, N, N'-dibenzylethylenediamine salts, etc., inorganic acid addition salts (eg hydrochloride, hydrobromide) , Sulfates, phosphates, etc.), organic carboxylic acid addition salts or organic sulfonic acid addition salts (eg formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate) Salt, p-toluenesulfonate, etc.),
Examples thereof include salts with basic amino acids or acidic amino acids (eg, arginine, aspartic acid, glutamic acid, etc.).

【０００８】この明細書の以上および以下の記載におい
て、この発明の範囲内に包含される定義の好適な例およ
び説明を以下詳細に説明する。「低級アルキル」とは、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シルのような直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素数１ないし
６のアルカンの残基を意味し、その好ましい例としては
炭素数１ないし４個のアルキル基が挙げられる。好適な
「複素環基」としては、酸素原子、イオウ原子、窒素原
子等のようなヘテロ原子を少なくとも１個含む飽和また
は不飽和、複素単環基、または複素多環基を意味する。
とりわけ好ましい複素環基としては、窒素原子１〜４個
を含む不飽和３〜８員、さらに好ましくは５または６員
複素単環基、その例として、ピロリル、ピロリニル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オキ
シド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピ
リダジニル、例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、
１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−
トリアゾリル等のトリアゾリル、例えば１Ｈ−テトラゾ
リル、例えば１，２，３−トリアジニル、１，２，４−
トリアジニル、１，３，５−トリアジニル等のトリアジ
ニル等；窒素原子１〜４個を含む飽和３〜８員、さらに
好ましくは５または６員複素単環基、例えばピロリジニ
ル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等；
窒素原子１〜４個を含む不飽和縮合複素環基、例えばイ
ンドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノ
リル、イソキノリル、インダゾリル、ペンゾトリアゾリ
ル等；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む
不飽和３〜８員、さらに好ましくは５または６員複素単
環基、その例として、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４
−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等
のオキサジアゾリル等；酸素原子１〜２個および窒素原
子１〜３個を含む飽和３〜８員、さらに好ましくは５ま
たは６員複素単環基、例えばモルホリニル、シドノニル
等；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不
飽和縮合複素環基、例えばベンズオキサゾリル、ベンズ
オキサジアゾリル等；イオウ原子１〜２個および窒素原
子１〜３個を含む不飽和３〜８員、さらに好ましくは５
または６員複素単環基、その例として、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、例えば１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾ
リル等のチアジアゾリル、ジヒドロチアジニル等；イオ
ウ原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む飽和３〜
８員、さらに好ましくは５または６員複素単環基、例え
ばチアゾリジニル等；イオウ原子１〜２個を含む不飽和
３〜８員、さらに好ましくは５または６員複素単環基、
例えばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオ
ニル等；イオウ原子１〜２個および窒素原子１〜３個を
含む不飽和縮合複素環基、例えばベンゾチアゾリル、ベ
ンゾチアジアゾリル等；酸素原子１個を含む不飽和３〜
８員、さらに好ましくは５〜６員複素単環基、例えばフ
リル等；酸素原子１個およびイオウ原子１〜２個を含む
不飽和３〜８員、さらに好ましくは５または６員複素単
環基、例えばジヒドロオキサチイニル等；イオウ原子１
〜２個を含む不飽和縮合複素環基、例えばベンゾチエニ
ル、ベンゾジチイニル等；酸素原子１個およびイオウ原
子１〜２個を含む不飽和縮合複素環基、例えばペンズオ
キサチイニル等のような複素環基が挙げられ、これらの
「複素環基」はハロゲン、例えば塩素、臭素、ヨウ素ま
たはフッ素、例えばメチル、プロピル等の前記低級アル
キル基等のような適当な１個以上の置換基を有していて
もよい。In the above and subsequent description of the present specification, preferred examples and explanations of the definitions included within the scope of the present invention will be explained in detail below. "Lower alkyl" means
It means a linear or branched C 1-6 alkane residue such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, neopentyl, and hexyl. Is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Suitable "heterocyclic group" means a saturated or unsaturated, heteromonocyclic group or heteropolycyclic group containing at least one hetero atom such as oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom and the like.
Particularly preferred heterocyclic groups are unsaturated 3- to 8-membered, more preferably 5- or 6-membered heteromonocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms, and examples thereof include pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl and the like. N-oxide, dihydropyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, such as 4H-1,2,4-triazolyl,
1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-
Triazolyl such as triazolyl, eg 1H-tetrazolyl, eg 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-
Triazinyl, triazinyl such as 1,3,5-triazinyl, etc .; saturated 3- to 8-membered, more preferably 5- or 6-membered heteromonocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl and the like;
Unsaturated fused heterocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as indolyl, indoridinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, indazolyl, penzotriazolyl; 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms Unsaturated 3- to 8-membered, more preferably 5- or 6-membered heteromonocyclic groups, such as oxazolyl, isoxazolyl, eg 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4
-Oxadiazolyl, oxadiazolyl such as 1,2,5-oxadiazolyl, etc .; saturated 3- to 8-membered, more preferably 5- or 6-membered heteromonocyclic group containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, for example, morpholinyl , Sydnonyl, etc .; unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1-2 oxygen atoms and 1-3 nitrogen atoms, for example, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, etc .; 1-2 sulfur atoms and 1-3 nitrogen atoms. Unsaturation, including 3 to 8 members, more preferably 5
Or a 6-membered heteromonocyclic group, for example, thiazolyl, isothiazolyl, for example 1,2,3-thiadiazolyl,
Thiadiazolyl such as 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, dihydrothiazinyl and the like; saturated 3 to 1 containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms
8-membered, more preferably 5- or 6-membered heteromonocyclic group, such as thiazolidinyl; unsaturated 3- to 8-membered, more preferably 5- or 6-membered heteromonocyclic group containing 1 to 2 sulfur atoms,
For example, thienyl, dihydrodithynyl, dihydrodithionyl, etc .; unsaturated fused heterocyclic groups containing 1-2 sulfur atoms and 1-3 nitrogen atoms, such as benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, etc .; containing 1 oxygen atom Unsaturation 3 ~
8-membered, more preferably 5- or 6-membered heteromonocyclic group such as furyl; unsaturated 3- to 8-membered, more preferably 5- or 6-membered heteromonocyclic group containing one oxygen atom and one or two sulfur atoms. , For example, dihydrooxathinyl; sulfur atom 1
An unsaturated condensed heterocyclic group containing 2 to 2, for example, benzothienyl, benzodithinyl, etc .; an unsaturated condensed heterocyclic group containing 1 oxygen atom and 1 to 2 sulfur atoms, for example, a heterocyclic ring such as benzoxathinyl, etc. Groups, these “heterocyclic groups” have one or more suitable substituents such as halogen, eg chlorine, bromine, iodine or fluorine, such as the lower alkyl groups mentioned above such as methyl, propyl and the like. May be.

【０００９】好適な「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素その他を包含しうる。好適な「低級アルコキ
シ」は直鎖又は分岐のものを包含し、例えばメトキシ、
エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等である。好適な「低級アルキレン」は、
メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、エチル
エチレン、プロピルエチレン、イソプロピルエチレン、
メチルペンタメチレン等の直鎖又は分岐鎖状のアルキレ
ン基が挙げられる。好適な「アリール」はフェニル、ト
リル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル、等を
包含することができ、そしてこれらの基は、たとえば上
述したようなハロゲン、低級アルコキシのような適当な
置換基を１個又はそれ以上有していても良い。好適な
「アル（低級）アルキル」はベンジル、フェネチル、フ
ェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルベンチル、
フェニルヘキシル、ナフチルメチル、ナフチルプロピ
ル、ベンズヒドリル、トリチル、等を包含することがで
き、そしてこれらの基は１個又はそれ以上の次のような
適当な置換基をもつことができる。すなわち既述のよう
な低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル（たとえば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、等）、そ
の他。好適な［低級アルキリデン基］としては、メチレ
ン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブ
チリデン、ｓｅｃ−ブチリデン、イソブチリデン、ヘキ
シリデン、イソヘキシリデン、等が挙げられる。Suitable "halogen" may include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like. Suitable "lower alkoxy" includes straight chain or branched one, for example, methoxy,
Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy and the like. Suitable "lower alkylene" is
Methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene,
Pentamethylene, hexamethylene, propylene, ethylethylene, propylethylene, isopropylethylene,
Examples thereof include linear or branched alkylene groups such as methylpentamethylene. Suitable "aryl" may include phenyl, tolyl, xylyl, cumenyl, mesityl, naphthyl, etc., and these groups may be substituted with suitable substituents such as halogen, lower alkoxy, as defined above. You may have one piece or more. Suitable "ar (lower) alkyl" means benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylbenzil,
Phenylhexyl, naphthylmethyl, naphthylpropyl, benzhydryl, trityl, etc. can be included, and these groups can have one or more suitable substituents such as: That is, lower alkoxy, halogen, lower alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.) as described above, and the like. Suitable [lower alkylidene group] includes methylene, ethylidene, propylidene, isopropylidene, butylidene, sec-butylidene, isobutylidene, hexylidene, isohexylidene and the like.

【００１０】目的化合物（Ｉ）の製造法について次に詳
細に説明する。製造法１ 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）を加水
分解反応に付すことにより製造することができる。加水
分解反応は塩基、または酸（ルイス酸も含む）の存在下
に行うのが好ましい。好適な塩基としては、例えばナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネシウ
ム、カルシウム等のアルカリ土類金属またはそれらの水
酸化物または炭酸塩または炭酸水素塩、例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、
ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン
−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クタン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ
ク−７−エン等のような無機塩基および有機塩基が挙げ
られる。好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、氷酢
酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸
等の有機酸および例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩
化水素、臭化水素等の無機酸が挙げられる。例えばトリ
クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸等のよ
うなルイス酸を使用する脱離は、例えばアニソール、フ
ェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行うのが好まし
い。反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エチレング
リコールジメチルエーテルのような溶媒中またはそれら
の混合物中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒であればその他いかなる溶媒でも反応を行うことがで
きる。液状の塩基または酸も溶媒として使用することが
できる。反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下
ないし加熱下に反応が行われる。The method for producing the object compound (I) will be described in detail below. Production Method 1 Compound (Ia) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (II) to a hydrolysis reaction. The hydrolysis reaction is preferably carried out in the presence of a base or an acid (including a Lewis acid). Suitable bases include, for example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, or hydroxides or carbonates or hydrogen carbonates thereof such as trialkylamines such as trimethylamine and triethylamine,
Picoline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7- Inorganic and organic bases such as ene and the like can be mentioned. Examples of suitable acids include organic acids such as formic acid, acetic acid, glacial acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid and the like, and inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide and the like. Can be mentioned. The elimination using a Lewis acid such as trihaloacetic acid such as trichloroacetic acid or trifluoroacetic acid is preferably performed in the presence of a cation trapping agent such as anisole or phenol. The reaction is usually carried out in a solvent such as water, alcohol such as methanol and ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, ethylene glycol dimethyl ether, or a mixture thereof, but the reaction is adversely affected. The reaction can be carried out in any other solvent as long as the solvent does not affect it. Liquid bases or acids can also be used as solvents. The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating.

【００１１】製造例２ 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）を化
合物（ＩＶ）またはその塩と反応させることにより製造
することができる。この反応は酸の存在下に行うことが
好ましい。好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、氷酢
酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸
等の有機酸および例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩
化水素、臭化水素等の無機酸が挙げられる。例えばトリ
クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸等のよ
うなルイス酸を使用する脱離は、例えばアニソール、フ
ェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行うのが好まし
い。好適な塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水
素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、例えば水素化
カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物、、例えば水
酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸
ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナ
トリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えばカリウム
第三級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、フッ
化カリウム等が挙げられる。反応は通常、水、例えばメ
タノール、エタノール等のアルコール、塩化メチレン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのよ
うな溶媒中またはこれらの混合物中で行われるが、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他いかなる溶媒
でも反応を行うことができる。液状の酸も溶媒として使
用することができる。反応温度は特に限定されないが、
通常は冷却下ないし加熱下に反応が行われる。製造例３ 化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）のニト
ロ基の還元を行い、次いで閉環反応に付すことにより製
造することができる。この反応に適用されうる還元法と
して化学的還元および接触還元が挙げられる還元に使用
される還元剤は、化学的還元剤としては例えばスズ、亜
鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム等
の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化
水素酸等の有機酸または無機酸との組合せ、水素化リチ
ウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素ナトリウムとトリフルオロ酢酸またはピリジンとの
組合わせ、水素化ホウ素ナトリウムと塩化ホスホリルと
の組み合わせ、ボラン−メチルスルフィド錯体、接触還
元の触媒としては例えば白金板、白金海綿、白金黒、コ
ロイド白金、酸化白金、白金線等の白金触媒、例えばパ
ラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジ
ウム−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バ
リウム、パラジウム−炭酸バリウム等のパラジウム触
媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ−ニッケ
ル等のニッケル触媒、例えば還元コバルト、ラネ−コバ
ルト等のコバルト触媒、例えば還元鉄、ラネ−鉄等の鉄
触媒、例えば環元銅、ラネ−銅、ウルマン銅等の銅触媒
等のような常用のものが挙げられる。反応は通常、水、
例えばメタノール、エタノール等のアルコール、塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエー
テルのような溶媒中またはそれらの混合物中で行われる
が、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他いか
なる溶媒でも反応を行うことができる。液状の塩基また
は酸も溶媒として使用することができる。反応温度は特
に限定されないが、通常は冷却下ないし加熱下に反応が
行われる。閉環反応は、塩基の存在下に行われる。好適
な塩基としては製造法１に例示した塩基が挙げられる。 Production Example 2 Compound (Ia) or a salt thereof can be produced by reacting compound (III) with compound (IV) or a salt thereof. This reaction is preferably carried out in the presence of acid. Examples of suitable acids include organic acids such as formic acid, acetic acid, glacial acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid and the like, and inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide and the like. Can be mentioned. The elimination using a Lewis acid such as trihaloacetic acid such as trichloroacetic acid or trifluoroacetic acid is preferably performed in the presence of a cation trapping agent such as anisole or phenol. Suitable bases are, for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, alkaline earth metal hydrides such as calcium hydride, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, such as sodium carbonate. And alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal alkoxides such as potassium tertiary butoxide, potassium fluoride, and the like. The reaction is usually water, alcohol such as methanol and ethanol, methylene chloride,
Chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, N,
The reaction is carried out in a solvent such as N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide or a mixture thereof, but the reaction can be carried out in any other solvent as long as it does not adversely influence the reaction. Liquid acids can also be used as solvents. The reaction temperature is not particularly limited,
Usually, the reaction is carried out under cooling or heating. Production Example 3 Compound (Ic) or a salt thereof can be produced by reducing the nitro group of compound (IV) and then subjecting it to a ring closure reaction. The reducing agents used for reduction include chemical reduction and catalytic reduction as reduction methods applicable to this reaction, and examples of the chemical reducing agent include metals such as tin, zinc and iron or chromium chloride, chromium acetate and the like. And a combination of an organic acid or an inorganic acid such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, A combination of sodium borohydride and trifluoroacetic acid or pyridine, a combination of sodium borohydride and phosphoryl chloride, a borane-methyl sulfide complex, and a catalyst for catalytic reduction is, for example, a platinum plate, platinum sponge, platinum black, colloidal platinum. , Platinum oxide, platinum catalyst such as platinum wire, such as palladium sponge, palladium black, oxidized para Um, palladium-carbon, colloidal palladium, palladium-barium sulfate, palladium catalyst such as palladium-barium carbonate, for example, reduced nickel, nickel oxide, nickel catalyst such as Raney-nickel, for example reduced cobalt, cobalt catalyst such as Raney-cobalt, Examples thereof include conventional ones such as iron catalysts such as reduced iron and Raney-iron, and copper catalysts such as ring-back copper, Raney-copper and Ullmann copper. The reaction is usually water,
For example, it is carried out in a solvent such as an alcohol such as methanol and ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, ethylene glycol dimethyl ether or a mixture thereof, as long as it does not adversely influence the reaction. The reaction can be carried out in any other solvent. Liquid bases or acids can also be used as solvents. The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating. The ring closure reaction is carried out in the presence of a base. Suitable bases include the bases exemplified in the production method 1.

【００１２】製造法４ 化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ）または
その塩を還元反応に付すことにより製造することができ
る。この反応に用いられる還元剤としては、例えば水素
化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムとトリフ
ルオロ酢酸またはピリジンとの組合わせ、水素化ホウ素
ナトリウムと塩化ホスホリルとの組み合わせ、ボラン−
メチルスルフィド錯体、ナトリウムトリ（Ｎ−ベンジル
オキシ−Ｌ−プロリンオキシ）ボロハイドライド等が挙
げられる。反応は通常、例えばメタノール、エタノール
等のアルコール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドのような溶媒中またはこれ
らの混合物中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であればその他いかなる溶媒でも反応を行うことが
できる。反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下
ないし加熱下に反応が行われる。製造法５ 化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉｇ）または
その塩を還元反応に付すことにより製造することができ
る。この反応に適用されうる還元法としては、上記製造
法３で挙げたような常用の還元法が挙げられ、従って上
記説明を参照すればよい。 Production Method 4 Compound (Id) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (Ie) or a salt thereof to a reduction reaction. Examples of the reducing agent used in this reaction include sodium borohydride, a combination of sodium borohydride and trifluoroacetic acid or pyridine, a combination of sodium borohydride and phosphoryl chloride, borane-
Methyl sulfide complex, sodium tri (N-benzyloxy-L-prolineoxy) borohydride and the like can be mentioned. The reaction is usually carried out in a solvent such as alcohol such as methanol and ethanol, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide or a mixture thereof, but it does not adversely influence the reaction. The reaction can be carried out in any other solvent as long as it does not exist. The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating. Production Method 5 Compound (If) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (Ig) or a salt thereof to a reduction reaction. Examples of the reduction method applicable to this reaction include conventional reduction methods such as those mentioned in the above-mentioned production method 3, and therefore the above description may be referred to.

【００１３】製造法６ 化合物（Ｉｈ）またはその塩は、化合物（Ｉｉ）または
その塩を還元反応に付すことにより製造することができ
る。この反応に適用されうる還元法としては、上記製造
法３で挙げたような常用の還元法が挙げられ、従って上
記説明を参照すればよい。製造法１〜６によって得られ
る化合物は、抽出、沈殿、分別結晶、再結晶、クロマト
グラフィーといった常法により、分離、または精製され
る。このようにして製造された目的化合物（Ｉ）は、も
し所望とあれば公知の方法により塩に変えることができ
る。出発物質（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の製
造法に使用すべき試薬および例えば溶媒、反応温度等の
反応条件については例えば後記の製造例を参照すればよ
い。 Production Method 6 Compound (Ih) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (Ii) or a salt thereof to a reduction reaction. Examples of the reduction method applicable to this reaction include conventional reduction methods such as those mentioned in the above-mentioned production method 3, and therefore the above description may be referred to. The compounds obtained by the production methods 1 to 6 are separated or purified by a conventional method such as extraction, precipitation, fractional crystallization, recrystallization and chromatography. The desired compound (I) thus produced can be converted into a salt by a known method if desired. For the reagents to be used in the method for producing the starting materials (II), (III) and (IV) and reaction conditions such as a solvent and a reaction temperature, for example, the production examples described below may be referred to.

【００１４】この発明の目的化合物およびその塩類は、
神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱
痙縮、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎などの疾患における頻
尿症、尿失禁などの排尿障害の予防もしくは治療；胃潰
瘍、十二指腸潰瘍、胃酸過多症、食堂痙攣、胃炎、腸
炎、過敏大腸症、腸疝痛、胆のう炎、胆管炎、幽門痙
攣、膵炎、膵炎に伴う疼痛、胆道ジスキネジー、胆のう
切除後の後遺症、尿路結石症、膀胱炎、月経困難症、多
汗症、尿路痙攣などにおける痙攣および／または運動機
能低下の予防もしくは治療に有用であり、さらに、不整
脈、うっ血性心不全などの予防もしくは治療に有用であ
り、また喘息、パーキンソン病、狭心症などの治療に有
用性が期待される。The object compound of the present invention and salts thereof are
Prevention or treatment of urinary disorders such as urinary frequency, urinary bladder, nocturnal enuresis, unstable bladder, bladder spasticity, chronic cystitis, chronic prostatitis, urinary incontinence; gastric ulcer, duodenal ulcer, Hyperacidity, eating cramps, gastritis, enteritis, irritable colitis, colic, cholecystitis, cholangitis, pylorus spasm, pancreatitis, pain associated with pancreatitis, biliary dyskinesia, sequelae after cystectomy, urolithiasis, cystitis. , Is useful for the prevention or treatment of convulsions and / or motor dysfunction in dysmenorrhea, hyperhidrosis, urinary spasm, etc., and is also useful for the prevention or treatment of arrhythmias, congestive heart failure, etc., and asthma, It is expected to be useful for treating Parkinson's disease, angina, etc.

【００１５】この発明の目的化合物およびその塩類の有
用性を実証するため、この発明の代表的化合物の薬理試
験データを以下に示す。ラット圧負荷頻尿モデルにおけ
る膀胱収縮の抑制に関する試験 ［Ｉ］試験方法 体重２４０−４００ｇの雄性スプラーグ・ドーリーラッ
トをウレタン（１．０ｇ／ｋｇ）皮下注射で麻酔した。
腹部正中切開により膀胱を露出させ、膀胱内圧を以下の
ように記録した。ステンレス管（外径１．２ｍｍ、長さ
５ｃｍ）の一端に付けたバルーンを膀胱ドームへの小切
関を通して膀胱内に挿入した。管の他端に圧トランスデ
ューサーを連結した。尿管を結紮して切断し、膀胱側の
切断端にポリエチレン管カニューレを挿入し、尿を外に
導いた。膀胱に水を満たして過剰膀胱運動（利尿筋の収
縮運動過剰）を惹起した。膀胱内のバルーンは約１０ｍ
ｍＨｇの水圧をかけた。総頸動脈から全身血圧と心拍数
を計測した。水による圧負荷に対する膀胱の収縮反応が
一定となった時点で、試験化合物を静脈内投与した。 ［ＩＩ］試験化合物 ２−（２，２−ジ−Ｐ−フルオロフェニル）ビニル−３
−イソプロピリデン−５，５−ジメチルピロリジン塩酸
塩 ［ＩＩＩ］試験結果 抑制率 １００％ （１ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．）In order to demonstrate the usefulness of the target compound of the present invention and salts thereof, pharmacological test data of representative compounds of the present invention are shown below. Test on suppression of bladder contraction in rat pressure overload urination model [I] Test method Male Sprague Dawley rats weighing 240-400 g were anesthetized by subcutaneous injection of urethane (1.0 g / kg).
The bladder was exposed by a midline abdominal incision and intravesical pressure was recorded as follows. A balloon attached to one end of a stainless steel tube (outer diameter 1.2 mm, length 5 cm) was inserted into the bladder through a small cut into the bladder dome. A pressure transducer was connected to the other end of the tube. The ureter was ligated and cut, and a polyethylene tube cannula was inserted into the cut end on the bladder side to guide the urine to the outside. The bladder was filled with water to induce excessive bladder movement (hyperdiuretic contraction movement). The balloon in the bladder is about 10m
A water pressure of mHg was applied. Systemic blood pressure and heart rate were measured from the common carotid artery. The test compound was administered intravenously when the contraction response of the bladder to the pressure load with water became constant. [II] Test compound 2- (2,2-di-P-fluorophenyl) vinyl-3
-Isopropylidene-5,5-dimethylpyrrolidine hydrochloride [III] test results Inhibition rate 100% (1 mg / kg i.v.)

【００１６】治療または予防のために、この発明の目的
化合物（Ｉ）は、経口投与、非経口投与および外用投与
に適した有機もしくは無機固体状もしくは液状のような
医薬として許容される担体とともに前記化合物を有効成
分として含有する慣用の医薬製剤の形で使用される。医
薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固体状で
あってもよく、また溶液、懸濁液、シロップ、エマルジ
ョン、レモネードなどのような液状であってもよい。必
要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤およびそ
の他、乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、白土、ショ糖、コーンスターチ、
タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリー
ブ油、カカオ脂、エチレングリコールなどのような慣用
添加剤が含まれていてもよい。化合物（Ｉ）の投与量
は、患者の年齢、条件、疾患の種類、使用する化合物
（Ｉ）の種類などによって変化する。一般的には１日あ
たり０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲もしくはそれ以
上を患者に投与すればよい。この発明の目的化合物
（Ｉ）は平均１回投与量約０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、
０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍ
ｇ、１００ｍｇを疾患の治療に投与すればよい。For the purpose of treatment or prophylaxis, the compound (I) of the present invention is used in combination with a pharmaceutically acceptable carrier such as an organic or inorganic solid or liquid suitable for oral administration, parenteral administration and external administration. It is used in the form of a conventional pharmaceutical preparation containing the compound as an active ingredient. The pharmaceutical preparation may be solid such as tablets, granules, powders and capsules, or liquid such as solutions, suspensions, syrups, emulsions and lemonades. Auxiliary agents, stabilizers, wetting agents and others in the above-mentioned preparations as required, lactose, citric acid, tartaric acid, stearic acid, magnesium stearate, clay, sucrose, corn starch,
Conventional additives such as talc, gelatin, agar, pectin, peanut oil, olive oil, cocoa butter, ethylene glycol and the like may be included. The dose of compound (I) varies depending on the patient's age, condition, type of disease, type of compound (I) used, and the like. Generally, a daily dose in the range of 0.01 mg to about 500 mg or more may be administered to the patient. The object compound (I) of this invention is an average single dose of about 0.05 mg, 0.1 mg,
0.25mg, 0.5mg, 1mg, 20mg, 50m
g, 100 mg may be administered to treat the disease.

【００１７】以下、この発明を製造例および実施例に従
って説明する。製造例１ Ｎ，Ｎ−ジ−Ｐ−フルオロフェニルアミン（１８．８５
ｇ）の酢酸（４０ｍｌ）溶液に３７％ホルマリン（７．
０ｍｌ）とシアン化ナトリウム（４．６７ｇ）を５〜７
℃で加え、４５℃で２時間攪拌する。冷却後、水酸化ナ
トリウム溶液でアルカリ性にし、ジイソプロピルエーテ
ルで抽出する。抽出液を水酸化ナトリウム溶液および食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に留去する。残渣を減圧蒸留により精製して、Ｎ，Ｎ
−ジ−Ｐ−フルオロフェニルアミノアセトニトリル（１
５．４７ｇ）を得る。 ｂｐ：１１６−１７１℃／０．０９ｍｍＨｇ ＩＲ（ニート）：２２４０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：４．４０（２Ｈ，ｓ），
６．８０−７．３０（８Ｈ，ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４（Ｍ^＋），２０４製造例２ 製造例１と同様にして下記化合物を得る。 Ｎ，Ｎ−ジ−Ｐ−メトキシフェニルアミノアセトニトリ
ル ＩＲ（ヌジョール）：１５００，１２４０，１０３５，
８２０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：３．７０（６Ｈ，ｓ），
４．３０（２Ｈ，ｓ），６．６６−７．００（８Ｈ，
ｍ）The present invention will be described below in accordance with manufacturing examples and examples.
I will explain.Production example 1 N, N-di-P-fluorophenylamine (18.85
g) in acetic acid (40 ml) in 37% formalin (7.
0 ml) and sodium cyanide (4.67 g) 5-7
Add at 0 ° C and stir at 45 ° C for 2 hours. After cooling,
Make alkaline with thorium solution and diisopropyl ether
To extract. Extract the extract with sodium hydroxide solution and
Wash with brine, dry over magnesium sulfate, and depressurize the solvent.
Distill under. The residue is purified by vacuum distillation to give N, N
-Di-P-fluorophenylaminoacetonitrile (1
5.47 g) are obtained. bp: 116-171 ° C / 0.09mmHg IR (neat): 2240cm^-1  NMR (CDCl_Three, Δ): 4.40 (2H, s),
6.80-7.30 (8H, m) MS (m / z): 244 (M⁺), 204Production example 2 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 1. N, N-di-P-methoxyphenylaminoacetonitol
Le IR (Nujol): 1500, 1240, 1035,
820 cm^-1  NMR (CDCl_Three, Δ): 3.70 (6H, s),
4.30 (2H, s), 6.66-7.00 (8H,
m)

【００１８】製造例３ ヨードアセトニトリル（１９．２０ｇ）とＮ−フェニル
ベンジルアミン（２１．０４ｇ）のアセトン（３ｍｌ）
溶液を１００℃で５時間加熱する。冷却後、溶液をジイ
ソプロピルエーテルと水酸化ナトリウム溶液の間で分配
させる。有機層を分取し、溶媒を減圧下に留去する。残
渣をトルエンを溶出液とするシリカゲルカラムカラムク
ロマトグラフィーで精製して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェ
ニルアミノアセトニトリル（８．４２ｇ）を油状物とし
て得る。 ＩＲ（ニート）：２２５０，１６００，１５００ｃｍ
^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：４．０３（２Ｈ，ｓ），
４．４７（２Ｈ，ｓ），６．７６−７．４３（１０Ｈ，
ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２２（Ｍ^＋）製造例４ ３−（２−ピリジル）−３−フェニルプロピオン酸
（３．０３ｇ）と尿素（０．６２ｇ）の混合物を１５０
℃で５時間加熱する。冷却後、混合物をクロロホルムと
メタノールの混合溶媒（９５：５）を溶出液とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（２
−ピリジル）−３−フェニルプロピオンアミド（２．３
０ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１４，５Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，
９Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），
５．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．９８−７．６３（８Ｈ，ｍ），８．４３−
８．６０（１Ｈ，ｍ）製造例５ ３−（２−ピリジル）−３−フェニルプロピオンアミド
（２．３０ｇ）、メタンスルホニルクロリド（２．３０
ｇ）およびトリエチルアミン（２．０ｇ）の塩化メチレ
ン（５ｍｌ）溶液を室温で２日間攪拌し、溶液をクロロ
ホルムと水酸化ナトリウム溶液の間で分配させる。有機
層を分取し、減圧下に溶媒を留去する。残渣をクロロホ
ルムと酢酸エチルとの混合溶媒（９：１）を溶出液とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３
−（２−ピリジル）−３−フェニルプロピオニトリル
（１．５５ｇ）を油状物として得る。 ＩＲ（ニート）：２２４０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８，１８Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１８
Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．００
−７．６６（８Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ）[0018]Production Example 3 Iodoacetonitrile (19.20 g) and N-phenyl
Benzylamine (21.04g) in acetone (3ml)
The solution is heated at 100 ° C. for 5 hours. After cooling the solution
Partition between sopropyl ether and sodium hydroxide solution
Let The organic layer is separated and the solvent is distilled off under reduced pressure. The rest
The residue is a silica gel column column with toluene as the eluent.
Purified by chromatography, N-benzyl-N-phene
Nylaminoacetonitrile (8.42 g) as an oil
Get IR (neat): 2250, 1600, 1500 cm
^-1  NMR (CDCl_Three, Δ): 4.03 (2H, s),
4.47 (2H, s), 6.76-7.43 (10H,
m) MS (m / z): 222 (M⁺)Production Example 4 3- (2-pyridyl) -3-phenylpropionic acid
150 (3.03 g) and urea (0.62 g) mixture
Heat at 5 ° C for 5 hours. After cooling, the mixture was mixed with chloroform.
Silica with a mixed solvent of methanol (95: 5) as the eluent
Purify by Kagel column chromatography to give 3- (2
-Pyridyl) -3-phenylpropionamide (2.3
0 g) is obtained. NMR (CDCl_Three, Δ): 2.79 (1H, dd, J
= 14,5 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 14,
9Hz), 4.60 (1H, dd, J = 5, 9Hz),
5.30 (1H, brs), 5.66 (1H, br)
s), 6.98-7.63 (8H, m), 8.43-
8.60 (1H, m)Production Example 5 3- (2-pyridyl) -3-phenylpropionamide
(2.30 g), methanesulfonyl chloride (2.30 g)
g) and triethylamine (2.0 g) methyl chloride
Solution (5 ml) was stirred at room temperature for 2 days and the solution was
Partition between form and sodium hydroxide solution. Organic
The layers are separated and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is chloropho
Eluate the mixed solvent of Rum and ethyl acetate (9: 1)
Purify by silica gel column chromatography.
-(2-Pyridyl) -3-phenylpropionitrile
(1.55 g) is obtained as an oil. IR (neat): 2240 cm^-1  NMR (CDCl_Three): 3.30 (1H, dd, J =
8,18Hz), 3.40 (1H, dd, J = 8, 18)
Hz), 4.37 (1H, q, J = 8Hz), 7.00
-7.66 (8H, m), 8.56 (1H, d, J = 5
Hz)

【００１９】製造例６ 水素化ナトリウム（６０％、２．６１ｇ）のテトラヒド
ロフラン（８０ｍｌ）中懸濁液にジエチルシアノメチル
ホスホナート（１０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（７
０ｍｌ）溶液を氷浴冷却下に加える。２時間攪拌後、混
合物にジ−Ｐ−フルオロフェニルケトン（８．６２ｇ）
のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を加える。５日
間攪拌後、溶液を氷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、混合物
に食塩を加える。有機層を分取し、水層をジイソプロピ
ルエーテルで抽出する。有機層と抽出液を合わせ、食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を
留去する。残渣を石油エーテルとジイソプロピルエーテ
ルの混合物で粉末化し、３，３−ジ−Ｐ−フルオロフェ
ニル−２−プロペノニトリル（５．９９ｇ）を得る。 ｍｐ：７８−７９℃ ＩＲ（ヌジョール）：２２００ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：５．６３（１Ｈ，ｓ），６．
９０−７．６０（８Ｈ，ｓ）製造例７ ３，３−ジフェニルプロピオン酸（５０．７ｇ）の塩化
メチレン（１００ｍｌ）中懸濁液に、塩化チオニル（２
７．９９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの５
滴を加え、４時間攪拌する。メルドラムの酸（３２．２
９ｇ）のピリジン（７０．０９ｇ）と塩化メチレン（１
００ｍｌ）の溶液に、上記溶液を４〜１３℃で滴下し、
室温で一夜攪拌する。溶液に氷（１５０ｇ）と塩化メチ
レン（２００ｍｌ）を加え、混合物を濃塩酸（６０ｍ
ｌ）で酸性にする。有機層を分取し、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣にメタノール
（３５０ｍｌ）を加え、４．５時間還流する。冷却後、
溶媒を減圧下に留去し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混
合溶媒（８：１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、５，５−ジフェニル−３−
オキソ−ペンタン酸メチルを油状物として得る。この油
状物を石油エーテルから再結晶して、第１の収量（４
３．０８ｇ）を得る。濾液を減圧濃縮し、石油エーテル
で粉末化して、第２の収量（２．１６ｇ）を得る。 ｍｐ：５５−５６．５℃ ＩＲ（ヌジョール）：１７４０，１７１０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：３．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２０（１０Ｈ，ｓ）[0019]Production Example 6 Tetrahydr of sodium hydride (60%, 2.61 g)
Diethyl cyanomethyl in suspension in lofran (80 ml)
Phosphonate (10.5 g) in tetrahydrofuran (7
0 ml) solution is added under ice bath cooling. After stirring for 2 hours, mix
Compound with di-P-fluorophenyl ketone (8.62 g)
Tetrahydrofuran solution (50 ml) is added. 5th
After stirring for a while, the solution was poured into ice water (100 ml) and the mixture was
Add salt to. Separate the organic layer and separate the aqueous layer from diisopropyl
Extract with ruether. Combine the organic layer and the extract, and add salt
Wash with water, dry over sodium sulfate and remove the solvent under reduced pressure.
Distill off. The residue is petroleum ether and diisopropyl ether.
Powdered with a mixture of 3,3-di-P-fluorophene
Nyl-2-propenonitrile (5.99 g) is obtained. mp: 78-79 ° C IR (nujol): 2200 cm^-1  NMR (CDCl_Three): 5.63 (1H, s), 6.
90-7.60 (8H, s)Production Example 7 Chlorination of 3,3-diphenylpropionic acid (50.7g)
To a suspension in methylene (100 ml) thionyl chloride (2
7.99 g) and 5 of N, N-dimethylformamide
Add drops and stir for 4 hours. Meldrum's acid (32.2
9 g) pyridine (70.09 g) and methylene chloride (1
00 ml) solution, the above solution was added dropwise at 4 to 13 ° C,
Stir overnight at room temperature. Add ice (150 g) and methyl chloride to the solution.
Ren (200 ml) was added and the mixture was concentrated hydrochloric acid (60 m).
Acidify with l). Separate the organic layer and add sodium bicarbonate.
Rinse with aqueous sodium chloride solution, water and saline and wash with sodium sulfate.
Dry and evaporate the solvent under reduced pressure. Methanol in the residue
(350 ml) is added and the mixture is refluxed for 4.5 hours. After cooling
The solvent was distilled off under reduced pressure, and n-hexane and ethyl acetate were mixed.
Silica gel column chromatography with combined solvent (8: 1) as eluent
Purified by chromatography, 5,5-diphenyl-3-
Methyl oxo-pentanoate is obtained as an oil. This oil
The product was recrystallized from petroleum ether to give a first yield (4
3.08 g) are obtained. The filtrate is concentrated under reduced pressure and petroleum ether is added.
Triturate with to give a second yield (2.16 g). mp: 55-56.5 ° C IR (nujol): 1740, 1710 cm^-1  NMR (CDCl_Three, Δ): 3.30 (2H, d, J
= 7 Hz), 3.63 (3H, s), 4.56 (1H,
t, J = 7 Hz), 7.20 (10H, s)

【００２０】製造例８ 酢酸ナトリウム（７．０２ｇ）の３７％ホルマリン
（６，７８ｇ）溶液に５，５−ジフェニル−３−オキソ
−ペンタン酸メチル（２０．０ｇ）のメタノール（９０
ｍｌ）溶液を２５〜３０℃で滴下する。１時間攪拌後、
混合物を水（２１０ｍｌ）と酢酸エチル（３００ｍｌ）
との間で分配させる。有機層を分取し、食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し
て、粗生成物を得る。２−ニトロプロパン（６．３１
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液
に、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール中，１
３．６６ｇ）を４〜８℃で加え、３０分間攪拌する。こ
の溶液に上記粗生成物５，５−ジフェニル−３−ケト−
２−エチリデンペンタン酸メチル（２３．４１ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液を４
〜１０℃で滴下し、室温で１夜攪拌する。溶媒を減圧下
に留去し、残渣に氷水（１００ｍｌ）を加え、ジイソプ
ロピルエーテルと酢酸エチルの混合物で抽出する。抽出
液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を減圧
下に濃縮する。残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合
溶媒（７：１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、５，５−ジフェニル−３−オ
キソ−２−（２−メチル−２−ニトロプロピルペンタン
酸メチル（１４．６５ｇ）を得る。 ＩＲ（ニート）：１７４０，１７１５，１５３５ｃｍ
^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３５（３Ｈ，ｓ），
１．４６（３Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），３．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），３．
４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６０（３Ｈ，
ｓ），４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．００−
７．２０（１０Ｈ，ｍ）製造例９ ５，５−ジフェニル−３−オキソ−２−（２−メチル−
２−ニトロ）−プロピルペンタン酸メチル（８．０ｇ）
の２−メトキシエタノール（１０７ｍｌ）溶液に希硫酸
（水１８ｍｌ，濃硫酸４．１ｍｌ）を加え、１００℃で
２４時間攪拌する。冷却後、水（５０ｍｌ）を加え、ジ
イソプロビルエーテルで抽出する。抽出液を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去す
る。残渣を石油エーテルで粉末化する。結晶をジイソプ
ロピルエーテル（１４．５ｍｌ）から再結晶して、１，
１−ジフェニル−６−メチル−６−ニトロ−ヘプタン−
３−オン（４．１０ｇ）を得る。 ｍｐ：８９−９１℃ ＩＲ（ヌジョール）：１７００，１５２５ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３δ）：１．４３（６Ｈ，ｓ），１．
８６−２．４０（４Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
００−７．３０（１０Ｈ，ｍ）[0020]Production Example 8 37% formalin of sodium acetate (7.02g)
To the (6,78 g) solution was added 5,5-diphenyl-3-oxo.
-Methyl pentanoate (20.0 g) in methanol (90
ml) solution is added dropwise at 25-30 ° C. After stirring for 1 hour,
Mix the mixture with water (210 ml) and ethyl acetate (300 ml)
To be distributed between and. Separate the organic layer and wash with saline.
Dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to remove the solvent.
To obtain a crude product. 2-nitropropane (6.31
g) solution of N, N-dimethylformamide (70 ml)
And sodium methoxide (1% in 28% methanol)
3.66 g) is added at 4-8 ° C and stirred for 30 minutes. This
To a solution of the above crude product 5,5-diphenyl-3-keto-
Of methyl 2-ethylidenepentanoate (23.41 g)
N, N-dimethylformamide (100 ml) solution was added to 4
Add dropwise at -10 ° C and stir overnight at room temperature. Solvent under reduced pressure
It was distilled off, and ice water (100 ml) was added to the residue.
Extract with a mixture of ropyl ether and ethyl acetate. Extraction
Wash the solution with water, dry over sodium sulfate, and vacuum the solution.
Concentrate below. Mix the residue with n-hexane and ethyl acetate
Silica gel column chromatography with solvent (7: 1) as eluent
Purified by chromatography, 5,5-diphenyl-3-o
Xo-2- (2-methyl-2-nitropropyl pentane
Methyl acid (14.65 g) is obtained. IR (neat): 1740, 1715, 1535 cm
^-1  NMR (CDCl_Three, Δ): 1.35 (3H, s),
1.46 (3H, s), 2.36 (2H, d, J = 6H
z), 3.33 (2H, dd, J = 8, 2Hz), 3.
46 (1H, t, J = 6Hz), 3.60 (3H,
s), 4.60 (1H, t, J = 8Hz), 7.00-
7.20 (10H, m)Production Example 9 5,5-diphenyl-3-oxo-2- (2-methyl-
Methyl 2-nitro) -propylpentanoate (8.0 g)
Dilute sulfuric acid in a solution of 2-methoxyethanol (107 ml).
(18 ml of water, 4.1 ml of concentrated sulfuric acid) was added, and at 100 ° C
Stir for 24 hours. After cooling, add water (50 ml) and
Extract with isoprovir ether. Wash the extract with water
Dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure
It Triturate the residue with petroleum ether. Crystals
Recrystallize from ropyl ether (14.5 ml) to give 1,
1-diphenyl-6-methyl-6-nitro-heptane-
3-one (4.10 g) is obtained. mp: 89-91 ° C IR (nujol): 1700, 1525 cm^-1 NMR (CDCl_Threeδ): 1.43 (6H, s), 1.
86-2.40 (4H, m), 3.33 (2H, d, J
= 8 Hz), 4.51 (1H, t, J = 8 Hz), 7.
00-7.30 (10H, m)

【００２１】製造例１０ 鉄粉（０．３７ｇ）と塩化アンモニウム（０．０７ｇ）
のエタノール（１０ｍｌ）および水（３ｍｌ）中懸濁液
に５，５−ジフェニル−３−オキソ−２−（２−メチル
−２−ニトロプロピル）ペンタン酸メチル（０．５０
ｇ）を７４〜７８℃で 加え、８０℃で４時間攪拌す
る。不溶物質を濾去し、濾液の溶媒を減圧下で留去す
る。残渣に炭酸水素ナトリウム水素ナトリウム飽和溶液
を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去す
る。ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物から再結晶して
５，５−ジメチル−２−（２，２−ジフェニルエチル）
−１−ピロリン−３−カルボン酸メチルを得る。 ｍｐ：９６−９７．５℃ ＩＲ（ヌジョール）：１７３０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３δ）：１．１０（３Ｈ，ｓ），１．
４２（３Ｈ，ｓ），１．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５，
９Ｈｚ），２．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈ
ｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５，９Ｈｚ），
３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ），３．６８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５，９Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，
ｓ），４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０−
７．３５（１０Ｈ，ｍ） Production Example 10 Iron powder (0.37 g) and ammonium chloride (0.07 g)
Was suspended in ethanol (10 ml) and water (3 ml) to give methyl 5,5-diphenyl-3-oxo-2- (2-methyl-2-nitropropyl) pentanoate (0.50).
g) is added at 74-78 ° C and stirred at 80 ° C for 4 hours. The insoluble material is filtered off and the solvent of the filtrate is distilled off under reduced pressure. To the residue is added a saturated sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with brine, dried over sodium sulfate and the solvent evaporated under reduced pressure. Recrystallized from a mixture of n-hexane and ethyl acetate to give 5,5-dimethyl-2- (2,2-diphenylethyl).
Methyl -1-pyrroline-3-carboxylate is obtained. mp: 96-97.5 ° C. IR (nujol): 1730 cm ⁻¹ NMR (CDCl ₃ δ): 1.10 (3H, s), 1.
42 (3H, s), 1.92 (1H, dd, J = 15,
9Hz), 2.15 (1H, dd, J = 15.6H
z), 2.82 (1H, dd, J = 15,9Hz),
3.13 (1H, dd, J = 9, 6Hz), 3.68
(1H, dd, J = 15, 9Hz), 3.73 (3H,
s), 4.56 (1H, t, J = 9Hz), 7.0-
7.35 (10H, m)

【００２２】製造例１１ 水素化リチウムアルミニウム（１．３６ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（４５ｍｌ）中懸濁液に５，５−ジメチル−
２−（２，２−ジフェニルエチル）−１−ピロリン−３
−カルボン酸メチル（１．５０ｇ）を２３〜２８℃で加
える。４．５時間攪拌後、過剰の水素化リチウムアルミ
ニウムを希塩酸で分解し、水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ性にする。不溶物質を濾去し、濾液を酢酸エチルで
抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をｎ−ヘキサン
と酢酸エチルの混合物から再結晶して、２−（２，２−
ジフェニルエチル）−３−ヒドロキシメチル−５，５−
ジメチルピロリジン（１．０９ｇ）を得る。 ｍｐ：１３３．５−１３６．５℃ ＩＲ（ヌジョール）：３３００，１０５０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．０２（３Ｈ，ｓ），
１．２０（３Ｈ，ｓ），１．１０−２．００（２Ｈ，
ｍ）２．２０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．００（１
Ｈ，ｂｒｓ），３．２０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．
０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５，７Ｈｚ），４．２６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ），７．００−７．３５（１
０Ｈ，ｍ）製造例１２ ２−（２，２−ジフェニルエチル）−３−ヒドロキシメ
チル−５，５−ジメチルピロリジン（０．９７ｇ）とト
リエチルアミン（０．３８ｇ）のアセトン水溶液（水４
ｍｌ、アセトン１０ｍｌ）中懸濁液に、ジ−ｔ−ブチル
ジカルボナート（０．８２ｇ）を加え、室温で一夜攪拌
する。溶液に水（２５ｍｌ）を加え、１時間攪拌する。
得られた沈殿を濾取し、乾燥する。ジエチルエーテルか
ら再結晶して、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２，２−ジフェニルエチル）−３−ヒドロキシメチル
−５，５−ジメチルピロリジン（０．９９ｇ）を得る。 ｍｐ：１５１−１５２℃（分解） ＩＲ（ヌジョール）：３４００，１７４５ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．０３（３Ｈ，ｓ），
１．２２（３Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４
０−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７０−２．４６（５
Ｈ，ｍ），２．８５−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．３０
−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７，９Ｈｚ），７．００．７．３３（１０Ｈ，ｍ） Preparation Example 11 A suspension of lithium aluminum hydride (1.36 g) in tetrahydrofuran (45 ml) was added with 5,5-dimethyl-.
2- (2,2-diphenylethyl) -1-pyrroline-3
-Methyl carboxylate (1.50 g) is added at 23-28 ° C. After stirring for 4.5 hours, excess lithium aluminum hydride is decomposed with dilute hydrochloric acid and made alkaline with sodium hydroxide solution. The insoluble material is filtered off and the filtrate is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with brine, dried over sodium sulfate and the solvent evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from a mixture of n-hexane and ethyl acetate to give 2- (2,2-
Diphenylethyl) -3-hydroxymethyl-5,5-
Dimethylpyrrolidine (1.09 g) is obtained. mp: 133.5-136.5 ° C. IR (nujol): 3300, 1050 cm ⁻¹ NMR (CDCl ₃ , δ): 1.02 (3H, s),
1.20 (3H, s), 1.10-2.00 (2H,
m) 2.20-3.00 (4H, m), 3.00 (1
H, brs), 3.20-3.70 (2H, m), 4.
07 (1H, dd, J = 15,7Hz), 4.26 (1
H, dd, J = 7, 9 Hz), 7.00-7.35 (1
OH, m) Production Example 12 2- (2,2-diphenylethyl) -3-hydroxymethyl-5,5-dimethylpyrrolidine (0.97 g) and triethylamine (0.38 g) in acetone (water 4
ml, acetone 10 ml), di-t-butyldicarbonate (0.82 g) is added to the suspension, and the mixture is stirred at room temperature overnight. Water (25 ml) is added to the solution and stirred for 1 hour.
The precipitate obtained is filtered off and dried. Recrystallized from diethyl ether to give Nt-butoxycarbonyl-2-
(2,2-Diphenylethyl) -3-hydroxymethyl-5,5-dimethylpyrrolidine (0.99 g) is obtained. mp: 151-152 ° C. (decomposition) IR (nujol): 3400, 1745 cm ⁻¹ NMR (CDCl ₃ , δ): 1.03 (3H, s),
1.22 (3H, s), 1.46 (9H, s), 1.4
0-1.65 (1H, m), 1.70-2.46 (5
H, m), 2.85-3.13 (1H, m), 3.30.
-3.60 (2H, m), 4.25 (1H, dd, J =
7,9Hz), 7.00.7.33 (10H, m)

【００２３】製造例１３ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２，２−ジフェニ
ルメチル）−３−ヒドロキシメチル−５，５−ジメチル
ピロリジン（０．８９ｇ）とトリエチルアミン（０．２
６ｇ）とのテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液に、メタ
ンスルホニルクロリド（０．２５ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（２ｍｌ）溶液を３〜９℃で加える。３時間攪拌
後、混合物に食塩水を加える。有機層を分取し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をク
ロロホルムとメタノールの混合溶媒（４０：１）を溶出
液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２，２−ジフ
ェニルエチル）−３−メシルオキシメチル−５，５−ジ
メチルピロリジン（０．９４ｇ）を油状物として得る。 ＩＲ（ニート）：１７６０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．０６（３Ｈ，ｓ），
１．２３（３Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５
２−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７５−２．４６（４
Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．２０
（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ），７．００−
７．３５（１０Ｈ，ｍ）製造例１４ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２，２−ジフェニ
ルエチル）−３−メシルオキシメチル−５，５−ジメチ
ルピロリジン（０．７８ｇ）とヨウ化ナトリウム（０．
３１ｇ）のヘキサメチルりん酸トリアミド（０．８ｍ
ｌ）およびベンゼン（８ｍｌ）中混合物を７０℃で４時
間攪拌する。冷却後、混合物を食塩水とジイソプロピル
エーテルとの間で分配させる。有機層を分取し、チオス
ルホン酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をｎ
−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２５：１）を溶出
液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２，２−ジフ
ェニルエチル）−３−ヨードメチル−５，５−ジメチル
ピロリジン（０．７６ｇ）を油状物として得る。 ＩＲ（ニート）：１７６０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．０８（３Ｈ，ｓ），
１．２２（３Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４
０−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７５−２．４２（４
Ｈ，ｍ），２．７２−３．２５（３Ｈ，ｍ），４．２７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．００−７．３０（１０
Ｈ，ｍ） Production Example 13 Nt-butoxycarbonyl-2- (2,2-diphenylmethyl) -3-hydroxymethyl-5,5-dimethylpyrrolidine (0.89 g) and triethylamine (0.2
To a solution of 6 g) in tetrahydrofuran (8 ml) is added a solution of methanesulfonyl chloride (0.25 g) in tetrahydrofuran (2 ml) at 3-9 ° C. After stirring for 3 hours, brine is added to the mixture. The organic layer is separated, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of chloroform and methanol (40: 1) as an eluent to give Nt-butoxycarbonyl-2- (2,2-diphenylethyl) -3-mesyloxymethyl. -5,5-Dimethylpyrrolidine (0.94g) is obtained as an oil. IR (neat): 1760 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 1.06 (3H, s),
1.23 (3H, s), 1.46 (9H, s), 1.5
2-1.63 (1H, m), 1.75-2.46 (4
H, m), 2.80 (3H, s), 2.86-3.20.
(1H, m), 4.00 (2H, d, J = 6Hz),
4.30 (1H, dd, J = 7, 9Hz), 7.00-
7.35 (10H, m) Production Example 14 Nt-butoxycarbonyl-2- (2,2-diphenylethyl) -3-mesyloxymethyl-5,5-dimethylpyrrolidine (0.78g) and sodium iodide (0.
31 g) hexamethylphosphoric triamide (0.8 m
The mixture in 1) and benzene (8 ml) is stirred at 70 ° C. for 4 hours. After cooling, the mixture is partitioned between brine and diisopropyl ether. The organic layer is separated, washed with sodium thiosulfonate solution and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. Residue n
-Purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (25: 1) as an eluent to give Nt-butoxycarbonyl-2- (2,2-diphenylethyl) -3-iodomethyl-5. , 5-Dimethylpyrrolidine (0.76 g) is obtained as an oil. IR (neat): 1760 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 1.08 (3H, s),
1.22 (3H, s), 1.46 (9H, s), 1.4
0-1.55 (1H, m), 1.75-2.42 (4
H, m), 2.72-3.25 (3H, m), 4.27.
(1H, t, J = 7Hz), 7.00-7.30 (10
H, m)

【００２４】製造例１５ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２，２−ジフェニ
ルエチル）−３−ヨードメチル−５，５−ジメチルピロ
リジン（０．６６ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン（０．２１ｇ）のジメチル
スルホキシド（０．８ｍｌ）とベンゼン（８ｍｌ）との
溶液を６０℃で６．５時間攪拌する。冷却後、溶媒を留
去し、残渣を食塩水と酢酸エチルとの間で分配させる。
有機層を分取し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をｎ−ヘキサンと
酢酸エチルの混合溶媒（２０：１）を溶出液とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−２−（２，２−ジフェニルエチ
ル）−３−メチレン−５，５−ジメチルピロリジン
（０．４４ｇ）を油状物として得る。 ＩＲ（ニート）：１７６５ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．０２（３Ｈ，ｓ），
１．２３（３Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２
０−２．５５（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．７０（１
Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．７
３−４．９０（２Ｈ，ｍ），７．００−７．３３（１０
Ｈ，ｍ） Production Example 15 Nt-butoxycarbonyl-2- (2,2-diphenylethyl) -3-iodomethyl-5,5-dimethylpyrrolidine (0.66 g) and 1,8-diazabicyclo [5.
A solution of 4.0] undec-7-ene (0.21 g) in dimethyl sulfoxide (0.8 ml) and benzene (8 ml) is stirred at 60 ° C. for 6.5 hours. After cooling, the solvent is evaporated and the residue is partitioned between brine and ethyl acetate.
The organic layer is separated, washed with brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate (20: 1) as an eluent to give Nt-
Butoxycarbonyl-2- (2,2-diphenylethyl) -3-methylene-5,5-dimethylpyrrolidine (0.44 g) is obtained as an oil. IR (neat): 1765 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 1.02 (3H, s),
1.23 (3H, s), 1.51 (9H, s), 2.2
0-2.55 (4H, m), 3.40-3.70 (1
H, m), 4.26 (1H, t, J = 8 Hz), 4.7
3-4.90 (2H, m), 7.00-7.33 (10
H, m)

【００２５】実施例１ ２−（２，２−ジフェニルエチル）−３−イソプロピリ
デン−５，５−ジメチル−１−ピロリン（０．１４ｇ）
のメタノール（３ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウ
ム（１７ｍｇ）を加える。１．５時間攪拌後、溶媒を減
圧下に留去する。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配さ
せ、有機層を分取し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をクロロホル
ムとメタノールの混合溶媒（１０：１）を溶出液とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−
（２，２−ジフェニルエチル）−３−イソプロピリデン
−５，５−ジメチルピロリジン（０．１３ｇ）を油状物
として得る。 ＩＲ（ニート）：１６００，１４９５，１４５０ｃｍ
^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．００（３Ｈ，ｓ），
１．２３（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．６
０（３Ｈ，ｓ），１．８３−２．６５（４Ｈ，ｍ），
３．４５−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ），６．９０−７．４３（１０
Ｈ，ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ^＋），３０４実施例２ 実施例１の化合物から常法により下記化合物を得る。 ２−（２，２−ジフェニルエチル）−３−イソプロピリ
デン−５，５−ジメチルピロリジン・塩酸塩 ｍｐ：２５３−２５６℃（分解） ＩＲ（ヌジョール）：２７２０，２７００，２５７０，
２５００，１５８５ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３δ）：１．２９（３Ｈ，ｓ），１．
４０（３Ｈ，ｓ），１．６３（６Ｈ，ｓ），２．２０−
２．７０（３Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１３，９，４Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，４Ｈｚ），
７．０３−７．５６（１０Ｈ，ｍ） Example 1 2- (2,2-Diphenylethyl) -3-isopropylidene-5,5-dimethyl-1-pyrroline (0.14 g)
Sodium borohydride (17 mg) is added to the methanol solution (3 ml) in. After stirring for 1.5 hours, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is partitioned between water and ethyl acetate, the organic layer is separated, washed with brine, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of chloroform and methanol (10: 1) as an eluent to give 2-
(2,2-Diphenylethyl) -3-isopropylidene-5,5-dimethylpyrrolidine (0.13 g) is obtained as an oil. IR (neat): 1600, 1495, 1450 cm
^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 1.00 (3H, s),
1.23 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.6
0 (3H, s), 1.83-2.65 (4H, m),
3.45-3.85 (1H, m), 4.18 (1H, d
d, J = 12,3 Hz), 6.90-7.43 (10
H, m) MS (m / z): 319 (M ⁺ ), 304 Example 2 The following compound is obtained from the compound of Example 1 by a conventional method. 2- (2,2-diphenylethyl) -3-isopropylidene-5,5-dimethylpyrrolidine / hydrochloride mp: 253-256 ° C (decomposition) IR (nujol): 2720, 2700, 2570,
2500, 1585 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ δ): 1.29 (3H, s), 1.
40 (3H, s), 1.63 (6H, s), 2.20-
2.70 (3H, m), 3.02 (1H, ddd, J =
13, 9, 4 Hz), 4.03 (1H, brd, J = 9
Hz), 4.42 (1H, dd, J = 11, 4Hz),
7.03-7.56 (10H, m)

【００２６】実施例３ 実施例１の化合物から常法により下記化合物を得る。 ２−（２，２−ジフェニルエチル）−３−イソプロピリ
デン−５，５−ジメチルピロリジン・メタンスルホン酸
塩 ｍｐ：２０２−２０７℃実施例４ ２−［２−（２−ピリジル）−２−フェニル］エチル−
３−イソプロピリデン−５，５−ジメチル−１−ピロリ
ン（１．２２ｇ）のエタノール（８ｍｌ）溶液に、水素
化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ）を加え、３０分間攪
拌する。溶媒を留去し、残渣に希塩酸を加える。得られ
た溶液を３０分間攪拌し、水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ性にして、ジイソプロピルエーテルで抽出する。抽
出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧下に留去する。残渣をクロロホルムとメタノール
の混合溶媒（９：１）を溶出液とするシリカゲルクロマ
トグラフィで精製して、２−［２−（２−ピリジル）−
２−フェニル］エチル−３−イソプロピリデン−５，５
−ジメチルピロリジンの二つのジアステレオマー、すな
わち高いＲｆ値をもつ粗製のＡ−異性体（０．１１ｇ）
と低いＲｆ値をもつ粗製のＢ−異性体（０．４３ｇ）を
得る。粗製のＡ−異性体および粗製のＢ−異性体は慣用
方法によりメタソール中塩酸で塩酸塩に変えられる。 粗製のＡ−異性体塩酸塩（０．２１ｇ） ｍｐ：２１６−２２１℃ 粗製のＢ−異性体塩酸塩（０．７５ｇ） ｍｐ：１８７−１９９（分解） Example 3 The following compound is obtained from the compound of Example 1 by a conventional method. 2- (2,2-diphenylethyl) -3-isopropylidene-5,5-dimethylpyrrolidine methanesulfonate mp: 202-207 ° C Example 4 2- [2- (2-pyridyl) -2-phenyl ] Ethyl-
Sodium borohydride (0.10 g) is added to a solution of 3-isopropylidene-5,5-dimethyl-1-pyrroline (1.22 g) in ethanol (8 ml), and the mixture is stirred for 30 minutes. The solvent is distilled off and dilute hydrochloric acid is added to the residue. The resulting solution is stirred for 30 minutes, made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with diisopropyl ether. The extract is washed with brine, dried over sodium sulfate and the solvent evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using a mixed solvent of chloroform and methanol (9: 1) as an eluent to give 2- [2- (2-pyridyl)-
2-Phenyl] ethyl-3-isopropylidene-5,5
-Two diastereomers of dimethylpyrrolidine, the crude A-isomer with a high Rf value (0.11 g)
Crude B-isomer (0.43 g) with low Rf value is obtained. The crude A-isomer and the crude B-isomer are converted to the hydrochloride with hydrochloric acid in methazole by conventional methods. Crude A-isomer hydrochloride (0.21 g) mp: 216-221 ° C. Crude B-isomer hydrochloride (0.75 g) mp: 187-199 (decomposition).

【００２７】実施例５ 実施例４と同様にして下記化合物を得る。 ２−（２，２−ジ−Ｐ−フルオロフェニル）ビニル−３
−イソプロピリデン−５，５−ジメチルピロリジン ＩＲ（ニート）：１６００，１５００ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．０２（３Ｈ，ｓ），１．３
０（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），１．６３（３
Ｈ，ｓ），１．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．２６（２
Ｈ，ｂｒｓ），４．０３−４．２６（１Ｈ，ｂｒｍ），
５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．８０−７．
３６（８Ｈ，ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ^＋），３３８実施例６ 実施例５の化合物から常法により下記化合物を得る。 ２−（２，２−ジ−Ｐ−フルオロフェニル）ビニル−３
−イソプロピリデン−５，５−ジメチルピロリジン・塩
酸塩 ＩＲ（ヌジョール）：２８００−２４５０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．２０（３Ｈ，ｓ），
１．４２（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．６
１（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．８３（２Ｈ，ｍ），
４．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０Ｈｚ），６．７０−７．６０（８Ｈ，ｍ），９．９
０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒｓ） Example 5 The following compound was obtained in the same manner as in Example 4. 2- (2,2-di-P-fluorophenyl) vinyl-3
- isopropylidene-5,5-dimethyl-pyrrolidine IR _{^{(neat): 1600,1500cm -1 NMR (CDCl 3}} ): 1.02 (3H, s), 1.3
0 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.63 (3
H, s), 1.73 (1H, brs), 2.26 (2
H, brs), 4.03-4.26 (1H, brm),
5.80 (1H, d, J = 10 Hz), 6.80-7.
36 (8H, m) MS (m / z): 353 (M ⁺ ), 338 Example 6 The following compound is obtained from the compound of Example 5 by a conventional method. 2- (2,2-di-P-fluorophenyl) vinyl-3
-Isopropylidene-5,5-dimethylpyrrolidine / hydrochloride IR (nujol): 2800-2450 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 1.20 (3H, s),
1.42 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.6
1 (3H, s), 2.16-2.83 (2H, m),
4.60 (1H, brs), 6.43 (1H, d, J =
10 Hz), 6.70-7.60 (8H, m), 9.9
0 (1H, brs), 10.05 (1H, brs)

【００２８】実施例７ ２−（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｐ−フルオロフェニルアミノメチ
ル）−３−イソプロピリデン−５，５−ジメチル−１−
ピロリジン・塩酸塩（２．６５ｇ）のクロロホルム（３
０ｍｌ）溶液を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にす
る。水層をクロロホルムで抽出し、有機層と合わせ、減
圧濃縮する。残渣をエタノールとメタノールの混合物に
溶解し、溶液に水素化ホウ素ナトリウムを加える。過剰
の水素化ホウ素ナトリウムを希塩酸で分解し、溶媒を減
圧下に留去する。残渣を水とクロロホルムとの間で分配
させ、有機層を分取し、溶媒を減圧下に留去する。残渣
を酢酸エチルで粉末化し、２−（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｐ−フル
オロフェニルアミノメチル）−３−イソプロピリデン−
５，５−ジメチルピロリジン・塩酸塩を得る。上記塩を
クロロホルムに溶解し、溶液を水酸化ナトリウム溶液で
アルカリ性にし、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を留去し、２−（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｐ−
フルオロフェニルアミノメチル）−３−イソプロピリデ
ン−５，５−ジメチルピロリジン（０．７６ｇ）を得
る。遊離のピロリジンを酢酸エチルに溶解し、溶液にメ
タンスルホン酸（０．２２ｇ）を加える。得られた沈殿
を濾取し、２−（Ｎ，Ｎ一ジ−Ｐ−フルオロフェニルア
ミノメチル）−３−イソプロピリデン−５，５−ジメチ
ルピロリジン，メタンスルホン酸塩（０．９２ｇ）を得
る。 ｍｐ：１８２−１８６℃ ＩＲ（ヌジョール）：２７２０，２５３０，１７２５ｃ
ｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３２（３Ｈ，ｓ），
１．５４（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１，６
３（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｓ），３．７６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），４．３０−４．７０（１Ｈ，ｂｒｍ），
６．７９−７．１７（８Ｈ，ｍ） Example 7 2- (N, N-di-P-fluorophenylaminomethyl) -3-isopropylidene-5,5-dimethyl-1-
Pyrrolidine hydrochloride (2.65 g) in chloroform (3
0 ml) solution is made alkaline with sodium hydroxide solution. The aqueous layer is extracted with chloroform, combined with the organic layer, and concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in a mixture of ethanol and methanol and sodium borohydride is added to the solution. Excess sodium borohydride is decomposed with dilute hydrochloric acid, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is partitioned between water and chloroform, the organic layer is separated and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was triturated with ethyl acetate and 2- (N, N-di-P-fluorophenylaminomethyl) -3-isopropylidene-
5,5-Dimethylpyrrolidine hydrochloride is obtained. The above salt was dissolved in chloroform, the solution was made alkaline with sodium hydroxide solution, washed with brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 2- (N, N-di-P-
Fluorophenylaminomethyl) -3-isopropylidene-5,5-dimethylpyrrolidine (0.76 g) is obtained. The free pyrrolidine is dissolved in ethyl acetate and methanesulphonic acid (0.22g) is added to the solution. The obtained precipitate is collected by filtration to obtain 2- (N, N-di-P-fluorophenylaminomethyl) -3-isopropylidene-5,5-dimethylpyrrolidine, methanesulfonate (0.92 g). mp: 182-186 ° C IR (nujol): 2720,2530,1725c
_{^{m -1 NMR (CDCl 3, δ}} ): 1.32 (3H, s),
1.54 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1,6
3 (3H, s), 2.44 (2H, s), 3.76 (1
H, dd, J = 14,8 Hz), 4.18 (1 H, d,
J = 8 Hz), 4.30-4.70 (1H, brm),
6.79-7.17 (8H, m)

【００２９】実施例８ Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノアセトニトル（２．９５ｇ）
と２，５−ジメチルー２，５−ヘキサンジオール（２．
０９ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を濃硫酸（２
０ｍｌ）に０〜１０℃で滴下する。１時間攪拌後、混合
物を氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性
にし、クロロホルムで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をクロロホルムと酢酸エチルの混合溶媒（１
０：１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製する。得られた精製物をテトラヒドロフラ
ンに溶解し、溶液に水素化ホウ素ナトリウムを加える。
３時間攪拌後、溶媒を留去し、過剰の水素化ホウ素ナト
リウムを１０％塩酸で分解する。溶液を水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出する。抽
出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮する。残渣をクロロホルムと酢酸エチルの混合溶媒
（１：１）を溶出液とするシリカゲルカラムカラムクロ
マトグラフィーで精製する。得られた精製物質をクロロ
ホルムに溶解し、メタノール（０．５ｍｌ）中の９Ｎ塩
酸を加え、溶媒を減圧下に留去する。残渣を酢酸エチル
から再結晶して、２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノメチ
ル）−３−イソプロピリデン−５，５−ジメチルピロリ
ジン・塩酸塩（０．４３ｇ）を得る。 ｍｐ：２２５−２２８℃（分解） ＩＲ（ヌジョール）：２７００，２５５０，２５００ｃ
ｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３δ）：１．３３（３Ｈ，ｓ），１．
５３（３Ｈ，ｓ）１．６１（６Ｈ，ｓ），２．４０（２
Ｈ，ｓ），３．６６−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．４３
−４．８０（２Ｈ，ｍ），６．８０−７．３３（１０
Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６６（１
Ｈ，ｂｒｓ） Example 8 N, N-diphenylaminoacetonitrol (2.95 g)
And 2,5-dimethyl-2,5-hexanediol (2.
A solution of 09 g) in methylene chloride (20 ml) was added to concentrated sulfuric acid (2
0 ml) at 0-10 ° C. After stirring for 1 hour, the mixture is poured into ice water, made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The extract is washed with brine, dried over sodium sulfate and the solvent evaporated under reduced pressure. The residue was mixed with chloroform and ethyl acetate (1
Purify by silica gel column chromatography using 0: 1) as an eluent. The obtained purified product is dissolved in tetrahydrofuran, and sodium borohydride is added to the solution.
After stirring for 3 hours, the solvent is distilled off and excess sodium borohydride is decomposed with 10% hydrochloric acid. The solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The extract is washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column column chromatography using a mixed solvent of chloroform and ethyl acetate (1: 1) as an eluent. The obtained purified substance is dissolved in chloroform, 9N hydrochloric acid in methanol (0.5 ml) is added, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is recrystallized from ethyl acetate to give 2- (N, N-diphenylaminomethyl) -3-isopropylidene-5,5-dimethylpyrrolidine hydrochloride (0.43 g). mp: 225-228 ° C (decomposition) IR (nujol): 2700, 2550, 2500c
m ^-1 NMR (CDCl ₃ δ): 1.33 (3H, s), 1.
53 (3H, s) 1.61 (6H, s), 2.40 (2
H, s), 3.66-4.23 (1H, m), 4.43.
-4.80 (2H, m), 6.80-7.33 (10
H, m), 8.76 (1H, brs), 11.66 (1
H, brs)

【００３０】実施例９ ２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノメチル）−３−イソプ
ロピリデン−５，５−ジメチルピロリジン・塩酸塩
（１．９０ｇ）のクロロホルム溶液を水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性にする。有機層を分取し、メタンスル
ホン酸（０．５３ｇ）と酢酸エチルの混合物を加える。
溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶して、２−
（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノメチル）−３−イソプロピ
リデン−５，５−ジメチルピロリジン・メタンスルホン
酸塩（１．５１ｇ）を得る。 ｍｐ：１５９−１６２℃実施例１０ 実施例９と同様にして下記化合物を得る。 ２−（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｐ−メトキシフェニルアミノメチ
ル）−３−イソピロピリデン−５，５−ジメチルピロリ
ジン・メタンスルホン酸塩 ｍｐ：１４０−１４９℃ ＩＲ（ヌジョール）：２７５０，２６００，２５４０，
１６００ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３δ）：１．３６（３Ｈ，ｓ），１．
５９（９Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｓ），２．６４
（３Ｈ，ｓ），３．７３（６Ｈ，ｓ），３．６３−３．
９３（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，
５Ｈｚ），４．３７−４．７０（１Ｈ，ｂｒｍ），６．
７４（４Ｈ，ｄ，９Ｈｚ），６．９８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），７．１７−７．６９（１Ｈ，ｂｒｍ），９．
７５−１０．２４（１Ｈ，ｂｒｍ）実施例１１ 実施例９と同様にして下記化合物を得る。 ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルアミノメチル）−３
−イソプロピリデン−５，５−ジメチルピロリジン・二
塩酸塩 ｍｐ：１２１−１２７℃ ＩＲ（ヌジョール）：３５００，３４５０，３２９０，
２５２０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３７（３Ｈ，ｓ），
１．４４（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．８
１（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．８５（２Ｈ，ｍ），
３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．７６−５．
５６（５Ｈ，ｍ），７．００−７．５４（８Ｈ，ｍ），
７．５５−７．９０（２Ｈ，ｍ），９．９０−１０．４
４（１Ｈ，ｂｒｍ），１０．４５−１０．６０（１Ｈ，
ｂｒｍ） Example 9 A chloroform solution of 2- (N, N-diphenylaminomethyl) -3-isopropylidene-5,5-dimethylpyrrolidine hydrochloride (1.90 g) is made alkaline with sodium hydroxide solution. The organic layer is separated and a mixture of methanesulfonic acid (0.53 g) and ethyl acetate is added.
The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from ethyl acetate to give 2-
(N, N-Diphenylaminomethyl) -3-isopropylidene-5,5-dimethylpyrrolidine methanesulfonate (1.51 g) is obtained. mp: 159-162 ° C Example 10 The following compound was obtained in the same manner as in Example 9. 2- (N, N-di-P-methoxyphenylaminomethyl) -3-isopyropyridene-5,5-dimethylpyrrolidine methanesulfonate mp: 140-149 ° C IR (nujol): 2750, 2600, 2540,
1600 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ δ): 1.36 (3H, s), 1.
59 (9H, s), 2.34 (2H, s), 2.64
(3H, s), 3.73 (6H, s), 3.63-3.
93 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J = 14,
5 Hz), 4.37-4.70 (1H, brm), 6.
74 (4H, d, 9Hz), 6.98 (4H, d, J =
9 Hz), 7.17-7.69 (1H, brm), 9.
75-10.24 (1H, brm) Example 11 In the same manner as in Example 9, the following compound is obtained. 2- (N-benzyl-N-phenylaminomethyl) -3
-Isopropylidene-5,5-dimethylpyrrolidine dihydrochloride mp: 121-127 ° C IR (nujol): 3500, 3450, 3290,
2520 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 1.37 (3H, s),
1.44 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.8
1 (3H, s), 2.27-2.85 (2H, m),
3.89 (1H, d, J = 14Hz), 4.76-5.
56 (5H, m), 7.00-7.54 (8H, m),
7.55-7.90 (2H, m), 9.90-10.4
4 (1H, brm), 10.45-10.60 (1H,
brm)

【００３１】実施例１ ナトリウムトリ（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリンオキシ）ボロハイドライド（３．６９ｇ）の塩
化メチレン（５ｍｌ）溶液に、２−（２，２−ジフェニ
ルエチル）−３−イソプロピリデン−５，５−ジメチル
−１−ピロリン（０．２０ｇ）の塩化メチレン（４ｍ
ｌ）溶液を２〜４℃で加え、冷蔵庫で１夜攪拌する。溶
媒を留去し、残渣を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性
にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去す
る。残渣に酢酸（２ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌す
る。溶媒を減圧下に留去し、残渣を水酸化ナトリウム溶
液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮す
る。残渣をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（２
０：１）を溶出液とするシリカゲルカラムカラムクロマ
トグラフィーで精製し、（−）−２−（２，２−ジフェ
ニルエチル）−３−イソプロピリデン−５，５−ジメチ
ルピロリジン（０．１９ｇ）を得る。 ［α］_Ｄ＝−８２．３°（ｃ＝０．６，ＣＨＣｌ_３）実施例１３ 実施例１２と同様にして下記化合物を得る。 （−）−２−Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノメチル−３−イ
ソプロピリデン−５，５−ジメチルピロリジン・塩酸塩 ［α］_Ｄ＝−１５５．６゜（ｃ＝１．０３８，ＣＨＣｌ
_３） Example 1 Sodium tri (N-benzyloxycarbonyl-L-)
A solution of prolineoxy) borohydride (3.69 g) in methylene chloride (5 ml) was charged with 2- (2,2-diphenylethyl) -3-isopropylidene-5,5-dimethyl-1-pyrroline (0.20 g). Methylene chloride (4m
l) Add the solution at 2-4 ° C. and stir in the refrigerator overnight. The solvent is evaporated off, the residue is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with brine, dried over sodium sulfate and the solvent evaporated under reduced pressure. Acetic acid (2 ml) is added to the residue, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was mixed with chloroform and methanol (2
Purify by silica gel column column chromatography using 0: 1) as an eluent to obtain (-)-2- (2,2-diphenylethyl) -3-isopropylidene-5,5-dimethylpyrrolidine (0.19 g). obtain. [Α] _D = −82.3 ° (c = 0.6, CHCl ₃ ) Example 13 In the same manner as in Example 12, the following compound is obtained. (−)-2-N, N-Diphenylaminomethyl-3-isopropylidene-5,5-dimethylpyrrolidine · hydrochloride [α] _D = −155.6 ° (c = 1.038, CHCl
₃ )

【００３２】実施例１４ 実施例１２と同様にして下記化合物を得る。 （＋）−２−（２，２−ジフェニルエチル）−３−イソ
プロピリデン−５，５−ジメチルピロリジン実施例１５ 実施例１２と同様にして下記化合物を得る。 （＋）−２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノメチル）−３
−イソプロピリデン−５，５−ジメチルピロリジン・塩
酸塩 ［α］_Ｄ＝＋１６０．４゜（ｃ＝１．０３４，ＣＨＣｌ
_３）実施例１６ （−）−２−（２，２−ジフェニルエチル）−３−イソ
プロピリデン−５，５ジメチルピロリジン（０．３７
ｇ）のメタノール溶液に、メタノール中６．４Ｎ塩酸
（０．３ｍｌ）を加え、減圧濃縮する。残渣を水および
ジイソプロピルエーテルで粉末化して、（−）−２−
（２，２−ジフェニルエチル）−３−イソプロピリジン
−５，５−ジメチルピロリジン・塩酸塩（０．１９ｇ）
を得る。 ｍｐ：１１１−１１５℃ ［α］_Ｄ＝−９４．０°（ｃ＝０．６０，ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ヌジョール）：３４００ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３０（３Ｈ，ｓ），
１．４０（３Ｈ，ｓ），１．６０（６Ｈ，ｓ），２．１
５−２．６５（３Ｈ，ｍ），２．８６−３．２０（１
Ｈ，ｍ），３．９０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．４３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，５Ｈｚ），７．００−７．５
６（１０Ｈ，ｍ）実施例１７ 実施例１６と同様にして下記化合物を得る。 （＋）−２−（２，２−ジフェニルエチル）−３−イソ
プロピリデン−５，５−ジメチルピロリジン・塩酸塩 ｍｐ：１１１−１１５℃ ［α］_Ｄ＝＋９５．４゜（ｃ＝０．６０，ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ヌジョール）：３４００ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３０（３Ｈ，ｓ），
１．４０（３Ｈ，ｓ），１．６０（６Ｈ，ｓ），２．１
５−２．６５（３Ｈ，ｍ），２．８６−３．２０（１
Ｈ，ｍ），３．９０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．４３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，５Ｈｚ），７．００−７．５
６（１０Ｈ，ｍ） Example 14 The following compound was obtained in the same manner as in Example 12. (+)-2- (2,2-Diphenylethyl) -3-isopropylidene-5,5-dimethylpyrrolidine Example 15 In the same manner as in Example 12, the following compound is obtained. (+)-2- (N, N-diphenylaminomethyl) -3
-Isopropylidene-5,5-dimethylpyrrolidine hydrochloride [α] _D = + 160.4 ° (c = 1.034, CHCl
₃ ) Example 16 (−)-2- (2,2-diphenylethyl) -3-isopropylidene-5,5dimethylpyrrolidine (0.37)
To a solution of g) in methanol is added 6.4N hydrochloric acid in methanol (0.3 ml), and the mixture is concentrated under reduced pressure. Triturate the residue with water and diisopropyl ether to give (−)-2-
(2,2-Diphenylethyl) -3-isopropyridin-5,5-dimethylpyrrolidine hydrochloride (0.19 g)
To get mp: 111-115 ° C. [α] _D = −94.0 ° (c = 0.60, CHCl ₃ ) IR (nujol): 3400 cm ⁻¹ NMR (CDCl ₃ , δ): 1.30 (3H, s) ，
1.40 (3H, s), 1.60 (6H, s), 2.1
5-2.65 (3H, m), 2.86-3.20 (1
H, m), 3.90-4.20 (1H, m), 4.43.
(1H, dd, J = 12, 5Hz), 7.00-7.5
6 (10H, m) Example 17 In the same manner as in Example 16, the following compound is obtained. (+)-2- (2,2-Diphenylethyl) -3-isopropylidene-5,5-dimethylpyrrolidine · hydrochloride mp: 111-115 ° C. [α] _D = + 95.4 ° (c = 0.60) , CHCl ₃ ) IR (nujol): 3400 cm ⁻¹ NMR (CDCl ₃ , δ): 1.30 (3H, s),
1.40 (3H, s), 1.60 (6H, s), 2.1
5-2.65 (3H, m), 2.86-3.20 (1
H, m), 3.90-4.20 (1H, m), 4.43.
(1H, dd, J = 12, 5Hz), 7.00-7.5
6 (10H, m)

【００３３】実施例１８ （＋）−２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノメチル）−３
−イソプロピリデン−５，５−ジメチルピロリジン・塩
酸塩（１．０６ｇ）を慣用方法でその遊離形（０．９５
ｇ）に変換し、その酢酸エチル溶液をＬ−酒石酸（２２
１．８ｍｇ）のエタノール溶液に加える。得られた溶液
の溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶
する。結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、［（＋）
−２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノメチル）−３−イソ
プロピリデン−５，５−ジメチルピロリジン］・１／２
（Ｌ）酒石酸（０．９１ｇ）を得る。 ［α］_Ｄ＝＋１５３．２゜（ｃ＝１．１３４，ＣＨＣｌ
_３） 上記得られた塩（０．９０ｇ）を慣用の方法で遊離形に
変換し、クロロホルムと希塩酸との間で分配させる。有
機層を分取し、溶媒を減圧下に留去する。残渣を酢酸エ
チルから再結晶して、純粋な２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニル
アミノメチル）−３−イソプロピリデン−５，５−ジメ
チルビロリジン・塩酸塩（０．７７ｇ）を得る。 ｍｐ：２３８−２４０℃（分解） ［α］_Ｄ＝＋１８６．５゜（ｃ＝０．５５４，ＣＨＣｌ
_３） ＩＲ（ヌジョール）：２８５０−２２００ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４０（３Ｈ，ｓ），
１．６０（３Ｈ，ｓ），１．６３（６Ｈ，ｓ），２．４
２（２Ｈ，ｓ），２．７０−４．３０（１Ｈ，ｍ），
４．５０−４．８５（２Ｈ，ｍ）６．８３−７．４０
（１０Ｈ，ｍ），８．４０−９．１５（１Ｈ，ｂｒ
ｍ），１１．１５−１２．１０（１Ｈ，ｂｒｍ） Example 18 (+)-2- (N, N-diphenylaminomethyl) -3
-Isopropylidene-5,5-dimethylpyrrolidine hydrochloride (1.06g) in its conventional free form (0.95g).
g), and the ethyl acetate solution is converted into L-tartaric acid (22
1.8 mg) in ethanol solution. The solvent of the resulting solution is distilled off under reduced pressure and the residue is recrystallized from ethyl acetate. The crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, and then [(+)
-2- (N, N-Diphenylaminomethyl) -3-isopropylidene-5,5-dimethylpyrrolidine] 1/2
(L) Tartaric acid (0.91 g) is obtained. [Α] _D = + 153.2 ° (c = 1.134, CHCl
₃ ) The salt obtained above (0.90 g) is converted into the free form in the customary manner and partitioned between chloroform and dilute hydrochloric acid. The organic layer is separated and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is recrystallized from ethyl acetate to give pure 2- (N, N-diphenylaminomethyl) -3-isopropylidene-5,5-dimethylpyrrolidine hydrochloride (0.77g). mp: 238-240 ° C. (decomposition) [α] _D = + 186.5 ° (c = 0.554, CHCl 3
₃ ) IR (nujol): 2850-2200 cm ⁻¹ NMR (CDCl ₃ , δ): 1.40 (3H, s),
1.60 (3H, s), 1.63 (6H, s), 2.4
2 (2H, s), 2.70-4.30 (1H, m),
4.50-4.85 (2H, m) 6.83-7.40
(10H, m), 8.40-9.15 (1H, br
m), 11.15-12.10 (1H, brm)

【００３４】実施例１９ 実施例１８と同様にして下記化合物を得る。 （−）−２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノメチル）−３
−イソプロピリデン−５，５−ジメチルピロリジン・塩
酸塩 ｍｐ：２３８−２４０℃（分解） ［α］_Ｄ＝−１８１．５゜（ｃ＝０．５２２，ＣＨＣｌ
_３） ＩＲ（ヌジョール）：２８５０−２２００ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４０（３Ｈ，ｓ），
１．６０（３Ｈ，ｓ），１．６３（６Ｈ，ｓ），２．４
３（２Ｈ，ｓ），２．７０−４．３０（１Ｈ，ｍ），
４．５０−４．８５（２Ｈ，ｍ），６．８３−７．４０
（１０Ｈ，ｍ），８．４０−９．０５（１Ｈ，ｂｒ
ｍ），１１．１５−１２．１０（１Ｈ，ｂｒｍ）実施例２０ ２−（２，２−ジフェニルエチル）−３−イソプロピリ
デン−５，５−ジメチル−１−ピロリジン（１．５３
ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）と酢酸（２ｍｌ）の混合
物溶液を１０％パラジウム−炭素（０．３５ｇ）で水素
添加する。パラジウム−炭素を濾去し、濾液の溶媒を留
去する。残渣を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残
渣をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（９５：５）
を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し油状物を得る。得られた油状物のジイソプロピル
エーテル溶液に酢酸（０．１２５ｇ）を加える。得られ
た沈殿を濾取し、乾燥し、２−（２，２−ジフェニルエ
チル）−５，５−ジメチル−３−イソプロピルピロリジ
ン酢酸塩（０．８５ｇ）を得る。 ｍｐ：１２６−１３０℃ ＩＲ（ヌジョール）：２８００−２０００，１６３０，
１５４０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：０．８８（３Ｈ，ｓ），
１．１６（３Ｈ，ｓ），１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．６６−２．６０（６Ｈ，ｍ），１．８６（３
Ｈ，ｓ），３．２３−３．４０（１Ｈ，ｍ），４．１０
（１Ｈ，ｄｄ，ｊ＝４，１２ＨＺ），６．２０（２Ｈ，
ｂｒｓ），７．０３−７．４０（１０Ｈ，ｍ） Example 19 In the same manner as in Example 18, the following compound is obtained. (-)-2- (N, N-diphenylaminomethyl) -3
-Isopropylidene-5,5-dimethylpyrrolidine / hydrochloride mp: 238-240 ° C (decomposition) [α] _D = -181.5 ° (c = 0.522, CHCl)
₃ ) IR (nujol): 2850-2200 cm ⁻¹ NMR (CDCl ₃ , δ): 1.40 (3H, s),
1.60 (3H, s), 1.63 (6H, s), 2.4
3 (2H, s), 2.70-4.30 (1H, m),
4.50-4.85 (2H, m), 6.83-7.40
(10H, m), 8.40-9.05 (1H, br
m), 11.15-12.10 (1H, brm) Example 20 2- (2,2-diphenylethyl) -3-isopropylidene-5,5-dimethyl-1-pyrrolidine (1.53)
A solution of g) in ethanol (50 ml) and acetic acid (2 ml) is hydrogenated with 10% palladium-carbon (0.35 g). Palladium-carbon is filtered off and the solvent of the filtrate is distilled off. The residue is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. Wash the extract with saline,
Dry over sodium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure. The residue is a mixed solvent of chloroform and methanol (95: 5).
The product is purified by silica gel column chromatography using as an eluent to obtain an oily substance. Acetic acid (0.125 g) is added to a solution of the obtained oil in diisopropyl ether. The obtained precipitate is collected by filtration and dried to obtain 2- (2,2-diphenylethyl) -5,5-dimethyl-3-isopropylpyrrolidine acetic acid salt (0.85 g). mp: 126-130 ° C IR (nujol): 2800-2000, 1630,
_{^{1540cm -1 NMR (DMSO-d 6}} ): 0.88 (3H, s),
1.16 (3H, s), 1.50 (6H, d, J = 7H
z), 1.66-2.60 (6H, m), 1.86 (3
H, s), 3.23-3.40 (1H, m), 4.10.
(1H, dd, j = 4, 12HZ), 6.20 (2H,
brs), 7.03-7.40 (10H, m)

【００３５】実施例２１ 鉄粉（４．０６ｇ）と塩化アンモニウム（１．２９ｇ）
のエタノール（８０ｍｌ）および水（２４ｍｌ）中懸濁
液に、１，１−ジフェニル−６−メチル−６−ニトロ−
ヘプタン−３−オン（３．９３ｇ）を７４〜７８℃で加
え、８０℃で４時間攪拌する。不溶物質を濾去し、濾液
の溶媒を減圧下に留去する。残渣に飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（８０ｍｌ）
で抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮する。得られた結晶をジイソプロピ
ルエーテルから再結晶して、２−（２，２−ジフェニル
エチル）−５，５−ジメチル−１−ピロリン（２．３８
ｇ）を得る。 ｍｐ：１３７．１４０℃ ＩＲ（ヌジョール）：１５９５，１４９０，１２５０，
１２１５ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．２０（６Ｈ，ｓ），
１．６５−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．３５
（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１３−７．３
５（１０Ｈ，ｍ）実施例２２ 水素化リチウムアルミニウム（０．３８ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（２８ｍｌ）懸濁液に、２−（２，２−ジフ
ェニルエチル）−５，５−ジメチル−１−ピロリン
（１．４０ｇ）を２２〜２８℃で加え、３０分間攪拌す
る。過剰の水素化リチウムアルミニウムを２Ｎ塩酸（５
ｍｌ）で分解し、溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（７
ｍｌ）でアルカリ性にする。不溶物質を濾去し、有機層
を分取し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を滅圧下に留去する。得られた粗生成物をジイソプ
ロピルエーテルから再結晶して、２−（２，２−ジフェ
ニルエチル）−５，５−ジメチルピロリジン（０．８４
ｇ）を得る。 ｍｐ：１１４．５−１１６℃ ＩＲ（ヌジョール）：３２６０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：０．９６（３Ｈ，ｓ），
１．２０（３Ｈ，ｓ），１．３０−１．９０（４Ｈ，
ｍ），１．９０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５３−
３．２５（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０，７Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０５−
７．３０（１０Ｈ，ｍ） Example 21 Iron powder (4.06 g) and ammonium chloride (1.29 g)
Was suspended in ethanol (80 ml) and water (24 ml) to give 1,1-diphenyl-6-methyl-6-nitro-.
Add heptan-3-one (3.93 g) at 74-78 ° C and stir at 80 ° C for 4 hours. The insoluble material is filtered off, and the solvent of the filtrate is distilled off under reduced pressure. Saturated sodium hydrogen carbonate solution (20 ml) was added to the residue, and ethyl acetate (80 ml) was added.
To extract. The extract is washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from diisopropyl ether to give 2- (2,2-diphenylethyl) -5,5-dimethyl-1-pyrroline (2.38).
g) is obtained. mp: 137.140 ° C. IR (nujol): 1595, 1490, 1250,
1215 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 1.20 (6H, s),
1.65-1.86 (2H, m), 2.10-2.35
(2H, m), 3.20 (2H, d, J = 8Hz),
4.50 (1H, t, J = 8Hz), 7.13-7.3
5 (10H, m) Example 22 A suspension of lithium aluminum hydride (0.38 g) in tetrahydrofuran (28 ml) was charged with 2- (2,2-diphenylethyl) -5,5-dimethyl-1-pyrroline (1 .40 g) at 22-28 ° C and stirred for 30 minutes. Excess lithium aluminum hydride was mixed with 2N hydrochloric acid (5
ml) and the solution was 2N sodium hydroxide solution (7
ml) to make it alkaline. The insoluble material was filtered off, the organic layer was separated, washed with brine, dried over sodium sulfate,
The solvent is distilled off under vacuum. The obtained crude product was recrystallized from diisopropyl ether to give 2- (2,2-diphenylethyl) -5,5-dimethylpyrrolidine (0.84).
g) is obtained. mp: 114.5-116 ° C IR (nujol): 3260 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 0.96 (3H, s),
1.20 (3H, s), 1.30-1.90 (4H,
m), 1.90-2.30 (1H, m), 2.53-
3.25 (2H, m), 3.96 (1H, dd, J = 1
0,7 Hz), 4.23 (1H, brs), 7.05-
7.30 (10H, m)

【００３６】実施例２３ ２−（２，２−ジフェニルエチル）−５，５−ジメチル
ピロリジン（０．３０ｇ）の溶液に、メタンスルホン酸
（１０３ｍｇ）のメタノール溶液を加え、減圧濃縮し、
２−（２，２−ジフェニルエチル）−５，５−ジメチル
ピロリジンメタンスルホン酸塩（４０８ｍｇ）を油状物
として得る。 ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３６００−２１５０，１０３５ｃ
ｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．１６（３Ｈ，ｓ），
１．４６（３Ｈ，ｓ），１．６３−２．６０（５Ｈ，
ｍ），２．７０−３．１６（１Ｈ，ｍ），２．８０（３
Ｈ，ｓ），３．１６−３．４６（１Ｈ，ｍ），４．０２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ），７．０５−７．４０
（１０Ｈ，ｍ）実施例２４ 実施例２３と同様にして下記化合物を得る。 ２−（２，２−ジフェニルエチル）−５，５−ジメチル
ピロリジン・塩酸塩 ｍｐ：１６９−１７２℃（分解） ＩＲ（ヌジョール）：２７００ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．１６（３Ｈ，ｓ），
１．６０（３Ｈ，ｓ），１．６５−２．４０（４Ｈ，
ｍ），２．５３−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．９６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，７Ｈｚ），７．００−７．３５
（１０Ｈ，ｍ），１２．２０（１Ｈ，ｓ）１２．２６
（１Ｈ，ｓ）実施例２５ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２，２−ジフェニ
ルエチル）−３−メチレン−５，５−ジメチルピロリジ
ン（０．３８ｇ）の塩化メチレン（８ｍｌ）溶液にトリ
フルオロ酢酸（０．３７ｍｌ）を０℃で加える。１時間
攪拌後、溶媒を留去する。残渣を水酸化ナトリウム溶液
と酢酸エチルの間で分配させる。有機層を分取し、食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を
留去する。残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒
（１０：１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、石油エーテルで粉末化して、２−
（２，２−ジフェニルエチル）−３−メチレン−５，５
−ジメチルピロリジン（０．３１ｇ）を得る。 ｍｐ：９６−９８℃ ＩＲ（ヌジョール）：３２８０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：０．９５（３Ｈ，ｓ），
１．１５（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．３６（２Ｈ，
ｍ），２．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，８Ｈｚ），３．
００−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．６０（１
Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．７
０−４．９５（２Ｈ，ｍ），７．００−７．３５（１０
Ｈ，ｍ）[0036]Example 23 2- (2,2-diphenylethyl) -5,5-dimethyl
To a solution of pyrrolidine (0.30 g), methanesulfonic acid
(103 mg) in methanol was added and concentrated under reduced pressure.
2- (2,2-diphenylethyl) -5,5-dimethyl
Pyrrolidine methanesulfonate (408 mg) as an oil
Get as. IR (CHCl_Three): 3600-2150, 1035c
m^-1  NMR (CDCl_Three, Δ): 1.16 (3H, s),
1.46 (3H, s), 1.63 to 2.60 (5H,
m), 2.70-3.16 (1H, m), 2.80 (3
H, s), 3.16-3.46 (1H, m), 4.02.
(1H, dd, J = 7, 9 Hz), 7.05-7.40
(10H, m)Example 24 The following compound is obtained as in Example 23. 2- (2,2-diphenylethyl) -5,5-dimethyl
Pyrrolidine / hydrochloride mp: 169-172 ° C (decomposition) IR (nujol): 2700 cm^-1 NMR (CDCl_Three, Δ): 1.16 (3H, s),
1.60 (3H, s), 1.65-2.40 (4H,
m), 2.53-3.50 (3H, m), 3.96 (1
H, dd, J = 10, 7 Hz), 7.00-7.35.
(10H, m), 12.20 (1H, s) 12.26
(1H, s)Example 25 Nt-butoxycarbonyl-2- (2,2-diphenyl
Ruethyl) -3-methylene-5,5-dimethylpyrrolidi
Solution (0.38g) in methylene chloride (8ml).
Fluoroacetic acid (0.37 ml) is added at 0 ° C. 1 hour
After stirring, the solvent is distilled off. Sodium hydroxide solution
And ethyl acetate. Separate the organic layer and add salt
Wash with water, dry over sodium sulfate and remove the solvent under reduced pressure.
Distill off. The residue is a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate.
Silica gel column chromatography with (10: 1) as the eluent
Purified by chromatography, powdered with petroleum ether,
(2,2-Diphenylethyl) -3-methylene-5,5
-Dimethylpyrrolidine (0.31 g) is obtained. mp: 96-98 ° C IR (nujol): 3280 cm^-1 NMR (CDCl_Three, Δ): 0.95 (3H, s),
1.15 (3H, s), 2.13-2.36 (2H,
m), 2.46 (2H, dd, J = 6, 8Hz), 3.
00-3.35 (1H, m), 3.35-3.60 (1
H, m), 4.30 (1H, t, J = 8 Hz), 4.7
0-4.95 (2H, m), 7.00-7.35 (10
H, m)

【００３７】実施例２６ ２−（２，２−ジフェニルエチル）−３−メチレン−
５，５−ジメチルピロリジン（１８４ｍｇ）のメタノー
ル溶液に、メタンスルホン酸（６１ｍｇ）のメタノール
溶液を加え、減圧下に溶媒を留去して、２−（２，２−
ジフェニルエチル）−３−メチレン−５，５−ジメチル
ピロリジン・メタンスルホン酸塩（２４７ｍｇ）を油状
物として得る。 ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３５００−２２００，１０３５ｃ
ｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．２２（３Ｈ，ｓ），
１．５５（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．９０（４Ｈ，
ｍ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．７３−４．００（１
Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈ
ｚ），４．９６−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．００−
７．３６（１０Ｈ，ｍ）実施例２７ ３，３−ジフェニルプロピオニトリル（３．５７ｇ）と
２，５−ジメチル−２，５−ヘキサンジオール（２．５
２ｇ）のクロロホルム（４５ｍｌ）溶液を濃硫酸（１５
ｍｌ）に氷浴中冷却下に滴下する。２．５時間攪拌後、
混合物を氷水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性にする。有機層を分取し、水層を
クロロホルムで抽出する。有機層と抽出液とを合わせ、
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を留去する。残渣をクロロホルムとメタノールの混合
溶媒（５０：１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、２−（２，２−ジフェニル
エチル）−３−イソプロピリデン−５，５−ジメチル−
１−ピロリン（２．６５ｇ）を油状物として得る。 ＩＲ（ニート）：１６５０，１５９０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：０．９６（６Ｈ，ｓ），
１．７６（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．２
０（２Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．００−７．４
０（１０Ｈ，ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３．１７（Ｍ^＋），３０２ Example 26 2- (2,2-diphenylethyl) -3-methylene-
A methanol solution of methanesulfonic acid (61 mg) was added to a methanol solution of 5,5-dimethylpyrrolidine (184 mg), and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 2- (2,2-
Diphenylethyl) -3-methylene-5,5-dimethylpyrrolidine methanesulfonate (247 mg) is obtained as an oil. IR _(CHCl 3): 3500-2200,1035c
_{^{m -1 NMR (CDCl 3, δ}} ): 1.22 (3H, s),
1.55 (3H, s), 2.20-2.90 (4H,
m), 2.76 (3H, s), 3.73-4.00 (1
H, m), 4.45 (1H, dd, J = 6, 11H
z), 4.96-5.20 (2H, m), 7.00-
7.36 (10H, m) Example 27 3,3-Diphenylpropionitrile (3.57 g) and 2,5-dimethyl-2,5-hexanediol (2.5
A solution of 2 g) in chloroform (45 ml) was added to concentrated sulfuric acid (15 ml).
(ml) in an ice bath with cooling. After stirring for 2.5 hours,
The mixture is poured into ice water (150 ml) and made alkaline with aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with chloroform. Combine the organic layer and the extract,
Wash with brine, dry over sodium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of chloroform and methanol (50: 1) as an eluent to give 2- (2,2-diphenylethyl) -3-isopropylidene-5,5-dimethyl-.
1-Pyrroline (2.65 g) is obtained as an oil. IR (neat): 1650, 1590 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 0.96 (6H, s),
1.76 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.2
0 (2H, s), 3.30 (2H, d, J = 8Hz),
4.46 (1H, t, J = 8Hz), 7.00-7.4
0 (10H, m) MS (m / z): 3.17 (M ⁺ ), 302

【００３８】実施例２８ 実施例２７と同様にして下記化合物を得る。 ２−（２，２−ジフェニルエチル）−３−イソプロピリ
デン−５，５−ジメチル−１−ピロリン・塩酸塩 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．１８（６Ｈ，ｓ），
１．９７（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４
０（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
４．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０２−７．５
５（１０Ｈ，ｍ）実施例２９ Ｎ，Ｎ−ジ−Ｐ−フルオロフェニルアミノアセトニトリ
ル（５．３２ｇ）の濃硫酸（３５ｍｌ）中懸濁液に、
２，５−ジメチル−２，５−ヘキサンジオール（３．７
８ｇ）を０〜１０℃で加える。１時間攪拌後、溶液を氷
水中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液を食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留
去する。残渣をジイソプロピルエーテルと酢酸エチルの
混合物で粉末化して、２−（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｐ−フルオロ
フェニルアミノメチル）−３−イソプロピリデン−５，
５−ジメチル−１−ピロリン・塩酸塩（２．６８ｇ）を
得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．２９（６Ｈ，
ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），
２．５２（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８
３−７．１６（８Ｈ，ｍ）実施例３０ 実施例２９と同様にして下記化合物を得る。 ２−［２−（２−ピリジル）−２−フェニル］エチル−
３−イソプロピリデン−５，５−ジメチル−１−ピロリ
ン ＩＲ（ニート）：１５９０，１４３５ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｓ），
１．００（３Ｈ，ｓ），１．７４（３Ｈ，ｓ），２．０
２（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，７
Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ），
４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），６．９０−
７．６６（７Ｈ，ｍ），８．４０−８．６０（１Ｈ，
ｍ） Example 28 The following compound was obtained in the same manner as in Example 27. 2- (2,2-diphenylethyl) -3-isopropylidene-5,5-dimethyl-1-pyrroline / hydrochloride NMR (CDCl ₃ , δ): 1.18 (6H, s),
1.97 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.4
0 (3H, s), 3.87 (1H, d, J = 9Hz),
4.52 (1H, t, J = 9Hz), 7.02-7.5
5 (10H, m) Example 29 A suspension of N, N-di-P-fluorophenylaminoacetonitrile (5.32g) in concentrated sulfuric acid (35ml) was added,
2,5-Dimethyl-2,5-hexanediol (3.7
8 g) is added at 0-10 ° C. After stirring for 1 hour, the solution is poured into ice water and extracted with chloroform. The extract is washed with brine, dried over sodium sulfate and the solvent evaporated under reduced pressure. The residue was triturated with a mixture of diisopropyl ether and ethyl acetate to give 2- (N, N-di-P-fluorophenylaminomethyl) -3-isopropylidene-5,5.
5-Dimethyl-1-pyrroline hydrochloride (2.68 g) is obtained. NMR (CDCl ₃ , δ): 1.29 (6H,
s), 2.00 (3H, s), 2.31 (3H, s),
2.52 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.8
3-7.16 (8H, m) Example 30 The following compound was obtained in the same manner as in Example 29. 2- [2- (2-pyridyl) -2-phenyl] ethyl-
3-isopropylidene-5,5-dimethyl-1-pyrroline IR (neat): 1590, 1435 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ , δ): 0.92 (3H, s),
1.00 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.0
2 (3H, s), 3.22 (1H, dd, J = 14, 7)
Hz), 3.61 (1H, dd, J = 14,8Hz),
4.69 (1H, dd, J = 7, 8Hz), 6.90-
7.66 (7H, m), 8.40-8.60 (1H,
m)

【００３９】実施例３１ 実施例２９と同様にして下記化合物を得る。 ２−（２，２−ジ−Ｐ−フルオロフェニル）ビニル−３
−イソプロピリデン−５，５−ジメチル−１−ピロリン ｍｐ：１１７−１１９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．０５（６Ｈ，ｓ），１．７
３（３Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｂｒｓ），２．３０
（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．７３−
７．４０（８Ｈ，ｍ） Example 31 The following compound was obtained in the same manner as in Example 29. 2- (2,2-di-P-fluorophenyl) vinyl-3
- isopropylidene-5,5-dimethyl-1-pyrroline _{mp: 117-119 ℃ NMR (CDCl 3} ): 1.05 (6H, s), 1.7
3 (3H, s), 1.98 (3H, brs), 2.30
(2H, brs), 6.60 (1H, s), 6.73-
7.40 (8H, m)

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【手続補正書】[Procedure amendment]

【提出日】平成５年１月２６日[Submission date] January 26, 1993

【手続補正１】[Procedure Amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】請求項１[Name of item to be corrected] Claim 1

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【手続補正２】[Procedure Amendment 2]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】０００４[Correction target item name] 0004

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【０００４】[0004]

【発明の構成】 この発明の目的化合物であるＮ含有５員複素環化合物は
新規であり、下記の一般式で表される。この発明の化合
物（Ｉ）に関しては、不斉炭素原子または二重結合に起
因する光学異性体が存在することがあり、これらの異性
体またはそれらの混合物もこの発明の化合物（Ｉ）の範
囲内に包含されるものとする。[Constitution of the invention] The N-containing 5-membered heterocyclic compound which is the object compound of the present invention is novel and represented by the following general formula. The compound (I) of the present invention may have optical isomers due to an asymmetric carbon atom or a double bond, and these isomers or a mixture thereof are also within the scope of the compound (I) of the present invention. Shall be included in.

【手続補正３】[Procedure 3]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】０００５[Correction target item name] 0005

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【０００５】 [0005]

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＱ ＡＣＪ ＡＣＶ 7252−4Ｃ 31/44 ＡＣＬ 7252−4Ｃ Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁵ Identification number Office reference number FI technical display location // A61K 31/40 ABQ ACJ ACV 7252-4C 31/44 ACL 7252-4C

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式： 適な置換基を有していてもよいアリール基、アル（低
級）アルキル基もしくは複素環基、ｍは０または１、お
よびＡは低級アルキレン基を意味する｝で示される で示される基、 Ｒ^２は水素、低級アルキル基または低級アルキリデン
基、 Ｒ^３およびＲ^４は低級アルキル基、 る。 重結合のとき、ｎは０である。］で示されるＮ含有５員
複素環化合物およびその塩類。 れぞれハロゲンもしくは低級アルコキシ基を有していて
もよいフェニル基、フェニル（低級）アルキル基もしく
はピリジル基、ｍは０または１、およびＡは低級 、Ｒ^６およびＡはそれぞれ前と同じ意昧）で示される
基、 Ｒ^２が低級アルキリデン基、 1. The formula: An aryl group which may have a suitable substituent, an ar (lower) alkyl group or a heterocyclic group, m represents 0 or 1, and A represents a lower alkylene group}. R ² is hydrogen, a lower alkyl group or a lower alkylidene group, R ³ and R ⁴ are lower alkyl groups, It In the case of a heavy bond, n is 0. ] The N containing 5-membered heterocyclic compound and its salt shown by these. A phenyl group which may have a halogen or a lower alkoxy group, a phenyl (lower) alkyl group or a pyridyl group respectively, m is 0 or 1, and A is a lower group. , R ⁶ and A each have the same meaning as defined above, R ² is a lower alkylidene group,