JPH051260B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３−ヒドロキシイソオキサゾール誘
導体は高収率で製造する改良製法に関する。 ３−ヒドロキシイソオキサゾール誘導体、とく
に３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール
は、農業用殺菌剤として有効である外、医薬、農
薬の合成中間体として有用な化合物であることは
知られている。さらに、３−ヒドロキシ−５−フ
エニルイソオキサゾールは農業用殺虫剤として有
用なリン酸誘導体の合成中間体として知られてい
る。 ブレタン・デ・ラ・ソサエイ・ケミーク・デ・
フランス、2685頁、1970年（Bull.Soc.Chim.Fr.，
1970，2685）には、次の反応式 （式中、Ｒは低級アルキル基又はシクロアルキル
基を示し、R′は水素原子、低級アルキル基又は
シクロアルキル基を示す。） に示されるように、β−ケトエステル誘導体(1)を
１当量の水酸化ナトリウムの存在下、０℃で１当
量のヒドロキシルアミンと反応させ、この反応混
合物を常温下塩酸と処理することにより、５−ヒ
ドロキシイソオキサゾール誘導体(5)と共に３−ヒ
ドロキシイソオキサゾール誘導体(3)が生成するこ
とが報告されている。しかしこの方法では、５−
ヒドロキシ異性体(5)が主生成物であり、置換基に
よつては目的の３−ヒドロキシイソオキサゾール
誘導体(3)は全く得られないか極めて低収率で製造
されるに過ぎなかつた。 本発明者らは、β−ケトエステル誘導体とヒド
ロキシルアミンとの反応を−78〜−10℃で行い、
その反応混合物を酸と加熱処理して閉環させるこ
とにより、５−ヒドロキシ異性体の生成を全く無
視しうる程度に抑え、目的の３−ヒドロキシイソ
オキサゾール誘導体を極めて高収率で製造するこ
とができた。又、本発明の方法によつて従来製造
が困難であつた新規な３−ヒドロキシイソオキサ
ゾール誘導体も合成することができた。 本発明の方法は、次の反応式に示すように、 （式中、R¹は低級アルキル基、シクロアルキル
基、置換基を有するか有しないフエニル基、２−
チエニル基又は２−フリル基を示し、R²は水素
原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキ
ル基又は置換基を有するか有しないアラルキル基
を示し、R³は低級アルキル基を示す。） β−ケトエステル誘導体（）とヒドロキシル
アミンとを、塩基の存在下、−78〜−10℃で反応
させ、次いでこの反応混合物を酸と加熱処理する
ことを特徴とする３−ヒドロキシイソオキサゾー
ル誘導体（）の製造法である。 R¹及びR³の低級アルキル基としては、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブ
チルのような炭素数１〜４個のアルキル基をあげ
ることができ、好ましくはメチル、エチル、イソ
プロピルまたはｔ−ブチルである。 R¹及びR²のシクロアルキル基としては、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルのような炭素数３〜６個のシ
クロアルキル基をあげることができ、好ましくは
シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキ
シルである。 R²のアルキル基としては、例えば上述の低級
アルキル基として例示したものの他に、ペンチ
ル、ヘプチル又はオクチルのような炭素数１〜８
個のアルキル基をあげることができ、好ましくは
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル又はヘキシルである。 R²のアルケニル基としては、例えばアリル、
メタリル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−
ペンテニル、２−ヘキセニルのような炭素数３〜
６個のアルケニル基をあげることができ、好まし
くはアリルである。 R²のアラルキル基としては、例えばベンジル、
フエニルエチル、フエニルプロピルのような炭素
数７〜９個のアラルキル基をあげることができ、
好適にはベンジルである。 R¹のフエニル基及びR²のアラルキル基におけ
るフエニル環上の置換基としては、例えば前述に
例示の低級アルキル基；弗素、塩素、臭素、沃素
のようなハロゲン原子；メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシの
ような低級アルコキシ基；メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−ピロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−
ブチルチオのような低級アルキルチオ基；ニトロ
基又はシアノ基をあげることができ、好ましくは
塩素原子、臭素原子、メトキシ、メチル、イソプ
ロピル、ｔ−ブチル又はメチルチオである。 本発明の方法の第１工程を実施するにあたつて
は、β−ケトエステル誘導体（）を不活性溶剤
中、塩基の存在下、−78〜−10℃で、ヒドロキシ
ルアミンと反応させる。 使用される不活性溶剤としては、例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、ｔ−ブタノールのようなアルコール類；
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタンのようなエーテル類；アセトニト
リルのようなニトリル類；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホ
リルトリアミドのようなアミド類若しくはジメチ
ルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれ
らの有機溶剤と水の混合溶剤をあげることがで
き、好ましくはアルコール類と水との混合溶剤で
ある。 使用される塩基としては、例えばナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−
ブトキシド、ナトリウム２−メチル−２−ブトキ
シドのようなアルカリ金属アルコキシド類；水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ム、水酸化バリウムのようなアルカリ金属若しく
はアルカリ土類金属水酸化物類；炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類
又は酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなアル
カリ金属酢酸塩をあげることができるが、好まし
くはアルカリ金属水酸化物である。上述の塩基
は、β−ケトエステル誘導体（）に対して約１
当量使用することが好ましい。又、ヒドロキシル
アミンは１当量乃至２当量使用することが好まし
い。 反応温度は−78℃〜−10℃、好ましくは−50℃
〜−10℃であり、反応に要する時間は反応温度
は、溶剤等により異なるが、通常10分間乃至５時
間である。 反応終了時には、ヒドロキサム酸誘導体（）
を単離することなく、反応混合物は同一反応容器
内でそのまま第２工程の反応に付される。 分子内脱水閉環反応である第２工程は、前記反
応混合物に、酸を一挙に加え、すみやかに加熱す
ることにより行われる。 使用される酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸のような無機酸又は酢酸、ジクロロ酢酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸のような有機酸をあげることができるが、好
ましくは塩酸、硫酸、硝酸である。又、上述の酸
は１当量以上使用され、好ましくは５〜15当量使
用される。 反応温度は30℃〜200℃であるが、好ましくは
50℃〜150℃であり、反応に要する時間は反応基
質、反応温度等により異なるが通常30分間乃至４
時間である。 反応終了後、目的化合物（）は常法に従つ
て、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を濃縮するか、あるいは多量の水中に投入す
ることにより析出する目的化合物（）を取す
ることにより、あるいは析出しない時は水と混和
しない溶剤で抽出し、溶剤を留去することによ
り、目的化合物を得ることができる。さらに、必
要ならば常法、例えば再結晶法、カラムクロマト
グラフイー等により精製することができる。 以下に実施例を示し、本発明を具体的に述べ
る。 実施例 １ ３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール 水酸化ナトリウム0.81ｇを水８mlに溶解後、こ
れにメタノール12mlを加えて−40℃に冷却した。
これにアセト酢酸エチルエステル2.6ｇを加え、
30分後、さらに別途に、ヒドロキシルアミン塩酸
塩1.67ｇを当量の水酸化ナトリウムで中和した遊
離ヒドロキシルアミンの水溶液４mlをゆつくり滴
下した。同温度で２時間反応後、濃塩酸８mlを一
度に加え、直ちに60〜70℃で１時間加熱した。反
応液を減圧下、約半量まで濃縮後、水で希釈しエ
ーテルで抽出した。抽出液を芒硝で乾燥、濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマト〔ｎ−ヘキ
サン：アセトン（１／１）展開〕で精製すること
により、融点85−87℃を有する目的物を1.43ｇ
（収率72％）得た。 実施例 ２ ３−ヒドロキシ−５−フエニルイソオキサゾー
ル ベンゾイル酢酸エチルエステル19.2ｇをメタノ
ール100mlに溶解後、これに−40〜−20℃に冷却
しつつ水酸化ナトリウム４ｇを含む水溶液50ml
を、次いで、別途にヒドロキシアミン塩酸塩7.65
ｇを当量の水酸化ナトリウムで中和し得られた遊
離のヒドロキシアミンを含む水溶液50mlを滴加し
た。同温度で１時間、撹拌後、濃塩酸30mlを一度
に加え、３時間加熱還流した。反応液を約半量ま
で減圧濃縮し析出した結晶を取後、水、次いで
ｎ−ヘキサンで洗浄し、融点165−167℃を有する
目的物を12.9ｇ（収率80％）得た。 実施例 ３ ３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フエニルイ
ソオキサゾール ２−ベンゾイルプロピオン酸エチルエステル
20.6ｇをメタノール100mlに溶解後、−20〜−40℃
に冷却しつつ、水酸化ナトリウム４ｇの水溶液50
ml、次いで、別途にヒドロキシルアミン・塩酸塩
7.65ｇを当量の水酸化ナトリウムで中和して得ら
れた遊離ヒドロキシルアミンの水溶液50mlを滴加
した。同温度で１時間、撹拌後、濃塩酸30mlを一
度に加え、３時間加熱還流した。反応液を約半量
となるまで減圧濃縮し、析出した結晶を取後、
水、次いでｎ−ヘキサンで洗浄し、融点187℃を
有する目的物を15.4ｇ（収率88％）得た。 上記の実施例１〜３の方法に準じて実施した場
合の目的物の収率及び前記従来法を実施した場合
の収率（参考例において示す。）を比較すると第
１表の通りである。 【表】 実施例 ９〜43 実施例１の方法に準じて、第２表に示すよう
に、イソオキサゾールの４位及び５位に種々の置
換基を有する３−ヒドロキシ体が得られた。 【表】 【表】 【表】 又、第１及び２において、Me、Et、Pr、Bu及
びPhはそれぞれ、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基及びフエニル基を示す。 本発明で得られた化合物のうち、実施例13〜
16、20〜37、40〜43の化合物は新規化合物であ
る。 さらに、本発明で得られた化合物は植物病害に
対し殺菌作用を有するが、特に、実施例19の化合
物は稲いもち病防除試験においてすぐれた効力を
示した。さらに実施例13及び15の化合物は土壌菌
ピシウムに卓効な抗菌活性を示した。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to an improved process for producing 3-hydroxyisoxazole derivatives in high yields. It is known that 3-hydroxyisoxazole derivatives, particularly 3-hydroxy-5-methylisoxazole, are compounds that are effective as agricultural fungicides and are also useful as synthetic intermediates for pharmaceuticals and agricultural chemicals. Furthermore, 3-hydroxy-5-phenyl isoxazole is known as a synthetic intermediate for phosphoric acid derivatives useful as agricultural insecticides. Bretan de la Sosaie Chemique de...
France, 2685 pages, 1970 (Bull.Soc.Chim.Fr.,
1970, 2685), the following reaction equation (In the formula, R represents a lower alkyl group or a cycloalkyl group, and R' represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a cycloalkyl group.) By reacting with 1 equivalent of hydroxylamine at 0°C in the presence of sodium hydroxide and treating this reaction mixture with hydrochloric acid at room temperature, 5-hydroxyisoxazole derivative (5) and 3-hydroxyisoxazole derivative (3) were obtained. ) has been reported to occur. However, with this method, 5-
The hydroxy isomer (5) was the main product, and depending on the substituents, the desired 3-hydroxyisoxazole derivative (3) could not be obtained at all or could only be produced in extremely low yield. The present inventors carried out the reaction of β-ketoester derivatives and hydroxylamine at -78 to -10°C,
By heating the reaction mixture with an acid to cause ring closure, the formation of the 5-hydroxy isomer can be suppressed to a negligible level, and the desired 3-hydroxyisoxazole derivative can be produced in an extremely high yield. Ta. Moreover, by the method of the present invention, a novel 3-hydroxyisoxazole derivative, which has been difficult to produce in the past, was also able to be synthesized. The method of the present invention, as shown in the following reaction formula, (In the formula, R ¹ is a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a phenyl group with or without a substituent, 2-
It represents a thienyl group or a 2-furyl group, R ² represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, or an aralkyl group with or without a substituent, and R ³ represents a lower alkyl group. ) A 3-hydroxyisoxazole derivative ( ). Examples of lower alkyl groups for R ¹ and R ³ include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl,
Mention may be made of alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as n-butyl, isobutyl, sec-butyl and t-butyl, preferably methyl, ethyl, isopropyl or t-butyl. Examples of the cycloalkyl group for R ¹ and R ² include cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl, preferably cyclopropyl, cyclopentyl, or cyclohexyl. . As the alkyl group for R ² , in addition to the lower alkyl groups mentioned above, examples include pentyl, heptyl, or octyl having 1 to 8 carbon atoms.
Preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl or hexyl are mentioned. Examples of the alkenyl group for R ² include allyl,
methallyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-
3 or more carbon atoms such as pentenyl and 2-hexenyl
Six alkenyl groups can be mentioned, preferably allyl. Examples of the aralkyl group for R ² include benzyl,
Examples include aralkyl groups having 7 to 9 carbon atoms such as phenylethyl and phenylpropyl;
Benzyl is preferred. Substituents on the phenyl ring in the phenyl group of R ¹ and the aralkyl group of R ² include, for example, the lower alkyl groups exemplified above; halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine; methoxy, ethoxy, n
-lower alkoxy groups such as propoxy, isopropoxy, n-butoxy; methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-
A lower alkylthio group such as butylthio; a nitro group or a cyano group can be mentioned, preferably a chlorine atom, a bromine atom, methoxy, methyl, isopropyl, t-butyl or methylthio. In carrying out the first step of the process of the invention, the β-ketoester derivative () is reacted with hydroxylamine in an inert solvent in the presence of a base at -78 to -10°C. Examples of inert solvents used include alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, and t-butanol;
Ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; nitriles such as acetonitrile; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoryltriamide, or sulfoxides such as dimethylsulfoxide, or their organic solvents Examples include mixed solvents of alcohols and water, and preferred are mixed solvents of alcohols and water. Bases used include, for example, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-
Alkali metal alkoxides such as butoxide, sodium 2-methyl-2-butoxide; alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide; sodium carbonate , alkali metal carbonates such as potassium carbonate, and alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate, preferably alkali metal hydroxides. The above-mentioned base has about 1
Preferably, equivalent amounts are used. Further, it is preferable to use 1 to 2 equivalents of hydroxylamine. The reaction temperature is -78°C to -10°C, preferably -50°C
-10°C, and the time required for the reaction varies depending on the solvent, etc., but is usually 10 minutes to 5 hours. At the end of the reaction, the hydroxamic acid derivative ()
The reaction mixture is directly subjected to the second step reaction in the same reaction vessel without isolating the reaction mixture. The second step, which is an intramolecular dehydration ring closure reaction, is carried out by adding an acid to the reaction mixture all at once and heating it immediately. Acids used include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, or organic acids such as acetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. Examples include acids, preferably hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid. Further, the above-mentioned acid is used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 5 to 15 equivalents. The reaction temperature is between 30°C and 200°C, preferably
The temperature is 50°C to 150°C, and the time required for the reaction varies depending on the reaction substrate, reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 40 minutes.
It's time. After the reaction is completed, the target compound () is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, by concentrating the reaction mixture or by pouring it into a large amount of water to collect the precipitated target compound (), or if it does not precipitate, extract it with a water-immiscible solvent and distill off the solvent. The target compound can be obtained. Furthermore, if necessary, it can be purified by conventional methods such as recrystallization, column chromatography, etc. EXAMPLES The present invention will be specifically described with reference to Examples below. Example 1 3-Hydroxy-5-methylisoxazole After dissolving 0.81 g of sodium hydroxide in 8 ml of water, 12 ml of methanol was added thereto and the mixture was cooled to -40°C.
Add 2.6g of acetoacetic acid ethyl ester to this,
After 30 minutes, 4 ml of an aqueous solution of free hydroxylamine prepared by neutralizing 1.67 g of hydroxylamine hydrochloride with an equivalent amount of sodium hydroxide was slowly added dropwise. After reacting at the same temperature for 2 hours, 8 ml of concentrated hydrochloric acid was added at once, and the mixture was immediately heated at 60-70°C for 1 hour. The reaction solution was concentrated to about half its volume under reduced pressure, diluted with water, and extracted with ether. After drying the extract with Glauber's salt and concentrating, the residue was purified by silica gel column chromatography [developed with n-hexane:acetone (1/1)] to obtain 1.43 g of the target product with a melting point of 85-87°C.
(yield 72%). Example 2 After dissolving 19.2 g of 3-hydroxy-5-phenylisoxazole benzoyl acetate ethyl ester in 100 ml of methanol, 50 ml of an aqueous solution containing 4 g of sodium hydroxide was added to the solution while cooling to -40 to -20°C.
and then separately hydroxyamine hydrochloride 7.65
50 ml of an aqueous solution containing free hydroxyamine obtained by neutralizing the solution with an equivalent amount of sodium hydroxide was added dropwise. After stirring at the same temperature for 1 hour, 30 ml of concentrated hydrochloric acid was added at once, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. The reaction solution was concentrated to about half its volume under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected and washed with water and then with n-hexane to obtain 12.9 g (yield: 80%) of the target product having a melting point of 165-167°C. Example 3 3-hydroxy-4-methyl-5-phenyl isoxazole 2-benzoylpropionic acid ethyl ester
After dissolving 20.6g in 100ml of methanol, -20 to -40℃
While cooling to
ml, then separately hydroxylamine hydrochloride
50 ml of an aqueous solution of free hydroxylamine obtained by neutralizing 7.65 g with an equivalent amount of sodium hydroxide was added dropwise. After stirring at the same temperature for 1 hour, 30 ml of concentrated hydrochloric acid was added at once, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to about half its volume, and after removing the precipitated crystals,
After washing with water and then with n-hexane, 15.4 g (yield: 88%) of the target product having a melting point of 187°C was obtained. Table 1 shows a comparison of the yield of the target product when the methods of Examples 1 to 3 above are carried out and the yield (shown in the reference example) when the conventional method is carried out. [Table] Examples 9 to 43 According to the method of Example 1, 3-hydroxy compounds having various substituents at the 4- and 5-positions of isoxazole were obtained as shown in Table 2. [Table] [Table] [Table] In No. 1 and 2, Me, Et, Pr, Bu, and Ph represent a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and a phenyl group, respectively. Among the compounds obtained in the present invention, Examples 13-
Compounds 16, 20-37, and 40-43 are new compounds. Furthermore, the compounds obtained according to the present invention have bactericidal activity against plant diseases, and the compound of Example 19 in particular showed excellent efficacy in a rice blast control test. Furthermore, the compounds of Examples 13 and 15 showed excellent antibacterial activity against the soil fungus Pythium.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹は低級アルキル基、シクロアルキル
基、置換基を有するか有しないフエニル基、２−
チエニル基又は２−フリル基を示し、R²は水素
原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキ
ル基又は置換基を有するか有しないアラルキル基
を示し、R³は低級アルキル基を示す。） で表わされるβ−ケトエステル誘導体とヒドロキ
シルアミンとを、塩基の存在下、−78〜−10℃で
反応させ、次いでこの反応混合物を酸で加熱処理
することを特徴とする一般式 （式中、R¹及びR²は前述したものと同意義を示
す。） で表される３−ヒドロキシイソオキサゾール誘導
体の製造法。[Claims] 1. General formula (In the formula, R ¹ is a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a phenyl group with or without a substituent, 2-
It represents a thienyl group or a 2-furyl group, R ² represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, or an aralkyl group with or without a substituent, and R ³ represents a lower alkyl group. ) and hydroxylamine are reacted at -78 to -10°C in the presence of a base, and then the reaction mixture is heated with an acid. (In the formula, R ¹ and R ² have the same meanings as described above.) A method for producing a 3-hydroxyisoxazole derivative represented by: