JPH05112571A - Pyrimidine derivative - Google Patents
Pyrimidine derivativeInfo
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- JPH05112571A JPH05112571A JP26209991A JP26209991A JPH05112571A JP H05112571 A JPH05112571 A JP H05112571A JP 26209991 A JP26209991 A JP 26209991A JP 26209991 A JP26209991 A JP 26209991A JP H05112571 A JPH05112571 A JP H05112571A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、アンドロゲンの作用発
現を阻害する新規なピリミジン誘導体に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel pyrimidine derivative which inhibits the expression of androgen action.
【０００２】[0002]
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アン
ドロゲン（男性ホルモン）は、主として成人男性の精巣
で合成されるものであり、生殖器官と副生殖器（前立
腺、精嚢腺）の機能維持、***形成等の作用を有してい
る。これらアンドロゲンとエストロゲン（女性ホルモ
ン）との均衡が崩れ、アンドロゲンの作用が昂進する
と、前立腺の肥大、女性の多毛、男性型のハゲまたはニ
キビが起こることが知られている。前立腺の肥大は６０
歳以上の男性の約３０％にみられ、その半数に排尿困難
等の前立腺肥大症の症状がみられる。2. Description of the Related Art Androgens (male hormones) are mainly synthesized in the testes of adult males, and maintain the functions of reproductive organs and accessory reproductive organs (prostate, seminal vesicles) and sperm. It has functions such as formation. It is known that when the balance between these androgens and estrogens (female hormones) is lost and the action of androgens is accelerated, enlargement of the prostate gland, female hirsutism, and male baldness or acne occur. Prostate enlargement is 60
Approximately 30% of men over the age of 50 have symptoms of benign prostatic hyperplasia, such as difficulty urinating.
【０００３】上記アンドロゲンとしては、テストステロ
ン、アンドロステンジオン、デヒドロエピアンドロステ
ロン等が知られている。また、成人男性の精巣で合成さ
れるアンドロゲンの８５％がテストステロンであること
も知られている。上記テストステロンは、前立腺の細胞
内においては、５α−レダクターゼにより５α−ジヒド
ロテストステロン（５α−ＤＨＴ）になった後、受容体
と結合して核内に入り、遺伝子を活性化して、上記作用
を発現する。Known as androgens are testosterone, androstenedione, dehydroepiandrosterone and the like. It is also known that 85% of the androgens synthesized in the testes of adult males are testosterone. In the cells of the prostate, the testosterone becomes 5α-dihydrotestosterone (5α-DHT) by 5α-reductase, then binds to the receptor and enters the nucleus, activates the gene, and expresses the above-mentioned action. To do.
【０００４】これらのアンドロゲンの作用発現を阻害す
る物質としては、酢酸クロルマジノン、フルタミド、ヒ
ドロキシフルタミド等が知られている。しかしながら、
これらの化合物によるアンドロゲンの活性阻害作用は充
分に満足しうるものではなく、そのため前立腺肥大、女
性の多毛、男性型のハゲまたはニキビ等の治療効果が充
分でなかった。Chlormadinone acetate, flutamide, hydroxyflutamide and the like are known as substances which inhibit the expression of the action of androgens. However,
The inhibitory activity of androgen activity by these compounds is not fully satisfactory, and therefore the therapeutic effect on prostatic hypertrophy, female hirsutism, male baldness or acne is not sufficient.
【０００５】従って、本発明は、アンドロゲンの作用発
現阻害作用にすぐれ、前立腺肥大、女性の多毛、男性型
のハゲまたはニキビ等の治療効果にすぐれた新規化合物
を提供することを目的とする。Therefore, an object of the present invention is to provide a novel compound which is excellent in inhibiting the action expression of androgen, and which is excellent in the therapeutic effect on benign prostatic hyperplasia, female hirsutism, male pattern baldness or acne.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段および作用】本発明者等
は、上記目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、下記
一般式(1)で表されるピリミジン誘導体およびその医薬
的に許容される塩がアンドロゲンの作用発現を阻害する
効果にすぐれているという新たな知見を得て、本発明を
完成するに至った。Means and Actions for Solving the Problems As a result of intensive studies aimed at achieving the above object, the present inventors have found that a pyrimidine derivative represented by the following general formula (1) and a pharmaceutically acceptable derivative thereof. The present invention has been completed by obtaining new knowledge that salts are excellent in the effect of inhibiting the action expression of androgen.
【０００７】[0007]
【化２】 [Chemical 2]
【０００８】〔式中、Ｒ1 は水素原子または水酸基を示
し、Ｒ2 は水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低
級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、炭素
数が３〜８のシクロアルキル基、低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキル基、カルボキシル基、カルボキシ低級
アルキル基、基：−ＣＯＮＨＲ6 （Ｒ6 は水素原子、ハ
ロゲン原子を有することのあるフェニル基または低級ア
ルキル基を示す）、シアノ基、置換基として水酸基、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基および
フェニルチオ基からなる群より選ばれる基を有すること
のあるフェニル基、フェニル環上に置換基として水酸基
および低級アルコキシ基からなる群より選ばれる基を有
することのあるフェニル低級アルキル基、低級アルカノ
イルオキシ低級アルキル基、ベンゾイル基、ハロゲン原
子を有することのある低級アルカノイル基または置換基
としてフェニル基およびハロゲン原子からなる群より選
ばれる基を有することのあるヒドロキシ低級アルキル基
を示し、Ｒ3 は水素原子、水酸基、低級アルキル基、炭
素数が３〜８のシクロアルキル基、ハロゲン低級アルキ
ル基またはフェニル基を示し、Ｒ4 は水素原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を示し、Ｒ5 は水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基ま
たはハロゲン低級アルキル基を示す。ただし、Ｒ2 およ
びＲ3 は共に結合して炭素数３〜５の低級アルキレン基
を形成してもよい。〕かかる本発明のピリミジン誘導体
(1) およびその医薬的に許容される塩は、文献未記載の
新規化合物であり、細胞内の受容体と５α−ＤＨＴとの
結合、細胞内の受容体とミボレロンとの結合等について
高い阻害活性を有している。[Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, Lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, carboxyl group, carboxy lower alkyl group, group: -CONHR 6 (R 6 represents a hydrogen atom, a phenyl group which may have a halogen atom or a lower alkyl group), a cyano group, a substituent A phenyl group which may have a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group and a phenylthio group, and a group selected from the group consisting of a hydroxyl group and a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring. Phenyl lower alkyl groups that may have, lower alkanoyloxy lower alkyl Group, a benzoyl group, a certain hydroxy lower alkyl group which may have a lower alkanoyl group or a group selected from the group consisting of phenyl group and a halogen atom as a substituent which may have a halogen atom, R 3 is a hydrogen atom, A hydroxyl group, a lower alkyl group, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a halogen lower alkyl group or a phenyl group, R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, and R 5 represents a hydrogen atom, a lower group An alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group or a halogen lower alkyl group is shown. However, R 2 and R 3 may be bonded together to form a lower alkylene group having 3 to 5 carbon atoms. ] Such a pyrimidine derivative of the present invention
(1) and its pharmaceutically acceptable salts are novel compounds that have not been described in the literature, and highly inhibit the binding of intracellular receptors to 5α-DHT, the binding of intracellular receptors to mibolerone, etc. Have activity.
【０００９】したがって、本発明のピリミジン誘導体
(1) およびその医薬的に許容される塩は、アンドロゲン
の作用発現を阻害することができ、アンドロゲンの作用
昂進により起こる前立腺肥大、女性の多毛、男性型のハ
ゲまたはニキビ等の治療に優れた効果を示す。上記一般
式(1) における低級アルキル基としては、例えばメチ
ル、エチル、ブチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数が1 〜6
のアルキル基があげられる。Therefore, the pyrimidine derivative of the present invention
(1) and pharmaceutically acceptable salts thereof can inhibit the action expression of androgen, and are excellent for treating prostatic hypertrophy caused by accelerated action of androgen, hirsutism in women, male baldness or acne, etc. Show the effect. The lower alkyl group in the above general formula (1) includes, for example, methyl, ethyl, butyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl and hexyl having 1 to 6 carbon atoms.
The alkyl group of
【００１０】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等のアルコキ
シ部分の炭素数が１〜６のアルコキシカルボニル基があ
げられる。As the lower alkoxycarbonyl group, for example, the alkoxy moiety such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl group has 1 to 10 carbon atoms. 6 is an alkoxycarbonyl group.
【００１１】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基
等の炭素数が１〜６のアルコキシ基があげられる。ハロ
ゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素があげ
られる。炭素数が３〜８のシクロアルキル基としては、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、シクロオクチル
等があげられる。Examples of the lower alkoxy group include alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, pentyloxy and hexyloxy groups. Examples of the halogen atom include chlorine, bromine, iodine and fluorine. As the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms,
Examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclooctyl and the like.
【００１２】低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
としては、例えばメトキシカルボニルメチル、メトキシ
カルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、エトキ
シカルボニルエチル、プロポキシカルボニルメチル、プ
ロポキシカルボニルエチル、イソプロポキシカルボニル
メチル、ブトキシカルボニルメチル、ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル、ペンチルオキシカルボニルメチル、ヘキ
シルオキシカルボニルメチル、１−エチル−２−メトキ
シカルボニルブチル、ヘキシルオキシカルボニルヘキシ
ル等のアルコキシ部分の炭素数が１〜６でかつアルキル
部分の炭素数が１〜６のアルコキシカルボニルアルキル
基があげられる。Examples of the lower alkoxycarbonyl lower alkyl group include methoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylethyl, propoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylethyl, isopropoxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, t-butoxycarbonyl. Alkoxy having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy portion and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion such as methyl, pentyloxycarbonylmethyl, hexyloxycarbonylmethyl, 1-ethyl-2-methoxycarbonylbutyl, and hexyloxycarbonylhexyl. Examples thereof include a carbonylalkyl group.
【００１３】カルボキシ低級アルキル基としては、例え
ばカルボキシメチル、カルボキシエチル、３−カルボキ
シプロピル、１−メチル−２−カルボキシエチル、４−
カルボキシブチル、１，１−ジメチル−２−カルボキシ
エチル、５−カルボキシペンチル、６−カルボキシヘキ
シル等の、アルキル部分の炭素数が１〜６のカルボキシ
低級アルキル基があげられる。As the carboxy lower alkyl group, for example, carboxymethyl, carboxyethyl, 3-carboxypropyl, 1-methyl-2-carboxyethyl, 4-
Examples thereof include a carboxy lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion such as carboxybutyl, 1,1-dimethyl-2-carboxyethyl, 5-carboxypentyl, 6-carboxyhexyl and the like.
【００１４】ハロゲン原子を有することのあるフェニル
基としては、例えば２−クロロフェニル、３−クロロフ
ェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３
−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ヨードフ
ェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、２
−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−
ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，５
−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，
４−ジブロモフェニル、２，３−ジブロモフェニル、
３，５−ジブロモフェニル、２，４−ジヨードフェニ
ル、３，５−ジヨードフェニル、２，４−ジフルオロフ
ェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−ト
リクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、
２，３，４−トリブロモフェニル、３，４，５−トリブ
ロモフェニル、２，３，４−トリヨードフェニル、３，
４，５−トリヨードフェニル、２，３，４−トリフルオ
ロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニルなど
の、１〜３個のハロゲン原子を有することのあるフェニ
ル基があげられる。As the phenyl group which may have a halogen atom, for example, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3
-Bromophenyl, 4-bromophenyl, 2-iodophenyl, 3-iodophenyl, 4-iodophenyl, 2
-Fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2,4-
Dichlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 3,5
-Dichlorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2,
4-dibromophenyl, 2,3-dibromophenyl,
3,5-dibromophenyl, 2,4-diiodophenyl, 3,5-diiodophenyl, 2,4-difluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 2,3,4-trichlorophenyl, 3,4 5-trichlorophenyl,
2,3,4-tribromophenyl, 3,4,5-tribromophenyl, 2,3,4-triiodophenyl, 3,
Examples thereof include a phenyl group which may have 1 to 3 halogen atoms such as 4,5-triiodophenyl, 2,3,4-trifluorophenyl and 3,4,5-trifluorophenyl.
【００１５】置換基として水酸基、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基およびフェニルチオ基か
らなる群より選ばれる基を有することのあるフェニル基
としては、例えばフェニル；２−ヒドロキシフェニル、
３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、
３，４−ジヒドロキシフェニル、３，４，５−トリヒド
ロキシフェニル；２−フルオロフェニル、３−フルオロ
フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニ
ル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブ
ロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニ
ル、２−ヨードフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨ
ードフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジ
クロロフェニル、２−ブロモ−４−クロロフェニル、
３，４，５−トリクロロフェニル；ｏ−トリル、ｍ−ト
リル、ｐ−トリル、２−エチルフェニル、３−エチルフ
ェニル、４−エチルフェニル、２−プロピルフェニル、
３−プロピルフェニル、４−プロピルフェニル、２−ブ
チルフェニル、３−ブチルフェニル、４−ブチルフェニ
ル、４−ｔ−ブチルフェニル、２−ペンチルフェニル、
３−ペンチルフェニル、４−ペンチルフェニル、２−ヘ
キシルフェニル、３−ヘキシルフェニル、４−ヘキシル
フェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチ
ルフェニル、２，４−ジブチルフェニル、３，５−ジブ
チルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、２，
３，４−トリメチルフェニル；２−メトキシフェニル、
３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エ
トキシフェニル、３−エトキシフェニル、３−ｔ−ブト
キシフェニル、４−エトキシフェニル、４−ヘキシルオ
キシフェニル、２，３−ジプロポキシフェニル、３−ク
ロロ−４−エチルフェニル；２−ヒドロキシ−３−ペン
チルフェニル、３−メチル−４−ブロモ−５−メトキシ
フェニル；フェニルチオフェニルなどの、水酸基、ハロ
ゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６の
アルコキシ基およびフェニルチオ基からなる群より選ば
れる１〜４個の置換基を有することのあるフェニル基が
あげられる。As the phenyl group which may have a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group and a phenylthio group as a substituent, for example, phenyl; 2-hydroxyphenyl,
3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl,
3,4-dihydroxyphenyl, 3,4,5-trihydroxyphenyl; 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3 -Bromophenyl, 4-bromophenyl, 2-iodophenyl, 3-iodophenyl, 4-iodophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 2-bromo-4-chlorophenyl,
3,4,5-trichlorophenyl; o-tolyl, m-tolyl, p-tolyl, 2-ethylphenyl, 3-ethylphenyl, 4-ethylphenyl, 2-propylphenyl,
3-propylphenyl, 4-propylphenyl, 2-butylphenyl, 3-butylphenyl, 4-butylphenyl, 4-t-butylphenyl, 2-pentylphenyl,
3-pentylphenyl, 4-pentylphenyl, 2-hexylphenyl, 3-hexylphenyl, 4-hexylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, 2,4-dibutylphenyl, 3,5- Dibutylphenyl, 3,4,5-trimethylphenyl, 2,
3,4-trimethylphenyl; 2-methoxyphenyl,
3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 3-ethoxyphenyl, 3-t-butoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-hexyloxyphenyl, 2,3-dipropoxyphenyl, 3-chloro- 4-ethylphenyl; 2-hydroxy-3-pentylphenyl, 3-methyl-4-bromo-5-methoxyphenyl; phenylthiophenyl, and other hydroxyl groups, halogen atoms, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and 1 carbon atom A phenyl group which may have 1 to 4 substituents selected from the group consisting of alkoxy groups of ~ 6 and phenylthio groups.
【００１６】フェニル環上に置換基として水酸基および
低級アルコキシ基からなる群より選ばれる基を有するこ
とのあるフェニル低級アルキル基としては、例えばベン
ジル、α−メチルベンジル、フェネチル、トリチル、３
−フェニルプロピル、フェニルヘキシル；２−ヒドロキ
シフェニルメチル、３−ヒドロキシフェニルメチル、４
−ヒドロキシフェニルメチル、２−（２−ヒドロキシフ
ェニル）エチル、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチ
ル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、３−（４
−ヒドロキシフェニル）ヘキシル、３−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）プロピル；２−メトキシフェニルメ
チル、３−メトキシフェニルメチル、４−メトキシフェ
ニルメチル、４−エトキシフェニルメチル、３−プロポ
キシフェニルブチル、２−ブトキシフェニルヘキシル、
４−ヘキシルオキシフェニルプロピル、２，４−ジブト
キシフェニルプロピル、３，５−ジメトキシフェニルメ
チル、３，５−ジエトキシフェニルブチル、２，３，４
−トリメトキシフェニルメチルなどの、フェニル環上に
置換基として水酸基および炭素数１〜６のアルコキシ基
からなる群より選ばれる１〜３個の基を有することのあ
る、アルキル部分の炭素数が１〜６であるフェニル低級
アルキル基があげられる。Examples of the phenyl lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group and a lower alkoxy group on the phenyl ring include, for example, benzyl, α-methylbenzyl, phenethyl, trityl, 3
-Phenylpropyl, phenylhexyl; 2-hydroxyphenylmethyl, 3-hydroxyphenylmethyl, 4
-Hydroxyphenylmethyl, 2- (2-hydroxyphenyl) ethyl, 2- (3-hydroxyphenyl) ethyl, 2- (4-hydroxyphenyl) ethyl, 3- (4
-Hydroxyphenyl) hexyl, 3- (3,4-dihydroxyphenyl) propyl; 2-methoxyphenylmethyl, 3-methoxyphenylmethyl, 4-methoxyphenylmethyl, 4-ethoxyphenylmethyl, 3-propoxyphenylbutyl, 2- Butoxyphenylhexyl,
4-hexyloxyphenylpropyl, 2,4-dibutoxyphenylpropyl, 3,5-dimethoxyphenylmethyl, 3,5-diethoxyphenylbutyl, 2,3,4
-The alkyl moiety, which may have 1 to 3 groups selected from the group consisting of a hydroxyl group and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms on the phenyl ring, such as trimethoxyphenylmethyl, has 1 carbon atom. A phenyl lower alkyl group which is ˜6.
【００１７】低級アルカノイルオキシ低級アルキル基と
しては、例えばアセトキシメチル、２−アセトキシエチ
ル、プロピオニルオキシメチル、２−プロピオニルオキ
シエチル、１−ヘキサノイルオキシ−２−メチルペンチ
ルなどの炭素数２〜６の低級アルカノイル部分と炭素数
１〜６の低級アルキル部分とを有する基があげられる。As the lower alkanoyloxy lower alkyl group, for example, acetoxymethyl, 2-acetoxyethyl, propionyloxymethyl, 2-propionyloxyethyl, 1-hexanoyloxy-2-methylpentyl, and the like lower alkyl having 2 to 6 carbon atoms. Examples include groups having an alkanoyl moiety and a lower alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms.
【００１８】ヒドロキシ低級アルキル基としては、例え
ばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１，１−
ジメチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロ
ピル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、
５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシペンチル、６
−ヒドロキシヘキシルなどの、炭素数１〜６の低級アル
キル部分を有する基があげられる。Examples of the hydroxy lower alkyl group include hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1,1-
Dimethyl-2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl,
5-hydroxypentyl, 1-hydroxypentyl, 6
Examples thereof include groups having a lower alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms, such as -hydroxyhexyl.
【００１９】ハロゲン低級アルキル基としては、例えば
モノクロルメチル基、モノブロモメチル、モノヨードメ
チル、モノフルオロメチル、ジクロルメチル、ジブロモ
メチル、ジヨードメチル、ジフルオロメチル、トリクロ
ルメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、トリ
フルオロメチル、モノクロルエチル、モノブロモエチ
ル、モノフルオロエチル、ジクロルブチル、ジブロモブ
チル、ジヨードブチル、ジフルオロブチル、クロルヘキ
シル、ブロモヘキシル、ヨードヘキシル、フルオロヘキ
シルなどの、１〜３個のハロゲン原子が置換した炭素数
１〜６のアルキル基があげられる。Examples of the halogen lower alkyl group include a monochloromethyl group, monobromomethyl, monoiodomethyl, monofluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, diiodomethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, triiodomethyl, trifluoro. 1 to 3 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms such as methyl, monochloroethyl, monobromoethyl, monofluoroethyl, dichlorobutyl, dibromobutyl, diiodobutyl, difluorobutyl, chlorhexyl, bromohexyl, iodohexyl and fluorohexyl ~ 6 alkyl groups.
【００２０】低級アルコキシ低級アルキル基としては、
例えばメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシブチ
ル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、プロポキシエ
チル、イソプロポキシメチル、メトキシプロピル、ブト
キシエチル、ｔ−ブトキシヘキシル、ペンチルオキシエ
チル、ヘキシルオキシメチル、ヘキシルオキシプロピル
などの、アルコキシ部分およびアルキル部分の炭素数が
いずれも１〜６である低級アルコキシ低級アルキル基が
あげられる。As the lower alkoxy lower alkyl group,
For example, an alkoxy moiety such as methoxymethyl, methoxyethyl, methoxybutyl, methoxyhexyl, ethoxymethyl, propoxyethyl, isopropoxymethyl, methoxypropyl, butoxyethyl, t-butoxyhexyl, pentyloxyethyl, hexyloxymethyl, hexyloxypropyl. And a lower alkoxy lower alkyl group in which each of the alkyl moieties has 1 to 6 carbon atoms.
【００２１】ハロゲン原子を有することのある低級アル
カノイル基としては、例えばアセトキシ、プロピオニ
ル、ブチリル、ヘキサノイル、モノクロロアセチル、ジ
クロロアセチル、トリクロロアセチル、ブロモアセチ
ル、ジブロモアセチル、トリブロモアセチル、モノヨー
ドアセチル、トリヨードアセチル、モノフルオロアセチ
ル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、３−
クロロプロピオニル，２，３−ジクロロプロピオニル、
３，３，３−トリクロロプロピオニル、４−クロロブチ
リル、４−クロロペンタノイル、６−クロロヘキサノイ
ル、３−フルオロプロピオニル、４−フルオロブチリル
等の、１〜３個のハロゲン原子を有することのある炭素
数２〜６のアルカノイル基があげられる。Examples of the lower alkanoyl group which may have a halogen atom include acetoxy, propionyl, butyryl, hexanoyl, monochloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, bromoacetyl, dibromoacetyl, tribromoacetyl, monoiodoacetyl, triiodo. Acetyl, monofluoroacetyl, difluoroacetyl, trifluoroacetyl, 3-
Chloropropionyl, 2,3-dichloropropionyl,
It may have 1 to 3 halogen atoms such as 3,3,3-trichloropropionyl, 4-chlorobutyryl, 4-chloropentanoyl, 6-chlorohexanoyl, 3-fluoropropionyl and 4-fluorobutyryl. Examples thereof include alkanoyl groups having 2 to 6 carbon atoms.
【００２２】置換基としてフェニル基およびハロゲン原
子からなる群より選ばれる基を有することのあるヒドロ
キシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチ
ル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２
−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル、３−ヒドロキ
シプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１
−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒド
ロキシブチル、３−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキ
シペンチル、１−ヒドロキシヘキシル、３−ヒドロキシ
ヘキシル、５−ヒドロキシヘキシル、６−ヒドロキシヘ
キシル；α−ヒドロキシベンジル、２−フェニル−２−
ヒドロキシエチル、２，２−ジフェニル−１−ヒドロキ
シエチル、２，２，２−トリフェニル−１−ヒドロキシ
エチル、３−フェニル−１−ヒドロキシプロピル、３，
３−ジフェニル−２−ヒドロキシプロピル、４−フェニ
ル−２−ヒドロキシペンチル、５−フェニル−５−ヒド
ロキシペンチル、６，６，６−トリフェニル−１−ヒド
ロキシヘキシル、１−フェニル−６−ヒドロキシヘキシ
ル；１−ヒドロキシ−２−クロロエチル、１−クロロ−
２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−クロロエ
チル、１−ヒドロキシ−２，２−ジクロロエチル、１−
ヒドロキシ−２，２，２−トリクロロエチル、１−ヒド
ロキシ−２−ブロモエチル、１−ブロモ−２−ヒドロキ
シエチル、１−ヒドロキシ−２，２−ジブロモエチル、
１−ヒドロキシ−２，２，２−トリブロモエチル、２−
ヒドロキシ−２−ヨードエチル、１−ヒドロキシ−２，
２−ジヨードエチル、１−ヒドロキシメチル−２，２，
２−トリヨードエチル、１−フルオロ−２−ヒドロキシ
エチル、１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエ
チル、２−ヒドロキシ−３−クロロプロピル、２−ヒド
ロキシ−３，３−ジクロロプロピル、１−クロロ−３−
ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−２，３−ジブロ
モプロピル、２，２−ジブロモ−３−ヒドロキシプロピ
ル、２−ヨード−３−ヒドロキシプロピル、１−フルオ
ロ−３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３，
３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシメチル
−３，３，３−トリフルオロプロピル、２−クロロ−２
−メチル−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−
４−クロロブチル、２−ヒドロキシ−４−ブロモブチ
ル、２−ヒドロキシ−３，４−ジクロロブチル、２−ヒ
ドロキシ−４，４−ジフルオロペンチル、４−ヒドロキ
シ−５−クロロペンチル、３−ヒドロキシ−４−ブロモ
ペンチル、２−ヒドロキシ−５−ヨードペンチル、４−
ヒドロキシ−６−クロロヘキシル、３−ヒドロキシ−
４，４−ジクロロヘキシル、３，４−ジクロロ−６−ヒ
ドロキシヘキシル、３−ヒドロキシ−６−フルオロヘキ
シル、５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシヘキシル、
１−ヒドロキシ−２−クロロ−３−フェニルプロピル、
１−ヒドロキシ−３−フェニル−４−ブロモブチル等
の、１〜３個のフェニル基またはハロゲン原子を有する
ことのある、アルキル部分の炭素数が１〜６の基があげ
られる。Examples of the hydroxy lower alkyl group which may have a group selected from the group consisting of a phenyl group and a halogen atom as a substituent include, for example, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2
-Hydroxy-1,1-dimethylethyl, 3-hydroxypropyl, 3-hydroxy-2-methylpropyl, 1
-Hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxypentyl, 5-hydroxypentyl, 1-hydroxyhexyl, 3-hydroxyhexyl, 5-hydroxyhexyl, 6-hydroxyhexyl; α-hydroxybenzyl, 2 -Phenyl-2-
Hydroxyethyl, 2,2-diphenyl-1-hydroxyethyl, 2,2,2-triphenyl-1-hydroxyethyl, 3-phenyl-1-hydroxypropyl, 3,
3-diphenyl-2-hydroxypropyl, 4-phenyl-2-hydroxypentyl, 5-phenyl-5-hydroxypentyl, 6,6,6-triphenyl-1-hydroxyhexyl, 1-phenyl-6-hydroxyhexyl; 1-hydroxy-2-chloroethyl, 1-chloro-
2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-chloroethyl, 1-hydroxy-2,2-dichloroethyl, 1-
Hydroxy-2,2,2-trichloroethyl, 1-hydroxy-2-bromoethyl, 1-bromo-2-hydroxyethyl, 1-hydroxy-2,2-dibromoethyl,
1-hydroxy-2,2,2-tribromoethyl, 2-
Hydroxy-2-iodoethyl, 1-hydroxy-2,
2-diiodoethyl, 1-hydroxymethyl-2,2
2-triiodoethyl, 1-fluoro-2-hydroxyethyl, 1-hydroxy-2,2,2-trifluoroethyl, 2-hydroxy-3-chloropropyl, 2-hydroxy-3,3-dichloropropyl, 1 -Chloro-3-
Hydroxypropyl, 1-hydroxy-2,3-dibromopropyl, 2,2-dibromo-3-hydroxypropyl, 2-iodo-3-hydroxypropyl, 1-fluoro-3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-3,
3,3-trifluoropropyl, 2-hydroxymethyl-3,3,3-trifluoropropyl, 2-chloro-2
-Methyl-3-hydroxypropyl, 3-hydroxy-
4-chlorobutyl, 2-hydroxy-4-bromobutyl, 2-hydroxy-3,4-dichlorobutyl, 2-hydroxy-4,4-difluoropentyl, 4-hydroxy-5-chloropentyl, 3-hydroxy-4-bromo Pentyl, 2-hydroxy-5-iodopentyl, 4-
Hydroxy-6-chlorohexyl, 3-hydroxy-
4,4-dichlorohexyl, 3,4-dichloro-6-hydroxyhexyl, 3-hydroxy-6-fluorohexyl, 5,5-difluoro-6-hydroxyhexyl,
1-hydroxy-2-chloro-3-phenylpropyl,
Examples thereof include 1-hydroxy-3-phenyl-4-bromobutyl and the like, which may have 1 to 3 phenyl groups or a halogen atom and have an alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms.
【００２３】前記一般式(1) で表される化合物には、例
えば以下の化合物が包含される。 ３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン、７−ヒドロキシ−３−（４−フェニル
チオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５
−ヒドロキシ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、６−エトキシカルボニ
ル−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン、６−エトキシカルボニル−７−ヒ
ドロキシ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、６−メトキシ−７−ヒドロ
キシ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、６−フルオロ−７−ヒドロ
キシ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、６−クロロ−５−エチル−
７−ヒドロキシ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、６−フェニル−７−
ヒドロキシ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン、６−メチル−７−ヒドロ
キシ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、６−シクロヘキシル−７−
ヒドロキシ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン、６−フェネチル−７−ヒ
ドロキシ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、６−ベンジル−７−ヒドロ
キシ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、６−（２−メトキシフェニ
ルメチル）−７−ヒドロキシ−３−（４−フェニルチオ
フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、６−
（３，５−ジメトキシフェニルメチル）−７−ヒドロキ
シ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン、６−エトキシカルボニルメチル−
７−ヒドロキシ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、６−エトキシカルボ
ニルプロピル−７−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−
４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン、６−カルボキシ−７−ヒドロキシ−３−（３
−メトキシ−４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、６−カルボキシエチル−７
−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−４−フェニルチオ
フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、６−カ
ルボキシ−７−ヒドロキシ−３−（４−フェニルチオフ
ェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、６−カル
バモイル−７−ヒドロキシ−２−メチル−３−（４−フ
ェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン、６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−７−ヒドロキ
シ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン、６−（Ｎ−３，４，５−トリクロ
ロフェニル）カルバモイル−７−ヒドロキシ−３−（４
−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン、６−（Ｎ−エチル）カルバモイル−７−ヒドロ
キシ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、６−シアノ−７−ヒドロキ
シ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン、６−エトキシカルボニル−５−ヒ
ドロキシ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、５，７−ジヒドロキシ−３
−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン、６−メトキシカルボニル−３−（４−
フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン、５−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−３−
（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン、５−イソプロピル−６−イソプロポキシカ
ルボニル−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、５−ヒドロキシ−６−ヘキ
シルオキシカルボニル−３−（４−フェニルチオフェニ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−ヒドロキ
シ−５−シクロヘキシル−３−（４−フェニルチオフェ
ニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、６−ヘキシ
ルオキシカルボニル−３−（４−フェニルチオフェニ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−ヒドロキ
シ−３−（３−メトキシ−４−フェニルチオフェニル）
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−ヒドロキシ−
６−エトキシカルボニル−３−（３−メトキシ−４−フ
ェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン、７−ヒドロキシ−３−（３，５−ジメトキシ−４−
フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン、３−（２−エトキシ−４−フェニルチオフェニ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−ヒドロキ
シ−２−メチル−３−（４−フェニルチオフェニル）ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−ヒドロキシ−６
−エトキシカルボニル−２−メチル−３−（４−フェニ
ルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
７−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−３−（４−フェ
ニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン、７−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−３−
（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン、５−メチル−２−エトキシメチル−３−
（３−メトキシ−４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、７−ヒドロキシ−６−エト
キシカルボニル−２−メトキシメチル−３−（４−フェ
ニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン、７−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニル−２−ト
リフルオロメチル−３−（４−フェニルチオフェニル）
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５，７−ジヒドロ
キシ−６−エトキシカルボニル−３−（４−フェニルチ
オフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５，
７−ジヒドロキシ−６−ブトキシカルボニル−３−（４
−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン、５，７−ジヒドロキシ−６−ｔ−ブトキシカル
ボニル−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、５，７−ジヒドロキシ−６
−ヘキシルオキシカルボニル−３−（４−フェニルチオ
フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−ヒ
ドロキシ−５−メチル−３−（４−フェニルチオフェニ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−ヒドロキ
シ−５−シクロプロピル−３−（４−フェニルチオフェ
ニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−ヒドロ
キシ−５−クロルメチル−３−（４−フェニルチオフェ
ニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−ヒドロ
キシ−５−フェニル−３−（４−フェニルチオフェニ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５Ｈ−６，７
−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−（４−フェニルチオ
フェニル）−シクロペンタ〔ｄ〕ピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン、５−エチル−３−（４−フェニルチオ
フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−ヒ
ドロキシ−５−トリフルオロメチル−３−（４−フェニ
ルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−メチル−６−エトキシカルボニル−３−（４−フェ
ニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン、６−アセチル−７−ヒドロキシ−３−（４−フェニ
ルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−ベンゾイル−７−ヒドロキシ−３−（４−フェニル
チオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７
−ヒドロキシ−３−（４−フェニルチオフェニル）−６
−トリフルオロアセチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン、７−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシエチル）
−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン、７−ヒドロキシ−６−（α−ヒドロ
キシベンジル）−３−（４−フェニルチオフェニル）ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−ヒドロキシ−６
−（１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、７−ヒドロキシ−６−（３
−ブロモ−４−メトキシフェニル）−３−（４−フェニ
ルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 上記一般式(1) で表される本発明化合物は、種々の方法
により製造することができ、例えば下記反応工程式−１
〜１８に示される方法により製造することができる。 反応工程式−１The compounds represented by the general formula (1) include, for example, the following compounds. 3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-
a] pyrimidine, 7-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 5
-Hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6-ethoxycarbonyl-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,
5-a] pyrimidine, 6-ethoxycarbonyl-7-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6-methoxy-7-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) ) Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6-fluoro-7-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6-chloro-5-ethyl-
7-Hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6-phenyl-7-
Hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6-methyl-7-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6- Cyclohexyl-7-
Hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6-phenethyl-7-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6- Benzyl-7-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6- (2-methoxyphenylmethyl) -7-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [ 1,5-a] pyrimidine, 6-
(3,5-Dimethoxyphenylmethyl) -7-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,
5-a] pyrimidine, 6-ethoxycarbonylmethyl-
7-Hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6-ethoxycarbonylpropyl-7-hydroxy-3- (3-methoxy-
4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6-carboxy-7-hydroxy-3- (3
-Methoxy-4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6-carboxyethyl-7
-Hydroxy-3- (3-methoxy-4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6-carboxy-7-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a ] Pyrimidine, 6-carbamoyl-7-hydroxy-2-methyl-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6- (N-phenylcarbamoyl) -7-hydroxy-3- ( 4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,
5-a] pyrimidine, 6- (N-3,4,5-trichlorophenyl) carbamoyl-7-hydroxy-3- (4
-Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6- (N-ethyl) carbamoyl-7-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6-cyano -7-Hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,
5-a] pyrimidine, 6-ethoxycarbonyl-5-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 5,7-dihydroxy-3
-(4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-
a] pyrimidine, 6-methoxycarbonyl-3- (4-
Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 5-hydroxy-6-methoxycarbonyl-3-
(4-Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a]
Pyrimidine, 5-isopropyl-6-isopropoxycarbonyl-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 5-hydroxy-6-hexyloxycarbonyl-3- (4-phenylthiophenyl) Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 7-hydroxy-5-cyclohexyl-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6-hexyloxycarbonyl-3- (4-phenylthio) (Phenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 7-hydroxy-3- (3-methoxy-4-phenylthiophenyl)
Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 7-hydroxy-
6-Ethoxycarbonyl-3- (3-methoxy-4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 7-hydroxy-3- (3,5-dimethoxy-4-)
Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 3- (2-ethoxy-4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 7-hydroxy-2-methyl-3- (4- Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 7-hydroxy-6
-Ethoxycarbonyl-2-methyl-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine,
7-Hydroxy-2-methoxymethyl-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 7-hydroxy-2-trifluoromethyl-3-
(4-Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a]
Pyrimidine, 5-methyl-2-ethoxymethyl-3-
(3-Methoxy-4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 7-hydroxy-6-ethoxycarbonyl-2-methoxymethyl-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5- a] Pyrimidine, 7-hydroxy-6-ethoxycarbonyl-2-trifluoromethyl-3- (4-phenylthiophenyl)
Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 5,7-dihydroxy-6-ethoxycarbonyl-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 5,
7-dihydroxy-6-butoxycarbonyl-3- (4
-Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 5,7-dihydroxy-6-t-butoxycarbonyl-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 5,7 -Dihydroxy-6
-Hexyloxycarbonyl-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 7-hydroxy-5-methyl-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine , 7-hydroxy-5-cyclopropyl-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 7-hydroxy-5-chloromethyl-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine, 7-hydroxy-5-phenyl-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 5H-6,7
-Dihydro-8-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) -cyclopenta [d] pyrazolo [1,5-
a] pyrimidine, 5-ethyl-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 7-hydroxy-5-trifluoromethyl-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine,
5-Methyl-6-ethoxycarbonyl-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6-acetyl-7-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5 -A] pyrimidine,
6-benzoyl-7-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 7
-Hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) -6
-Trifluoroacetylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 7-hydroxy-6- (1-hydroxyethyl)
-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5
-A] pyrimidine, 7-hydroxy-6- (α-hydroxybenzyl) -3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 7-hydroxy-6
-(1-Hydroxy-2,2,2-trifluoroethyl) -3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 7-hydroxy-6- (3
-Bromo-4-methoxyphenyl) -3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine The compound of the present invention represented by the above general formula (1) can be produced by various methods. For example, the following reaction process formula-1
It can be manufactured by the method shown in -18. Reaction process formula-1
【００２４】[0024]
【化３】 [Chemical 3]
【００２５】（式中、Ｒ21は低級アルコキシカルボニル
基を示し、Ｒ8 、Ｒ9 およびＲ14は同一または異なって
低級アルキル基を示し、Ｒ7 は水素原子または低級アル
キル基を示し、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は前記と同
じである。）上記反応は、式(2) で表される化合物と一
般式(3) で表される化合物とを無溶媒または適当な溶媒
中、酸の存在下で反応させ、一般式(1-a) で表される本
発明化合物を得るものである。(Wherein R 21 represents a lower alkoxycarbonyl group, R 8 , R 9 and R 14 are the same or different and represent a lower alkyl group, R 7 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 1 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as above.) In the above reaction, the compound represented by the formula (2) and the compound represented by the general formula (3) are used in the absence of solvent or in a suitable solvent. By reacting in the presence of an acid to obtain the compound of the present invention represented by the general formula (1-a).
【００２６】上記溶媒としては、例えばピリジン、クロ
ロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアルデヒド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性
極性溶媒があげられる。また、上記酸としては、例えば
無水塩化アルミニウム、塩化第２スズ、四塩化チタン、
三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素−エチルエーテル錯体、
塩化亜鉛等のルイス酸、リン酸、塩酸、硝酸、硫酸等の
無機酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、酢酸等の有機酸があげられる。Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as pyridine, chloroform and dichloromethane, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran (THF), aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and N, N-.
Examples include aprotic polar solvents such as dimethylformaldehyde (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO) and acetonitrile. Examples of the acid include anhydrous aluminum chloride, stannic chloride, titanium tetrachloride,
Boron trichloride, boron trifluoride-ethyl ether complex,
Examples thereof include Lewis acids such as zinc chloride, inorganic acids such as phosphoric acid, hydrochloric acid, nitric acid and sulfuric acid, and organic acids such as trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and acetic acid.
【００２７】上記化合物(2) に対する化合物(3) の使用
割合は、少なくとも等モル、好ましくは、１〜１．５倍
モル量とするのがよい。また、化合物(2) に対する酸の
使用割合は、１〜５０倍モル量、好ましくは１〜２０倍
モル量とするのがよい。反応は、通常５０〜１５０℃、
好ましくは８０〜１２０℃にて行われ、１〜６時間程度
で終了する。The ratio of the compound (3) to the compound (2) used is at least equimolar, preferably 1 to 1.5 times the molar amount. The ratio of the acid used to the compound (2) is 1 to 50 times, preferably 1 to 20 times the molar amount. The reaction is usually 50 to 150 ° C,
It is preferably carried out at 80 to 120 ° C. and is completed in about 1 to 6 hours.
【００２８】また、上記反応においては、一般式(1-a)
で表される化合物として、Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ3
が水酸基である化合物と、Ｒ1 が水酸基であり、Ｒ3 が
水素原子である化合物とが同時に得られる。これらの分
離は、従来公知の種々の方法により行うことができ、例
えばそれぞれのアルコール等の溶媒に対する溶解度の違
いを利用して行うことができる。 反応工程式−２In the above reaction, the compound of the general formula (1-a)
R 1 is a hydrogen atom, and R 3 is a compound represented by
A compound in which R is a hydroxyl group and a compound in which R 1 is a hydroxyl group and R 3 is a hydrogen atom are simultaneously obtained. These separations can be performed by various conventionally known methods, for example, by utilizing the difference in the solubility of each alcohol or the like in a solvent. Reaction process formula-2
【００２９】[0029]
【化４】 [Chemical 4]
【００３０】（式中、Ｒ31は低級アルキル基を示し、Ｒ
4 、Ｒ5 、Ｒ8 およびＲ9 は前記と同じである。）上記
反応は、式(2) で表される化合物と一般式(4) で表され
る化合物とを無溶媒または適当な溶媒中、酸の存在下で
反応させ、一般式(1-b) で表される本発明化合物を得る
ものである。(In the formula, R 31 represents a lower alkyl group,
4 , R 5 , R 8 and R 9 are the same as above. ) The above reaction is carried out by reacting the compound represented by the formula (2) with the compound represented by the general formula (4) in the presence of an acid in the absence of a solvent or a suitable solvent, the general formula (1-b) The compound of the present invention represented by is obtained.
【００３１】この反応に用いられる溶媒および酸として
は、前記反応工程式−１で示したものをあげることがで
きる。上記化合物(2) に対する化合物(4) の使用割合
は、少なくとも等モル、好ましくは１〜１．５倍モル量
とするのがよい。また、上記化合物(2) に対する酸の使
用割合は、１〜１００倍モル量、好ましくは１〜５０倍
モル量とするのがよい。反応は、通常５０〜１５０℃、
好ましくは８０〜１２０℃にて行われ、１〜５時間程度
で終了する。 反応工程式−３As the solvent and the acid used in this reaction, those shown in the above reaction process formula-1 can be mentioned. The ratio of the compound (4) to the compound (2) used is at least equimolar, preferably 1 to 1.5 times the molar amount. The ratio of the acid to the compound (2) used is 1 to 100 times, preferably 1 to 50 times the molar amount. The reaction is usually 50 to 150 ° C,
It is preferably carried out at 80 to 120 ° C. and is completed in about 1 to 5 hours. Reaction process formula-3
【００３２】[0032]
【化５】 [Chemical 5]
【００３３】( 式中、Ｒ4 およびＲ5 は前記と同じであ
る。）この反応は、上記式(5) で表される化合物から、
無溶媒または適当な溶媒中で塩基の存在下、式(2) で表
される化合物を得るものである。この反応に用いられる
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等の無機
塩基があげられる。(In the formula, R 4 and R 5 are the same as above.) This reaction is carried out from the compound represented by the above formula (5):
The compound of the formula (2) is obtained in the presence of a base in the absence of a solvent or a suitable solvent. Examples of the base used in this reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate,
Examples thereof include inorganic bases such as alkali metal hydrogencarbonates such as potassium hydrogencarbonate.
【００３４】また、溶媒としては、反応に影響を及ぼさ
ないものであれば、いずれも使用することができ、例え
ばメタノール、エタノール等の低級アルコール、低級ア
ルコールと水との混合溶媒等があげられる。上記混合溶
媒を用いる場合、低級アルコールと水との混合割合は、
１：１〜１０：１程度の範囲とすればよい。化合物(5)
に対する塩基性化合物の使用割合は、１〜５０倍モル
量、好ましくは１〜２０倍モル量とするのがよい。ま
た、反応温度は室温〜１００℃、好ましくは３０〜１０
０℃とするのがよい。反応時間は、１０分〜２時間程度
である。 反応工程式−４As the solvent, any solvent can be used as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include lower alcohols such as methanol and ethanol, mixed solvents of lower alcohol and water, and the like. When using the above mixed solvent, the mixing ratio of the lower alcohol and water is
The range may be about 1: 1 to 10: 1. Compound (5)
The basic compound is used in a molar ratio of 1 to 50 times, preferably 1 to 20 times. The reaction temperature is room temperature to 100 ° C., preferably 30 to 10
It is better to set it to 0 ° C. The reaction time is about 10 minutes to 2 hours. Reaction process formula-4
【００３５】[0035]
【化６】 [Chemical 6]
【００３６】( 式中、Ｒ4 およびＲ5 は前記と同じであ
る。）この反応は、式(6) で表される化合物に、氷冷
下、セミカルバジド・鉱酸塩を少なくとも等モル量、好
ましくは１〜１．２倍モル量程度滴下し、つづいて室温
下で約４〜１５時間反応させて、式(5) で表される化合
物を得るものである。この反応に使用される溶媒として
は、反応に影響を及ぼさないものであれば、いずれも使
用することができ、例えばメタノール、エタノール等の
低級アルコール、低級アルコールと水との混合溶媒等が
あげられる。上記混合溶媒を用いる場合、低級アルコー
ルと水との混合割合は、１：１〜１０：１程度の範囲と
すればよい。 反応工程式−５(In the formula, R 4 and R 5 are the same as above.) In this reaction, at least equimolar amount of a semicarbazide / mineral salt is added to a compound represented by the formula (6) under ice cooling, Preferably, the compound represented by the formula (5) is obtained by dropwise adding about 1 to 1.2 times the molar amount and then reacting at room temperature for about 4 to 15 hours. As the solvent used in this reaction, any solvent that does not affect the reaction can be used, and examples thereof include lower alcohols such as methanol and ethanol, and mixed solvents of lower alcohol and water. .. When the above mixed solvent is used, the mixing ratio of lower alcohol and water may be in the range of about 1: 1 to 10: 1. Reaction process formula-5
【００３７】[0037]
【化７】 [Chemical 7]
【００３８】( 式中、Ｒ10は低級アルキル基を示し、Ｒ
4 およびＲ5 は前記と同じである。）この反応は、式
(7) で表されるアセトニトリル誘導体と特定のエステル
とを反応させ、式(6) の化合物を得るものである。上記
エステルとしてギ酸エステルを用いると、基Ｒ5 は水素
原子となる。ギ酸エステルとしては、ギ酸メチル、ギ酸
エチル等を例示することができる。(In the formula, R 10 represents a lower alkyl group,
4 and R 5 are the same as above. ) This reaction has the formula
The compound of formula (6) is obtained by reacting the acetonitrile derivative represented by (7) with a specific ester. When a formate ester is used as the ester, the group R 5 becomes a hydrogen atom. Examples of the formate ester include methyl formate and ethyl formate.
【００３９】この反応は、不活性溶媒中で行われるもの
である。この不活性溶媒としては、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等を例示することができる。化合物(7) に対するエステ
ルの使用割合は、少なくとも等モル量であればよいが、
１．０５〜１．２５倍モル量であることが好ましい。ま
た、反応は、通常氷冷下で約５〜２０分間、次いで室温
下で約４〜１５時間行わせるのが好ましい。反応を十分
に進行させるために、ナトリウムメトキシド等のナトリ
ウムアルコキシド、水素化ナトリウム等の金属水素化物
を、エステルに対して、少なくとも等モル量程度存在さ
せておくことが好ましい。This reaction is carried out in an inert solvent. Examples of the inert solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane,
N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc. can be illustrated. The ratio of the ester used to the compound (7) may be at least equimolar amount,
It is preferably 1.05 to 1.25 times the molar amount. The reaction is usually carried out under ice-cooling for about 5 to 20 minutes and then at room temperature for about 4 to 15 hours. In order to allow the reaction to proceed sufficiently, it is preferable that sodium alkoxide such as sodium methoxide and metal hydride such as sodium hydride are present at least in an equimolar amount with respect to the ester.
【００４０】反応生成物(6) は、反応液に水を加えて水
層を分取し、塩酸等の鉱酸により水層のｐＨを３〜４に
調整して析出させる。 反応工程式−６The reaction product (6) is precipitated by adding water to the reaction solution to separate the aqueous layer and adjusting the pH of the aqueous layer to 3 to 4 with a mineral acid such as hydrochloric acid. Reaction process formula-6
【００４１】[0041]
【化８】 [Chemical 8]
【００４２】( 式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ11は
低級アルキル基を示し、Ｒ4 は前記と同じである。）こ
の反応は、一般式(8) で表される化合物を水素化還元剤
を用いて還元することにより、式(9) で表される化合物
を得、次いでこの式(9) で表される化合物をハロゲン化
剤と反応させることにより、一般式(10)で表される化合
物を得、さらにこの化合物(10)にシアン化合物を反応さ
せることにより、反応工程式−５の出発材料である化合
物(7) を得るものである。(In the formula, X represents a halogen atom, R 11 represents a lower alkyl group, and R 4 is the same as the above.) This reaction is carried out by hydrogenating the compound represented by the general formula (8). By reducing with a reducing agent, a compound represented by the formula (9) is obtained, and then the compound represented by the formula (9) is reacted with a halogenating agent to produce a compound represented by the general formula (10). The compound (7), which is the starting material of reaction formula-5, is obtained by obtaining the compound described above and further reacting the compound (10) with a cyanide compound.
【００４３】化合物(8) から化合物(9) を得る反応は、
適当な溶媒中で行われる。上記溶媒としては、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライ
ム等のエーテル類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化
水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素等があげ
られる。また、この反応に用いられる水素化還元剤とし
ては、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウ
ム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化ホウ素
リチウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化アルミニウ
ム、ジボラン等があげられる。化合物(8) に対する水素
化還元剤の使用量は、少なくとも０．５倍モル量、好ま
しくは０．６〜１．２倍モル量程度が適当である。反応
は、通常、氷冷下〜１００℃、好ましくは０〜５０℃程
度で行われ、約３０分〜１０時間で終了する。The reaction for obtaining the compound (9) from the compound (8) is
It is carried out in a suitable solvent. Examples of the solvent include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and diglyme; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. Examples of the hydrogenation reducing agent used in this reaction include lithium aluminum hydride, aluminum hydride, diisopropyl aluminum hydride, lithium borohydride, sodium borohydride-aluminum chloride, diborane and the like. The amount of the hydrogenating / reducing agent to be used with respect to the compound (8) is at least 0.5-fold molar amount, preferably 0.6 to 1.2-fold molar amount. The reaction is usually performed under ice cooling to 100 ° C, preferably about 0 to 50 ° C, and is completed in about 30 minutes to 10 hours.
【００４４】化合物(9) から化合物(10)を得る反応は、
無溶媒または適当な溶媒中で行われる。この反応で用い
られる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素があげられる。
また、この反応に用いられるハロゲン化剤としては、例
えば塩化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニ
ル、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水
素、三塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化リンがあげ
られる。化合物(9) に対するハロゲン化剤の使用量は、
少なくとも等モル量、好ましくは１〜１．３倍モル量で
ある。反応は、氷冷下〜１００℃、好ましくは０〜５０
℃程度で行われ、約３０分〜５時間で終了する。The reaction for obtaining the compound (10) from the compound (9) is
It is carried out without solvent or in a suitable solvent. As the solvent used in this reaction, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane,
Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene.
Examples of the halogenating agent used in this reaction include thionyl halides such as thionyl chloride and thionyl bromide, hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide and hydrogen iodide, phosphorus trichloride and phosphorus tribromide. And the like. The amount of halogenating agent used with respect to compound (9) is
The amount is at least equimolar, preferably 1 to 1.3 times. The reaction is carried out under ice cooling to 100 ° C., preferably 0 to 50.
It is carried out at about C and is completed in about 30 minutes to 5 hours.
【００４５】化合物(10)から化合物(7) を得る反応は、
適当な溶媒中で行われる。この反応で用いられる溶媒と
しては、メタノール、エタノール、プロパノール等の低
級アルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロト
ン性極性溶媒、およびこれらと水との混合溶媒等があげ
られる。また、この反応に用いられるシアン化合物とし
ては、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン
化銀、シアン化銅、シアン化カルシウム等があげられ
る。化合物(10)に対するシアン化剤の使用量は、少なく
とも等モル量、好ましくは１〜１．３倍モル量である。
反応は、室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃程
度で行われ、約１〜２４時間で終了する。 反応工程式−７The reaction for obtaining the compound (7) from the compound (10) is
It is carried out in a suitable solvent. Solvents used in this reaction include lower alcohols such as methanol, ethanol and propanol, aprotons such as acetone, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO) and hexamethylphosphoric triamide (HMPA). Examples include polar solvents and mixed solvents of these with water. Further, examples of the cyan compound used in this reaction include potassium cyanide, sodium cyanide, silver cyanide, copper cyanide, calcium cyanide and the like. The amount of the cyanating agent used with respect to the compound (10) is at least an equimolar amount, preferably 1 to 1.3 times the molar amount.
The reaction is carried out at room temperature to 150 ° C., preferably at room temperature to 100 ° C. and is completed in about 1 to 24 hours. Reaction process formula-7
【００４６】[0046]
【化９】 [Chemical 9]
【００４７】( 式中、Ｒ11およびＲ4 は前記と同じであ
る。）この反応は、一般式(11)で表される化合物を通常
のエステル化反応に付すことにより、上記反応工程式-
6 の出発原料である一般式(8) で表される化合物を得る
ものである。上記のエステル化反応は、例えば触媒の存
在下で化合物(11)に一般式： Ｒ11−ＯＨ （式中、Ｒ11は前記と同じである。）で表されるアルコ
ール類を反応させることにより行なわれる。使用される
触媒としては、エステル化反応に慣用の触媒が用いら
れ、具体的には塩化水素、濃硫酸、リン酸、ポリリン
酸、三フッ化ホウ素、過塩素酸等の無機酸、トリフルオ
ロ酢酸、トリクロロメタンスルホン酸、ナフタレンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、エタンスルホン酸等の有機酸、トリクロロメタンス
ルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
等の酸無水物、塩化チオニル等の触媒があげられる。ま
た、カチオン交換樹脂（酸型）も使用できる。上記のエ
ステル化反応は、無溶媒または適当な溶媒の存在下に行
なわれる。使用される溶媒としては、エステル化反応に
慣用の溶媒のいずれも使用でき、例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類などが挙げられる。化合物(11)に
対する酸の使用割合は、等モル〜１００倍モル量、好ま
しくは１０〜３０倍モル量とするのがよい。また、反応
温度は−２０℃〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃で
行なうのがよい。(In the formula, R 11 and R 4 are the same as described above.) This reaction is carried out by subjecting the compound represented by the general formula (11) to a general esterification reaction,
The compound represented by the general formula (8), which is the starting material of 6, is obtained. The above esterification reaction is carried out, for example, by reacting the compound (11) with an alcohol represented by the general formula: R 11 —OH (wherein R 11 is the same as above) in the presence of a catalyst. Done. As the catalyst used, a conventional catalyst for the esterification reaction is used, and specifically, inorganic acids such as hydrogen chloride, concentrated sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, boron trifluoride, perchloric acid, and trifluoroacetic acid. , Organic acids such as trichloromethanesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid and ethanesulfonic acid, acid anhydrides such as trichloromethanesulfonic anhydride and trifluoromethanesulfonic anhydride, thionyl chloride and the like The catalyst is. A cation exchange resin (acid type) can also be used. The above esterification reaction is carried out without solvent or in the presence of a suitable solvent. As the solvent used, any solvent commonly used in esterification reactions can be used, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform, diethyl ether. , Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and the like. The acid may be used in an equimolar to 100-fold molar amount, preferably 10 to 30-fold molar amount with respect to the compound (11). The reaction temperature is −20 ° C. to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
【００４８】また、化合物(8) は、化合物(11)のアルカ
リ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）に、一
般式： Ｒ11−Ｘ （式中、Ｒ11およびＸは前記同じ）で表されるハライド
化合物を反応させる方法、化合物(11)に、ジアゾメタ
ン、ジアゾエタン、ジアゾプロパン等のジアゾアルカン
類を反応させる方法、化合物(11)のカルボキシ基を反応
性基( 酸塩化物、アミドまたは無水物) に変換した後、
一般式： Ｒ11−ＯＨ （式中、Ｒ11は前記と同じ）で表されるアルコール類を
反応させる方法等によっても得ることができる。これら
のエステル化反応は慣用の方法に準じて行うことができ
る。 反応工程式−８The compound (8) can be prepared by adding an alkali metal salt of the compound (11) (for example, sodium salt, potassium salt, etc.) to the compound of the general formula: R 11 —X (wherein R 11 and X are the same as above). The method of reacting a halide compound represented by the above, a method of reacting compound (11) with a diazoalkane such as diazomethane, diazoethane, diazopropane, etc. (Anhydrous),
It can also be obtained by a method of reacting an alcohol represented by the general formula: R 11 —OH (wherein R 11 is the same as above). These esterification reactions can be performed according to a conventional method. Reaction process formula-8
【００４９】[0049]
【化１０】 [Chemical 10]
【００５０】( 式中、ＸおよびＲ4 は前記と同じであ
る。）この反応は、一般式(12)で表される安息香酸誘導
体と、一般式(27)で表されるフェニルチオ誘導体とを反
応させて、上記反応工程式−７の出発原料である一般式
(11)で表される化合物を得るものである。この反応は、
適当な溶媒中にて水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の塩基の存在下で行われる。使用される溶媒としては、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等の
非プロトン性極性溶媒が例示できる。(In the formula, X and R 4 are the same as above.) In this reaction, a benzoic acid derivative represented by the general formula (12) and a phenylthio derivative represented by the general formula (27) are obtained. After the reaction, the general formula which is the starting material of the above reaction process formula-7
The compound represented by (11) is obtained. This reaction is
It is carried out in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent. As the solvent used,
N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide (DMS)
Examples thereof include aprotic polar solvents such as O) and hexamethylphosphoric triamide (HMPA).
【００５１】化合物(12)に対する化合物(27)の使用割合
は、少なくとも等モル量、好ましくは、少し過剰に用い
るのがよい。また、塩基性化合物は、化合物(12)および
化合物(27)の塩を形成させるため、化合物(12)に対し
て、少なくとも２倍モル量、好ましくは少し過剰に用い
るのがよい。反応は、通常、室温〜１８０℃にて行わ
れ、３０分〜２４時間程度で終了する。 反応工程式−９The ratio of the compound (27) to the compound (12) is at least an equimolar amount, preferably a slight excess. Further, the basic compound forms a salt of the compound (12) and the compound (27), and therefore it is preferable to use at least a 2-fold molar amount, preferably a slight excess, with respect to the compound (12). The reaction is usually performed at room temperature to 180 ° C. and is completed in about 30 minutes to 24 hours. Reaction process formula-9
【００５２】[0052]
【化１１】 [Chemical 11]
【００５３】( 式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ5 およびＲ
21は前記と同じである。）この反応は、上記反応工程式
−１で得た化合物(1-a) から、基Ｒ21で表される低級ア
ルコキシカルボニル基を脱離させて、一般式(1-c)で表
される化合物を得るものである。反応は、無溶媒または
適当な溶媒中にて酸の存在下で行われる。溶媒として
は、この反応に悪影響を与えない溶媒であれば、いずれ
の溶媒も使用でき、例えば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、ピリジン、ピペリジン、トリエ
チルアミン等のアミン類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪
族炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、
二硫化炭素、水等があげられる。(Wherein R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 5
21 is the same as above. ) This reaction is represented by the general formula (1-c) by removing the lower alkoxycarbonyl group represented by the group R 21 from the compound (1-a) obtained in the above reaction process formula-1. To obtain the compound. The reaction is carried out in the presence of an acid without solvent or in a suitable solvent. As the solvent, any solvent can be used as long as it does not adversely affect this reaction, and examples thereof include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated carbonization such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride. Hydrogen, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, amines such as pyridine, piperidine and triethylamine, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, dimethylformamide ( DMF),
Hexamethylphosphoric triamide (HMPA), aprotic polar solvent such as dimethylsulfoxide (DMSO),
Examples thereof include carbon disulfide and water.
【００５４】使用される酸としては、上記反応工程式−
１で示したものがあげられる。化合物(1-a) に対する酸
または塩基の使用割合は、１〜２００倍モル量、好まし
くは１〜１００倍モル量とするのがよい。また、反応は
室温〜２００℃、好ましくは５０〜２００℃の温度条件
下で、５分〜５時間、好ましくは１０分〜３時間程度行
なえばよい。 反応工程式−１０As the acid used, the above reaction process formula-
The one shown in 1 is given. The acid or base is used in a molar amount of 1 to 200 times, preferably 1 to 100 times the molar amount of the compound (1-a). The reaction may be performed at room temperature to 200 ° C., preferably 50 to 200 ° C. for 5 minutes to 5 hours, preferably 10 minutes to 3 hours. Reaction process formula-10
【００５５】[0055]
【化１２】 [Chemical 12]
【００５６】( 式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ5 およびＲ
11は前記と同じである。）この反応は、一般式(13)で表
される化合物を加水分解して一般式(14)で表される化合
物を得るものである。反応は適当な不活性溶媒中にて塩
基性化合物または酸性化合物の存在下で行われる。不活
性溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコー
ル類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アニソール等のエーテル類等
があげられる。上記塩基性化合物としては、例えばトリ
エチルアミン、トリブチルアミン等のトリアルキルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノネン−５、１，４−ジアザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデセン−７などの有機塩基、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭
酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアル
カリ金属炭酸水素塩等の無機塩基があげられる。酸性化
合物としては、例えば無水塩化アルミニウム、塩化第２
スズ、四塩化チタン、三塩化硼素等のルイス酸、塩酸、
臭化水素酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリクロロ酢酸、
トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸等の
有機酸、さらに酸型イオン交換樹脂等があげられる。(Wherein R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R
11 is the same as above. ) In this reaction, the compound represented by the general formula (13) is hydrolyzed to obtain the compound represented by the general formula (14). The reaction is carried out in the presence of a basic compound or an acidic compound in a suitable inert solvent. Examples of the inert solvent include alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as dimethyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and anisole. Examples of the basic compound include trialkylamines such as triethylamine and tributylamine, pyridine, picoline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5,1,4-diazabicyclo [2.2.2]. Octane, organic bases such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, carbonic acid Examples thereof include inorganic bases such as alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen and potassium hydrogen carbonate. Examples of the acidic compound include anhydrous aluminum chloride and second chloride
Lewis acids such as tin, titanium tetrachloride, boron trichloride, hydrochloric acid,
Inorganic acids such as hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, trichloroacetic acid,
Examples thereof include organic acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, acetic acid and formic acid, and acid type ion exchange resins.
【００５７】これらの塩基性化合物または酸性化合物は
化合物(13)に対して、1 〜100 倍モル量、好ましくは1
〜20倍モル量の割合で使用するのが適当である。反応は
−２０〜１００℃、好ましくは−１０〜８０℃の温度条
件下で約３０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間程
度行えばよい。また、接触還元法による脱エステル化反
応を使用してもよい。 反応工程式−１１These basic compounds or acidic compounds are used in a molar amount 1 to 100 times, preferably 1 to 100 times that of the compound (13).
It is suitable to use in a molar ratio of up to 20 times. The reaction may be performed under temperature conditions of -20 to 100 ° C, preferably -10 to 80 ° C for about 30 minutes to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours. Alternatively, a deesterification reaction by a catalytic reduction method may be used. Reaction process formula-11
【００５８】[0058]
【化１３】 [Chemical 13]
【００５９】( 式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4およびＲ5 は前
記と同じである。）上記反応工程式−１０で得た一般式
(14)で表される化合物から脱炭酸にて一般式(15)で表さ
れる化合物を得るものである。反応は、無溶媒または適
当な溶媒中にて化合物(14)を塩基性化合物の存在下で行
われる。また、反応は必要に応じて封管中で行ってもよ
い。塩基性化合物としては、例えばアニリン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メ
チルアニリン、Ｎ−エチルアニリン、ピリジン、α−ピ
コリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、２，３−ルチジ
ン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ル
チジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、トリエ
チルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、メチルア
ミン、アンモニアなどがあげらる。(In the formula, R 1 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as described above.) The general formula obtained in the above reaction process formula-10
The compound represented by the general formula (15) is obtained by decarboxylation from the compound represented by (14). The reaction is carried out in the presence of a basic compound of compound (14) without solvent or in a suitable solvent. Further, the reaction may be carried out in a sealed tube if necessary. Examples of the basic compound include aniline, N, N-
Dimethylaniline, N, N-diethylaniline, N-methylaniline, N-ethylaniline, pyridine, α-picoline, β-picoline, γ-picoline, 2,3-lutidine, 2,4-lutidine, 2,5- Examples thereof include lutidine, 2,6-lutidine, 3,4-lutidine, 3,5-lutidine, triethylamine, diethylamine, ethylamine, methylamine and ammonia.
【００６０】反応は、０〜１５０℃、好ましくは３０〜
１００℃の温度条件下で約１０分〜１２時間、好ましく
は約３０分〜６時間行えばよい。 反応工程式−１２The reaction is carried out at 0 to 150 ° C., preferably 30 to
It may be performed under a temperature condition of 100 ° C. for about 10 minutes to 12 hours, preferably for about 30 minutes to 6 hours. Reaction process formula-12
【００６１】[0061]
【化１４】 [Chemical 14]
【００６２】( 式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 お
よびＲ11は前記と同じである。）一般式(13)で表される
化合物にアミン化合物Ｒ6 ＮＨ2 を反応させて一般式(1
6)で表される化合物を得るものである。反応は、無溶媒
または適当な溶媒中にて行われる。アミン化合物とし
て、例えばアニリンを用いるときはＲ6 がN-フェニルカ
ルバモイル基である化合物(16)が得られる。上記アミン
化合物は化合物(13)に対して等モル量〜１００倍モル
量、好ましくは１０〜５０倍モル量の割合で使用され
る。(In the formula, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 11 are the same as described above.) The amine compound R 6 NH 2 is added to the compound represented by the general formula (13). After reaction, the general formula (1
The compound represented by 6) is obtained. The reaction is carried out without solvent or in a suitable solvent. When aniline is used as the amine compound, for example, a compound (16) in which R 6 is an N-phenylcarbamoyl group can be obtained. The amine compound is used in an equimolar amount to 100-fold molar amount, preferably 10- to 50-fold molar amount, with respect to the compound (13).
【００６３】反応は、０〜２００℃、好ましくは１００
〜１８０℃の温度条件下で約１０分〜５時間、好ましく
は約３０分〜３時間行えばよい。 反応工程式−１３The reaction is carried out at 0 to 200 ° C., preferably 100
It may be carried out under a temperature condition of ~ 180 ° C for about 10 minutes to 5 hours, preferably about 30 minutes to 3 hours. Reaction process formula-13
【００６４】[0064]
【化１５】 [Chemical 15]
【００６５】( 式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ5 およびＲ
6 は前記と同じである。）この反応は、一般式(14)で表
される化合物のカルボキシル基をチオニルクロライドに
てクロロホルミル基に変換し、ついでアミン化合物Ｒ6
ＮＨ2 を反応させて、基：Ｒ6 ＮＨＣＯ−を有する一般
式(17)で表される化合物を得るものである。反応は、無
溶媒または適当な溶媒中にて行われる。(Wherein R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R
6 is the same as above. ) In this reaction, the carboxyl group of the compound represented by the general formula (14) is converted to a chloroformyl group with thionyl chloride, and then the amine compound R 6
A compound represented by the general formula (17) having a group: R 6 NHCO— is obtained by reacting NH 2 . The reaction is carried out without solvent or in a suitable solvent.
【００６６】チオニルクロライドの使用量は、化合物(1
4)に対して等モル量〜１００倍モル量、好ましくは２〜
１０倍モル量の割合で使用される。反応は、−１０〜１
００℃、好ましくは−５〜２５℃の温度条件下で約５分
〜１０時間、好ましくは約１０分〜３時間行えばよい。
なお、チオニルクロライドに代えて三塩化リン、五塩化
リン等を用いてもよい。The amount of thionyl chloride used is
4) equimolar amount to 100 times molar amount, preferably 2 to
It is used in a 10-fold molar amount ratio. The reaction is -10 to 1
It may be performed under a temperature condition of 00 ° C., preferably −5 to 25 ° C., for about 5 minutes to 10 hours, preferably about 10 minutes to 3 hours.
Note that phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, or the like may be used instead of thionyl chloride.
【００６７】カルボキシル基をクロロホルミル化した生
成物に対する上記アミン化合物の使用量は等モル量〜５
０倍モル量、好ましくは１〜３倍モル量の割合でよい。
反応は、−１０〜１００℃、好ましくは−５〜２５℃の
温度条件下で約５〜２０時間、好ましくは約１０分〜３
時間程度行われる。 反応工程式−１４The amount of the above amine compound used relative to the product obtained by chloroformizing the carboxyl group is equimolar to 5
The molar ratio may be 0 times, preferably 1 to 3 times.
The reaction is carried out under the temperature condition of -10 to 100 ° C, preferably -5 to 25 ° C for about 5 to 20 hours, preferably about 10 minutes to 3
It takes about an hour. Reaction process formula-14
【００６８】[0068]
【化１６】 [Chemical 16]
【００６９】( 式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4およびＲ5 は前
記と同じである。）この反応は、一般式(18)で表される
化合物のカルバモイル基をチオニルクロライドでシアノ
基に変換して、一般式(19)で表される化合物を得るもの
である。反応は、無溶媒または適当な溶媒中にて行われ
る。チオニルクロライドの使用量は、化合物(18)に対し
て等モル量〜５０倍モル量、好ましくは２〜１０倍モル
量の割合で使用される。反応は、−１０〜１００℃、好
ましくは０℃〜室温下で約５分〜２０時間、好ましくは
約１０分〜５時間行えばよい。(In the formula, R 1 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as above.) In this reaction, the carbamoyl group of the compound represented by the general formula (18) is converted to a cyano group with thionyl chloride. It is converted to obtain the compound represented by the general formula (19). The reaction is carried out without solvent or in a suitable solvent. The amount of thionyl chloride used is an equimolar amount to 50-fold molar amount, preferably 2 to 10-fold molar amount relative to compound (18). The reaction may be performed at -10 to 100 ° C, preferably 0 ° C to room temperature for about 5 minutes to 20 hours, preferably about 10 minutes to 5 hours.
【００７０】使用可能な溶媒としては、例えば反応工程
式−１であげたと同様な溶媒があげられる。なお、チオ
ニルクロライドに代えて五塩化リン、塩化ホスホリル、
五酸化リンなどを使用してもよい。 反応工程式−１５As the usable solvent, for example, the same solvents as mentioned in the reaction process formula-1 can be mentioned. In addition, instead of thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphoryl chloride,
Phosphorus pentoxide or the like may be used. Reaction process formula-15
【００７１】[0071]
【化１７】 [Chemical 17]
【００７２】( 式中、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ11およびＲ
12は前記と同じ、Phはフェニル基である。）この反応
は、一般式(20)で表されるエステル化合物にギ酸エステ
ルを反応させて、α位にホルミル基が導入された化合物
(21)を得、この化合物(21)に一般式(2) で表される化合
物を反応させて、一般式(23)で表される本発明化合物を
得るものである。(Wherein R 2 , R 4 , R 5 , R 11 and R
12 is the same as above, and Ph is a phenyl group. ) This reaction is a compound in which a formyl group is introduced at the α-position by reacting an ester compound represented by the general formula (20) with a formate ester.
(21) is obtained, and the compound (21) is reacted with the compound represented by the general formula (2) to obtain the compound of the present invention represented by the general formula (23).
【００７３】ホルミル基を導入する反応は適当な不活性
溶媒中にて水素化ナトリウムの存在下で行われる。ギ酸
エステルの使用量は、エステル化合物(20)に対して１〜
５倍モル量、好ましくは１〜２倍モル量である。また、
水素化ナトリウムの使用量は１〜５倍モル量、好ましく
は１〜２倍モル量である。使用可能な溶媒としては、例
えば反応工程式−１であげたと同様な溶媒があげられ
る。反応は、０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃で約
１〜４８時間、好ましくは約５〜２４時間行えばよい。The reaction for introducing the formyl group is carried out in the presence of sodium hydride in a suitable inert solvent. The amount of the formic acid ester used is 1 to the ester compound (20).
It is a 5-fold molar amount, preferably a 1-2-fold molar amount. Also,
The amount of sodium hydride used is 1 to 5 times, preferably 1 to 2 times the molar amount. As the usable solvent, for example, the same solvents as those mentioned in the reaction process formula-1 can be mentioned. The reaction may be performed at 0 to 100 ° C., preferably 0 to 40 ° C. for about 1 to 48 hours, preferably about 5 to 24 hours.
【００７４】生成した化合物(21)は反応液から単離して
または単離することなく、次の化合物(2) との反応に使
用することができる。化合物(21)に対する化合物(2) の
使用割合は０．１〜１倍モル量、好ましくは０．５〜１
倍モル量である。また、反応は、３０〜１２０℃、好ま
しくは８０〜１２０℃で約３０分〜１０時間、好ましく
は約３〜５時間行えばよい。 反応工程式−１６The produced compound (21) can be used in the reaction with the next compound (2) with or without isolation from the reaction solution. The compound (2) is used in a molar ratio of 0.1 to 1 times, preferably 0.5 to 1 with respect to the compound (21).
It is a double molar amount. The reaction may be carried out at 30 to 120 ° C., preferably 80 to 120 ° C. for about 30 minutes to 10 hours, preferably about 3 to 5 hours. Reaction process formula-16
【００７５】[0075]
【化１８】 [Chemical 18]
【００７６】( 式中、Ｒ4 およびＲ5 は前記と同じであ
る。）この反応は、一般式(6) で表される化合物から直
接一般式(2) で表される化合物を得るものである。すな
わち、化合物(6)に対してヒドラジンNH2NH2・H2O また
はその2 塩酸塩もしくは硫酸塩を酢酸または鉱酸の存在
下で反応させる。上記ヒドラジンは、好ましくは１〜２
倍モル当量で用い、好ましくは室温ないし１００℃の温
度で反応させればよい。また、酢酸または鉱酸はヒドラ
ジンNH2NH2に対して好ましくは１〜２倍モル当量で用い
るのが適当である。 反応工程式−１７(In the formula, R 4 and R 5 are the same as above.) This reaction is for directly obtaining the compound represented by the general formula (2) from the compound represented by the general formula (6). is there. That is, the compound (6) is reacted with hydrazine NH 2 NH 2 .H 2 O or its dihydrochloride or sulfate in the presence of acetic acid or a mineral acid. The hydrazine is preferably 1 to 2
It may be used in a double molar equivalent, preferably at room temperature to 100 ° C. Further, acetic acid or mineral acid is preferably used in 1 to 2 molar equivalents with respect to hydrazine NH 2 NH 2 . Reaction process formula-17
【００７７】[0077]
【化１９】 [Chemical 19]
【００７８】( 式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ9 およびＲ
14は前記と同じ、Ｒ13は低級アルキル基である。）この
反応は、一般式(2)で表される化合物から一般式(25)で
表される化合物を経て、本発明の化合物である一般式(1
-d) で表される化合物を得るものである。化合物(2)か
ら化合物(25)への反応は、基本的に前記反応工程式-1と
同様にして行うことができる。すなわち、化合物(2)に
化合物(24)を、無溶媒または適当な溶媒中、酸の存在下
で反応させ、化合物(25)を析出させる。使用可能な溶
媒、酸ならびに化合物(2)と化合物(24)との使用割合な
どは反応工程式-1と同じでよい。反応は通常、室温〜１
５０℃、好ましくは室温〜８０℃で、５分〜２時間程度
で終了する。(Wherein R 3 , R 4 , R 5 , R 9 and R
14 is the same as above, and R 13 is a lower alkyl group. ) This reaction proceeds from a compound represented by the general formula (2) to a compound represented by the general formula (25) and then a compound represented by the general formula (1
-d) to obtain the compound. The reaction of the compound (2) to the compound (25) can be carried out basically in the same manner as in the above reaction scheme-1. That is, the compound (24) is reacted with the compound (2) in the absence of a solvent or in a suitable solvent in the presence of an acid to precipitate the compound (25). The usable solvent, the acid, and the ratio of the compound (2) to the compound (24) used may be the same as those in the reaction process formula-1. The reaction is usually at room temperature to 1
The reaction is completed at 50 ° C., preferably room temperature to 80 ° C., for about 5 minutes to 2 hours.
【００７９】反応後、生成した化合物(25)を反応液から
分離し、洗浄後、溶媒中にて塩基の存在下で反応させて
化合物(1-d) を得る。溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、ジオキサン、テトラヒドラフラン(THF) 等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド
(DMSO)等の非プロトン性極性溶媒等があげられる。After the reaction, the produced compound (25) is separated from the reaction solution, washed and then reacted in a solvent in the presence of a base to obtain a compound (1-d). Examples of the solvent include lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ethers such as dioxane and tetrahydrafuran (THF), aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, N and N.
-Dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide
Examples include aprotic polar solvents such as (DMSO).
【００８０】また、使用可能な塩基としては、例えばナ
トリウムメトキシド等のナトリウムアルコキシド、水素
化ナトリウム等があげられる。塩基の使用割合は、化合
物(25)に対して等モル量、好ましくは１〜３倍モル量で
あるのが適当である。反応は、通常、０〜１００℃、好
ましくは０〜５０℃で１〜７２時間程度、好ましくは１
０〜４８時間程度で終了する。 反応工程式−１８Examples of usable bases include sodium alkoxide such as sodium methoxide, sodium hydride and the like. The base is used in an equimolar amount, preferably 1 to 3 times the molar amount of the compound (25). The reaction is usually performed at 0 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C. for about 1 to 72 hours, preferably 1
It will be completed in about 0 to 48 hours. Reaction process formula-18
【００８１】[0081]
【化２０】 [Chemical 20]
【００８２】( 式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5およびＲ13は前
記と同じである。）この反応は、一般式(1-d) で表され
る化合物を還元して、一般式(1-e) で表される化合物を
得るものである。反応は溶媒中にて還元剤の存在下にて
行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド(DMF) 、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の非
プロトン性極性溶媒、水等があげられる。(In the formula, R 3 , R 4 , R 5 and R 13 are the same as above.) In this reaction, the compound represented by the general formula (1-d) is reduced to give the general formula (1- The compound represented by 1-e) is obtained. The reaction is carried out in a solvent in the presence of a reducing agent. Examples of the solvent include lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ethers such as diethylene glycol dimethyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, N, N-dimethylformamide (DMF) and dimethyl sulfoxide (DMSO). Examples include aprotic polar solvents and water.
【００８３】また、還元剤としては、例えば水素化アル
ミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラ
ン、水素化ジイソブチルアルミニウム等があげられる。
還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、溶
媒としては、メタノール、エタノール等の低級アルコー
ルと水との混合溶媒を使用するのが好ましい。低級アル
コールと水との混合割合は１：１〜１０：１程度である
のが好ましい。また、水素化ホウ素ナトリウムの安定性
のため、塩基を加えるのが好ましい。かかる塩基として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアル
カリ金属水酸化物等があげられる。塩基の使用割合は水
素化ホウ素ナトリウムに対して１〜５０倍モル量、好ま
しくは１〜１０倍モル量であるのが適当である。Examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, diborane, diisobutylaluminum hydride and the like.
When sodium borohydride is used as the reducing agent, it is preferable to use a mixed solvent of water and a lower alcohol such as methanol or ethanol as the solvent. The mixing ratio of lower alcohol and water is preferably about 1: 1 to 10: 1. Also, it is preferable to add a base for the stability of sodium borohydride. Examples of such bases include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. The ratio of the base to be used is appropriately 1 to 50 times, preferably 1 to 10 times the molar amount of sodium borohydride.
【００８４】反応は、氷冷下ないし１５０℃、好ましく
は３０〜１００℃で、約３０分〜５時間程度で終了す
る。 反応工程式−１９The reaction is completed under ice-cooling to 150 ° C., preferably 30 to 100 ° C., for about 30 minutes to 5 hours. Reaction process formula-19
【００８５】[0085]
【化２１】 [Chemical 21]
【００８６】( 式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ1 、
Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は前記と同じである。）この反応
は、一般式(1-c) で表される化合物に、無溶媒または溶
媒中にて、ハロゲン化剤を反応させて、一般式(1-f) で
表される化合物を得るものである。溶媒としては、反応
工程式-1で例示した溶媒が使用可能である。また、ハロ
ゲン化剤としては、例えばＮ−ブロムスクシンイミド、
Ｎ−クロルスクシンイミド、Ｎ−ブロモカプロラクタ
ム、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイ
ン、臭素、塩素、塩化スルフリル等があげられる。(In the formula, X represents a halogen atom, and R 1 ,
R 3 , R 4 and R 5 are the same as above. ) In this reaction, a compound represented by the general formula (1-c) is reacted with a halogenating agent in the absence of solvent or in a solvent to obtain a compound represented by the general formula (1-f). Is. As the solvent, the solvents exemplified in Reaction Process Formula-1 can be used. Further, as the halogenating agent, for example, N-bromosuccinimide,
Examples thereof include N-chlorosuccinimide, N-bromocaprolactam, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, bromine, chlorine and sulfuryl chloride.
【００８７】ハロゲン化剤の使用量は、一般式(1-c) で
表される化合物に対して１〜２倍モル量、好ましくは１
〜１．５倍モル量であるのが適当である。反応は、０〜
５０℃、好ましくは０℃ないし室温で、約３０分ないし
５時間で終了する。 反応工程式−２０The amount of the halogenating agent used is 1 to 2 times the molar amount of the compound represented by the general formula (1-c), preferably 1 time.
It is suitable that the molar amount is about 1.5 times. The reaction is 0
The reaction is completed at 50 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature for about 30 minutes to 5 hours. Reaction process formula-20
【００８８】[0088]
【化２２】 [Chemical formula 22]
【００８９】( 式中、Ｒ30は低級アルキル基、Ｒ2 、Ｒ
4 およびＲ5 は前記と同じである。）この反応は、一般
式(2) で表される化合物に、無溶媒または溶媒中にて、
一般式(26)で表されるマロンジアルデヒドのアセタール
誘導体を反応させて、一般式(1-g) で表される化合物を
得るものである。溶媒としては、反応工程式-1で例示し
た溶媒が使用可能である。一般式(26)で表されるマロン
ジアルデヒドのアセタール誘導体は、化合物(2) に対し
て少なくとも等モル量、好ましくは１〜２０倍モル量で
あるのが適当である。(In the formula, R 30 is a lower alkyl group, R 2 and R
4 and R 5 are the same as above. ) This reaction is carried out on a compound represented by the general formula (2) without solvent or in a solvent,
A compound represented by the general formula (1-g) is obtained by reacting an acetal derivative of malondialdehyde represented by the general formula (26). As the solvent, the solvents exemplified in Reaction Process Formula-1 can be used. It is suitable that the acetal derivative of malondialdehyde represented by the general formula (26) is at least an equimolar amount, preferably 1 to 20 times the molar amount of the compound (2).
【００９０】反応は、５０〜１５０℃、好ましくは８０
〜１３０℃で、約２〜２４時間で終了する。上記一般式
(1) で表わされる化合物は医薬的に許容される酸を作用
させることにより、容易に塩を形成し得る。該酸として
は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機
酸、シュウ酸、マレイン酸、フマ−ル酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、p-トルエンスルホン
酸、エタンスルホン酸等の有機酸があげられる。The reaction is carried out at 50 to 150 ° C., preferably 80
Finish at ~ 130 ° C in about 2-24 hours. The above general formula
The compound represented by (1) can easily form a salt by reacting with a pharmaceutically acceptable acid. Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and hydrobromic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid, p-toluene sulfone. Examples thereof include acids and organic acids such as ethanesulfonic acid.
【００９１】かかる本発明の化合物(1) は、当然に光学
異性体ならびにシン異性体およびアンチ異性体を含むも
のである。これらの異性体は、慣用の分割法、例えば、
光学分割剤を使用する方法、酵素を使用する方法などで
分離することができる。本発明の化合物(1) は、通常、
一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用
される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面
活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦形剤を用いて調
製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的
に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸
剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、
坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等のほか、ローショ
ン、クリーム、軟膏などの外用剤等でも使用可能であ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体として、こ
の分野で従来より広く使用されているものがいずれも使
用可能であり、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、
結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、
プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラッ
ク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピ
ロリドンなどの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カンテン未、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊
抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリ
ウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保
湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロ
イド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どが例示できる。さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フイルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠と
することができる。The compound (1) of the present invention naturally includes optical isomers and syn isomers and anti isomers. These isomers can be obtained by conventional resolution methods, for example,
It can be separated by a method using an optical resolving agent, a method using an enzyme, or the like. The compound (1) of the present invention is usually
It is used in the form of a general pharmaceutical preparation. The preparation is prepared using diluents or excipients such as fillers, fillers, binders, moisturizers, disintegrants, surfactants and lubricants which are usually used. Various forms of this pharmaceutical preparation can be selected according to the therapeutic purpose, and typical examples thereof include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules,
In addition to suppositories, injections (solutions, suspensions, etc.), external preparations such as lotions, creams, ointments, etc. can be used. In the case of molding in the form of tablets, as the carrier, any of those conventionally widely used in this field can be used, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin,
Excipients such as crystalline cellulose, silicic acid, water, ethanol,
Propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution,
Gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone and other binders, dry starch, sodium alginate, agar, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, lauryl sulfate Disintegrators such as sodium, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, sucrose, stearin, cocoa butter, disintegration inhibitors such as hydrogenated oils, quaternary ammonium bases, absorption promoters such as sodium lauryl sulfate, glycerin, starch, etc. Examples thereof include humectants, adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite and colloidal silicic acid, purified talc, stearates, boric acid powders and lubricants such as polyethylene glycol. Further, the tablet may be a tablet coated with a usual coating as necessary, for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-coated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet, a double tablet or a multilayer tablet.
【００９２】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して、この分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラ
ミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。ま
た、坐剤の形態に成形するに際しては、担体として、従
来公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレング
リコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙
げることができる。さらに、注射剤として調製される場
合には、液剤、乳剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液
と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸
濁剤の形態に成形するのに際しては、希釈剤としてこの
分野において慣用されているものをすべて使用でき、例
えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エ
トキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類などを挙げることができる。なお、こ
の場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブド
ウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめても
よく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤など
を、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、
甘味剤などや他の医薬品を該治療剤に含有せしめてもよ
い。ペースト、クリームおよびゲルの形態に成形するに
際しては、希釈剤として例えば、白色ワセリン、パラフ
ィン、グリセリン、セルロ−ス誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。In the case of molding in the form of pills, those conventionally known in this field can be widely used as carriers, for example, excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin and talc. , Gum arabic powder,
Examples thereof include tragacanth powder, a binder such as gelatin and ethanol, a disintegrating agent such as laminaran and agar. In the case of molding in the form of suppositories, conventionally known carriers can be widely used, and examples thereof include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, and semisynthetic glycerides. You can Further, when prepared as an injection, the solution, emulsion and suspension are preferably sterilized and isotonic with blood, and when molded into the form of these solution, emulsion and suspension, Any of those conventionally used in this field as a diluent can be used, and examples thereof include water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters. it can. In this case, a sufficient amount of salt, glucose or glycerin to prepare an isotonic solution may be contained in the pharmaceutical preparation, and a usual solubilizing agent, buffer, soothing agent, etc. may be further added. Coloring agents, preservatives, fragrances, flavors, if necessary,
Sweeteners and other pharmaceutical agents may be included in the therapeutic agent. When forming into a paste, cream or gel, white petrolatum, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bentonite and the like can be used as a diluent.
【００９３】医薬製剤中に含有されるべき本発明のピリ
ミジン誘導体(1) またはその塩の量は、特に限定されず
広範囲に選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％
とするのがよい。本発明に係る医薬製剤の投与方法は特
に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他
の条件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。例
えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、および
カプセル剤の場合には経口投与される。The amount of the pyrimidine derivative (1) of the present invention or a salt thereof to be contained in the pharmaceutical preparation is not particularly limited and may be selected in a wide range, but is usually 1 to 70% by weight in the whole composition.
It is good to say The administration method of the pharmaceutical preparation according to the present invention is not particularly limited, and may be administered according to various preparation forms, patient age, sex and other conditions, degree of disease and the like. For example, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules, and capsules are orally administered.
【００９４】また注射剤の場合には単独であるいはブド
ウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与
され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下
もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与
される。さらに、ローション、クリーム、軟膏等の外用
剤の場合には塗布投与される。上記医薬製剤の投与量は
用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度など
により適宜選択されるが、通常本発明化合物の量は一日
当り体重１kg当り１〜１００mg、好ましくは５〜２０mg
とするのがよく、１日に２〜４回に分けて投与すること
ができる。In the case of an injection, it may be administered intravenously alone or in a mixture with a normal replacement fluid such as glucose or amino acid, and if necessary, it may be administered intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally alone. It In the case of suppositories, it will be administered rectally. Furthermore, in the case of external preparations such as lotions, creams and ointments, they are applied and administered. The dose of the above-mentioned pharmaceutical preparation is appropriately selected depending on the usage, age of the patient, sex and other conditions, degree of disease, etc., but the amount of the compound of the present invention is usually 1 to 100 mg, preferably 5 to 20 mg per 1 kg of body weight per day.
The dosage is preferably 2 to 4 times a day.
【００９５】[0095]
【実施例】以下、参考例および実施例をあげて本発明を
より詳細に説明する。 参考例１３−アミノ−４−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾ
ール ナトリウムメトキシド（２．７９ｇ）をトルエン（１０
０ml）に懸濁した懸濁液を氷冷下で攪拌しつつ、該懸濁
液に４−フェニルチオフェニルアセトニトリル（８．９
７ｇ）、ギ酸エチル（３．８３ｇ）およびトルエン（５
０ml）の混合物を滴下した。２０分後氷冷をやめ、さら
に２時間後、氷水を加え、水層を分離した。The present invention will be described in more detail below with reference to reference examples and examples. Reference Example 1 3-amino-4- (4-phenylthiophenyl) pyrazo
Lumpur sodium methoxide (2.79 g) in toluene (10
4-phenylthiophenylacetonitrile (8.9 ml).
7 g), ethyl formate (3.83 g) and toluene (5
0 ml) of the mixture was added dropwise. After 20 minutes, ice cooling was stopped, and after 2 hours, ice water was added, and the aqueous layer was separated.
【００９６】ついで、有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液の１００mlずつで２回洗浄した。水層および洗
浄液を合わせて、濃塩酸によりｐＨ３〜４とし、氷冷下
で攪拌した。１時間後、析出物をろ取し、水洗して、α
−ホルミル−４−フェニルチオフェニルアセトニトリル
を得た。得られたα−ホルミル−４−フェニルチオフェ
ニルアセトニトリルを乾燥させることなく、セミカルバ
ジド塩酸塩（４．４３ｇ）と共に、メタノール（５０m
l）と水（１０ml）との混合物中に加え、氷冷しつつ１
０分間攪拌した。ついで、氷冷をやめ、１９時間放置し
た後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて、ｐＨを９
〜１０に保ちつつ、１時間室温攪拌した。この際、反応
液の温度を２５℃以下に保った。反応液に水（２００m
l）を加え、３０分間氷冷下で攪拌し、析出物をろ取し
た。得られた析出物を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１
５ml）およびメタノール（１５０ml）に加え、２５分間
加熱還流した。加熱をやめ、水（３００ml）を加えて、
氷冷下で３０分攪拌し、析出したものを水洗、乾燥し
て、８．５３ｇの標記化合物を得た。 ｍｐ：１２０〜１２１℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．２〜７．６（ｍ，１０
Ｈ），６．６９（ｂｓ，２Ｈ） 参考例２α−アセチル−４−フェニルチオフェニルアセトニトリ
ル 窒素雰囲気中、氷冷攪拌下にて６０％水素化ナトリウム
（１４４mg）のテトラヒドロフラン（１０ml）懸濁液
に、酢酸エチル（３９６mg）と、４−フェニルチオフェ
ニルアセトニトリル（６７５mg）と、テトラヒドロフラ
ン（５ml）との混合物を滴下した。３０分後、氷浴を除
去した。１７時間後、テトラヒドロフランを減圧下に留
去し、２Ｎ塩酸（１０ml）とジクロロメタン（２０ml）
とを加えて、分配し、水層をさらに２回ジクロロメタン
（２０ml）で抽出した。有機層と抽出液とを合わせて、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶出液はヘキサン：酢酸
エチルが４：１（ｖ／ｖ）の混合溶媒を使用）にて分離
精製し、標記化合物（５８７mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： ７．２６〜７．３８（ｍ，９Ｈ）、４．６３（ｓ，１
Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ） 参考例３α−フルオロアセチル−４−フェニルチオフェニルアセ
トニトリル 参考例２に従って標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： ７．２３〜７．４５（ｍ，９Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝
４６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ） 参考例４α−トリフルオロアセチル−４−フェニルチオフェニル
アセトニトリル 参考例２に従って標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： ７．２０〜７．３５（ｍ，９Ｈ）、４．１６（ｓ，１
Ｈ） 参考例５３−アミノ−５−メチル−４−（４−フェニルチオフェ
ニル）ピラゾール α−アセチル−４−フェニルチオフェニルアセトニトリ
ル（５２０mg）と、セミカルバジド塩酸塩（２１７mg）
とを、メタノール（１５ml）および水（３ml）の混合溶
媒中にて氷冷下、１０分間攪拌した。ついで、氷浴を除
去して４０時間後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用い
て、ｐＨ９〜１０を保つように１時間室温で攪拌した。
しかるのち、水（５０ml）を加え、氷冷下３０分間攪拌
したのち、析出物をろ取した。これをそのまま２Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液（５ml）およびメタノール（５０m
l）の混合液中に加え、室温下で４時間攪拌し、ついで
水（８０ml）を加え、氷冷下で３０分間攪拌後、析出物
をろ取，水洗，乾燥することにより、標記化合物（５０
０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： ７．２３〜７．４４（ｍ，１０Ｈ）、５．０１（ｂｒ
ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ） 参考例６３−アミノ−５−メトキシメチル−４−（４−フェニル
チオフェニル）ピラゾール 参考例３で得た化合物を用い、参考例５と同様にして標
記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： ７．２６〜７．４８（ｍ，１０Ｈ）、５．７６（ｂｒ
ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３
Ｈ） 参考例７３−アミノ−４−（４−フェニルチオフェニル）−５−
トリフルオロメチルピラゾール α−トリフルオロアセチル−４−フェニルチオフェニル
アセトニトリル（４１０mg）、ヒドラジン一水和物（７
７mg）、酢酸（１ml）およびベンゼン（１０ml）の混合
物を、アゼオトロピックに脱水しながら加熱還流した。
１時間後、冷却し、６Ｎ塩酸（１５ml）を加えて、有機
層と水層とに分配し、水層をさらに酢酸エチル（２０m
l）で２回抽出し、先の有機層と合わせて無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物として標記化
合物（４００mg）を得た。このものは精製することな
く、次の反応に用いた。 実施例１６−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−３−（４−
フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン 参考例１で得た３−アミノ−４−（４−フェニルチオフ
ェニル）ピラゾール（２．９７ｇ）、エトキシメチレン
マロン酸ジエチルエステル（２．１６ｇ）および酢酸
（２０ml）の混合物を、加熱浴で９０〜１１０℃に加熱
しつつ２時間攪拌し、次いでエトキシメチレンマロン酸
ジエチルエステル（０．２１ｇ）を加え、１０分後加熱
浴を除き、放冷した。析出したものをろ取し、メタノー
ルで洗浄、乾燥し、標記化合物（１．６９ｇ）を得た。 ｍｐ：２５１〜２５２．５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６
３（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ
＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，５Ｈ）、４．
２７（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，
Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ） 実施例２６−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−３−（４−
フェニルチオフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン ３−アミノ−４−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾ
ール（８．５３ｇ）を用いて、実施例１と同様にして反
応を行わせ、析出物をエタノールで洗浄した。得られた
ろ液およびエタノール洗浄液を２０時間室温にて放置し
た後、析出物をろ取し、エタノールで洗浄して乾燥する
ことにより、標記化合物（０．４５ｇ）を得た。 ｍｐ：２０６〜２０７．５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．７
０（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ
＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，５Ｈ）、４．
２７（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，
Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ） 実施例３７−ヒドロキシ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例１で得た６−エトキシカルボニル−７−ヒドロキ
シ−３−（４−フェニルチオフェニル）−ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（３．９１ｇ）と８５％リン
酸（３０ml）との混合物を加熱浴で１７０℃に加熱しつ
つ、３０分攪拌したところ、しだいに発泡が生じ、発泡
がやむ時には、反応液が濃赤色となった。加熱浴をや
め、水（２００ml）を加え、氷冷しつつ３０分間放置し
たのち、析出物をろ取し、水洗および乾燥して、標記化
合物（２．５５ｇ）を得た。 ｍｐ：２３２〜２３６℃ （シリカゲルカラム精製） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２
Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．
２９〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝７．
４７Ｈｚ，１Ｈ） 実施例４５−ヒドロキシ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例２で得た６−エトキシカルボニル−５−ヒドロキ
シ−３−（４−フェニルチオフェニル）−ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（０．３９ｇ）および８５％
リン酸（５ml）を用いたほかは、実施例３と同様にして
標記化合物（０．１６ｇ）を得た。 ｍｐ：２１４〜２１６℃ （シリカゲルカラム精製） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．５７（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０
（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２
Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２
Ｈ）、７．２７〜７．４２（ｍ，５Ｈ）、６．１２
（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ） 実施例５７−ヒドロキシ−５−メチル−３−（４−フェニルチオ
フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン ３−アミノ−４−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾ
ール（０．３４ｇ）、アセト酢酸エチル（０．１６５
ｇ）および酢酸（２ml）の混合物を１００〜１１０℃に
加熱し、攪拌した。２時間後、上記反応混合物を減圧下
で濃縮し、残渣にエタノール（２０ml）を加え、減圧下
で濃縮した。さらに、上記と同じ操作を繰返して得られ
た残渣に、酢酸エチル（２０ml）を加え、固化させた。
固形物をろ取して、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、
標記化合物（０．３１ｇ）を得た。 ｍｐ：２３３〜２３４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２
Ｈ）、７．３６（ｓ，５Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、
２．５０（ｓ、３Ｈ） 実施例６７−ヒドロキシ−５−エチル−３−（４−フェニルチオ
フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例５に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２２２〜２２４℃ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ−ＣＤＣｌ3 ）δ： ７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ，９
Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．
４２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．４２Ｈｚ，
３Ｈ） 実施例７７−ヒドロキシ−５−イソプロピル−３−（４−フェニ
ルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例５に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２６０〜２６１℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ−ＣＤＣｌ3 ）δ： ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ，９
Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、２．９５（Heptet，Ｊ＝
６．９３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．９３Ｈ
ｚ，６Ｈ） 実施例８７−ヒドロキシ−５−シクロプロピル−３−（４−フェ
ニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例５に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２３８〜２４１℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ−ＣＤＣｌ3 ）δ： ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．４１（ｍ，９
Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、１．９１〜２．０１
（ｍ，１Ｈ）、１．１１〜１．１９（ｍ，２Ｈ）、０．
９１〜０．９８（ｍ、２Ｈ） 実施例９７−ヒドロキシ−５−クロルメチル−３−（４−フェニ
ルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例５に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：１９０〜１９１℃ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ−ＣＤＣｌ3 ）δ： ７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．４３（ｍ，９
Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ） 実施例１０７−ヒドロキシ−５−フェニル−３−（４−フェニルチ
オフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例５に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２５３〜２５５℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ−ＣＤＣｌ3 ）δ： ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．２８〜７．５７（ｍ，１２Ｈ）、６．
０９（ｓ，１Ｈ） 実施例１１５Ｈ−６，７−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−（４−
フェニルチオフェニル）−シクロペンタ〔ｄ〕ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン 実施例５に従って下記式の標記化合物を得た。 ｍｐ：２７４℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ−ＣＤＣｌ3 ）δ： ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．４３（ｍ，９
Ｈ）、２．９６〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜
２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．２０（ｍ，２
Ｈ） 実施例１２９−ヒドロキシ−３−（４−フェニルチオフェニル）−
５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］
キナゾリン 実施例５に従って下記式の標記化合物を得た。 ｍｐ：２７１〜２７２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ，７Ｈ）、２．７〜
２．８（ｍ，２Ｈ）、２．４〜２．５（ｍ，２Ｈ）、
１．６〜１．８（ｍ，４Ｈ） 実施例１３７−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−３−（４−
フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン ３−アミノ−４−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾ
ール（１．０７ｇ）の酢酸（８ml）溶液中へ４，４，４
−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．６ml）を加え、
１００℃で２時間攪拌した。放冷後、エーテルを加え、
析出物をろ取、乾燥して標記化合物（２００mg，１３
％）を得た。 ｍｐ：２７０〜２７３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２
Ｈ）、７．３４（ｓ，５Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ） 実施例１４７−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニル−３−（３−
メトキシ−４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン 実施例１に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２５６〜２５８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１
３〜７．３９（ｍ，８Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０
４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、１．２９
（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ） 実施例１５７−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−４−フェニルチ
オフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例３に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２２０〜２６０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．０３〜７．４４（ｍ，８Ｈ）、５．６
９（ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３
Ｈ） 実施例１６７−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニル−２−メチル
−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン 実施例１に従って標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｂｓ，９Ｈ）、４．
２４（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，
３Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ） 実施例１７７−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニル−２−メトキ
シメチル−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン 実施例１に従って標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２７〜７．６３（ｍ，９
Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝７．
０３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２８
（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ） 実施例１８７−ヒドロキシ−２−メチル−３−（４−フェニルチオ
フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例３に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２１８〜２３５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜
７．４７（ｍ，９Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ） 実施例１９７−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−３−（４−フェ
ニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例３に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：１６４〜１６７℃ 実施例２０７−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニル−３−（４−
フェニルチオフェニル）−２−トリフルオロメチルピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例１に従って標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．４５（ｍ，９
Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）、１．
２９（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ） 実施例２１７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（４−フェニルチ
オフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン ６０％水素化ナトリウム（４８０mg）のテトラヒドロフ
ラン懸濁液中へ、窒素雰囲気下、ギ酸エチル（２ml）お
よびメトキシ酢酸エチル（１．０ｇ）を加え、室温下で
１６時間攪拌した。ついで、３−アミノ−４（４−フェ
ニルチオフェニル）ピラゾール（１．０ｇ）を加え、還
流下４時間攪拌した。放冷後、水を加え、１０％塩酸で
中和した。さらに、水を除去し、酢酸エチルを加え、不
溶物をろ取した。このものを酢酸エチルおよびエーテル
で洗浄、乾燥して標記化合物（１００mg，８％）を得
た。 ｍｐ：２６７〜２７２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６
３（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ
＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，５Ｈ）、３．
７８（ｓ，３Ｈ） 実施例２２７−ヒドロキシ−６−フルオロ−３−（４−フェニルチ
オフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例２１に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２７８〜２８１℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０
（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２
Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）、７．
３６（ｓ，５Ｈ） 実施例２３７−ヒドロキシ−６−フェニル−３−（４−フェニルチ
オフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン ６０％水素化ナトリウム（４８０mg）のテトラヒドロフ
ラン懸濁液中へ、窒素雰囲気下、ギ酸エチル（２ml）お
よびフェニル酢酸エチル（１．６４ｇ）を加え、室温下
で１９時間攪拌した。ついで、３−アミノ−４−（４−
フェニルチオフェニル）ピラゾール（１．０ｇ）を加
え、還流下４時間攪拌した。放冷後、水および１０％塩
酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗後、無水硫酸ナ
トリウムで有機層を乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢
酸（５ml）に溶解させて、１２０℃で２〜２０時間加熱
攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、析出物をろ取し
た。このものを酢酸エチルおよびエーテルで洗浄、乾燥
して標記化合物（２７０mg，１８％）を得た。 ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６
０〜７．８０（ｍ，４Ｈ）、７．２０〜７．５７（ｍ，
１０Ｈ） 実施例２４７−ヒドロキシ−６−メチル−３−（４−フェニルチオ
フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例２３に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２７０〜２７５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５
１（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ
＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，５Ｈ）、２．
０４（ｓ，３Ｈ） 実施例２５７−ヒドロキシ−６−エチル−３−（４−フェニルチオ
フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例２３に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２６８〜２７２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ
＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，５Ｈ）、２．
５０（ｑ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，
Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ） 実施例２６７−ヒドロキシ−６−イソプロピル−３−（４−フェニ
ルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例２３に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２３８〜２４２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６
６（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ
＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，５Ｈ）、２．
８０〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．
８２Ｈｚ，６Ｈ） 実施例２７７−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−３−（４−フェ
ニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例２３に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２１３〜２１６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ
＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，５Ｈ）、１．
００〜２．００（ｍ，１１Ｈ） 実施例２８７−ヒドロキシ−６−フェネチル−３−（４−フェニル
チオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例２３に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２７８〜２８５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ
＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，５Ｈ）、７．
２４（ｓ，５Ｈ）、２．６０〜３．００（ｍ，４Ｈ） 実施例２９７−ヒドロキシ−６−ベンジル−３−（４−フェニルチ
オフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例２３に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２５４〜２５６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６
１（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ
＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，５Ｈ）、７．
２０〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ） 実施例３０７−ヒドロキシ−６−（２−メトキシフェニルメチル）
−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン 実施例２３に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２１９〜２２１℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ
＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，５Ｈ）、６．
８５〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、
３．７５（ｓ，２Ｈ） 実施例３１７−ヒドロキシ−６−（３−メトキシフェニルメチル）
−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン 実施例２３に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２４０〜２４２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６
１（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ
＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，５Ｈ）、７．
１４（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９〜７．
００（ｍ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．７２
（ｓ，３Ｈ） 実施例３２７−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニルメチル）
−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン 実施例２３に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２７１〜２７３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５
９（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ
＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，５Ｈ）、７．
２３（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，
Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、
３．７１（ｓ，３Ｈ） 実施例３３７−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニルメチル−３−
（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン 実施例２３に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２４０〜２４３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６
１（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ
＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，５Ｈ）、４．
０９（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，
２Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ） 実施例３４７−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニルエチル−３−
（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン 実施例２３に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２１２〜２１６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２
Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）、７．
３５（ｓ，５Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，
２Ｈ）、２．７３〜２．４７（ｍ，４Ｈ）、１．１６
（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ） 実施例３５７−ヒドロキシ−６−ブロモ−３−（４−フェニルチオ
フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン ７−ヒドロキシ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３２０mg）のジメチ
ルホルムアミド（２ml）溶液中にＮ─ブロモスクシンイ
ミド（２００mg）を加え、室温で３時間攪拌した。つい
で、水を加え、析出物をろ取し、水洗、エーテル洗浄
後、乾燥して標記化合物（３７０mg，９３％）を得た。 ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２５（ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２
Ｈ）、７．３６（ｓ，５Ｈ） 実施例３６７−ヒドロキシ−６−クロロ−３−（４−フェニルチオ
フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例３５に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：１８０〜１９５℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．２
０〜７．６５（ｍ，９Ｈ） 実施例３７７−ヒドロキシ−６−クロロ−５−メチル−３−（４−
フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン 実施例５に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２５９〜２６１℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ−ＣＤＣｌ3 ）δ： ７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．２７〜７．３８（ｍ，９
Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ） 実施例３８７−ヒドロキシ−６−カルボキシ−３−（４−フェニル
チオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン ７−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニル−３−（４−
フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン（１０．３０ｇ）、水酸化ナトリウム（６．５９
ｇ）、エタノール（３００ml）および水（３００ml）の
混合物を加熱攪拌し、２時間反応させた、反応混合物に
水（４００ml）を加え、氷冷下、塩酸を加え、ｐＨ１〜
２として３０分間攪拌後、析出物をろ取し、水洗、乾燥
して標記化合物（９．４２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７
６（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ
＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，５Ｈ） 実施例３９７−ヒドロキシ−６−カルボキシエチル−３−（４−フ
ェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン ７−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニルエチル−３−
（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン（２００mg）のメタノール懸濁液中へ２Ｎ水
酸化ナトリウム（２ml）を加え、室温下３日間攪拌し
た。１０％塩酸で反応液を酸性にし、析出物をろ取し、
水洗、乾燥して標記化合物（定量的）を得た。 ｍｐ：２５０〜２５３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６
１（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ
＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，５Ｈ）、３．
２７（ｓ，２Ｈ）、２．４６〜２．７０（ｍ，４Ｈ） 実施例４０７−ヒドロキシ−６−カルボキシメチル−３−（４−フ
ェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン 実施例３９に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２４４〜２４６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６
２（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ
＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，５Ｈ）、３．
４５（ｓ，２Ｈ） 実施例４１７−ヒドロキシ−６−カルボキシ−３−（３−メトキシ
−４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン ７−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニル−３−（３−
メトキシ−４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン（３４０mg）にジオキサン（１５m
l）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ml）を加
え、１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、
残渣に水（３０ml）を加え、酢酸で中和した。析出物を
ろ取し、水洗、乾燥して標記化合物（２６０mg）を得
た。 ｍｐ：２３４〜２３６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１
７〜７．３９（ｍ，８Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ） 実施例４２７−ヒドロキシ−６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−
３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン ７−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニル−３−（４−
フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン（２８０mg）をアニリン（３ml）に溶解させ、１８
０℃で３時間攪拌した。放冷後、１０％塩酸を加え、析
出物をろ取し、水洗、乾燥して標記化合物（２２０mg，
６８％）を得た。 ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．０
０〜７．８０（ｍ，１４Ｈ） 実施例４３６−カルバモイル−７−ヒドロキシ−３−（４−フェニ
ルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン ７−ヒドロキシ−６−カルボキシ−３−（４−フェニル
チオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１
２０mg）に、氷冷下、チオニルクロライド（０．５ml）
を加え、１時間攪拌した。ついで、減圧濃縮し、６−ク
ロロホルミル−７−ヒドロキシ−３−（４−フェニルチ
オフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得
た。得られた化合物を氷冷攪拌下、２８％アンモニア水
（０．３ml）とピリジン（２ml）の混合液に加えた。３
０分後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水で洗浄
し、乾燥することにより標記化合物（９７mg）を得た。 ｍｐ：２６２〜２７３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．３
３〜７．８９（ｍ，９Ｈ） 実施例４４６−カルバモイル−７−ヒドロキシ−３−（３−メトキ
シ−４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン 実施例４３に従って標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．０
０〜７．３８（ｍ，８Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ） 実施例４５７−ヒドロキシ−３−（４−フェニルチオフェニル）−
６−（Ｎ−３，４，５−トリクロロフェニル）カルバモ
イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例４３に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２７２〜２８５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： １１．３１（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．
３９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，２Ｈ）、７．３７〜
７．７８（ｍ，９Ｈ） 実施例４６７−ヒドロキシ−３−（４−フェニルチオフェニル）−
６−（Ｎ−ｔ−ブチル）カルバモイルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン 実施例４３に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２２２〜２５０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１３．８５Ｈｚ，１
Ｈ）、７．２６〜８．２１（ｍ，９Ｈ）、１．１５〜
１．３８（ｍ，９Ｈ） 実施例４７７−ヒドロキシ−６−シアノ−３−（４−フェニルチオ
フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン ７−ヒドロキシ−６−カルバモイル−３−（４−フェニ
ルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３６mg）をジメチルホルムアミドに溶解させ、氷冷攪
拌下、チオニルクロライド（０．０５ml）を加えた。３
０分後、氷浴を除去した。１７時間後、氷水を加え、析
出物をろ取し、水洗、乾燥し、プレパラティブシリカゲ
ルプレート（クロロホルム：メタノール：酢酸が８０：
２５：２で混合された展開溶媒を使用）で分離精製し、
標記化合物（１３mg）を得た。 ｍｐ：３００℃以上 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３
６〜７．７３（ｍ，９Ｈ） 実施例４８７−ヒドロキシ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン ７−ヒドロキシ−６−カルボキシ−３−（４−フェニル
チオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９．３２ｇ）とアニリン（６８ml）との混合物を８０
℃にて１．５時間加熱攪拌して反応させた。反応混合物
に水（３００ml）を加え、氷冷下、塩酸を加えてｐＨ１
〜２とした。メタノール（１００ml）を加え、氷冷下、
３０分攪拌し、析出物をろ取し、冷水−メタノール
（３：１）で洗浄、乾燥して標記化合物（８．１７ｇ）
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２
Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ）、７．
３６（ｓ，５Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，
１Ｈ） 実施例４９３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン ３−アミノ−４−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾ
ール（０．２６ｇ）とマロンジアルデヒドテトラメチル
アセタール（３ml）との混合物を１２０℃で３０時間加
熱攪拌して反応させた。減圧濃縮後、シリカゲルカラム
（クロロホルム）にて精製し標記化合物（０．１７ｇ）
を得た。 ｍｐ：７２〜７２．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： ８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，７．０４Ｈｚ，１
Ｈ）、８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，４．１７Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ
＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５７
Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、６．
８３（ｄｄ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ，７．０３Ｈｚ，１Ｈ） 実施例５０７−ヒドロキシ−６−メチル−３−（４−フェニルチオ
フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン ６０％水素化ナトリウム（４８０mg）のベンゼン懸濁液
中へ、窒素雰囲気下、ギ酸エチル（２ml）およびプロピ
オン酸エチル（１．２ml）を加え、室温下、１６時間攪
拌した。減圧下、ベンゼンを留去した後、残渣に酢酸
（５ml）を加え、ついで３−アミノ−４−（４−フェニ
ルチオフェニル）ピラゾール（１．０ｇ）を加え、１２
０℃で５時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加
え、析出物をろ取し、酢酸エチル、水で洗浄し、乾燥し
て、標記化合物（１．０ｇ，８１％）を得た。Then, the organic layer was washed with 0.5N sodium hydroxide.
It was washed twice with 100 ml of each aqueous solution of water. Water layer and wash
Combine the purified solutions, adjust the pH to 3-4 with concentrated hydrochloric acid, and under ice cooling.
It was stirred at. After 1 hour, the precipitate was collected by filtration, washed with water, and α
-Formyl-4-phenylthiophenylacetonitrile
Got The obtained α-formyl-4-phenylthiophene
Nylacetonitrile without drying the semicarb
Methanol (50 m) with zido hydrochloride (4.43 g)
l) and water (10 ml) in a mixture and ice-cooled 1
Stir for 0 minutes. Then stop the ice cooling and leave it for 19 hours
After that, the pH is adjusted to 9 with 5N sodium hydroxide aqueous solution.
The mixture was stirred at room temperature for 1 hour while keeping at -10. At this time, the reaction
The temperature of the liquid was kept below 25 ° C. Water (200m)
l) was added, the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling, and the precipitate was collected by filtration.
It was The obtained precipitate was treated with a 5N sodium hydroxide aqueous solution (1
5 ml) and methanol (150 ml) for 25 minutes
Heated to reflux. Turn off the heat, add water (300 ml),
Stir for 30 minutes under ice cooling, wash the deposited material with water, dry
This gave 8.53 g of the title compound. mp: 120-121 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 7.74 (s, 1H), 7.2 to 7.6 (m, 10)
H), 6.69 (bs, 2H) Reference Example 2α-acetyl-4-phenylthiophenylacetonitri
Le 60% sodium hydride in a nitrogen atmosphere with stirring under ice cooling
Tetrahydrofuran (10 ml) suspension of (144 mg)
In addition, ethyl acetate (396mg) and 4-phenylthiophene
Nylacetonitrile (675 mg) and tetrahydrofuran
A mixture with benzene (5 ml) was added dropwise. Remove the ice bath after 30 minutes
Left. After 17 hours, evaporate the tetrahydrofuran under reduced pressure.
Removed, 2N hydrochloric acid (10 ml) and dichloromethane (20 ml)
And the mixture was partitioned and the aqueous layer was extracted twice more with dichloromethane.
It was extracted with (20 ml). Combine the organic layer and the extract,
Dry over anhydrous magnesium sulfate and concentrate under reduced pressure.
Rica gel chromatography (eluent is hexane: acetic acid
Separated with a mixed solvent of ethyl 4: 1 (v / v)
Purification gave the title compound (587 mg). NMR (CDCl3) Δ: 7.26 to 7.38 (m, 9H), 4.63 (s, 1)
H), 2.25 (s, 3H) Reference Example 3α-fluoroacetyl-4-phenylthiophenylacetate
Tonitrile The title compound was obtained according to Reference Example 2. NMR (CDCl3) Δ: 7.23 to 7.45 (m, 9H), 5.36 (d, J =
46.2 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H) Reference Example 4α-trifluoroacetyl-4-phenylthiophenyl
Acetonitrile The title compound was obtained according to Reference Example 2. NMR (CDCl3) Δ: 7.20 to 7.35 (m, 9H), 4.16 (s, 1)
H) Reference example 53-amino-5-methyl-4- (4-phenylthiophene
Nyl) pyrazole α-acetyl-4-phenylthiophenylacetonitri
(520 mg) and semicarbazide hydrochloride (217 mg)
And are mixed solutions of methanol (15 ml) and water (3 ml).
The mixture was stirred in the medium under ice cooling for 10 minutes. Then remove the ice bath
40 hours after leaving, using 2N sodium hydroxide aqueous solution
Then, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour so as to maintain pH 9 to 10.
After that, add water (50 ml) and stir for 30 minutes under ice cooling.
After that, the precipitate was collected by filtration. This is as it is 2N hydroxy
Aqueous sodium chloride solution (5 ml) and methanol (50 m
l) into the mixture and stir at room temperature for 4 hours, then
Water (80 ml) was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes, then the precipitate
By filtering off, washing with water and drying, the title compound (50
0 mg) was obtained. NMR (CDCl3) Δ: 7.23 to 7.44 (m, 10H), 5.01 (br
s, 2H), 2.27 (s, 3H) Reference Example 63-amino-5-methoxymethyl-4- (4-phenyl
Thiophenyl) pyrazole Using the compound obtained in Reference Example 3, the same procedure as in Reference Example 5 was carried out.
The above compound was obtained. NMR (CDCl3) Δ: 7.26 to 7.48 (m, 10H), 5.76 (br
s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.36 (s, 3)
H) Reference example 73-amino-4- (4-phenylthiophenyl) -5-
Trifluoromethylpyrazole α-trifluoroacetyl-4-phenylthiophenyl
Acetonitrile (410 mg), hydrazine monohydrate (7
7 mg), acetic acid (1 ml) and benzene (10 ml)
The product was heated to reflux while dehydrating azeotropically.
After 1 hour, cool and add 6N hydrochloric acid (15 ml) to add organic
Layer and water layer, the water layer was further extracted with ethyl acetate (20 m
l), extract twice, combine with the previous organic layer, and add anhydrous magnesium sulfate.
After drying with nesium, concentrate under reduced pressure and record as a crude product.
A compound (400 mg) was obtained. Do not purify this
It was used for the next reaction. Example 16-ethoxycarbonyl-7-hydroxy-3- (4-
Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimi
gin 3-Amino-4- (4-phenylthiofate obtained in Reference Example 1
Phenyl) pyrazole (2.97 g), ethoxymethylene
Malonic acid diethyl ester (2.16 g) and acetic acid
Heat the mixture (20 ml) to 90-110 ° C in a heating bath.
Stirring for 2 hours, then ethoxymethylene malonic acid
Add diethyl ester (0.21g) and heat for 10 minutes
The bath was removed and the mixture was allowed to cool. The deposited material is collected by filtration and methano
The extract was washed with water and dried to give the title compound (1.69 g). mp: 251-252.5 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.6
3 (d, J = 8.13 Hz, 2H), 7.42 (d, J
= 8.13 Hz, 2H), 7.38 (s, 5H), 4.
27 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 1.31 (t,
J = 7.03 Hz, 3H) Example 26-ethoxycarbonyl-5-hydroxy-3- (4-
Phenylthiophenyl) -pyrazolo [1,5-a] pyri
Mijin 3-amino-4- (4-phenylthiophenyl) pyrazo
Using the alcohol (8.53 g) in the same manner as in Example 1.
Then, the precipitate was washed with ethanol. Got
Allow the filtrate and ethanol wash to stand for 20 hours at room temperature
After that, the precipitate is collected by filtration, washed with ethanol and dried.
Thus, the title compound (0.45 g) was obtained. mp: 206-207.5 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 9.07 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.7
0 (d, J = 8.57 Hz, 2H), 7.36 (d, J
= 8.13 Hz, 2H), 7.34 (s, 5H), 4.
27 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 1.31 (t,
J = 7.03 Hz, 3H) Example 37-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pi
Lazolo [1,5-a] pyrimidine 6-ethoxycarbonyl-7-hydroxy obtained in Example 1
Ci-3- (4-phenylthiophenyl) -pyrazolo
[1,5-a] pyrimidine (3.91 g) and 85% phosphorus
Heat the mixture with acid (30 ml) to 170 ° C in a heating bath.
After stirring for 30 minutes, foaming gradually occurs and foaming
When the reaction stopped, the reaction solution became deep red. Heating bath
Therefore, add water (200 ml) and leave it for 30 minutes while cooling with ice.
After that, the precipitate is collected by filtration, washed with water and dried to give the title.
A compound (2.55 g) was obtained. mp: 232-236 ° C (silica gel column purification) NMR (DMSO-d6) Δ: 8.22 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.47H)
z, 1H), 7.61 (d, J = 8.57Hz, 2
H), 7.40 (d, J = 8.57 Hz, 2H), 7.
29-7.41 (m, 5H), 5.79 (d, J = 7.
47 Hz, 1H) Example 45-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pi
Lazolo [1,5-a] pyrimidine 6-ethoxycarbonyl-5-hydroxy obtained in Example 2
Ci-3- (4-phenylthiophenyl) -pyrazolo
[1,5-a] pyrimidine (0.39 g) and 85%
Same as Example 3 except that phosphoric acid (5 ml) was used.
The title compound (0.16 g) was obtained. mp: 214-216 ° C (silica gel column purification) NMR (DMSO-d6) Δ: 8.57 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 8.20
(S, 1H), 7.72 (d, J = 8.13Hz, 2
H), 7.36 (d, 2H, J = 8.13Hz, 2
H), 7.27 to 7.42 (m, 5H), 6.12
(D, J = 7.91 Hz, 1H) Example 57-hydroxy-5-methyl-3- (4-phenylthio
Phenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 3-amino-4- (4-phenylthiophenyl) pyrazo
(0.34 g), ethyl acetoacetate (0.165
g) and acetic acid (2 ml) at 100-110 ° C.
Heated and stirred. After 2 hours, the reaction mixture was placed under reduced pressure.
Concentrate with, add ethanol (20 ml) to the residue, and under reduced pressure.
Concentrated in. Furthermore, the same operation as above was repeated to obtain
Ethyl acetate (20 ml) was added to the residue and solidified.
The solid is filtered off, washed with ethyl acetate, dried and
The title compound (0.31 g) was obtained. mp: 233-234 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.09 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.57H)
z, 2H), 7.39 (d, J = 8.13Hz, 2
H), 7.36 (s, 5H), 5.65 (s, 1H),
2.50 (s, 3H) Example 67-hydroxy-5-ethyl-3- (4-phenylthio
Phenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 5. mp: 222-224 ° C NMR (CD3OD-CDCl3) Δ: 7.90 (s, 1H), 7.30 to 7.40 (m, 9)
H), 5.71 (s, 1H), 2.70 (q, J = 7.
42Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.42Hz,
3H) Example 77-hydroxy-5-isopropyl-3- (4-phenyl
Luthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 5. mp: 260-261 ° C. (decomposition) NMR (CD3OD-CDCl3) Δ: 7.91 (s, 1H), 7.30 to 7.37 (m, 9)
H), 5.75 (s, 1H), 2.95 (Heptet, J =
6.93 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.93H
z, 6H) Example 87-hydroxy-5-cyclopropyl-3- (4-phen
Nylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 5. mp: 238-241 ° C (decomposition) NMR (CD3OD-CDCl3) Δ: 7.92 (s, 1H), 7.32 to 7.41 (m, 9)
H), 5.37 (s, 1H), 1.91 to 2.01
(M, 1H), 1.11 to 1.19 (m, 2H), 0.
91 to 0.98 (m, 2H) Example 97-Hydroxy-5-chloromethyl-3- (4-phenyl
Luthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 5. mp: 190-191 ° C NMR (CD3OD-CDCl3) Δ: 7.97 (s, 1H), 7.28 to 7.43 (m, 9)
H), 5.95 (s, 1H), 4.54 (s, 2H) Example 107-hydroxy-5-phenyl-3- (4-phenylthio)
Ophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 5. mp: 253-255 ° C. (decomposition) NMR (CD3OD-CDCl3) Δ: 8.02 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.56H)
z, 2H), 7.28 to 7.57 (m, 12H), 6.
09 (s, 1H) Example 115H-6,7-dihydro-8-hydroxy-3- (4-
Phenylthiophenyl) -cyclopenta [d] pyrazolo
[1,5-a] pyrimidine According to Example 5, the title compound of the following formula was obtained. mp: 274 ° C (decomposition) NMR (CD3OD-CDCl3) Δ: 7.92 (s, 1H), 7.25 to 7.43 (m, 9)
H), 2.96 to 3.02 (m, 2H), 2.81
2.87 (m, 2H), 2.14 to 2.20 (m, 2)
H) Example 129-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl)-
5,6,7,8-Tetrahydropyrazolo [5,1-b]
Quinazoline According to Example 5, the title compound of the following formula was obtained. mp: 271-272 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.11 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2H)
z, 2H), 7.3-7.5 (m, 7H), 2.7-
2.8 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H),
1.6-1.8 (m, 4H) Example 137-hydroxy-5-trifluoromethyl-3- (4-
Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimi
gin 3-amino-4- (4-phenylthiophenyl) pyrazo
Solution (1.07 g) in acetic acid (8 ml)
-Add ethyl trifluoroacetoacetate (0.6 ml),
The mixture was stirred at 100 ° C for 2 hours. After allowing to cool, add ether,
The precipitate is collected by filtration and dried to give the title compound (200 mg, 13
%) Was obtained. mp: 270-273 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.93 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.35H)
z, 2H), 7.42 (d, J = 8.35Hz, 2
H), 7.34 (s, 5H), 6.32 (s, 1H) Example 147-hydroxy-6-ethoxycarbonyl-3- (3-
Methoxy-4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,
5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 1. mp: 256-258 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.1
3 to 7.39 (m, 8H), 4.26 (q, J = 7.0)
4Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.29
(T, J = 7.04 Hz, 3H) Example 157-hydroxy-3- (3-methoxy-4-phenylthio
Ophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 3. mp: 220-260 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.81H)
z, 1H), 7.03 to 7.44 (m, 8H), 5.6.
9 (d, J = 6.81 Hz, 1H), 3.88 (s, 3
H) Example 167-hydroxy-6-ethoxycarbonyl-2-methyl
-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5
-A] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 1. NMR (CDCl3) Δ: 8.28 (s, 1H), 7.42 (bs, 9H), 4.
24 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 2.33 (s,
3H), 1.32 (t, J = 7.04Hz, 3H) Example 177-hydroxy-6-ethoxycarbonyl-2-methoxy
Cimethyl-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo
[1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 1. NMR (DMSO-d6) Δ: 8.32 (s, 1H), 7.27 to 7.63 (m, 9)
H), 4.47 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.
03Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.28
(T, J = 7.03 Hz, 3H) Example 187-hydroxy-2-methyl-3- (4-phenylthio
Phenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 3. mp: 218-235 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 7.69 (d, J = 7.26 Hz, 1 H), 7.36-
7.47 (m, 9H), 5.71 (d, J = 7.25H
z, 1H), 2.32 (s, 3H) Example 197-Hydroxy-2-methoxymethyl-3- (4-phen
Nylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 3. mp: 164-167 ° C Example 207-hydroxy-6-ethoxycarbonyl-3- (4-
Phenylthiophenyl) -2-trifluoromethylpyra
Zoro [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 1. NMR (DMSO-d6) Δ: 8.40 (s, 1H), 7.31 to 7.45 (m, 9)
H), 4.26 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 1.
29 (t, J = 7.04 Hz, 3H) Example 217-hydroxy-6-methoxy-3- (4-phenylthio)
Ophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 60% sodium hydride (480 mg) tetrahydrof
Into a orchid suspension, under a nitrogen atmosphere, ethyl formate (2 ml) and
And ethyl methoxyacetate (1.0 g) were added, and at room temperature
It was stirred for 16 hours. Then, 3-amino-4 (4-phen)
Add nylthiophenyl) pyrazole (1.0 g) and add
The mixture was stirred for 4 hours under flowing. After cooling, add water and add 10% hydrochloric acid.
Neutralized. Further, remove water, add ethyl acetate, and
The melt was collected by filtration. Add this to ethyl acetate and ether
Wash with water and dry to give the title compound (100 mg, 8%).
It was mp: 267-272 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.24 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.6
3 (d, J = 8.57 Hz, 2H), 7.40 (d, J
= 8.57 Hz, 2H), 7.35 (s, 5H), 3.
78 (s, 3H) Example 227-hydroxy-6-fluoro-3- (4-phenylthio
Ophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 21. mp: 278-281 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30
(S, 1H), 7.63 (d, J = 8.35Hz, 2
H), 7.40 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 7.
36 (s, 5H) Example 237-hydroxy-6-phenyl-3- (4-phenylthio)
Ophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 60% sodium hydride (480 mg) tetrahydrof
Into a orchid suspension, under a nitrogen atmosphere, ethyl formate (2 ml) and
And ethyl phenylacetate (1.64 g) were added, and at room temperature
It was stirred for 19 hours. Then, 3-amino-4- (4-
Phenylthiophenyl) pyrazole (1.0 g) was added.
Then, the mixture was stirred under reflux for 4 hours. After cooling, water and 10% salt
Acid was added and extracted with ethyl acetate. After washing with water, dry sodium sulfate
The organic layer was dried with thorium and the solvent was distilled off. Vinegar residue
Dissolve in acid (5ml) and heat at 120 ℃ for 2-20 hours
It was stirred. After allowing to cool, ethyl acetate was added and the precipitate was collected by filtration.
It was Wash this with ethyl acetate and ether and dry
This gave the title compound (270 mg, 18%). mp:> 300 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.28 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.6
0 to 7.80 (m, 4H), 7.20 to 7.57 (m,
10H) Example 247-hydroxy-6-methyl-3- (4-phenylthio
Phenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 23. mp: 270-275 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.22 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.5
1 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 7.40 (d, J
= 8.35 Hz, 2H), 7.35 (s, 5H), 2.
04 (s, 3H) Example 257-hydroxy-6-ethyl-3- (4-phenylthio
Phenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 23. mp: 268-272 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.18 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.35H)
z, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.37 (d, J
= 8.35 Hz, 2H), 7.31 (s, 5H), 2.
50 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 1.14 (t,
J = 7.10 Hz, 3H) Example 267-hydroxy-6-isopropyl-3- (4-phenyl
Luthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 23. mp: 238-242 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.22 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.6
6 (d, J = 8.57 Hz, 2H), 7.39 (d, J
= 8.57 Hz, 2H), 7.36 (s, 5H), 2.
80-3.30 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.
82 Hz, 6 H) Example 277-hydroxy-6-cyclohexyl-3- (4-phen
Nylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 23. mp: 213-216 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.19 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.07H)
z, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J
= 8.10 Hz, 2H), 7.34 (s, 5H), 1.
00-2.00 (m, 11H) Example 287-hydroxy-6-phenethyl-3- (4-phenyl)
Thiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 23. mp: 278-285 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.21 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.36H)
z, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (d, J
= 8.36 Hz, 2H), 7.35 (s, 5H), 7.
24 (s, 5H), 2.60 to 3.00 (m, 4H) Example 297-hydroxy-6-benzyl-3- (4-phenylthio)
Ophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 23. mp: 254-256 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.21 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.6
1 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 7.39 (d, J
= 8.35 Hz, 2H), 7.36 (s, 5H), 7.
20 to 7.40 (m, 5H), 3.81 (s, 2H) Example 307-hydroxy-6- (2-methoxyphenylmethyl)
-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5
-A] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 23. mp: 219-221 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.24 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.35H)
z, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (d, J
= 8.35 Hz, 2H), 7.35 (s, 5H), 6.
85-7.32 (m, 4H), 3.81 (s, 3H),
3.75 (s, 2H) Example 317-hydroxy-6- (3-methoxyphenylmethyl)
-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5
-A] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 23. mp: 240-242 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.21 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.6
1 (d, J = 8.57 Hz, 2H), 7.39 (d, J
= 8.57 Hz, 2H), 7.35 (s, 5H), 7.
14 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 6.79 to 7.
00 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.72
(S, 3H) Example 327-hydroxy-6- (4-methoxyphenylmethyl)
-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5
-A] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 23. mp: 271-273 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.20 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.5
9 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.39 (d, J
= 8.14 Hz, 2H), 7.35 (s, 5H), 7.
23 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 6.83 (d,
J = 8.35Hz, 2H), 3.73 (s, 2H),
3.71 (s, 3H) Example 337-hydroxy-6-ethoxycarbonylmethyl-3-
(4-Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a]
Pyrimidine The title compound was obtained according to Example 23. mp: 240-243 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.22 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.6
1 (d, J = 8.13 Hz, 2H), 7.40 (d, J
= 8.13 Hz, 2H), 7.35 (s, 5H), 4.
09 (d, J = 7.25 Hz, 2H), 3.52 (s,
2H), 1.20 (t, J = 7.25Hz, 3H) Example 347-hydroxy-6-ethoxycarbonylethyl-3-
(4-Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a]
Pyrimidine The title compound was obtained according to Example 23. mp: 212-216 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.21 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.49H)
z, 1H), 7.61 (d, J = 8.35Hz, 2
H), 7.38 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 7.
35 (s, 5H), 4.05 (q, J = 7.03Hz,
2H), 2.73 to 2.47 (m, 4H), 1.16.
(T, J = 7.03 Hz, 3H) Example 357-hydroxy-6-bromo-3- (4-phenylthio
Phenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 7-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pi
Dimethyi of Lazolo [1,5-a] pyrimidine (320mg)
N-Bromosuccinine in a solution of ruformamide (2 ml)
Mido (200 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Just
Then, water is added, the precipitate is collected by filtration, washed with water and washed with ether.
Then, it was dried to obtain the title compound (370 mg, 93%). mp:> 300 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.25 (s, 2H), 7.63 (d, J = 8.35H)
z, 2H), 7.40 (d, J = 8.35Hz, 2
H), 7.36 (s, 5H) Example 367-hydroxy-6-chloro-3- (4-phenylthio
Phenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 35. mp: 180 to 195 ° C. (decomposition) NMR (DMSO-d6) Δ: 8.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.2
0 to 7.65 (m, 9H) Example 377-hydroxy-6-chloro-5-methyl-3- (4-
Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimi
gin The title compound was obtained according to Example 5. mp: 259-261 ° C (decomposition) NMR (CD3OD-CDCl3) Δ: 7.90 (s, 1H), 7.27 to 7.38 (m, 9)
H), 2.57 (s, 3H) Example 387-hydroxy-6-carboxy-3- (4-phenyl
Thiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 7-hydroxy-6-ethoxycarbonyl-3- (4-
Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimi
Gin (10.30 g), sodium hydroxide (6.59)
g), ethanol (300 ml) and water (300 ml)
The mixture was heated with stirring and allowed to react for 2 hours to give a reaction mixture.
Add water (400 ml) and add hydrochloric acid under ice cooling to adjust the pH to 1
2) After stirring for 30 minutes, the precipitate is collected by filtration, washed with water and dried.
The title compound (9.42 g) was obtained. NMR (DMSO-d6) Δ: 8.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.7
6 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 7.40 (d, J
= 8.35 Hz, 2H), 7.35 (s, 5H) Example 397-hydroxy-6-carboxyethyl-3- (4-phenyl)
Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidi
The 7-hydroxy-6-ethoxycarbonylethyl-3-
(4-Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a]
2N water in a suspension of pyrimidine (200 mg) in methanol
Add sodium oxide (2ml) and stir at room temperature for 3 days.
It was The reaction solution was made acidic with 10% hydrochloric acid, and the precipitate was collected by filtration.
It was washed with water and dried to obtain the title compound (quantitative). mp: 250-253 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.21 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.6
1 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 7.39 (d, J
= 8.35 Hz, 2H), 7.35 (s, 5H), 3.
27 (s, 2H), 2.46 to 2.70 (m, 4H) Example 407-hydroxy-6-carboxymethyl-3- (4-phenyl)
Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidi
The The title compound was obtained according to Example 39. mp: 244-246 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.23 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.6
2 (d, J = 8.57 Hz, 2H), 7.41 (d, J
= 8.57 Hz, 2H), 7.36 (s, 5H), 3.
45 (s, 2H) Example 417-hydroxy-6-carboxy-3- (3-methoxy
-4-Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a]
Pyrimidine 7-hydroxy-6-ethoxycarbonyl-3- (3-
Methoxy-4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,
5-a] pyrimidine (340 mg) in dioxane (15 m
l) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) were added.
Then, the mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure,
Water (30 ml) was added to the residue and neutralized with acetic acid. Deposit
It is collected by filtration, washed with water and dried to obtain the title compound (260 mg).
It was mp: 234-236 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.1
7 to 7.39 (m, 8H), 3.90 (s, 3H) Example 427-hydroxy-6- (N-phenylcarbamoyl)-
3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-
a] Pyrimidine 7-hydroxy-6-ethoxycarbonyl-3- (4-
Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimi
Gin (280 mg) was dissolved in aniline (3 ml) and
The mixture was stirred at 0 ° C for 3 hours. After cooling, add 10% hydrochloric acid and analyze
The product was collected by filtration, washed with water and dried to give the title compound (220 mg,
68%). mp:> 300 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.0
0 to 7.80 (m, 14H) Example 436-carbamoyl-7-hydroxy-3- (4-phenyl
Luthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 7-hydroxy-6-carboxy-3- (4-phenyl
Thiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (1
20 mg) under ice cooling, thionyl chloride (0.5 ml)
Was added and stirred for 1 hour. Then, concentrate under reduced pressure, and
Loloformyl-7-hydroxy-3- (4-phenylthio)
Ophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine was obtained.
It was 28% ammonia water was added to the obtained compound under stirring with ice cooling.
(0.3 ml) and pyridine (2 ml) were added. Three
After 0 minutes, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was washed with water.
Then, the title compound (97 mg) was obtained by drying. mp: 262-273 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.3
3 to 7.89 (m, 9H) Example 446-carbamoyl-7-hydroxy-3- (3-methoxy)
Ci-4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-
a] Pyrimidine The title compound was obtained according to Example 43. NMR (DMSO-d6) Δ: 8.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.0
0 to 7.38 (m, 8H), 3.91 (s, 3H) Example 457-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl)-
6- (N-3,4,5-trichlorophenyl) carbamo
Ilpyrazolo [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 43. mp: 272-285 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 11.31 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.
39 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.37-
7.78 (m, 9H) Example 467-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl)-
6- (N-t-butyl) carbamoylpyrazolo [1,5
-A] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 43. mp: 222-250 ° C NMR (DMSO-d6) Δ: 9.41 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.49H)
z, 1H), 8.34 (d, J = 13.85Hz, 1
H), 7.26 to 8.21 (m, 9H), 1.15
1.38 (m, 9H) Example 477-hydroxy-6-cyano-3- (4-phenylthio
Phenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 7-hydroxy-6-carbamoyl-3- (4-phenyl
Luthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
(36 mg) was dissolved in dimethylformamide and stirred with ice-cooling.
Thionyl chloride (0.05 ml) was added with stirring. Three
After 0 minutes, the ice bath was removed. After 17 hours, add ice water and analyze
The product is collected by filtration, washed with water and dried, and the preparative silica gel is
Plate (chloroform: methanol: acetic acid 80:
Separation and purification with a developing solvent mixed at 25: 2),
The title compound (13 mg) was obtained. mp: 300 ° C. or higher NMR (DMSO-d6) Δ: 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.3
6 to 7.73 (m, 9H) Example 487-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) pi
Lazolo [1,5-a] pyrimidine 7-hydroxy-6-carboxy-3- (4-phenyl
Thiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
80 parts of a mixture of (9.32 g) and aniline (68 ml)
The mixture was reacted by heating and stirring at 1.5 ° C. for 1.5 hours. Reaction mixture
Add water (300 ml) to and add hydrochloric acid under ice-cooling to pH 1
~ 2. Add methanol (100 ml), and under ice cooling,
Stir for 30 minutes, collect the precipitate by filtration, and use cold water-methanol.
Wash with (3: 1), dry and dry the title compound (8.17 g).
Got NMR (CDCl3) Δ: 8.22 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.47H)
z, 1H), 7.60 (d, J = 8.13Hz, 2
H), 7.40 (d, J = 8.13 Hz, 2H), 7.
36 (s, 5H), 5.79 (d, J = 7.47Hz,
1H) Example 493- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-
a] Pyrimidine 3-amino-4- (4-phenylthiophenyl) pyrazo
(0.26g) and malondialdehyde tetramethyl
Add the mixture with acetal (3 ml) at 120 ℃ for 30 hours.
The mixture was reacted with stirring under heat. After concentration under reduced pressure, silica gel column
Purified with (chloroform), the title compound (0.17 g)
Got mp: 72-72.5 ° C NMR (CDCl3) Δ: 8.67 (dd, J = 1.76 Hz, 7.04 Hz, 1
H), 8.54 (dd, J = 1.76 Hz, 4.17H
z, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.00 (d, J
= 8.57 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.57)
Hz, 2H), 7.18 to 7.37 (m, 5H), 6.
83 (dd, J = 4.17 Hz, 7.03 Hz, 1H) Example 507-hydroxy-6-methyl-3- (4-phenylthio
Phenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 60% Sodium hydride (480mg) in benzene suspension
Into, under a nitrogen atmosphere, ethyl formate (2 ml) and propionate.
Add ethyl onate (1.2 ml) and stir at room temperature for 16 hours.
I stirred. After distilling off benzene under reduced pressure, acetic acid was added to the residue.
(5 ml) was added, followed by 3-amino-4- (4-phenyl).
Ruthiophenyl) pyrazole (1.0 g) was added, and 12
The mixture was heated and stirred at 0 ° C for 5 hours. After allowing to cool, add ethyl acetate.
The precipitate was collected by filtration, washed with ethyl acetate and water, and dried.
The title compound (1.0 g, 81%) was obtained.
【００９７】このものの融点およびＮＭＲは実施例２４
とほぼ同じであった。 実施例５１７−ヒドロキシ−６−（４−メチルフェニル）−３−
（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン 実施例５０に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６
４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６〜７．６０
（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｓ，５Ｈ）、７．２２（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ） 実施例５２７−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−３−
（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン ６０％水素化ナトリウム（４８０mg）のベンゼン懸濁液
中へ、窒素雰囲気下、ギ酸エチル（２ml）および４−メ
トキシフェニル酢酸エチル（２．０ｇ）を加え、室温
下、１６時間攪拌した。ついで、３−アミノ−４−（４
−フェニルチオフェニル）ピラゾール（１．０ｇ）を加
え、還流下４時間攪拌した。放冷後、水および１０％塩
酸を加え、中和し、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水
硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、溶媒を留去した。残
渣を酢酸（５ml）に溶解させ、１２０℃で６時間加熱攪
拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、析出物をろ取し、
酢酸エチル、エーテルで洗浄し、乾燥して、標記化合物
（４００mg，２５％）を得た。 ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６
５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，
２Ｈ）、７．３７（ｓ，５Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ） 実施例５３７−ヒドロキシ−６−（２−メトキシフェニル）−３−
（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン 実施例５２に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６
７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，５Ｈ）、７．２６
〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、６．８５〜７．１２（ｍ，１
Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ） 実施例５４７−ヒドロキシ−６−（３−メトキシフェニル）−３−
（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン 実施例５２に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６
４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，５Ｈ）、７．２０
〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、６．８３〜６．９６（ｍ，１
Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ） 実施例５５７−ヒドロキシ−６−（４−フルオロフェニル）−３−
（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン 実施例５２に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６
５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５〜７．６９
（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２
Ｈ）、７．３７（ｓ，５Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ，２Ｈ） 実施例５６７−ヒドロキシ−６−（３−フルオロフェニル）−３−
（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン 実施例５２に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６
５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｓ，５Ｈ）、７．０２
〜７．７８（ｍ，４Ｈ） 実施例５７７−ヒドロキシ−６−（２−フルオロフェニル）−３−
（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン 実施例５２に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．１
０〜７．８０（ｍ，１３Ｈ） 実施例５８７−ヒドロキシ−３，６−ビス（４−フェニルチオフェ
ニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例５２に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２７８〜２８０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７
１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．
３２〜７．３９（ｍ，１０Ｈ） 実施例５９６−（２−アセトキシエチル）−７−ヒドロキシ−３−
（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン ６０％水素化ナトリウム（１．０ｇ）のベンゼン懸濁液
中へ、窒素雰囲気下、ギ酸エチル（４ml）およびγ−ブ
チロラクトン（１．６ml）を加え、室温下、２４時間攪
拌した。ついで、水を加えた後、１０％塩酸で中和し、
酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸（１０ml）に溶解
し、３−アミノ−４−（４−フェニルチオフェニル）ピ
ラゾール（2.0 ｇ）を加え、１２０℃で６時間加熱攪拌
した。放冷後、酢酸エチルを加え、析出物をろ取し、酢
酸エチル、エーテルで洗浄し、乾燥して、標記化合物
（４００mg，１３％）を得た。 ｍｐ：２６５〜２７０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６
１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，５Ｈ）、４．２０
（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ） 実施例６０７−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−
（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン ６−（２−アセトキシエチル）−７−ヒドロキシ−３−
（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン（１８０mg）のメタノール懸濁液中へ２Ｎ−
水酸化ナトリウム（２ml）を加え、室温下、２１時間攪
拌した。ついで、１０％塩酸で酸性とし、析出物をろ取
し、水洗、乾燥して、標記化合物（１５０mg、９３％）
を得た。 ｍｐ：２４４〜２４７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６
０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，５Ｈ）、３．５６
（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，２Ｈ） 実施例６１７−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシフェニルメチ
ル）−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン ７−ヒドロキシ−６−（２−メトキシフェニルメチル）
−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン（１５０mg）のジクロロエタン懸濁液
中へ、氷冷下、三臭化ホウ素（０．１ml）を加え、室温
下、１８時間攪拌した。反応液に水を加え、１時間攪拌
した。析出物をろ取し、水、メタノールで洗浄し、乾燥
して、標記化合物（７０mg、４８％）を得た。 ｍｐ：２８３〜２８７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６
０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１
Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３
５（ｓ，５Ｈ）、６．９５〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、
６．７１〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２
Ｈ） 実施例６２７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニルメチ
ル）−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン 実施例６１に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２３５〜２３７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ９．１７（ｂｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．
７０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，５Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１〜６．７５（ｍ，３
Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ） 実施例６３７−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニルメチ
ル）−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン 実施例６１に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２８７〜２９３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ９．１０（ｂｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．
６５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２
Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３
５（ｓ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２
Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６
８（ｓ，２Ｈ） 実施例６４７−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−３
−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン 実施例６１に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ９．３２（ｂｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．
８３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２
Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３
７（ｓ，５Ｈ）、７．１０〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、
６．７６〜６．９４（ｍ，２Ｈ） 実施例６５７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−３
−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン 実施例６１に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ９．３７（ｂｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．
６９（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２
Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３
６（ｓ，５Ｈ）、７．００〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、
６．６６〜６．８０（ｍ，１Ｈ） 実施例６６７−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン 実施例６１に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８
３（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２
Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４
７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，５
Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ） 実施例６７７−ヒドロキシ−６−アセチル−３−（４−フェニルチ
オフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン ３−アミノ−４−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾ
ール（５３４mg) 、エトキシメチレンアセト酢酸エチル
エステル（４８４mg）および酢酸（１５ml）の混合物を
室温下で攪拌した。３０分後、析出物をろ取し、ｎ−ヘ
キサンで洗浄した。得られた析出物、ナトリウムメトキ
シド（２９０mg）、トルエン（５０ml）の混合物を減圧
下濃縮し、残渣に２Ｎ塩酸、塩化メチレン、酢酸エチル
を加え、分離後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン−酢酸エチル
（＝１：１）で再結晶し、標記化合物（３５０mg）を得
た。 ｍｐ：２７５〜２８３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．３
８〜７．６９（ｍ，９Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ） 実施例６８７−ヒドロキシ−６−ベンゾイル−３−（４−フェニル
チオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例６７に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２７７〜２９０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．３
８〜７．８４（ｍ，１４Ｈ） 実施例６９７−ヒドロキシ−６−トリフルオロアセチル−３−（４
−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン トルエンに代えてエタノールを用いたほかは実施例６７
に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２６５〜２８６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１
２（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ
＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，５Ｈ） 実施例７０７−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−
（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン ７−ヒドロキシ−６−アセチル−３−（４−フェニルチ
オフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１０
８mg）、水素化ホウ素ナトリウム（４６mg）、２Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液（２．３ml）、エタノール（５ml）
の混合物を加熱還流した。１時間後、反応混合物を減圧
下濃縮し、残渣に水（４ml）を加え、２Ｎ塩酸で中和し
た。析出物をろ取し、水洗し、乾燥することにより標記
化合物（８７mg）を得た。 ｍｐ：２６２〜２８５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．６７（ｍ，１０
Ｈ）、４．８４（ｑ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ，１Ｈ）、１．
３６（ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，３Ｈ） 実施例７１７−ヒドロキシ−６−（α−ヒドロキシベンジル）−３
−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン 実施例７０に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：１９２〜１９８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．６
１（ｍ，１２Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝４．８３Ｈｚ，
１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ） 実施例７２７−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−２，２，２−
トリフルオロエチル）−３−（４−フェニルチオフェニ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例７０に従って標記化合物を得た。 ｍｐ：２６５〜２９０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．３
７〜７．７１（ｍ，９Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝６．１
５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７〜５．４７（ｍ，１Ｈ） 実施例７３６−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−７−ヒド
ロキシ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン ７−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−３−
（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン（４２０mg）のニトロベンゼン（２ml）懸濁
液中へ臭素（０．１ml）を加え、室温下で１時間攪拌し
た後、水、エーテルを加え、析出物をろ取した。これを
水、メタノール、酢酸エチル、エーテルで洗浄後、乾燥
し、標記化合物（２７０mg，５４％）を得た。 ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２９（ｓ，３Ｈ）、７．１０〜８．００（ｍ，１２
Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ） 実施例７４６−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−３−（３−
メチル−４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン 実施例１に従って標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２
２〜７．５９（ｍ，８Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０
３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．２９
（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ） 実施例７５６−カルボキシ−７−ヒドロキシ−３−（３−メチル−
４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン 実施例３８に従って標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２
４〜７．７５（ｍ，８Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ） 実施例７６７−ヒドロキシ−３−（３−メチル−４−フェニルチオ
フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例４８に従って標記化合物を得た。 ｍｐ： ２６７〜２７１℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．７７〜７．８７（ｂｒ，１
Ｈ）、２．２３〜８．０（ｍ，８Ｈ）、５．７９（ｄ，
Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ） 次に、製剤例を示す。 製剤例 ６−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−３− （４−フェニルチオフェニル）−ピラゾロ［１，５− ａ］ピリミジン 100 ｇ アビセル（商標名、旭化成（株）製） 40 ｇ コーンスターチ 30 ｇ ステアリン酸マグネシウム 2 ｇ ＴＣ−５（商標名、信越化学工業（株）製の ヒドロキシプロピルメチルセルロース） 10 ｇ ポリエチレングリコール−6000 3 ｇ ヒマシ油 40 ｇエタノール 40 ｇ ６−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−３−（４−
フェニルチオフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン、アビセル、コーンスターチおよびステアリン酸
マグネシウムを、混合研磨後、糖衣Ｒ１０mmのキネで打
錠した。得られた錠剤をＴＣ−５、ポリエチレングリコ
ール−6000、ヒマシ油およびエタノールからなるフィル
ムコーティング剤被膜を行い、上記組成のフィルムコー
ティング錠を製造した。Its melting point and NMR are shown in Example 24.
Was almost the same. Example 51 7-Hydroxy-6- (4-methylphenyl) -3-
(4-Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a]
The title compound was obtained according to Pyrimidine Example 50. mp:> 300 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.26 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.6.
4 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 to 7.60
(M, 4H), 7.36 (s, 5H), 7.22 (d,
J = 8.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H) Example 52 7-Hydroxy-6- (4-methoxyphenyl) -3-
(4-Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a]
Ethyl formate (2 ml) and ethyl 4-methoxyphenylacetate (2.0 g) were added to a benzene suspension of pyrimidine 60% sodium hydride (480 mg) under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Then, 3-amino-4- (4
-Phenylthiophenyl) pyrazole (1.0 g) was added, and the mixture was stirred under reflux for 4 hours. After allowing to cool, water and 10% hydrochloric acid were added to neutralize, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in acetic acid (5 ml) and heated with stirring at 120 ° C. for 6 hours. After cooling, ethyl acetate was added and the precipitate was collected by filtration.
It was washed with ethyl acetate and ether and dried to obtain the title compound (400 mg, 25%). mp:> 300 ° C. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.27 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.6
5 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J =
8.8Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.6Hz,
2H), 7.37 (s, 5H), 6.99 (d, J =
8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H) Example 53 7-Hydroxy-6- (2-methoxyphenyl) -3-
(4-Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a]
The title compound was obtained according to Pyrimidine Example 52. mp:> 300 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.25 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.6.
7 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 5H), 7.26
~ 7.52 (m, 3H), 6.85 to 7.12 (m, 1
H), 3.75 (s, 3H) Example 54 7-Hydroxy-6- (3-methoxyphenyl) -3-
(4-Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a]
The title compound was obtained according to Pyrimidine Example 52. mp:> 300 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.6.
4 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J =
8.6 Hz, 2H), 7.36 (s, 5H), 7.20
~ 7.34 (m, 3H), 6.83-6.96 (m, 1
H), 3.80 (s, 3H) Example 55 7-Hydroxy-6- (4-fluorophenyl) -3-
(4-Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a]
The title compound was obtained according to Pyrimidine Example 52. mp:> 300 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.6.
5 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 to 7.69
(M, 1H), 7.41 (d, J = 8.8Hz, 2
H), 7.37 (s, 5H), 7.18 (d, J = 9.
0 Hz, 2H) Example 56 7-Hydroxy-6- (3-fluorophenyl) -3-
(4-Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a]
The title compound was obtained according to Pyrimidine Example 52. mp:> 300 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.29 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.6.
5 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 7.37 (s, 5H), 7.02
~ 7.78 (m, 4H) Example 57 7-Hydroxy-6- (2-fluorophenyl) -3-
(4-Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a]
The title compound was obtained according to Pyrimidine Example 52. mp:> 300 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.29 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.1
0-7.80 (m, 13H) Example 58 7-Hydroxy-3,6-bis (4-phenylthiophe)
Nyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 52. mp: 278-280 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.7.
1 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J =
8.4 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz,
2H), 7.37 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.
32-7.39 (m, 10H) Example 59 6- (2-acetoxyethyl) -7-hydroxy-3-
(4-Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a]
Ethyl formate (4 ml) and γ-butyrolactone (1.6 ml) were added to a benzene suspension of pyrimidine 60% sodium hydride (1.0 g) under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Then add water and neutralize with 10% hydrochloric acid,
The mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in acetic acid (10 ml), 3-amino-4- (4-phenylthiophenyl) pyrazole (2.0 g) was added, and the mixture was heated with stirring at 120 ° C. for 6 hours. After cooling, ethyl acetate was added, the precipitate was collected by filtration, washed with ethyl acetate and ether, and dried to obtain the title compound (400 mg, 13%). mp: 265~270 ℃ NMR (DMSO- d 6) δ: 8.22 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.6
1 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J =
8.6 Hz, 2H), 7.36 (s, 5H), 4.20
(T, J = 6.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J =
6.6 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H) Example 60 7-Hydroxy-6- (2-hydroxyethyl) -3-
(4-Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a]
Pyrimidine 6- (2-acetoxyethyl) -7-hydroxy-3-
(4-Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a]
2N- into a suspension of pyrimidine (180 mg) in methanol
Sodium hydroxide (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. Then, acidify with 10% hydrochloric acid, collect the precipitate by filtration, wash with water and dry to give the title compound (150 mg, 93%).
Got mp: 244-247 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.20 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.6.
0 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J =
8.6Hz, 2H), 7.35 (s, 5H), 3.56
(T, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J =
6.4 Hz, 2H) Example 61 7-Hydroxy-6- (2-hydroxyphenylmethyl)
) -3- (4-Phenylthiophenyl) pyrazolo
[1,5-a] pyrimidine 7-hydroxy-6- (2-methoxyphenylmethyl)
-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5
-A] To a suspension of pyrimidine (150 mg) in dichloroethane, boron tribromide (0.1 ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Water was added to the reaction solution and stirred for 1 hour. The precipitate was collected by filtration, washed with water and methanol, and dried to give the title compound (70 mg, 48%). mp: 283~287 ℃ NMR (DMSO- d 6) δ: 9.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.6
0 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (s, 1
H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.3
5 (s, 5H), 6.95 to 7.20 (m, 2H),
6.71 to 6.84 (m, 2H), 3.71 (s, 2
H) Example 62 7-Hydroxy-6- (3-hydroxyphenylmethyi)
) -3- (4-Phenylthiophenyl) pyrazolo
[1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 61. mp: 235-237 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.17 (bs, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.
70 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J
= 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6H)
z, 2H), 7.35 (s, 5H), 7.06 (t, J
= 8.0 Hz, 1H), 6.51 to 6.75 (m, 3
H), 3.71 (s, 2H) Example 63 7-Hydroxy-6- (4-hydroxyphenylmethyi)
) -3- (4-Phenylthiophenyl) pyrazolo
[1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 61. mp: 287-293 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.10 (bs, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.
65 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.6Hz, 2
H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.3
5 (s, 5H), 7.10 (d, J = 8.4Hz, 2
H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.6
8 (s, 2H) Example 64 7-Hydroxy-6- (2-hydroxyphenyl) -3
-(4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-
a] Pyrimidine The title compound was obtained according to Example 61. mp:> 300 ° C. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.32 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.
83 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4Hz, 2
H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.3
7 (s, 5H), 7.10 to 7.52 (m, 2H),
6.76-6.94 (m, 2H) Example 65 7-Hydroxy-6- (3-hydroxyphenyl) -3
-(4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-
a] Pyrimidine The title compound was obtained according to Example 61. mp:> 300 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.37 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.
69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6Hz, 2
H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.3
6 (s, 5H), 7.00 to 7.22 (m, 3H),
6.66-6.80 (m, 1H) Example 66 7-Hydroxy-6- (4-hydroxyphenyl) -3
-(4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-
a] Pyrimidine The title compound was obtained according to Example 61. mp:> 300 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.8.
3 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4Hz, 2
H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.4
7 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 5
H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H) Example 67 7-Hydroxy-6-acetyl-3- (4-phenylthio)
A mixture of ophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 3-amino-4- (4-phenylthiophenyl) pyrazole (534 mg), ethoxymethylene acetoacetic acid ethyl ester (484 mg) and acetic acid (15 ml) was stirred at room temperature. did. After 30 minutes, the precipitate was collected by filtration and washed with n-hexane. A mixture of the obtained precipitate, sodium methoxide (290 mg) and toluene (50 ml) was concentrated under reduced pressure, 2N hydrochloric acid, methylene chloride and ethyl acetate were added to the residue, and after separation, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. , Concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from methylene chloride-ethyl acetate (= 1: 1) to give the title compound (350 mg). mp: 275~283 ℃ NMR (DMSO- d 6) δ: 8.32 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.3
8-7.69 (m, 9H), 2.60 (s, 3H) Example 68 7-Hydroxy-6-benzoyl-3- (4-phenyl)
Thiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 67. mp: 277~290 ℃ NMR (DMSO- d 6) δ: 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.3
8-7.84 (m, 14H) Example 69 7-Hydroxy-6-trifluoroacetyl-3- (4
-Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyri
Example 67 except that ethanol was used instead of midine toluene.
The title compound was obtained according to. mp: 265-286 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.1
2 (d, J = 8.13 Hz, 2H), 7.39 (d, J
= 8.13 Hz, 2H), 7.29 (s, 5H) Example 70 7-Hydroxy-6- (1-hydroxyethyl) -3-
(4-Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a]
Pyrimidine 7-hydroxy-6-acetyl-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (10
8 mg), sodium borohydride (46 mg), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2.3 ml), ethanol (5 ml)
The mixture was heated to reflux. After 1 hour, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (4 ml) was added to the residue, and the mixture was neutralized with 2N hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to obtain the title compound (87 mg). mp: 262~285 ℃ NMR (DMSO- d 6) δ: 8.24 (s, 1H), 7.29~7.67 (m, 10
H), 4.84 (q, J = 6.37 Hz, 1H), 1.
36 (d, J = 6.15 Hz, 3H) Example 71 7-Hydroxy-6- (α-hydroxybenzyl) -3
-(4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-
a] Pyrimidine The title compound was obtained according to Example 70. mp: 192-198 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.20 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.35H)
z, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.19 to 7.6.
1 (m, 12H), 5.96 (d, J = 4.83Hz,
1H), 5.49 (d, J = 5.05 Hz, 1H) Example 72 7-Hydroxy-6- (1-hydroxy-2,2,2-
Trifluoroethyl) -3- (4-phenylthiophene
Ru) Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 70. mp: 265~290 ℃ NMR (DMSO- d 6) δ: 8.28 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.3
7 to 7.71 (m, 9H), 6.89 (d, J = 6.1)
5 Hz, 1H), 5.17-5.47 (m, 1H) Example 73 6- (3-Bromo-4-methoxyphenyl) -7- hydr
Roxy-3- (4-phenylthiophenyl) pyrazolo
[1,5-a] pyrimidine 7-hydroxy-6- (4-methoxyphenyl) -3-
(4-Phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a]
Bromine (0.1 ml) was added to a suspension of pyrimidine (420 mg) in nitrobenzene (2 ml), the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, water and ether were added, and the precipitate was collected by filtration. This was washed with water, methanol, ethyl acetate and ether and then dried to obtain the title compound (270 mg, 54%). mp:> 300 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.29 (s, 3H), 7.10 to 8.00 (m, 12)
H), 3.89 (s, 3H) Example 74 6-Ethoxycarbonyl-7-hydroxy-3- (3-
Methyl-4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5
-A] Pyrimidine The title compound was obtained according to Example 1. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.2
2 to 7.59 (m, 8H), 4.28 (q, J = 7.0)
3Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.29
(T, J = 7.03 Hz, 3H) Example 75 6-carboxy-7-hydroxy-3- (3-methyl-)
4-phenylthiophenyl) pyrazolo [1,5-a] pi
The title compound was obtained according to Limidine Example 38. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.2
4-7.75 (m, 8H), 2.38 (s, 3H) Example 76 7-Hydroxy-3- (3-methyl-4-phenylthio)
Phenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine The title compound was obtained according to Example 48. mp: 267~271 ℃ (decomposition) NMR (DMSO-d 6) δ: 8.23 (s, 1H), 7.77~7.87 (br, 1
H), 2.23 to 8.0 (m, 8H), 5.79 (d,
J = 7.47 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H) Next, formulation examples are shown. Formulation Example 6-Ethoxycarbonyl-7-hydroxy-3- (4-phenylthiophenyl) -pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 100 g Avicel (trade name, manufactured by Asahi Kasei Corporation) 40 g Corn starch 30 g Stearic acid Magnesium 2 g TC-5 (trade name, hydroxypropylmethylcellulose manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 10 g polyethylene glycol-6000 3 g castor oil 40 g ethanol 40 g 6-ethoxycarbonyl-7-hydroxy-3- (4 −
Phenylthiophenyl) -pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, Avicel, corn starch and magnesium stearate were mixed and polished, and then tableted with a sugar coated R10 mm kine. The obtained tablets were coated with a film coating agent consisting of TC-5, polyethylene glycol-6000, castor oil and ethanol to produce a film coated tablet having the above composition.
【００９８】実施例で得た各供試化合物について、以下
の薬理試験ＡおよびＢを行った。なお、薬理試験Ａにつ
いては、J.B.C.256(15)7998〜8005,1981 に基づいて行
った。Ａ．ラット前立腺アンドロゲン受容体への 3Ｈ−５α−
ジヒドロテストステロン（ 3Ｈ−５α−ＤＨＴ）の結合
に対する阻害活性の測定 (1) ラット前立腺からの細胞質分画の調製 ラットを去勢２４時間後に剖殺し、前立腺腹葉を取り出
し、３倍量の０．２５Ｍ Sucrose-TME緩衝液（５０ｍＭ
トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４），０．５ｍＭメルカプト
エタノールおよび０．１ｍＭＥＤＴＡ−２Ｎａ）中に
て、Potter型ホモジナイザーを用いて、氷冷下、静かに
ホモジナイズした。得られたホモジネートを二重にした
ガーゼで濾過して、４℃で１０５００×ｇ×６０分間超
遠心分離し、その上清を細胞質分画とした。 (2) 前立腺細胞質アンドロゲン受容体への 3Ｈ−５α−
ＤＨＴ特異的結合の測定 上記(1) で得た細胞質分画に、 3Ｈ−５α−ＤＨＴ（４
７．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を最終濃度１ｎＭとなるように
添加し、０．２５ＭSucrose-TME 緩衝液で、最終容量を
０．５mlとして、０℃下で約２０時間反応させた。反応
終了後、０．２５ＭSucrose-TME 緩衝液に溶解した硫酸
アンモニウム液を３５％飽和となるように混和し、さら
に０℃下で９０分間放置した後、４℃にて、１００００
×ｇ×１０分間遠心分離を行い、沈澱を得た。For each test compound obtained in the examples, the following pharmacological tests A and B were conducted. The pharmacological test A was conducted based on JBC256 (15) 7998-8005,1981. A. 3 H-5α- on rat prostate androgen receptor
Binding of dihydrotestosterone (3 H-5α-DHT)
And剖殺the cytoplasmic fraction of the preparation rats from the measurement (1) rat prostate inhibitory activity 24 hours after castration for, removed ventral prostate, 3 volumes of 0.25M Sucrose-TME buffer (50 mM
In Tris-HCl (pH 7.4), 0.5 mM mercaptoethanol and 0.1 mM EDTA-2Na), a Potter homogenizer was used to gently homogenize under ice cooling. The obtained homogenate was filtered with double gauze and ultracentrifuged at 4500C for 10500 xg x 60 minutes, and the supernatant was used as a cytoplasmic fraction. (2) 3 H-5α- to the prostatic cytoplasmic androgen receptor
Measurement of DHT-specific binding To the cytoplasmic fraction obtained in (1) above, 3 H-5α-DHT (4
7.8 Ci / mmol) was added so as to have a final concentration of 1 nM, and the mixture was reacted with 0.25 M Sucrose-TME buffer at a final volume of 0.5 ml at 0 ° C. for about 20 hours. After completion of the reaction, ammonium sulfate solution dissolved in 0.25 M Sucrose-TME buffer was mixed to achieve 35% saturation, and the mixture was allowed to stand at 0 ° C for 90 minutes and then at 4 ° C for 10000.
The precipitate was obtained by centrifugation at × g × 10 minutes.
【００９９】この沈澱を、上記緩衝液０．８mlに再懸濁
し、さらに遊離型の 3Ｈ−５α−ＤＨＴを除去するた
め、０．２mlのデキストラン−炭素粉末懸濁液（４％活
性炭、０．１％デキストランＴ−７０および０．１％ゼ
ラチンを上記緩衝液に溶解したもの）を加え混和し、０
℃で１０分間放置した。次いで、４℃にて、３０００×
ｇ×１０分間遠心分離を行い、得られた上清０．５mlを
分取し、バイアル瓶に移して、１０mlアクアゾル−２を
添加して、放射活性を測定して、前立腺細胞質アンドロ
ゲン受容体への3Ｈ−５α−ＤＨＴの総結合量を求め
た。また、非特異的結合量は、反応液中に非標識の５α
−ＤＨＴを最終濃度１μＭとなるように添加し、前記と
同様にして求めた。そして、総結合量と非特異的結合量
との差をアンドロゲン受容体に結合した特異的結合量と
した。 (3) 3Ｈ−５α−ＤＨＴ特異的結合に対する供試化合物
の阻害活性 実施例で得た各供試化合物を、濃度を変えて 3Ｈ−５α
−ＤＨＴと同時に添加して、上記(2) と同様に反応さ
せ、この場合の 3Ｈ−５α−ＤＨＴのアンドロゲン受容
体に結合した特異的結合量を求めた。そして、この値と
(2) で求めた値とを比較して、 3Ｈ−５α−ＤＨＴ特異
的結合に対する各供試化合物の阻害活性のＩＣ50値を求
めた。その結果を表１に示す。なお、比較例として以下
の化合物を使用した。 比較例１：Flutamide 比較例２：HydroxyflutamideThis precipitate was resuspended in 0.8 ml of the above buffer, and 0.2 ml of dextran-carbon powder suspension (4% activated carbon, 0%) was added in order to remove free 3 H-5α-DHT. 1% dextran T-70 and 0.1% gelatin dissolved in the above buffer) were added and mixed,
It was left at 0 ° C. for 10 minutes. Then, at 4 ° C., 3000 ×
Centrifugation was performed for 10 minutes, and 0.5 ml of the obtained supernatant was collected, transferred to a vial, 10 ml aquazol-2 was added, and the radioactivity was measured to the prostate cytoplasmic androgen receptor. The total amount of 3 H-5α-DHT bound was determined. In addition, the amount of non-specific binding was the unlabeled 5α in the reaction solution.
-DHT was added so that the final concentration was 1 µM, and the concentration was determined in the same manner as above. Then, the difference between the total binding amount and the non-specific binding amount was defined as the specific binding amount bound to the androgen receptor. (3) Inhibitory activity of test compound on 3 H-5α-DHT specific binding Each test compound obtained in the example was changed in concentration to 3 H-5α
-DHT was added at the same time and reacted in the same manner as in (2) above, and in this case, the specific binding amount of 3 H-5α-DHT bound to the androgen receptor was determined. And with this value
The IC 50 value of the inhibitory activity of each test compound for 3 H-5α-DHT specific binding was determined by comparing with the value determined in (2). The results are shown in Table 1. The following compounds were used as comparative examples. Comparative Example 1: Flutamide Comparative Example 2: Hydroxyflutamide
【０１００】[0100]
【表１】 [Table 1]
【０１０１】Ｂ．ラット前立腺アンドロゲン受容体への
3Ｈ−ミボレロンの結合に対する阻害活性の測定 (1) ラット前立腺からの細胞質分画の調製 ラットを去勢２４時間後に剖殺し、前立腺腹葉を取り出
し、３倍量の緩衝液Ａ（１．５ｍＭＥＤＴＡ、２ｍＭジ
チオスレイトール、１０ｍＭモリブデートナトリウム、
１０体積％グリセロール、１０ｍＭＮａＦ、２５ｍＭホ
スフェィトナトリウム、ｐＨ７．２）中にてポリトロオ
ンを用い、次いでポッター型ホモジナイザーを用いて、
氷冷下、静かにホモジナイズした。得られたホモジネー
トを二重にしたガーゼで濾過して４℃で、１０５０００
×ｇ×６０分間超遠心分離し、その上清を細胞質分画と
した。 (2) 前立腺細胞質アンドロゲン受容体に対する 3Ｈ−ミ
ボレロンの特異的結合の測定 上記(1) で得た細胞質分画に、 3Ｈ−ミボレロン（８
７．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を最終濃度１ｎＭとなるように
添加し、同時に 3Ｈ−ミボレロンプロゲスチン受容体へ
の結合を抑える目的でトリアムシノロンアセトニドを最
終濃度５μＭとなるように添加し、緩衝液Ａで最終容量
０．４mlとして、０℃の環境下で、２０時間反応させ
た。反応終了後、０．５mlの６０％ヒドロキシルアパタ
イトスラリー（洗浄および平衡化を緩衝液Ｂ（１０ ｍ
ＭＮａＨ2 ＰＯ4 、２０ｍＭトリス−塩酸、 ｐＨ７．
２）で行ったもの）を添加し、０℃で１０分間放置した
後、グラスファイバーを用いて吸引濾過を行い、そのグ
ラスファイバーを、トリトン（Triton）Ｘ−１００を
０．１％（重量／体積）含む緩衝液Ｂの５mlで５回洗浄
し、遊離型の 3Ｈ−ミボレロンを除去した。そして、該
グラスファイバーをバイアル瓶に移し、アクアゾル−２
を１０ml添加して、放射活性を測定し、前立腺細胞質ア
ンドロゲン受容体への 3Ｈ−ミボレロンの総結合量を求
めた。 B. To rat prostate androgen receptor
Measurement of inhibitory activity against binding of 3 H-mibolerone (1) Preparation of cytoplasmic fraction from rat prostate 24 hours after castration, the rat was sacrificed and the abdominal lobe of the prostate was taken out and 3 times amount of buffer A (1.5 mM EDTA, 2 mM dithiothreitol, 10 mM sodium molybdate,
Using polytroon in 10 vol% glycerol, 10 mM NaF, 25 mM sodium phosphate, pH 7.2), then using a Potter homogenizer,
Gently homogenized under ice cooling. The resulting homogenate was filtered through double gauze and 105,000 at 4 ° C.
Ultracentrifugation was performed for 60 minutes at x g, and the supernatant was used as a cytoplasmic fraction. (2) Measurement of specific binding of 3 H-mibolerone to prostate cytoplasmic androgen receptor The cytoplasmic fraction obtained in (1) above contained 3 H-mibolerone (8
7.0 Ci / mmol) to a final concentration of 1 nM, and at the same time, triamcinolone acetonide was added to a final concentration of 5 μM for the purpose of suppressing binding to 3 H-mibolerone progestin receptor. The final volume of A was 0.4 ml and the reaction was carried out for 20 hours in an environment of 0 ° C. After completion of the reaction, 0.5 ml of 60% hydroxylapatite slurry (wash and equilibrate with buffer B (10 m
MNaH 2 PO 4 , 20 mM Tris-HCl, pH 7.
2) was added, and the mixture was allowed to stand at 0 ° C. for 10 minutes and then suction-filtered using a glass fiber. The buffer was washed 5 times with 5 ml of a buffer solution B containing 3 parts by volume to remove free 3 H-mibolerone. Then, the glass fiber is transferred to a vial, and Aquasol-2 is used.
Was added to measure the radioactivity, and the total amount of 3 H-mibolerone bound to the prostatic cytoplasmic androgen receptor was determined.
【０１０２】また、非特異的結合量は、反応液中に非標
識の５α−ＤＨＴを最終濃度１μＭとなるように添加
し、前記と同様にして求めた。そして、総結合量と非特
異的結合量との差をアンドロゲン受容体に結合した特異
的結合量とした。 (3) 3Ｈ−ミボレロン特異的結合に対する供試化合物の
阻害活性 実施例で得た各供試化合物を、濃度を変えて 3Ｈ−ミボ
レロンと同時に添加して、上記(2) と同様に反応させ、
この場合の 3Ｈ−ミボレロンのアンドロゲン受容体に結
合した特異的結合量を求めた。そして、この値と(2) で
求めた値とを比較して、 3Ｈ−ミボレロン特異的結合に
対する各供試化合物の阻害活性のＩＣ50値を求めた。そ
の結果を表２〜表４に示す。 比較例１：Flutamide 比較例２：HydroxyflutamideThe amount of non-specific binding was determined in the same manner as above by adding unlabeled 5α-DHT to the reaction solution so that the final concentration was 1 μM. Then, the difference between the total binding amount and the non-specific binding amount was defined as the specific binding amount bound to the androgen receptor. (3) Inhibitory activity of test compound for 3 H-mibolerone-specific binding Each test compound obtained in Example was added at the same time with 3 H-mibolerone, and reacted in the same manner as in (2) above. Let
In this case, the specific binding amount of 3 H-mibolerone bound to the androgen receptor was determined. Then, this value was compared with the value determined in (2) to determine the IC 50 value of the inhibitory activity of each test compound on 3 H-mibolerone-specific binding. The results are shown in Tables 2 to 4. Comparative Example 1: Flutamide Comparative Example 2: Hydroxyflutamide
【０１０３】[0103]
【表２】 [Table 2]
【０１０４】[0104]
【表３】 [Table 3]
【０１０５】[0105]
【表４】 [Table 4]
【０１０６】[0106]
【発明の効果】本発明のピリミジン誘導体またはその医
薬的に許容される塩は、アンドロゲンの作用発現を阻害
する活性を有し、アンドロゲンの作用昂進により起こる
前立腺の肥大、女性の多毛、男性型のハゲまたはニキビ
の治療にすぐれた効果がある。INDUSTRIAL APPLICABILITY The pyrimidine derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an activity of inhibiting the expression of the action of androgen, and causes hypertrophy of the prostate caused by accelerated action of androgen, hirsutism of female, and male type. It has an excellent effect on the treatment of baldness or acne.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 稲井 正敏 徳島県板野郡土成町大字郡554番地の１ (72)発明者 井上 誠 徳島県鳴門市大津町木津野字野神の越112 の３ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Masatoshi Inai, 554, Tozai-cho, Itano-gun, Tonari-cho, 554, Oza-machi (72) Inventor, Makoto Inoue, Otsu-machi, Naruto, Tokushima Prefecture, Nogami Nokoshi 112-3
Claims (1)
素原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、低級アルキル基、炭素数が３〜８の
シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アル
キル基、カルボキシル基、カルボキシ低級アルキル基、
基：−ＣＯＮＨＲ6 （Ｒ6 は水素原子、ハロゲン原子を
有することのあるフェニル基または低級アルキル基を示
す）、シアノ基、置換基として水酸基、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基およびフェニルチオ
基からなる群より選ばれる基を有することのあるフェニ
ル基、フェニル環上に置換基として水酸基および低級ア
ルコキシ基からなる群より選ばれる基を有することのあ
るフェニル低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低
級アルキル基、ベンゾイル基、ハロゲン原子を有するこ
とのある低級アルカノイル基または置換基としてフェニ
ル基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる基を有
することのあるヒドロキシ低級アルキル基を示し、Ｒ3
は水素原子、水酸基、低級アルキル基、炭素数が３〜８
のシクロアルキル基、ハロゲン低級アルキル基またはフ
ェニル基を示し、Ｒ4 は水素原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を示し、Ｒ5 は水素原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ低級アルキル基またはハロゲン
低級アルキル基を示す。ただし、Ｒ2およびＲ3 は共に
結合して炭素数３〜５の低級アルキレン基を形成しても
よい。〕で表されるピリミジン誘導体またはその医薬的
に許容される塩。1. General formula (1): [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a lower alkoxycarbonyl. Lower alkyl group, carboxyl group, carboxy lower alkyl group,
Group: -CONHR 6 (R 6 represents a hydrogen atom, a phenyl group which may have a halogen atom or a lower alkyl group), a cyano group, a hydroxyl group as a substituent, a halogen atom,
A phenyl group which may have a group selected from the group consisting of a lower alkyl group, a lower alkoxy group and a phenylthio group, and a phenyl which may have a group selected from the group consisting of a hydroxyl group and a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring. A lower alkyl group, a lower alkanoyloxy lower alkyl group, a benzoyl group, a lower alkanoyl group which may have a halogen atom or a hydroxy lower alkyl group which may have a group selected from the group consisting of a phenyl group and a halogen atom as a substituent. Shows, R 3
Is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, and has 3 to 8 carbon atoms.
Represents a cycloalkyl group, a halogen lower alkyl group or a phenyl group, R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, and R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group or a halogen lower alkyl Indicates a group. However, R 2 and R 3 may be bonded together to form a lower alkylene group having 3 to 5 carbon atoms. ] The pyrimidine derivative represented by these, or its pharmaceutically acceptable salt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26209991A JPH05112571A (en) | 1990-10-19 | 1991-10-09 | Pyrimidine derivative |
Applications Claiming Priority (5)
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|---|---|---|---|
| JP28274590 | 1990-10-19 | ||
| JP21892791 | 1991-08-29 | ||
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| JP2-282745 | 1991-08-29 | ||
| JP26209991A JPH05112571A (en) | 1990-10-19 | 1991-10-09 | Pyrimidine derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05112571A true JPH05112571A (en) | 1993-05-07 |
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ID=27330213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP26209991A Pending JPH05112571A (en) | 1990-10-19 | 1991-10-09 | Pyrimidine derivative |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05112571A (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004113344A1 (en) * | 2003-06-25 | 2004-12-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Methanesulfonic acid salt of pyrazolopyrimidine compound, crystal thereof, and process for producing the same |
| WO2009041663A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Agent for prevention and/or treatment of skin diseases |
| WO2013031931A1 (en) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | 協和発酵キリン株式会社 | Chemokine receptor activity regulator |
| US8815874B2 (en) | 2010-03-05 | 2014-08-26 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Pyrazolopyrimidine derivative |
-
1991
- 1991-10-09 JP JP26209991A patent/JPH05112571A/en active Pending
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