JPH05112576A - New dopa derivative and its production - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To provide a new compound effective for facilitating the chemical synthesis of a peptide containing dopa. CONSTITUTION:The N-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-beta-3,4-(dihydroxyphenyl) alanine derivative of formula I. The compound of formula I can be produced by reacting beta-3,4-(dihydroxyphenyl)alanine of formula II with phenylboric acid and reacting the reactional product with an Fmoc-ation (fluorenylmethoxycarbonylation) agent expressed by formula III (R is group of formula IV, halogen, etc.).

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、β−３，４−（ジヒド
ロキシフエニル）アラニン（以下、ドーパという）含有
ペプチドの化学的合成を可能とする新規なドーパ誘導体
及びその製造法に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a novel dopa derivative capable of chemically synthesizing a β-3,4- (dihydroxyphenyl) alanine (hereinafter referred to as dopa) -containing peptide and a method for producing the same.

【０００２】[0002]

【従来の技術】イ貝、フジツボ等の貝類の分泌する接着
性タンパク質はポリテトラフルオロエチレン等の低エネ
ルギー表面に対して強い接着力をもっている。この接着
性タンパク質に豊富に含まれている構成アミノ酸の一つ
はドーパで、ドーパが接着機構に深く関与していると言
われている。また、ドーパは高等動物ではアドレナリン
やノルアドレナリンの前駆体で、すでに単量体としてパ
ーキンソン氏病の有効な治療薬であることはよく知られ
ている。そのため、ドーパを含有するペプチドは医薬品
への応用も期待されるところである。このように、ドー
パを含むペプチドを通常のアミノ酸を含むペプチドと同
様に化学的に合成する技術は新しい接着剤や医薬品を開
発する上で強く望まれていた。2. Description of the Related Art Adhesive proteins secreted by shellfish such as shellfish and barnacles have a strong adhesive force to low energy surfaces such as polytetrafluoroethylene. One of the constituent amino acids abundantly contained in this adhesive protein is dopa, which is said to be deeply involved in the adhesion mechanism. Further, it is well known that dopa is a precursor of adrenaline or noradrenaline in higher animals and is already an effective therapeutic agent for Parkinson's disease as a monomer. Therefore, peptides containing dopa are expected to be applied to pharmaceuticals. As described above, a technique for chemically synthesizing a peptide containing dopa in the same manner as a peptide containing an ordinary amino acid has been strongly desired in developing a new adhesive or pharmaceutical.

【０００３】アミノ酸を原料として化学合成法でペプチ
ドを合成する場合、アミノ酸の主鎖のアミノ基もしくは
カルボキシル基、側鎖のアミノ基、カルボキシル基、も
しくはヒドロキシ基等の官能基を種々の保護基を用いて
保護し、必要に応じて中間生成物から保護基を外して
（脱保護）、その後の反応に関与させることが必要であ
る。主鎖のアミノ基を保護する方法としてはベンジルオ
キシカルボニル基による方法、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル基による方法、９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル（Fmoc）基による方法等が知られている。それらの中
で、温和な塩基性条件で脱保護が可能なFmoc基による方
法が最近では注目されている。When a peptide is synthesized by a chemical synthesis method using an amino acid as a raw material, various functional groups such as an amino group or a carboxyl group of the amino acid main chain, an amino group, a carboxyl group or a hydroxy group of a side chain are protected with various protecting groups. It is necessary to protect by using, to remove the protecting group from the intermediate product (deprotection) if necessary, and to participate in the subsequent reaction. Known methods for protecting the main chain amino group include a method using a benzyloxycarbonyl group, a method using a t-butyloxycarbonyl group, and a method using a 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) group. Among them, a method using an Fmoc group, which can be deprotected under mild basic conditions, has recently received attention.

【０００４】いくつかのアミノ酸のFmoc基によるアミノ
基の保護とペプチド合成への応用はカルピノ（L. A. Ca
rpino)らによつて初めて示された（J. Org．Chem.，197
2，37，3404−3409）。のちに、マイエンホーフアー
（J．Meienhofer）らはこれを固相に適用し（Int．J．P
rotein Res.，1979，13，35−42）、チヤン（C．Chan
g）らは側鎖をｔ−ブチル基で保護したアミノ酸のアミ
ノ基のFmoc化とそれにより得られるFmoc化物（側鎖がｔ
−ブチル基で保護され、アミノ基がFmoc基で保護された
アミノ酸）の物性を研究し（Int．J．Protein Res.，19
80，15，59−66)、シエーン（I．Schoen）らはアミノ酸
のアミノ基のFmoc化及びFmoc化アミノ酸のカルボキシル
基のペンタフルオロフェニルエステエル化に９−フルオ
レニルペンタフルオロフエニルカーボネートが有用であ
ることを報告し(Synthesis，1986，4，303−305）、ミ
ルトン（R．C．Milton）らは、アミノ酸のアミノ基のFm
oc化に９−フルオレニルメチル−Ｎ−スクシンイミジル
カーボネートが有用であることを報告している。（In
t．J．Protein Res.，1987，30，431−432）。[0004] Protection of amino groups by Fmoc groups of some amino acids and application to peptide synthesis have been reported by carpino (LA Ca
rpino) et al. (J. Org. Chem., 197).
2, 37 , 3404-3409). Later, J. Meienhofer et al. Applied this to the solid phase (Int.
rotein Res., 1979, 13 , 35-42), C. Chan
g) et al., Fmoc formation of the amino group of an amino acid whose side chain is protected by a t-butyl group, and the Fmoc compound (the side chain is t
-Amino acid protected with butyl group and amino group with Fmoc group was studied (Int. J. Protein Res., 19
80, 15 , 59-66), I. Schoen et al. Used 9-fluorenylpentafluorophenyl carbonate for the Fmoc formation of the amino group of amino acids and the pentafluorophenyl esterification of the carboxyl group of Fmoc-ized amino acids. It was reported to be useful (Synthesis, 1986, 4 , 303-305), and Milton (RC Milton) et al.
It has been reported that 9-fluorenylmethyl-N-succinimidyl carbonate is useful for oc formation. (In
t. J. Protein Res., 1987, 30 , 431-432).

【０００５】側鎖にヒドロキシル基、アミノ基、カルボ
キシル基などの官能基をもつアミノ酸のアミノ基をFmoc
化する場合と、それら側鎖の官能基をｔ−ブチル基、ｔ
−ブチルオキシカルボニル基、ベンジル基又はｐ−トル
エンスルホニル基等で保護したアミノ酸のアミノ基をFm
oc化する場合を比較すると、アミノ酸がチロシンのと
き、側鎖のヒドロキシ基が保護されていないと収率が７
０％（上記のシェ−ンらの文献値）であるのに対し、側
鎖のヒドロキシ基がジクロロベンジル基で保護されてい
ると収率は８５％（上記のミルトンら文献値）で、後者
の場合の収率のほうが高い。側鎖にヒドロキシル基を２
個もつドーパは、中性ないしはアルカリ性で不安定であ
るが、水溶液中、ホウ酸又はホウ酸塩と反応させホウ酸
コンプレツクスを生成せしめると、中性ないしアルカリ
性でも安定性が極めて高くなることは知られている（特
開昭48−26745号公報)。そこでこのことを利用し、本発
明者らはアミノ基をFmoc基で保護したドーパを合成した
（特開平３−８１２５８号）。The amino group of an amino acid having a functional group such as a hydroxyl group, an amino group and a carboxyl group in the side chain is Fmoc
And the functional groups of those side chains are t-butyl group, t
-Fm the amino group of amino acid protected by butyloxycarbonyl group, benzyl group or p-toluenesulfonyl group
Comparing the case of oc-formation, when the amino acid is tyrosine, the yield is 7 if the side chain hydroxy group is not protected.
0% (reference value by Schen et al., Supra), whereas the yield of 85% (reference value by Milton et al., Supra) when the hydroxy group of the side chain is protected by a dichlorobenzyl group. In the case of, the yield is higher. 2 hydroxyl groups on the side chain
Dopa with individual is neutral or alkaline and unstable, but when it is reacted with boric acid or borate in an aqueous solution to form boric acid complex, the stability is extremely high even if neutral or alkaline. It is known (Japanese Unexamined Patent Publication No. 48-26745). Then, by utilizing this fact, the present inventors synthesized dopa in which the amino group was protected with an Fmoc group (Japanese Patent Laid-Open No. 3-81258).

【０００６】[0006]

【発明が解決しようとする課題】アミノ酸がドーパであ
る場合、主鎖のアミノ基をFmoc基で保護するだけではド
ーパ含有ペプチドの化学合成は容易ではなく、側鎖のベ
ンゼン環の２個の不安定なヒドロキシル基も保護してお
く必要がある。本発明は、ドーパの主鎖のアミノ基がFm
oc基で保護され、かつ側鎖のベンゼン環の２個の不安定
なヒドロキシル基も保護された新規なドーパ誘導体を提
供し、これによりドーパ含有ペプチドの化学合成を容易
にすることを目的とする。When the amino acid is dopa, it is not easy to chemically synthesize a dopa-containing peptide simply by protecting the amino group of the main chain with an Fmoc group, and two amino acids in the benzene ring of the side chain cannot be synthesized. Stable hydroxyl groups should also be protected. In the present invention, the amino group of the main chain of dopa is Fm.
Disclosed is a novel dopa derivative protected with an oc group and also protected with two labile hydroxyl groups on the side chain benzene ring, thereby facilitating chemical synthesis of dopa-containing peptides. ..

【０００７】[0007]

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）The present invention provides a compound of formula (I)

【化６】 で表されるＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−β−３，４−（ジヒドロキシフエニル）アラニン
誘導体及びその製造法である。[Chemical 6] And an N- (9-fluorenylmethoxycarbonyl) -β-3,4- (dihydroxyphenyl) alanine derivative represented by

【０００８】式（Ｉ）で表される化合物は式（II）The compound represented by the formula (I) has the formula (II)

【化７】 で表される化合物に、フェニルホウ酸を反応させたの
ち、一般式(III)[Chemical 7] After reacting phenylboric acid with the compound represented by the general formula (III)

【化８】 （一般式(III)中、Ｒは式(IV)で表される基、式(Ｖ)で
表される基、又はハロゲン原子を示す）で表されるFmoc
化剤を反応させることによって製造することができる。[Chemical 8] (In the general formula (III), R represents a group represented by the formula (IV), a group represented by the formula (V), or a halogen atom)
It can be produced by reacting an agent.

【化９】 [Chemical 9]

【化１０】 [Chemical 10]

【０００９】式（II）で表される化合物はＬ体、Ｄ体及
びＤＬ体のいずれを用いてもよく、試薬グレードの市販
品を容易に入手することができる。また、式（III）で
表される化合物も試薬グレードの市販品を容易に入手す
ることができる。上記の反応は溶媒中で行われ、その溶
媒としては、例えば、アセトニトリル、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、又はアセトン等から選ばれる１種類以
上の有機溶媒と水の混合溶媒を用いることができる。As the compound represented by the formula (II), any of L-form, D-form and DL-form may be used, and a reagent grade commercial product can be easily obtained. Further, the compound represented by the formula (III) can be easily obtained as a reagent grade commercial product. The above reaction is carried out in a solvent, and as the solvent, for example, a mixed solvent of water and one or more kinds of organic solvents selected from acetonitrile, diethyl ether, dioxane, acetone or the like can be used.

【００１０】式（II）で表される化合物にフェニルホウ
酸を反応させるときのフェニルホウ酸の量は、式（II）
で表される化合物とホウ素が式（Ｉ）で示されるように
キレート化合物を生成するのに十分な量とする。式（I
I）で表される化合物にフェニルホウ酸を反応させる時
の反応温度及び反応時間は、上記のキレート化合物が生
成するように適宜設定すればよく、例えば、０〜１００
℃で３分〜２４時間撹拌して行う。式（II）で表される
化合物にフェニルホウ酸を反応させたのち、式（III）
で表される化合物を反応させるときの反応温度及び反応
時間は、Fmoc化反応が起こるように適宜設定すればよ
く、例えば０〜１００℃で１〜６時間撹拌して行う。こ
の際、反応液のｐＨを８〜１２に調整して更に１〜６０
分間撹拌すればFmoc化反応を十分に行わせることができ
る。ｐＨ調整剤としては、ｐＨが急激に変化しない炭酸
ナトリウムや炭酸水素ナトリウムが好ましい。When the compound represented by the formula (II) is reacted with phenylboric acid, the amount of the phenylboric acid is represented by the formula (II).
The amount of the compound represented by and boron is sufficient to form a chelate compound as shown by the formula (I). Expression (I
The reaction temperature and reaction time when reacting the compound represented by I) with phenylboric acid may be appropriately set so that the above chelate compound is produced, and may be, for example, 0 to 100.
Stir for 3 minutes to 24 hours at ℃. After reacting the compound represented by the formula (II) with phenylboric acid, the compound represented by the formula (III)
The reaction temperature and reaction time for reacting the compound represented by are appropriately set so that the Fmoc-forming reaction occurs, and for example, the reaction is performed by stirring at 0 to 100 ° C. for 1 to 6 hours. At this time, the pH of the reaction solution is adjusted to 8 to 12 and further adjusted to 1 to 60.
The Fmoc-forming reaction can be sufficiently performed by stirring for a minute. As the pH adjuster, sodium carbonate or sodium hydrogen carbonate whose pH does not change rapidly is preferable.

【００１１】上記反応の雰囲気は大気中であっても構わ
ないが、副反応をできる限り抑えるためには、窒素やア
ルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行う方が好ましい。こ
のようにして得られた式（Ｉ）で表される化合物は、反
応液を塩酸や硫酸等の酸で酸性（例えばｐＨ１〜６）に
したのち、エーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン、ジクロルメタン、クロロホルム等の有機溶媒で抽出
し、減圧濃縮等の適当な方法で有機溶媒を除去し、ジク
ロルメタン／ヘキサン、メタノール／エーテル等の混合
溶媒から再結晶するか、必要ならばカラムクロマトグラ
フィーなどの精製操作を行って精製品とする。The atmosphere for the above reaction may be atmospheric air, but in order to suppress side reactions as much as possible, it is preferable to carry out under an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon. The compound represented by the formula (I) thus obtained is acidified (for example, pH 1 to 6) with an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and then ether, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform or the like. Extract with an organic solvent, remove the organic solvent by an appropriate method such as concentration under reduced pressure, and recrystallize from a mixed solvent such as dichloromethane / hexane or methanol / ether, or if necessary, perform purification operations such as column chromatography. And make it a purified product.

【００１２】本発明で得られた式（Ｉ）で表される化合
物は、このままで、あるいは、カルボキシル基を適当な
保護基で保護したのち、これとアミノ基及び／又はカル
ボキシル基及び／又は側鎖の官能基を適当な保護基で保
護した通常のアミノ酸とを原料として、配列中にドーパ
を含有するペプチドを化学的に合成する。The compound represented by the formula (I) obtained in the present invention may be used as it is or after protecting the carboxyl group with a suitable protecting group, and then the amino group and / or the carboxyl group and / or the side group. A peptide containing dopa in the sequence is chemically synthesized by using a normal amino acid having a chain functional group protected by an appropriate protecting group as a starting material.

【００１３】[0013]

【実施例】【Example】

実施例１ β−３，４−ジヒドロキシフエニル−Ｌ−アラニン（シ
グマ社製）１９７０mg（１０ミリモル）にアセトニトリ
ル１０ｍｌと水２０ｍｌの混合溶液を加えて溶かし、こ
れに更にフェニルホウ酸（アルドリッチ社製)１２２５
ｍｇ（１０ミリモル）及び塩酸１．０ｍｌを加え、室温
で１０分間撹拌したのち、炭酸ナトリウムを加え、ｐＨ
を８に調整し、９−フルオレニルメトキシカルボニルク
ロライド（東京化成（株）製）２５９１ｍｇ（１０ミリ
モル）、アセトニトリル１０ｍｌ及び水１５ｍｌを加え
て、室温で５分間撹拌した。反応混合溶液に炭酸水素ナ
トリウム溶液を少量ずつ加え、溶液のｐＨを８．０〜
８．５に調整し、更に２０分間撹拌した。反応液にエー
テル２０ｍｌを加え、振り混ぜ、水層をとり、この抽出
操作を２回繰り返した。この水層に濃塩酸を加え、ｐＨ
を約２としたのち、これを分液ろう斗に移し、ベンゼン
２０ｍｌを加えて振り混ぜ、ベンゼン層をとり、この抽
出操作を更に２回繰り返した。抽出液に硫酸ナトリウム
を加えて脱水したのち、硫酸ナトリウムを濾過で除き、
濾液からベンゼンを減圧濃縮によって留去して、反応生
成物３７２２ｍｇ（収率：７４％）を得た。Example 1 A mixed solution of 10 ml of acetonitrile and 20 ml of water was dissolved in 1970 mg (10 mmol) of β-3,4-dihydroxyphenyl-L-alanine (manufactured by Sigma), and phenylboric acid (manufactured by Aldrich) was added thereto. 1225
After adding mg (10 mmol) and 1.0 ml of hydrochloric acid and stirring at room temperature for 10 minutes, sodium carbonate was added to adjust the pH.
Was adjusted to 8, 2591 mg (10 mmol) of 9-fluorenylmethoxycarbonyl chloride (manufactured by Tokyo Kasei Co., Ltd.), 10 ml of acetonitrile and 15 ml of water were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. A sodium hydrogen carbonate solution was added little by little to the reaction mixture solution to adjust the pH of the solution to 8.0.
It was adjusted to 8.5 and stirred for another 20 minutes. 20 ml of ether was added to the reaction solution, and the mixture was shaken, the aqueous layer was taken, and this extraction operation was repeated twice. Add concentrated hydrochloric acid to this aqueous layer to adjust the pH.
Was adjusted to about 2 and transferred to a separatory funnel, 20 ml of benzene was added and shaken, the benzene layer was taken, and this extraction operation was repeated twice more. After sodium sulfate was added to the extract for dehydration, sodium sulfate was removed by filtration,
Benzene was distilled off from the filtrate by concentration under reduced pressure to obtain a reaction product of 3722 mg (yield: 74%).

【００１４】この反応生成物の分析結果は次のとおり。 融点：１４２℃¹ Ｈ 核磁気共鳴スペクトル：（吸収のある部分につい
て）図１〜図３¹³ Ｃ核磁気共鳴スペクトル：（吸収のある部分につい
て）図４、図５ 高速液体クロマトグラム：図６ 赤外線吸収スペクトル：図７ なお、図６において保持時間１７．７分に表れているピ
ークが反応生成物である。また、図６から反応生成物の
純度を計算すると、９３％であった。図１〜７の結果か
ら、反応生成物は式（Ｉ）で表される化合物であること
が確認された。The analysis results of this reaction product are as follows. Melting point: 142 ° C. ¹ H Nuclear magnetic resonance spectrum: (for part with absorption) FIGS. 1 to 3 ¹³ C Nuclear magnetic resonance spectrum: (for part with absorption) FIGS. 4 and 5 High-performance liquid chromatogram: FIG. 6 Infrared Absorption spectrum: FIG. 7 The peak appearing at a retention time of 17.7 minutes in FIG. 6 is the reaction product. The purity of the reaction product calculated from FIG. 6 was 93%. From the results of FIGS. 1 to 7, it was confirmed that the reaction product was the compound represented by the formula (I).

【００１５】なお、融点は示差走査熱量計（パーキンエ
ルマ社製、ＤＳＣ−７型)を用い、昇温速度５℃／min、
試料量２．４５ｍｇで測定し、¹Ｈ 及び¹³Ｃ核磁気共鳴
スペクトルは核磁気共鳴装置（ブルカー社製、ＡＣ−２
５０型）を用い、ＤＣl／Ｄ₂Ｏ含有ＤＭＳＯ−ｄ₆溶媒
で測定し、高速液体クロマトグラフイー（本体：ウォー
ターズ社製、６００シリーズ）はカラムにマイクロボン
ダスフェア（μBondasphere）５μＣ１８−１００Å
(３.９mm×１５cm、ウオーターズ社製）を用い、展開溶
媒は０.１％ トリフルオロ酢酸水溶液と０.１％トリフ
ルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の８０：２０混合溶液
から、同１０：９０混合溶液へ３０分間で直線的に組成
を変化させ、流量は１.０ｍｌ／min、検出波長は２８０
ｎｍで行い、赤外吸収スペクトルは赤外分析装置（日立
製２７０−５０型）を用いＫＢｒ錠剤法で測定した。The melting point was measured by using a differential scanning calorimeter (DSC-7 type, manufactured by Perkin Elma Co., Ltd.) at a heating rate of 5 ° C./min.
A sample amount of 2.45 mg was measured, and ¹ H and ¹³ C nuclear magnetic resonance spectra were measured by a nuclear magnetic resonance apparatus (Bruker AC-2, AC-2).
50 type) and measured with DMSO-d ₆ solvent containing DCl / D ₂ O. High performance liquid chromatograph (main body: manufactured by Waters, 600 series) has 5 μC 18-100Å microbonder sphere (μBondasphere) on the column.
(3.9 mm × 15 cm, manufactured by Waters Co.), and the developing solvent is a 10:90 mixed solution of an 80:20 mixed solution of 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution and 0.1% trifluoroacetic acid acetonitrile solution. Change composition linearly in 30 minutes, flow rate is 1.0 ml / min, detection wavelength is 280
The infrared absorption spectrum was measured by a KBr tablet method using an infrared analyzer (Model 270-50 manufactured by Hitachi).

【００１６】[0016]

【発明の効果】本発明は、ドーパの主鎖のアミノ基がFm
oc基で保護され、側鎖のベンゼン環の２個のヒドロキシ
ル基がフェニルホウ素で保護された新規なドーパ誘導体
及びその製造法を提供するもので、ドーパ含有ペプチド
の化学的合成を容易にするものである。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, the amino group of the main chain of dopa is Fm.
A novel dopa derivative protected by an oc group and having two hydroxyl groups on the side chain benzene ring protected by phenylboron, and a method for producing the same, which facilitates chemical synthesis of a dopa-containing peptide Is.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

図１は本発明の化合物の化学シフト０．８〜３．２ｐｐ
ｍにおける¹Ｈ核磁気共鳴スペクトルである。図２は本
発明の化合物の化学シフト３．２〜５．２ｐｐｍにおけ
る¹Ｈ核磁気共鳴スペクトルである。図３は本発明の化
合物の化学シフト６．０〜８．４ｐｐｍにおける¹Ｈ核
磁気共鳴スペクトルである。図４は本発明の化合物の化
学シフト３０〜７０ｐｐｍにおける¹³Ｃ核磁気共鳴スペ
クトルである。図５は本発明の化合物の化学シフト１１
０〜１７６ｐｐｍにおける¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトルで
ある。図６は本発明の化合物の高速液体クロマトグラム
である。図７は本発明の化合物の赤外線吸収スペクトル
である。FIG. 1 shows the chemical shift of the compound of the present invention from 0.8 to 3.2 pp.
It is a ¹ H nuclear magnetic resonance spectrum in m. FIG. 2 is a ¹ H nuclear magnetic resonance spectrum of the compound of the present invention at a chemical shift of 3.2 to 5.2 ppm. FIG. 3 is a ¹ H nuclear magnetic resonance spectrum of the compound of the present invention at a chemical shift of 6.0 to 8.4 ppm. FIG. 4 is a ¹³ C nuclear magnetic resonance spectrum of the compound of the present invention at a chemical shift of 30 to 70 ppm. FIG. 5 shows the chemical shift 11 of the compound of the present invention.
It is a ¹³ C nuclear magnetic resonance spectrum at 0 to 176 ppm. FIG. 6 is a high performance liquid chromatogram of the compound of the present invention. FIG. 7 is an infrared absorption spectrum of the compound of the present invention.

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】式（Ｉ） 【化１】 で表されるＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−β−３，４−（ジヒドロキシフエニル）アラニン
誘導体。1. A compound of formula (I): An N- (9-fluorenylmethoxycarbonyl) -β-3,4- (dihydroxyphenyl) alanine derivative represented by: 【請求項２】式（II） 【化２】 で表されるβ−３，４−（ジヒドロキシフエニル）アラ
ニンに、フェニルホウ酸を反応させたのち、一般式（II
I） 【化３】 （一般式(III)中、Ｒは次式(IV)で表される基、次式
(Ｖ)で表される基、又はハロゲン原子を示す） 【化４】 【化５】 で表されるFmoc化剤を反応させることを特徴とする請求
項１記載のＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−β−３，４−（ジヒドロキシフエニル）アラニン
誘導体の製造法。2. Formula (II): After the phenylboric acid is reacted with β-3,4- (dihydroxyphenyl) alanine represented by the general formula (II
I) [Chemical 3] (In the general formula (III), R is a group represented by the following formula (IV),
Represents a group represented by (V) or a halogen atom) [Chemical 5] The method for producing an N- (9-fluorenylmethoxycarbonyl) -β-3,4- (dihydroxyphenyl) alanine derivative according to claim 1, which comprises reacting an Fmoc agent represented by