JPH05105694A - Sialic acid derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To provide a new sialic acid derivative useful as a neuropathy therapeutic agent, cancer cell metastasis-inhibiting agent, antiinflammatory agent, demyelinating disease-therapeutic agent, etc., chemically and enzymatically stable, acting for a long time and capable of being readily handled. CONSTITUTION:A new sialic acid derivative having a group of the formula (X is H, lower alkyl, benzyl; Y is H, acetyl; AC is acetyl) and its salt. For example, 5-cholesteryl-3beta-yl 5-acetamido-5-deoxy-d-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosidic acid. The compound is obtained by subjecting 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O- acetyl-2-halogeno-2,5-dideoxy-beta-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosonate alkyl ester as a doner and a compound of formula R-OH as an acceptor to a glucoside-forming reaction in the presence of a catalyst such as trifluoromethane sulfonic acid silver salt and a neutralizing agent such as disodium phosphate.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は神経疾患治療剤等の医薬
として有用であり、化学的且つ酵素的に安定な新規シア
ル酸誘導体に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a chemically and enzymatically stable novel sialic acid derivative which is useful as a drug such as a therapeutic agent for neurological diseases.

【０００２】[0002]

【従来の技術】ガングリオシドや糖蛋白質等に含まれる
シアル酸は細胞或いは細菌の細胞表層に存在し、近年免
疫、癌、炎症、ウイルス感染、細胞分化、ホルモン受容
体等に関与する物質として医学的且つ薬理的に注目され
つつあり、シアル酸を含有する種々の誘導体が合成され
ている。これら生理活性シアル酸誘導体については、神
経障害疾患治療作用、癌転移阻害作用、抗炎症作用、脱
髄性疾患治療作用等の薬理作用を有することが報告され
ている。BACKGROUND OF THE INVENTION Sialic acid contained in gangliosides and glycoproteins is present on the cell surface of cells or bacteria, and has recently been medically used as a substance involved in immunity, cancer, inflammation, virus infection, cell differentiation, hormone receptor and the like. Further, it is attracting attention pharmacologically, and various derivatives containing sialic acid have been synthesized. It has been reported that these physiologically active sialic acid derivatives have pharmacological actions such as a neuropathic disease treating action, a cancer metastasis inhibiting action, an anti-inflammatory action, and a demyelinating disease treating action.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、３位
に水酸基を有する化学的且つ酵素的に安定な新規シアル
酸誘導体を提供することにある。An object of the present invention is to provide a chemically and enzymatically stable novel sialic acid derivative having a hydroxyl group at the 3-position.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明化合物は次の一般
式（Ｉ）で表される基を含有するシアル酸誘導体であ
る。The compound of the present invention is a sialic acid derivative containing a group represented by the following general formula (I).

【化２】 上記一般式において、Ｘは水素、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１
乃至４の低級アルキル又はベンジル、Ｙは水素又はアセ
チル基、好ましくは水素、Ａｃはアセチル基を表す。波
線はα−アノマー体及びβ−アノマー体の両方を包含す
ることを表す。[Chemical 2] In the above general formula, X is hydrogen, methyl, ethyl, n-
1 carbon atom such as propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl
To lower alkyl or benzyl, Y represents hydrogen or an acetyl group, preferably hydrogen, and Ac represents an acetyl group. The wavy line is meant to include both α-anomeric and β-anomeric forms.

【０００５】ガングリオシド、シアロシルコレステロー
ル、シアロシルグリセロリピッド類、シアロシルセラミ
ド類、シアロ糖蛋白質等のシアル酸を構成成分として含
有する多くの物質が天然に存在し又は化学合成されてお
り、これら物質に含有されるシアル酸は３位が水素であ
る通常のシアル酸である。これに対して、本発明化合物
に含有されるシアル酸は３位に水酸基を有するものであ
り、このような３−ヒドロキシシアル酸により構成され
るシアル酸誘導体は新規化合物である。Many substances containing sialic acid as a constituent, such as ganglioside, sialosyl cholesterol, sialosyl glycerolipids, sialosyl ceramides, and sialoglycoproteins, exist naturally or are chemically synthesized. The sialic acid contained in is a normal sialic acid having hydrogen at the 3-position. On the other hand, the sialic acid contained in the compound of the present invention has a hydroxyl group at the 3-position, and the sialic acid derivative composed of such 3-hydroxysialic acid is a novel compound.

【０００６】本発明化合物は、一般式（Ｉ）で表される
基を含有する全てのシアル酸化合物を包含する。例え
ば、本発明化合物は次の一般式（II）で表すことができ
る。The compounds of the present invention include all sialic acid compounds containing a group represented by the general formula (I). For example, the compound of the present invention can be represented by the following general formula (II).

【化３】 式中、Ｘは前記一般式（Ｉ）と同じであり、Ｒは本発明
化合物における３−ヒドロキシシアル酸以外の部分を表
し、例えば、アルキル基、アリル基、グルコース、ガラ
クトース、マンノース、フコース、グルコサミン、ガラ
クトサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチル
ガラクトサミン、シアル酸等の単糖類及びこれら単糖が
結合したオリゴ糖類などの糖類、セレブロシド、ガング
リオシド等のスフィンゴ糖脂質及びグリセロ糖脂質等の
糖脂質、セラミド、前記糖類を構成成分として含有する
糖蛋白質、コレステロール等のステロイド、アルキルグ
リセロール、ジアルキルグリセロール、アルキルアシル
グリセロール、ジアシルグリセロール等のグリセロ脂
質、アデノシン、グアノシン、イノシン、シチジン、ウ
リジン等の天然ヌクレオシド及びアジドチミジン等の修
飾ヌクレオシド、アデニン，グアニン等のプリン塩基や
シトシン、チミン、ウラシル等のピリミジン塩基及びア
シクロビル、５−フルオロウラシル等の修飾塩基などを
挙げることができる。[Chemical 3] In the formula, X is the same as the above general formula (I), R represents a moiety other than 3-hydroxysialic acid in the compound of the present invention, and examples thereof include an alkyl group, an allyl group, glucose, galactose, mannose, fucose and glucosamine. , Galactosamine, N-acetylglucosamine, N-acetylgalactosamine, sialic acid and other monosaccharides and sugars such as oligosaccharides to which these monosaccharides are bound, cerebroside, ganglioside and other sphingolipids and glyceroglycolipids and other glycolipids, ceramide A glycoprotein containing the saccharide as a constituent, a steroid such as cholesterol, a glycerolipid such as an alkylglycerol, a dialkylglycerol, an alkylacylglycerol and a diacylglycerol, a natural nucleoside such as an adenosine, a guanosine, an inosine, a cytidine and a uridine. Oside and azidothymidine such modified nucleosides of can include adenine, purine bases and cytosine guanine such as thymine, pyrimidine bases and acyclovir uracil etc., and modified bases 5-fluorouracil and the like.

【０００７】本発明シアル酸誘導体は、前記一般式
（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩を包含
し、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、
カルシウム、マグネシウム、バリウム等のアルカリ土類
金属、その他アルミニウム等との金属塩、又は、例えば
塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、乳
酸等の酸との付加塩、或いはアンモニア、有機アミン等
の有機塩基との塩が挙げられる。これらの塩は公知の方
法により遊離の本発明シアル酸誘導体より製造でき、或
いは相互に変換することができる。本発明化合物におい
て光学異性体が存在する場合には、本発明はそのいずれ
の異性体をも包含する。The sialic acid derivative of the present invention includes a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the above general formula (I), for example, an alkali metal such as sodium or potassium,
Alkaline earth metals such as calcium, magnesium and barium, and other metal salts with aluminum and the like, or addition salts with acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, citric acid and lactic acid, or ammonia. , Salts with organic bases such as organic amines. These salts can be produced from the free sialic acid derivative of the present invention by a known method, or can be converted into each other. When an optical isomer exists in the compound of the present invention, the present invention includes any isomer thereof.

【０００８】次に、本発明化合物の製造方法について述
べる。例えば、５−アセタミド−４，７，８，９−テト
ラ−Ｏ−アセチル−２−ハロゲノ−２，５−ジデオキシ
−β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノソ
ネートアルキル又はベンジルエステルを供与体として用
いるグリコシド化反応によって本発明化合物を製造する
ことができる。アルキルエステルとしては、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、
ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の炭素
数１乃至４の低級アルキル基のエステルが挙げられる。
２位のハロゲンは弗素、塩素、臭素、沃素等であり、臭
素が好ましい。このグリコシド化反応供与体と反応させ
る受容体としては、一般式Ｒ−ＯＨで表されるような水
酸基を有する化合物（Ｒは上記一般式（II）中と同じ）
を用いることができる。Next, a method for producing the compound of the present invention will be described. For example, 5-acetamide-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2-halogeno-2,5-dideoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosonate alkyl or benzyl. The compound of the present invention can be produced by a glycosidation reaction using an ester as a donor. Examples of the alkyl ester include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl,
Examples thereof include esters of lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as iso-butyl, sec-butyl, t-butyl.
The halogen at the 2nd position is fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., with bromine being preferred. As the acceptor reacted with the glycosidation reaction donor, a compound having a hydroxyl group represented by the general formula R-OH (R is the same as in the general formula (II) above)
Can be used.

【０００９】グリコシド化反応は、次のような反応条件
下で行うことができる。溶媒としては、トルエン、ベン
ゼン又はトルエンと１,2−ジクロロエタンの混合溶媒等
の反応を阻害しない適当な溶媒が使用でき、触媒はトリ
フルオロメタンスルホン酸銀、中和剤はリン酸二ナトリ
ウム、リン酸二カリウム等のリン酸二アルカリ又は炭酸
銀などが好ましい。反応温度については、α−アノマー
体とβ−アノマー体の生成比が温度によって変わるの
で、目的物に応じて適宜設定することができる。反応時
間は、長時間になると副反応により生成物の分解等が起
こり得るので、５分間乃至１時間ほどで充分である。The glycosidation reaction can be carried out under the following reaction conditions. As the solvent, an appropriate solvent such as toluene, benzene or a mixed solvent of toluene and 1,2-dichloroethane which does not inhibit the reaction can be used. The catalyst is silver trifluoromethanesulfonate, the neutralizing agent is disodium phosphate, phosphoric acid. A dialkali phosphate such as dipotassium or silver carbonate is preferred. The reaction temperature can be appropriately set according to the intended product, because the production ratio of the α-anomer body and the β-anomer body changes depending on the temperature. If the reaction time is long, decomposition of the product or the like may occur due to a side reaction, so that 5 minutes to 1 hour is sufficient.

【００１０】又、５−アセタミド−４，７，８，９−テ
トラ−Ｏ−アセチル−２，３−アンハイドロ−５−デオ
キシ−β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラ
ノソネートアルキル又はベンジルエステルを供与体とし
て用いるグリコシド化反応によって、本発明化合物のβ
−アノマー体を選択的に製造できる。アルキルエステル
としては、上記と同様の低級アルキルエステルが挙げら
れ、グリコシド化反応における溶媒、触媒等の反応条件
は上記方法に準じて適宜設定できる。これらのグリコシ
ド化反応供与体の製造方法等については文献に記載され
ている。 〔Okamoto et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 631−
636 (1987)〕Further, 5-acetamide-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,3-anhydro-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranoso. Of the compounds of the invention by glycosidation reaction using nate alkyl or benzyl ester as a donor.
-The anomeric form can be selectively produced. Examples of the alkyl ester include lower alkyl esters similar to the above, and reaction conditions such as a solvent and a catalyst in the glycosidation reaction can be appropriately set according to the above method. Methods for producing these glycosidation reaction donors and the like are described in the literature. (Okamoto et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 631−
636 (1987))

【００１１】グリコシド化反応終了後の脱アセチル化
は、メタノール、エタノール等の適当な溶媒中、カリウ
ムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド等のアルキル
金属アルコキシド等の塩基性触媒の存在下で行う通常の
方法を利用できる。グリコシド化反応供与体の反応に関
与しない基の保護が必要な場合があり、例えば、グルコ
ースを供与体として用いたとき、受容体と反応する水酸
基以外の水酸基をベンジル基等で保護するのが好まし
い。その他供与体に関しても適当な保護基で適宜保護す
ればよく、保護基の除去も当該分野で用いられている通
常の方法に従って行うことができる。例えば、脱ベンジ
ル化はメタノール等の適当な溶媒中、パラジウム−炭素
存在下に接触還元する方法等が挙げられる。Deacetylation after the completion of the glycosidation reaction is carried out by a usual method in the presence of a basic catalyst such as an alkyl metal alkoxide such as potassium t-butoxide or sodium methoxide in a suitable solvent such as methanol or ethanol. Is available. It may be necessary to protect groups that do not participate in the reaction of the glycosidation reaction donor. For example, when glucose is used as the donor, it is preferable to protect a hydroxyl group other than the hydroxyl group that reacts with the acceptor with a benzyl group or the like. .. Other donors may be appropriately protected with a suitable protecting group, and the protecting group can be removed according to a usual method used in the art. For example, debenzylation may be carried out by catalytic reduction in the presence of palladium-carbon in a suitable solvent such as methanol.

【００１２】又、上記一般式（Ｉ）においてＸが低級ア
ルキル又はベンジルである本発明シアル酸誘導体は、通
常の加水分解処理によって容易にＸが水素である本発明
化合物に変換できる。本発明において製造された化合物
は、蒸留、クロマトグラフィー、再結晶等の通常の手段
により精製し、ＴＬＣ、元素分析、融点測定、比旋光度
（ナトリウムＤ線）、ＩＲ、ＮＭＲ、ＵＶ、マススペク
トル等により同定を行った。The sialic acid derivative of the present invention in which X is lower alkyl or benzyl in the above general formula (I) can be easily converted to the compound of the present invention in which X is hydrogen by a conventional hydrolysis treatment. The compound produced in the present invention is purified by ordinary means such as distillation, chromatography, recrystallization, and the like, and is subjected to TLC, elemental analysis, melting point measurement, specific rotation (sodium D line), IR, NMR, UV, mass spectrum. Etc. were identified.

【００１３】[0013]

【実施例】【Example】

実施例１． （１）６．６ｇのメチル５−アセタミド−４，７，８，
９−テトラ−Ｏ−アセチル−２−ブロモ−２，５−ジデ
オキシ−β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピ
ラノソネート（原料化合物Ａ）、５．０ｇの５−コレス
テン−３β−オール、６．６ｇの無水リン酸水素二ナト
リウム及び１４０ｍｌの乾燥ベンゼンを混合攪拌した。
これに９０ｍｌの乾燥ベンゼンに溶かした３．１ｇのト
リフルオロメタンスルホン酸銀をアルゴン雰囲気下にて
室温で加えた。１０分間攪拌した後、濾過助剤を通して
不溶物を濾去し酢酸エチルで洗った。濾液及び洗浄液を
合わせ５％チオ硫酸ナトリウム水、５％炭酸水素ナトリ
ウム水、飽和食塩水で洗浄した後、蒸発乾固して得られ
たシロップ状の粗生成物をシリカゲルカラムで精製し
て、メチル（５−コレステン−３β−イル５−アセタミ
ド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−５−デオ
キシ−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシ
ド）オネートをα−アノマー体及びβ−アノマー体の混
合物（α：β＝６：１）として得た。 収 率： 61 ％ 元素分析： Ｃ₄₇Ｈ₇₃ＮＯ₁₄として Example 1. (1) 6.6 g of methyl 5-acetamide-4,7,8,
9-Tetra-O-acetyl-2-bromo-2,5-dideoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosonate (raw material compound A), 5.0 g of 5-cholestene-3β -All, 6.6 g of anhydrous disodium hydrogen phosphate and 140 ml of dry benzene were mixed and stirred.
To this was added 3.1 g silver trifluoromethanesulfonate dissolved in 90 ml dry benzene at room temperature under an argon atmosphere. After stirring for 10 minutes, the insoluble matter was filtered off through a filter aid and washed with ethyl acetate. The filtrate and the washing solution were combined, washed with 5% aqueous sodium thiosulfate solution, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline solution, and then evaporated to dryness to obtain a crude product in the form of a syrup, which was purified with a silica gel column to obtain methyl. (5-cholesten-3β-yl5-acetamide-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-5-deoxy-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranoside) onate as α-anomeric body and β Obtained as a mixture of anomers (α: β = 6: 1). Yield: 61% Elemental analysis: As C ₄₇ H ₇₃ NO ₁₄

【００１４】（２）２．２ｇの上記生成物及び触媒量の
カリウムｔ−ブトキシドを１００ｍｌの無水メタノール
に溶かし、アルゴン雰囲気下にて室温で１時間攪拌し
た。陽イオン交換樹脂を加えて中和した後、樹脂を濾去
しメタノールで洗った。濾液及び洗浄液を合わせて減圧
下濃縮し、得られた固形状の粗生成物をクロロホルム−
メタノール−エーテルより再結晶して、メチル（５−コ
レステン−３β−イル５−アセタミド−５−デオキシ−
Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシド）オ
ネートのα−アノマー体を白色結晶として得た。再結晶
の濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムを用いてβ−ア
ノマー体と残りのα−アノマー体を分離精製した。 （α−アノマー体） 収 率： 80 ％ 融 点： 229 − 231 ℃ 〔α〕²⁵： −23.7°(C=0.65, chloroform/methanol=5
/1) ＩＲ(KBr): 3470, 3400, 2950, 1730, 1620, 1548, 14
35, 1373, 1315,1070, 1033 cm^-1 Mass(SIMS)： m/z 708 (M+H), 322 (M-cholesterol+1) 元素分析： Ｃ₃₉Ｈ₆₅ＮＯ₁₀として ¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1,δ): cholesterol moiety
0.69(s,3H), 0.87 and0.88(2d,J=6.6Hz,2x3H), 0.93(d,
J=6.4Hz,3H), 1.00(s,3H), 3.68-3.75(m,1H), 5.31-5.3
5(m,1H); Neu5Ac moiety 2.05(s,3H), 3.47(dd,J=1.2,
8.4Hz,1H), 3.61(d,J=9.1Hz,1H), 3.77(dd,J=8.2, 9.1H
z,1H),3.81(s,3H), 3.93(dd,J=1.2, 8.2Hz,1H), 3.96(d
d,J=8.2,8.2Hz,1H) （β−アノマー体） 収 率： 13 ％ 融 点： 272 − 275 ℃ 〔α〕²⁵： −53.7°(C=0.51, chloroform/methanol=5
/1) ＩＲ(KBr): 3420, 2920, 1740, 1614, 1570, 1430, 13
80, 1315, 1095,1024 cm^-1 Mass(SIMS)： m/z 708 (M+H), 322 (M-cholesterol+1) 元素分析： Ｃ₃₉Ｈ₆₅ＮＯ₁₀として ¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1,δ): cholesterol moiety
0.69(s,3H), 0.86 and0.87(2d,J=6.6Hz,2x3H), 0.93(d,
J=6.5Hz,3H), 1.01(s,3H), 3.65-3.74(m,1H), 5.25-5.2
9(m,1H); Neu5Ac moiety 2.04(s,3H), 3.44(dd,J=0.5,
8.8Hz,1H), 3.55(d,J=9.0Hz,1H), 3.83(s,3H), 3.84(d
d,J=9.0,9.1Hz,1H), 3.92(dd,J=0.5, 8.5Hz,1H), 3.95
(dd,J=8.5,9.1Hz,1H)(2) 2.2 g of the above product and a catalytic amount of potassium t-butoxide were dissolved in 100 ml of anhydrous methanol, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under an argon atmosphere. After the addition of a cation exchange resin for neutralization, the resin was filtered off and washed with methanol. The filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure, and the obtained solid crude product was chloroform-
Recrystallized from methanol-ether to give methyl (5-cholesten-3β-yl 5-acetamido-5-deoxy-
The α-anomeric form of D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranoside) onate was obtained as white crystals. After the filtrate of recrystallization was concentrated, the β-anomer form and the remaining α-anomer form were separated and purified using a silica gel column. (Α-anomeric form) Yield: 80% Melting point: 229 −231 ℃ [α] ²⁵ : −23.7 ° (C = 0.65, chloroform / methanol = 5
/ 1) IR (KBr): 3470, 3400, 2950, 1730, 1620, 1548, 14
35, 1373, 1315, 1070, 1033 cm ^-1 Mass (SIMS): m / z 708 (M + H), 322 (M-cholesterol + 1) Elemental analysis: As C ₃₉ H ₆₅ NO ₁₀ ¹ H-NMR (CDCl ₃ / CD ₃ OD = 1/1, δ): cholesterol moiety
0.69 (s, 3H), 0.87 and 0.88 (2d, J = 6.6Hz, 2x3H), 0.93 (d,
J = 6.4Hz, 3H), 1.00 (s, 3H), 3.68-3.75 (m, 1H), 5.31-5.3
5 (m, 1H); Neu5Ac moiety 2.05 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 1.2,
8.4Hz, 1H), 3.61 (d, J = 9.1Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.2, 9.1H
z, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.93 (dd, J = 1.2, 8.2Hz, 1H), 3.96 (d
(d, J = 8.2,8.2Hz, 1H) (β-anomer) Yield: 13% Melting point: 272 − 275 ℃ (α) ²⁵ : −53.7 ° (C = 0.51, chloroform / methanol = 5)
/ 1) IR (KBr): 3420, 2920, 1740, 1614, 1570, 1430, 13
80, 1315, 1095,1024 cm ^-1 Mass (SIMS): m / z 708 (M + H), 322 (M-cholesterol + 1) Elemental analysis: As C ₃₉ H ₆₅ NO ₁₀ ¹ H-NMR (CDCl ₃ / CD ₃ OD = 1/1, δ): cholesterol moiety
0.69 (s, 3H), 0.86 and 0.87 (2d, J = 6.6Hz, 2x3H), 0.93 (d,
J = 6.5Hz, 3H), 1.01 (s, 3H), 3.65-3.74 (m, 1H), 5.25-5.2
9 (m, 1H); Neu5Ac moiety 2.04 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 0.5,
8.8Hz, 1H), 3.55 (d, J = 9.0Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (d
d, J = 9.0,9.1Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 0.5, 8.5Hz, 1H), 3.95
(dd, J = 8.5,9.1Hz, 1H)

【００１５】（３）１．２ｇの上記α−アノマー体、１
０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び２００ｍｌの
メタノールを混合し、室温で２時間攪拌した後、０℃で
陽イオン交換樹脂を加え中和した。樹脂を濾去し、メタ
ノールで洗った後、濾液及び洗浄液を合わせて濃縮し
た。得られた固形状の粗生成物をエーテルで洗い、メタ
ノール−クロロホルム−ヘキサンより再結晶して、５−
コレステン−３β−イル５−アセタミド−５−デオキシ
−α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシ
ドン酸（化合物１α）を白色結晶として得た。 収 率： 97 ％ 融 点： 191 − 193 ℃ 〔α〕²⁵： −21.4°(C=0.53, chloroform/methanol=1
/1) ＩＲ(KBr): 3250, 2945, 1715, 1620, 1560, 1460, 13
68, 1103, 1066,1021 cm^-1 Mass(SIMS)： m/z 694 (M+H), 308 (M-cholesterol+1) 元素分析： Ｃ₃₈Ｈ₆₃ＮＯ₁₀として ¹H-NMR (CD₃OD,δ): cholesterol moiety 0.71(s,3
H), 0.87 and 0.88(2d,J=6.5Hz,2x3H), 0.94(d,J=6.4H
z,3H), 1.02(s,3H), 3.67-3.76(m,1H),5.33-5.37(m,1
H); Neu5Ac moiety 2.02(s,3H), 3.49(dd,J=1.5, 8.7H
z,1H), 3.56(d,J=9.5Hz,1H), 3.64(dd,J=6.3, 12.1Hz,1
H), 3.70(dd,J=9.5, 10.2Hz,1H), 3.81(dd,J=12.1Hz,1
H), 3.82(dd,J=1.5, 10.3Hz,1H), 3.82(ddd,J=6.3, 8.7
Hz,1H), 3.93(dd,J=10.2, 10.3Hz,1H)(3) 1.2 g of the above α-anomer, 1
After mixing 0 ml of a 1N sodium hydroxide aqueous solution and 200 ml of methanol and stirring at room temperature for 2 hours, a cation exchange resin was added at 0 ° C. for neutralization. The resin was filtered off, washed with methanol, and the filtrate and washing liquid were combined and concentrated. The obtained solid crude product was washed with ether and recrystallized from methanol-chloroform-hexane to give 5-
Cholesten-3β-yl 5-acetamido-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranoside acid (Compound 1α) was obtained as white crystals. Yield: 97% Melting point: 191 − 193 ℃ [α] ²⁵ : −21.4 ° (C = 0.53, chloroform / methanol = 1
/ 1) IR (KBr): 3250, 2945, 1715, 1620, 1560, 1460, 13
68, 1103, 1066, 1021 cm ^-1 Mass (SIMS): m / z 694 (M + H), 308 (M-cholesterol + 1) Elemental analysis: as C ₃₈ H ₆₃ NO ₁₀ ¹ H-NMR (CD ₃ OD, δ): cholesterol moiety 0.71 (s, 3
H), 0.87 and 0.88 (2d, J = 6.5Hz, 2x3H), 0.94 (d, J = 6.4H
z, 3H), 1.02 (s, 3H), 3.67-3.76 (m, 1H), 5.33-5.37 (m, 1
H); Neu5Ac moiety 2.02 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 1.5, 8.7H
z, 1H), 3.56 (d, J = 9.5Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 6.3, 12.1Hz, 1
H), 3.70 (dd, J = 9.5, 10.2Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 12.1Hz, 1
H), 3.82 (dd, J = 1.5, 10.3Hz, 1H), 3.82 (ddd, J = 6.3, 8.7
Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 10.2, 10.3Hz, 1H)

【００１６】同様にして、β−アノマー体である５−コ
レステン−３β−イル５−アセタミド−５−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシド
ン酸（化合物１β）を得た。 収 率： 97 ％ 融 点： 193 − 195 ℃ 〔α〕²⁵： −56.9°(C=0.54, chloroform/methanol=1
/1) ＩＲ(KBr): 3400, 3260, 2920, 1757, 1618, 1578, 13
75, 1160, 1085,1020 cm^-1 Mass(SIMS)： m/z 694 (M+H), 308 (M-cholesterol+1) 元素分析： Ｃ₃₈Ｈ₆₃ＮＯ₁₀として ¹H-NMR (CD₃OD,δ): cholesterol moiety 0.71(s,3
H), 0.87 and 0.88(2d,J=6.6Hz,2x3H), 0.94(d,J=6.5H
z,3H), 1.02(s,3H), 3.73-3.81(m,1H),5.26-5.31(m,1
H); Neu5Ac moiety 2.00(s,3H), 3.43(d,J=9.1Hz,1H),
3.48(dd,J=0.5, 9.0Hz,1H), 3.64(dd,J=4.8, 11.0Hz,1
H), 3.75(ddd,J=2.5, 4.8, 9.0Hz,1H), 3.79(dd,J=2.5,
11.0Hz,1H), 3.85(dd,J=9.1,9.2Hz,1H), 3.96(dd,J=8.
5, 9.2Hz,1H), 3.99(dd,J=0.5, 8.5Hz,1H)Similarly, β-anomeric 5-cholesten-3β-yl 5-acetamido-5-deoxy-
β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranoside acid (Compound 1β) was obtained. Yield: 97% Melting point: 193-195 ° C [α] ²⁵ : -56.9 ° (C = 0.54, chloroform / methanol = 1
/ 1) IR (KBr): 3400, 3260, 2920, 1757, 1618, 1578, 13
75, 1160, 1085, 1020 cm ^-1 Mass (SIMS): m / z 694 (M + H), 308 (M-cholesterol + 1) Elemental analysis: as C ₃₈ H ₆₃ NO ₁₀ ¹ H-NMR (CD ₃ OD, δ): cholesterol moiety 0.71 (s, 3
H), 0.87 and 0.88 (2d, J = 6.6Hz, 2x3H), 0.94 (d, J = 6.5H
z, 3H), 1.02 (s, 3H), 3.73-3.81 (m, 1H), 5.26-5.31 (m, 1
H); Neu5Ac moiety 2.00 (s, 3H), 3.43 (d, J = 9.1Hz, 1H),
3.48 (dd, J = 0.5, 9.0Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 4.8, 11.0Hz, 1
H), 3.75 (ddd, J = 2.5, 4.8, 9.0Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 2.5,
11.0Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 9.1,9.2Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 8.
5, 9.2Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 0.5, 8.5Hz, 1H)

【００１７】実施例２．原料化合物Ａ及びメチル２，
３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコシドを、
トリフルオロメタンスルホン酸銀触媒下にて実施例１
（１）と同様のグリコシド化反応を行った。得られたα
−アノマー体及びβ−アノマー体を、それぞれ実施例１
（２）と同様の脱アセチル化をした後、常法に従って接
触還元による脱ベンジル化を行った。次いで実施例１
（３）と同様にメチルエステルの加水分解を行った後、
酸性樹脂で中和して以下の化合物を得た。 メチル６−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−α−
Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロネー
ト）−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２α） 融 点： 85 − 87 ℃ 〔α〕²⁵： ＋26.8°(C=1.1, H₂O) ＩＲ(KBr): 3350, 1735, 1640, 1555, 1370, 1030 cm
^-1 Mass(SIMS)： m/z 502 (M+H), 308 (M-Glc) 元素分析： Ｃ₁₈Ｈ₃₁ＮＯ₁₅・３Ｈ₂ Ｏとして ¹H-NMR (D₂O/TSP,δ): Glc moiety 3.41(s,3H), 3.47
(dd,J=9.2, 9.3Hz,1H), 3.56(dd,J=3.7, 9.8Hz,1H), 3.
64(dd,J=9.2, 9.8Hz,1H), 3.76(ddd,J=9.3Hz,1H), 3.98
(m,2H), 4.78(d,J=3.7Hz,1H);Neu5Ac moiety 2.03(s,3
H)Embodiment 2. Raw material compound A and methyl 2,
3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucoside,
Example 1 under silver trifluoromethanesulfonate catalyst
The same glycosidation reaction as in (1) was performed. Obtained α
-Anomeric form and β-anomeric form were respectively prepared in Example 1
After deacetylation as in (2), debenzylation was carried out by catalytic reduction according to a conventional method. Then Example 1
After hydrolyzing the methyl ester in the same manner as (3),
Neutralization with an acidic resin gave the following compound. Methyl 6-O- (5-acetamide-5-deoxy-α-
D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -α-D-glucopyranoside (compound 2α) Melting point: 85-87 ° C [α] ²⁵ : + 26.8 ° (C = 1.1, H ₂ O) ) IR (KBr): 3350, 1735, 1640, 1555, 1370, 1030 cm
^-1 Mass (SIMS): m / z 502 (M + H), 308 (M-Glc) Elemental analysis: C ₁₈ H ₃₁ NO ₁₅・ 3H ₂ O ¹ H-NMR (D ₂ O / TSP, δ): Glc moiety 3.41 (s, 3H), 3.47
(dd, J = 9.2, 9.3Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 3.7, 9.8Hz, 1H), 3.
64 (dd, J = 9.2, 9.8Hz, 1H), 3.76 (ddd, J = 9.3Hz, 1H), 3.98
(m, 2H), 4.78 (d, J = 3.7Hz, 1H); Neu5Ac moiety 2.03 (s, 3
H)

【００１８】メチル６−Ｏ−（５−アセタミド−５−デ
オキシ−β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピ
ラノシロネート）−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物
２β） 融 点： 79 − 81 ℃ 〔α〕²⁵： ＋17.7°(C=1.1, H₂O) ＩＲ(KBr): 3400, 1730, 1635, 1550, 1368, 1070, 10
28 cm^-1 Mass(SIMS)： m/z 502 (M+H), 524 (M+Na), 308 (M-Gl
c) 元素分析： Ｃ₁₈Ｈ₃₁ＮＯ₁₅・２Ｈ₂ Ｏとして ¹H-NMR (D₂O/TSP,δ): Glc moiety 3.41(s,3H), 3.61
(dd,J=3.8, 8.9Hz,1H), 3.77(ddd,J=1.3, 3.5Hz,1H),
3.85(dd,J=3.5, 10.6Hz,1H), 3.92(dd,J=1.3, 10.6Hz,1
H), 4.81(d,J=3.8Hz,1H);Neu5Ac moiety 2.05(s,3H),
3.54(d,J=9.1Hz,1H), 3.83(m,1H), 3.84(d,J=9.8Hz,1
H), 3.90(dd,J=9.8, 10.3Hz,1H), 3.98(d,J=10.6Hz,1
H),4.06(dd,J=10.3, 10.6Hz,1H)Methyl 6-O- (5-acetamido-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -α-D-glucopyranoside (Compound 2β) Melting point: 79- 81 ℃ [α] ²⁵ : + 17.7 ° (C = 1.1, H ₂ O) IR (KBr): 3400, 1730, 1635, 1550, 1368, 1070, 10
28 cm ^-1 Mass (SIMS): m / z 502 (M + H), 524 (M + Na), 308 (M-Gl
c) Elemental analysis: As C ₁₈ H ₃₁ NO ₁₅・ 2H ₂ O ¹ H-NMR (D ₂ O / TSP, δ): Glc moiety 3.41 (s, 3H), 3.61
(dd, J = 3.8, 8.9Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 1.3, 3.5Hz, 1H),
3.85 (dd, J = 3.5, 10.6Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 1.3, 10.6Hz, 1
H), 4.81 (d, J = 3.8Hz, 1H); Neu5Ac moiety 2.05 (s, 3H),
3.54 (d, J = 9.1Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.84 (d, J = 9.8Hz, 1
H), 3.90 (dd, J = 9.8, 10.3Hz, 1H), 3.98 (d, J = 10.6Hz, 1
H), 4.06 (dd, J = 10.3, 10.6Hz, 1H)

【００１９】実施例３．原料化合物Ａ及び１，２（又は
２，３）−ジ−Ｏ−アルキル−ｓｎ−グリセロールをト
リフルオロメタンスルホン酸銀触媒下にて実施例１
（１）と同様のグリコシド化反応を行ってα−アノマー
体及びβ−アノマー体の混合物を得た。この混合物はシ
リカゲルクロマトグラフィーによる分離が不可能であっ
たが、塩化ベンゾイルとピリジン溶媒中、アルゴン気化
にて室温で反応することにより３位水酸基をベンゾイル
化することによって、シリカゲルクロマトグラフィーに
より両アノマー体を分離することができた。分離したα
−アノマー体及びβ−アノマー体を常法に従ってＺｅｍ
ｐｌｅｎ法による脱アシル化を行った後、実施例１
（３）と同様にメチルエステルを加水分解し、次いで酸
性樹脂で中和して以下の化合物を得た。Example 3. Example 1 Raw material compound A and 1,2 (or 2,3) -di-O-alkyl-sn-glycerol under silver trifluoromethanesulfonate catalyst
The same glycosidation reaction as in (1) was performed to obtain a mixture of α-anomer and β-anomer. This mixture could not be separated by silica gel chromatography, but by reacting benzoyl chloride with pyridine in a pyridine solvent at room temperature by argon vaporization to benzoylate the hydroxyl group at the 3-position, both anomers were purified by silica gel chromatography. Could be separated. Separated α
-The anomeric form and the β-anomeric form were subjected to Zem according to a conventional method.
Example 1 after deacylation by the plen method
The methyl ester was hydrolyzed in the same manner as in (3) and then neutralized with an acidic resin to obtain the following compound.

【００２０】３−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ
−α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシ
ロン酸）−１，２−ジ−Ｏ−オクチル−ｓｎ−グリセロ
ール（化合物３α） ３−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−β−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−
１，２−ジ−Ｏ−オクチル−ｓｎ−グリセロール（化合
物３β） ３−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−α−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−
１，２−ジ−Ｏ−デシル−ｓｎ−グリセロール（化合物
４α） ３−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−β−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−
１，２−ジ−Ｏ−デシル−ｓｎ−グリセロール（化合物
４β） ３−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−α−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−
１，２−ジ−Ｏ−ドデシル−ｓｎ−グリセロール（化合
物５α） ３−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−β−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−
１，２−ジ−Ｏ−ドデシル−ｓｎ−グリセロール（化合
物５β） ３−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−α−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−
１，２−ジ−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリセロール
（化合物６α） ３−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−β−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−
１，２−ジ−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリセロール
（化合物６β） ３−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−α−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−
１，２−ジ−Ｏ−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロール
（化合物７α） ３−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−β−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−
１，２−ジ−Ｏ−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロール
（化合物７β） ３−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−α−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−
１，２−ジ−Ｏ−オクタデシル−ｓｎ−グリセロール
（化合物８α） ３−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−β−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−
１，２−ジ−Ｏ−オクタデシル−ｓｎ−グリセロール
（化合物８β） １−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−α−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−
２，３−ジ−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリセロール
（化合物９α） １−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−β−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−
２，３−ジ−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリセロール
（化合物９β） ３−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−α−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−
１，２−ジ−Ｏ−テトラデシル−ｒａｃ−グリセロール
（化合物１０α） ３−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−β−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−
１，２−ジ−Ｏ−テトラデシル−ｒａｃ−グリセロール
（化合物１０β） ３−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−α−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−１
−Ｏ−ドデシル−２−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリセ
ロール（化合物１１α） ３−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−β−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−１
−Ｏ−ドデシル−２−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリセ
ロール（化合物１１β） ３−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−α−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−２
−Ｏ−ドデシル−１−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリセ
ロール（化合物１２α） ３−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−β−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−２
−Ｏ−ドデシル−１−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリセ
ロール（化合物１２β）3-O- (5-acetamido-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid) -1,2-di-O-octyl-sn-glycerol (compound 3α) 3-O- (5-acetamido-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid)-
1,2-di-O-octyl-sn-glycerol (compound 3β) 3-O- (5-acetamido-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid)-
1,2-di-O-decyl-sn-glycerol (compound 4α) 3-O- (5-acetamido-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid)-
1,2-di-O-decyl-sn-glycerol (compound 4β) 3-O- (5-acetamido-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid)-
1,2-di-O-dodecyl-sn-glycerol (compound 5α) 3-O- (5-acetamido-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid)-
1,2-di-O-dodecyl-sn-glycerol (compound 5β) 3-O- (5-acetamido-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonulopyranosylonic acid)-
1,2-di-O-tetradecyl-sn-glycerol (compound 6α) 3-O- (5-acetamido-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid)-
1,2-di-O-tetradecyl-sn-glycerol (compound 6β) 3-O- (5-acetamido-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid)-
1,2-di-O-hexadecyl-sn-glycerol (compound 7α) 3-O- (5-acetamido-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid)-
1,2-di-O-hexadecyl-sn-glycerol (compound 7β) 3-O- (5-acetamido-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid)-
1,2-di-O-octadecyl-sn-glycerol (compound 8α) 3-O- (5-acetamido-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid)-
1,2-di-O-octadecyl-sn-glycerol (compound 8β) 1-O- (5-acetamido-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid)-
2,3-di-O-tetradecyl-sn-glycerol (compound 9α) 1-O- (5-acetamido-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid)-
2,3-di-O-tetradecyl-sn-glycerol (compound 9β) 3-O- (5-acetamido-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid)-
1,2-di-O-tetradecyl-rac-glycerol (compound 10α) 3-O- (5-acetamido-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid)-
1,2-di-O-tetradecyl-rac-glycerol (compound 10β) 3-O- (5-acetamido-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid) -1
-O-dodecyl-2-O-tetradecyl-sn-glycerol (compound 11α) 3-O- (5-acetamido-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid)- 1
-O-dodecyl-2-O-tetradecyl-sn-glycerol (compound 11β) 3-O- (5-acetamido-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid)- Two
-O-dodecyl-1-O-tetradecyl-sn-glycerol (compound 12α) 3-O- (5-acetamido-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid)- Two
-O-dodecyl-1-O-tetradecyl-sn-glycerol (compound 12β)

【００２１】実施例３で得られた上記化合物の物性値を
表１及び表２に示した。Physical properties of the above compound obtained in Example 3 are shown in Tables 1 and 2.

【表１】 [Table 1]

【表２】 [Table 2]

【００２２】実施例４．原料化合物Ａ及び３−Ｏ−アル
キル−ｓｎ−グリセロールをトリフルオロメタンスルホ
ン酸銀触媒下にて実施例１（１）と同様のグリコシド化
反応を行ってα−アノマー体及びβ−アノマー体の混合
物を得た。この混合物はシリカゲルクロマトグラフィー
による分離が不可能であったが、アセトニトリル中４−
ジメチルアミノピリジンで処理し、分子内にてラクトン
化することによって、シリカゲルクロマトグラフィーに
より両アノマー体を分離することができた。分離したα
−アノマー体及びβ−アノマー体を常法に従ってＺｅｍ
ｐｌｅｎ法による脱アシル化を行った後、実施例１
（３）と同様にメチルエステルを加水分解し、次いで酸
性樹脂で中和して以下の化合物を得た。 １−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−α−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−３
−Ｏ−ドデシル−ｓｎ−グリセロール（化合物１３α） １−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−β−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−３
−Ｏ−ドデシル−ｓｎ−グリセロール（化合物１３β） １−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−α−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−３
−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリセロール（化合物１４
α） １−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−β−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−３
−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリセロール（化合物１４
β） １−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−α−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−３
−Ｏ−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロール（化合物１５
α） １−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−β−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−３
−Ｏ−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロール（化合物１５
β） １−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−α−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−３
−Ｏ−オクタデシル−ｓｎ−グリセロール（化合物１６
α） １−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−β−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−３
−Ｏ−オクタデシル−ｓｎ−グリセロール（化合物１６
β） １−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−α−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−３
−Ｏ−イコシル−ｓｎ−グリセロール（化合物１７α） １−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−β−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−３
−Ｏ−イコシル−ｓｎ−グリセロール（化合物１７β） １−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−α−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−３
−Ｏ−ドコシル−ｓｎ−グリセロール（化合物１８α） １−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−β−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−３
−Ｏ−ドコシル−ｓｎ−グリセロール（化合物１８β）Example 4. The raw material compound A and 3-O-alkyl-sn-glycerol were subjected to glycosidation reaction in the same manner as in Example 1 (1) under a silver trifluoromethanesulfonate catalyst to give a mixture of α-anomer and β-anomer. Obtained. This mixture was not separable by silica gel chromatography, but was
Both anomers could be separated by silica gel chromatography by treatment with dimethylaminopyridine and intramolecular lactonization. Separated α
-The anomeric form and the β-anomeric form were subjected to Zem according to a conventional method.
Example 1 after deacylation by the plen method
The methyl ester was hydrolyzed in the same manner as in (3) and then neutralized with an acidic resin to obtain the following compound. 1-O- (5-acetamido-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid) -3
-O-dodecyl-sn-glycerol (compound 13α) 1-O- (5-acetamido-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid) -3
-O-dodecyl-sn-glycerol (compound 13β) 1-O- (5-acetamido-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid) -3
-O-tetradecyl-sn-glycerol (compound 14
α) 1-O- (5-acetamide-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid) -3
-O-tetradecyl-sn-glycerol (compound 14
β) 1-O- (5-acetamide-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid) -3
-O-hexadecyl-sn-glycerol (Compound 15
α) 1-O- (5-acetamide-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid) -3
-O-hexadecyl-sn-glycerol (Compound 15
β) 1-O- (5-acetamide-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid) -3
-O-octadecyl-sn-glycerol (compound 16
α) 1-O- (5-acetamide-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid) -3
-O-octadecyl-sn-glycerol (compound 16
β) 1-O- (5-acetamide-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid) -3
-O-icosyl-sn-glycerol (compound 17α) 1-O- (5-acetamido-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid) -3
-O-icosyl-sn-glycerol (compound 17β) 1-O- (5-acetamido-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid) -3
-O-docosyl-sn-glycerol (compound 18α) 1-O- (5-acetamido-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid) -3
-O-docosyl-sn-glycerol (Compound 18β)

【００２３】実施例４で得られた上記化合物の物性値を
表３に示した。The physical properties of the above compound obtained in Example 4 are shown in Table 3.

【表３】 [Table 3]

【００２４】実施例５．原料化合物Ａ及びアルキルアル
コールを実施例１と同様にグリコシル化、脱アセチル化
次いでメチルエステルの加水分解反応を行った。本反応
ではα−アノマー体が優位に合成され、以下の化合物を
得た。 テトラデシル５−アセタミド−５−デオキシ−α−Ｄ−
エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸（化
合物１９α） ヘキサデシル５−アセタミド−５−デオキシ−α−Ｄ−
エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸（化
合物２０α）Example 5. The raw material compound A and the alkyl alcohol were subjected to glycosylation, deacetylation and hydrolysis of the methyl ester in the same manner as in Example 1. In this reaction, α-anomeric form was predominantly synthesized, and the following compounds were obtained. Tetradecyl 5-acetamide-5-deoxy-α-D-
Erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid (compound 19α) hexadecyl 5-acetamide-5-deoxy-α-D-
Erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid (compound 20α)

【００２５】実施例６．２’，３’−水酸基をｔ−ブチ
ルジメチルシリル基で保護したウリジンと原料化合物Ａ
を実施例１（１）と同様のグリコシド化反応を行った。
得られたα−アノマー体及β−アノマー体の混合物を、
ピリジン中で無水酢酸を作用させてアセチル化した後、
シリカゲルクロマトグラフィーにより両アノマー体を分
離した。分離したα−アノマー体及びβ−アノマー体を
常法に従ってＺｅｍｐｌｅｎ法による脱アシル化を行っ
た後、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドによ
る脱シリル化を行った。次いで、実施例１（３）と同様
にメチルエステルを加水分解して以下の化合物を得た。 ５’−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−α−Ｄ−
エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−
ウリジン（化合物２１α） ５’−Ｏ−（５−アセタミド−５−デオキシ−β−Ｄ−
エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロン酸）−
ウリジン（化合物２１β）Example 6. Uridine in which the 2 ', 3'-hydroxyl group is protected by a t-butyldimethylsilyl group and the starting compound A
Was subjected to glycosidation reaction in the same manner as in Example 1 (1).
The obtained mixture of α-anomeric body and β-anomeric body,
After acetylating with acetic anhydride in pyridine,
Both anomers were separated by silica gel chromatography. The separated α-anomer and β-anomer were deacylated by the Zemplen method according to a conventional method, and then desilylated by tetra-n-butylammonium fluoride. Then, the methyl ester was hydrolyzed in the same manner as in Example 1 (3) to obtain the following compound. 5'-O- (5-acetamide-5-deoxy-α-D-
Erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid)-
Uridine (Compound 21α) 5′-O- (5-acetamido-5-deoxy-β-D-
Erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid)-
Uridine (Compound 21β)

【００２６】実施例７． （１）１．０ｇの化合物１αを１００ｍｌのエタノール
に懸濁し、１０ｍｌの水に溶かした１２１ｍｇの炭酸水
素ナトリウムを室温で加えた。０．５時間攪拌して反応
溶液が透明になった後、濃縮してシロップ状の粗生成物
を得た。これを１００ｍｌの水に溶かし、ミクロフィル
ターを通して濾過した後、濾液を濃縮乾固してナトリウ
ム（５−コレステン−３β−イル５−アセタミド−５−
デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロ
ピラノシド）オネート（化合物２２α）を無定形状粉末
として得た。 収 率： 95 ％ 融 点： 201 − 205 ℃ 〔α〕²⁵： −14.9°(C=0.2, CH₃OH) ＩＲ(KBr): 3380, 2930, 1615, 1555, 1460, 1430, 13
78, 1270, 1112,1072, 1020 cm^-1 Mass(SIMS)： m/z 716 (M+Na) 元素分析： Ｃ₃₈Ｈ₆₂ＮＯ₁₀Ｎａとして ¹H-NMR (CD₃OD,δ): cholesterol moiety 0.70(s,3
H), 0.87 and 0.88(2d,J=6.6Hz,2x3H), 0.93(d,J=6.5H
z,3H), 1.00(s,3H), 3.83-3.90(m,1H),5.33-5.39(m,1
H); Neu5Ac moiety 2.04(s,3H), 3.37(d,J=9.6Hz,1H),
3.52(dd,J=1.7, 8.9Hz,1H), 3.54(dd,J=9.6, 9.6Hz,1
H), 3.58(dd,J=1.7, 10.5Hz,1H), 3.66(dd,J=5.2, 11.4
Hz,1H), 3.81(dd,J=9.6,10.5Hz,1H), 3.84(dd,J=2.5, 1
1.4Hz,1H), 3.88(ddd,J=2.5, 5.2,8.9Hz,1H)Example 7. (1) 1.0 g of Compound 1α was suspended in 100 ml of ethanol, and 121 mg of sodium hydrogen carbonate dissolved in 10 ml of water was added at room temperature. After stirring for 0.5 hour, the reaction solution became transparent and then concentrated to obtain a syrupy crude product. This was dissolved in 100 ml of water, filtered through a microfilter, the filtrate was concentrated to dryness, and sodium (5-cholesten-3β-yl 5-acetamide-5-
Deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranoside) onate (Compound 22α) was obtained as an amorphous powder. Yield: 95% Melting point: 201 −205 ℃ [α] ²⁵ : −14.9 ° (C = 0.2, CH ₃ OH) IR (KBr): 3380, 2930, 1615, 1555, 1460, 1430, 13
78, 1270, 1112, 1072, 1020 cm ^-1 Mass (SIMS): m / z 716 (M + Na) Elemental analysis: As C ₃₈ H ₆₂ NO ₁₀ Na ¹ H-NMR (CD ₃ OD, δ): cholesterol moiety 0.70 (s, 3
H), 0.87 and 0.88 (2d, J = 6.6Hz, 2x3H), 0.93 (d, J = 6.5H
z, 3H), 1.00 (s, 3H), 3.83-3.90 (m, 1H), 5.33-5.39 (m, 1
H); Neu5Ac moiety 2.04 (s, 3H), 3.37 (d, J = 9.6Hz, 1H),
3.52 (dd, J = 1.7, 8.9Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 9.6, 9.6Hz, 1
H), 3.58 (dd, J = 1.7, 10.5Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 5.2, 11.4
Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 9.6,10.5Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 2.5, 1
1.4Hz, 1H), 3.88 (ddd, J = 2.5, 5.2,8.9Hz, 1H)

【００２７】（２）化合物１αの代わりに化合物１βを
用いて、同様にナトリウム（５−コレステン−３β−イ
ル５−アセタミド−５−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−
Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシド）オネート（化合物
２２β）を得た。 収 率： 92 ％ 融 点： 226 − 229 ℃ 〔α〕²⁵： −51.8°(C=0.5, CH₃OH) ＩＲ(KBr): 3400, 2925, 1618, 1550, 1460, 1430, 13
75, 1160, 1063,1030 cm^-1 Mass(SIMS)： m/z 716 (M+Na) 元素分析： Ｃ₃₈Ｈ₆₂ＮＯ₁₀Ｎａとして ¹H-NMR (CD₃OD,δ): cholesterol moiety 0.71(s,3
H), 0.87 and 0.88(2d,J=6.5Hz,2x3H), 0.93(d,J=6.4H
z,3H), 1.00(s,3H), 3.65-3.72(m,1H),5.27-5.32(m,1
H); Neu5Ac moiety 1.97(s,3H), 3.37(d,J=9.3Hz,1H),
3.39(dd,J=0.5, 9.1Hz,1H), 3.66(dd,J=4.7, 11.4Hz,1
H), 3.77(ddd,J=3.0, 4.7, 9.1Hz,1H), 3.80(dd,J=3.0,
11.4Hz,1H), 3.85(dd,J=9.3. 9.5Hz,1H), 3.97(dd,J=
0.5, 9.8Hz,1H), 4.03(dd,J=9.5,9.8Hz,1H)(2) Similarly to sodium (5-cholesten-3β-yl 5-acetamido-5-deoxy-β-D-erythro-, using compound 1β instead of compound 1α.
L-gluco-2-nonuropyranoside) onate (compound 22β) was obtained. Yield: 92% Melting point: 226 − 229 ℃ (α) ²⁵ : −51.8 ° (C = 0.5, CH ₃ OH) IR (KBr): 3400, 2925, 1618, 1550, 1460, 1430, 13
75, 1160, 1063, 1030 cm ^-1 Mass (SIMS): m / z 716 (M + Na) Elemental analysis: As C ₃₈ H ₆₂ NO ₁₀ Na ¹ H-NMR (CD ₃ OD, δ): cholesterol moiety 0.71 (s, 3
H), 0.87 and 0.88 (2d, J = 6.5Hz, 2x3H), 0.93 (d, J = 6.4H
z, 3H), 1.00 (s, 3H), 3.65-3.72 (m, 1H), 5.27-5.32 (m, 1
H); Neu5Ac moiety 1.97 (s, 3H), 3.37 (d, J = 9.3Hz, 1H),
3.39 (dd, J = 0.5, 9.1Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 4.7, 11.4Hz, 1
H), 3.77 (ddd, J = 3.0, 4.7, 9.1Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 3.0,
11.4Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 9.3.9.5Hz, 1H), 3.97 (dd, J =
0.5, 9.8Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 9.5,9.8Hz, 1H)

【００２８】（３）上記方法と同様に実施例３乃至６で
得られた化合物（化合物３α乃至化合物２１β）を処理
して以下の化合物を得た。 ３−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−１，２−ジ−Ｏ−オクチル−ｓｎ−グリセロ
ール（化合物２３α） ３−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−１，２−ジ−Ｏ−オクチル−ｓｎ−グリセロ
ール（化合物２３β） ３−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−１，２−ジ−Ｏ−デシル−ｓｎ−グリセロー
ル（化合物２４α） ３−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−１，２−ジ−Ｏ−デシル−ｓｎ−グリセロー
ル（化合物２４β） ３−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−１，２−ジ−Ｏ−ドデシル−ｓｎ−グリセロ
ール（化合物２５α） ３−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−１，２−ジ−Ｏ−ドデシル−ｓｎ−グリセロ
ール（化合物２５β） ３−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−１，２−ジ−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリ
セロール（化合物２６α） ３−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−１，２−ジ−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリ
セロール（化合物２６β） ３−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−１，２−ジ−Ｏ−ヘキサデシル−ｓｎ−グリ
セロール（化合物２７α） ３−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−１，２−ジ−Ｏ−ヘキサデシル−ｓｎ−グリ
セロール（化合物２７β） ３−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−１，２−ジ−Ｏ−オクタデシル−ｓｎ−グリ
セロール（化合物２８α） ３−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−１，２−ジ−Ｏ−オクタデシル−ｓｎ−グリ
セロール（化合物２８β） １−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−２，３−ジ−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリ
セロール（化合物２９α） １−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−２，３−ジ−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリ
セロール（化合物２９β） ３−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−１，２−ジ−Ｏ−テトラデシル−ｒａｃ−グ
リセロール（化合物３０α） ３−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−１，２−ジ−Ｏ−テトラデシル−ｒａｃ−グ
リセロール（化合物３０β） ３−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−１−Ｏ−ドデシル−２−Ｏ−テトラデシル−
ｓｎ−グリセロール（化合物３１α） ３−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−１−Ｏ−ドデシル−２−Ｏ−テトラデシル−
ｓｎ−グリセロール（化合物３１β） ３−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−２−Ｏ−ドデシル−１−Ｏ−テトラデシル−
ｓｎ−グリセロール（化合物３２α） ３−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−２−Ｏ−ドデシル−１−Ｏ−テトラデシル−
ｓｎ−グリセロール（化合物３２β） １−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−３−Ｏ−ドデシル−ｓｎ−グリセロール（化
合物３３α） １−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ン酸）−３−Ｏ−ドデシル−ｓｎ−グリセロール（化合
物３３β） １−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−３−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリセロール
（化合物３４α） １−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−３−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリセロール
（化合物３４β） １−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−３−Ｏ−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロール
（化合物３５α） １−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−３−Ｏ−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロール
（化合物３５β） １−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−３−Ｏ−オクタデシル−ｓｎ−グリセロール
（化合物３６α） １−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−３−Ｏ−オクタデシル−ｓｎ−グリセロール
（化合物３６β） １−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−３−Ｏ−イコシル−ｓｎ−グリセロール（化
合物３７α） １−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−３−Ｏ−イコシル−ｓｎ−グリセロール（化
合物３７β） １−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−３−Ｏ−ドコシル−ｓｎ−グリセロール（化
合物３８α） １−Ｏ−（ナトリウム５−アセタミド−５−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシロ
ネート）−３−Ｏ−ドコシル−ｓｎ−グリセロール（化
合物３８β） ナトリウム（テトラデシル５−アセタミド−５−デオキ
シ−α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノ
シド）オネート（化合物３９α） ナトリウム（ヘキサデシル５−アセタミド−５−デオキ
シ−α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノ
シド）オネート（化合物４０α） ５’−Ｏ−〔ナトリウム（５−アセタミド−５−デオキ
シ−α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノ
シル）オネート〕−ウリジン（化合物４１α） ５’−Ｏ−〔ナトリウム（５−アセタミド−５−デオキ
シ−β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノ
シル）オネート〕−ウリジン（化合物４１β）(3) The compounds (compounds 3α to 21β) obtained in Examples 3 to 6 were treated in the same manner as in the above method to obtain the following compounds. 3-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -1,2-di-O-octyl-sn-glycerol (compound 23α) 3-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -1,2-di-O-octyl-sn-glycerol (compound 23β) 3-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -1,2-di-O-decyl-sn-glycerol (compound 24α) 3-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -1,2-di-O-decyl-sn-glycerol (compound 24β) 3-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -1,2-di-O-dodecyl-sn-glycerol (compound 25α) 3-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -1,2-di-O-dodecyl-sn-glycerol (compound 25β) 3-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -1,2-di-O-tetradecyl-sn-glycerol (compound 26α) 3-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -1,2-di-O-tetradecyl-sn-glycerol (compound 26β) 3-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -1,2-di-O-hexadecyl-sn-glycerol (compound 27α) 3-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -1,2-di-O-hexadecyl-sn-glycerol (compound 27β) 3-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -1,2-di-O-octadecyl-sn-glycerol (Compound 28α) 3-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -1,2-di-O-octadecyl-sn-glycerol (compound 28β) 1-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -2,3-di-O-tetradecyl-sn-glycerol (Compound 29α) 1-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -2,3-di-O-tetradecyl-sn-glycerol (compound 29β) 3-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -1,2-di-O-tetradecyl-rac-glycerol (compound 30α) 3-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -1,2-di-O-tetradecyl-rac-glycerol (compound 30β) 3-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -1-O-dodecyl-2-O-tetradecyl-
sn-glycerol (compound 31α) 3-O- (sodium 5-acetamido-5-deoxy-
β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -1-O-dodecyl-2-O-tetradecyl-
sn-glycerol (compound 31β) 3-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -2-O-dodecyl-1-O-tetradecyl-
Sn-glycerol (compound 32α) 3-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -2-O-dodecyl-1-O-tetradecyl-
sn-glycerol (compound 32β) 1-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -3-O-dodecyl-sn-glycerol (compound 33α) 1-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonic acid) -3-O-dodecyl-sn-glycerol (compound 33β) 1-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -3-O-tetradecyl-sn-glycerol (compound 34α) 1-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -3-O-tetradecyl-sn-glycerol (compound 34β) 1-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -3-O-hexadecyl-sn-glycerol (compound 35α) 1-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -3-O-hexadecyl-sn-glycerol (compound 35β) 1-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -3-O-octadecyl-sn-glycerol (compound 36α) 1-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -3-O-octadecyl-sn-glycerol (compound 36β) 1-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -3-O-icosyl-sn-glycerol (compound 37α) 1-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -3-O-icosyl-sn-glycerol (compound 37β) 1-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -3-O-docosyl-sn-glycerol (compound 38α) 1-O- (sodium 5-acetamide-5-deoxy-
β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosylonate) -3-O-docosyl-sn-glycerol (compound 38β) sodium (tetradecyl 5-acetamido-5-deoxy-α-D-erythro-L -Gluco-2-nonuropyranoside) onate (compound 39α) sodium (hexadecyl 5-acetamido-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranoside) onate (compound 40α) 5'-O- [sodium ( 5-acetamide-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosyl) onate] -uridine (compound 41α) 5′-O- [sodium (5-acetamide-5-deoxy-β-D- Erythro-L-gluco-2-nonuropyranosyl) onate] -uridine (Compound 41β)

【００２９】実施例８．原料化合物Ａと１，２−ジ−Ｏ
−アシル−ｓｎ−グリセロールを実施例１（１）と同様
の方法でグリコシド化反応を行った。次いで、ピリジン
中で無水酢酸を作用させてアセチル化した後、シリカゲ
ルクロマトグラフィーでα−アノマー体及びβ−アノマ
ー体に分離し、以下の化合物を得た。 ３−Ｏ−〔メチル５−アセタミド−３，４，７，８，９
−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−α−Ｄ−エリ
スロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシル）オエート〕
−１，２−ジ−Ｏ−ドデカノイル−ｓｎ−グリセロール
（化合物４２α ）３−Ｏ−〔メチル５−アセタミド−３，４，７，８，
９−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β−Ｄ−エ
リスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシル）オエー
ト〕−１，２−ジ−Ｏ−ドデカノイル−ｓｎ−グリセロ
ール（化合物４２β） ３−Ｏ−〔メチル５−アセタミド−３，４，７，８，９
−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−α−Ｄ−エリ
スロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシル）オエート〕
−１，２−ジ−Ｏ−テトラデカノイル−ｓｎ−グリセロ
ール（化合物４３α） ３−Ｏ−〔メチル５−アセタミド−３，４，７，８，９
−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β−Ｄ−エリ
スロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシル）オエート〕
−１，２−ジ−Ｏ−テトラデカノイル−ｓｎ−グリセロ
ール（化合物４３β） ３−Ｏ−〔メチル５−アセタミド−３，４，７，８，９
−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−α−Ｄ−エリ
スロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシル）オエート〕
−１，２−ジ−Ｏ−ヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ
ール（化合物４４α） ３−Ｏ−〔メチル５−アセタミド−３，４，７，８，９
−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β−Ｄ−エリ
スロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノシル）オエート〕
−１，２−ジ−Ｏ−ヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ
ール（化合物４４β）Example 8. Raw material compound A and 1,2-di-O
-Acyl-sn-glycerol was subjected to glycosidation reaction in the same manner as in Example 1 (1). Then, the mixture was treated with acetic anhydride in pyridine for acetylation, and separated into α-anomer and β-anomer by silica gel chromatography to obtain the following compounds. 3-O- [methyl 5-acetamide-3,4,7,8,9
-Penta-O-acetyl-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosyl) oate]
-1,2-di-O-dodecanoyl-sn-glycerol (Compound 42α) 3-O- [methyl 5-acetamide-3,4,7,8,
9-penta-O-acetyl-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosyl) oate] -1,2-di-O-dodecanoyl-sn-glycerol (Compound 42β) 3-O- [Methyl 5-acetamide-3,4,7,8,9
-Penta-O-acetyl-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosyl) oate]
-1,2-Di-O-tetradecanoyl-sn-glycerol (compound 43α) 3-O- [methyl 5-acetamide-3,4,7,8,9
-Penta-O-acetyl-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosyl) oate]
-1,2-Di-O-tetradecanoyl-sn-glycerol (compound 43β) 3-O- [methyl 5-acetamide-3,4,7,8,9
-Penta-O-acetyl-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosyl) oate]
-1,2-Di-O-hexadecanoyl-sn-glycerol (compound 44α) 3-O- [methyl 5-acetamide-3,4,7,8,9
-Penta-O-acetyl-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosyl) oate]
-1,2-Di-O-hexadecanoyl-sn-glycerol (Compound 44β)

【００３０】実施例５乃至８で得られた上記化合物の物
性値を表４乃至表７に示した。Physical properties of the above compounds obtained in Examples 5 to 8 are shown in Tables 4 to 7.

【表４】 [Table 4]

【表５】 [Table 5]

【表６】 [Table 6]

【表７】 [Table 7]

【００３１】実施例９．５００ｍｇのメチル５−アセタ
ミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，３
−アンハイドロ−５−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−Ｌ
−グルコ−２−ノヌロピラノソネート、４７０ｍｇの５
−コレステン−３β−オール、５００ｍｇの無水リン酸
水素二ナトリウム及び１０ｍｌの乾燥１，２−ジクロロ
エタンを混合攪拌した。これに０．２ｍｌのトリメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネートをアルゴン雰囲
気下にて５℃で加えた。１２分間攪拌した後、ベンゼン
で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩
水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に
蒸発乾固して得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精
製して、メチル（５−コレステン−３β−イル５−アセ
タミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−５−
デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロ
ピラノシド）オネートを３７％の収率で得た。次いで、
実施例１（２）及び（３）と同様に脱アセチル化及びメ
チルエステルの加水分解を行い、化合物１βを得た。物
性値は実施例１で得られたものと一致した。Example 9. 500 mg of methyl 5-acetamide-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,3
-Anhydro-5-deoxy-β-D-erythro-L
-Gluco-2-nonuropyranosonate, 470 mg of 5
-Cholesten-3β-ol, 500 mg of anhydrous disodium hydrogen phosphate and 10 ml of dry 1,2-dichloroethane were mixed and stirred. To this was added 0.2 ml of trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate at 5 ° C under an argon atmosphere. After stirring for 12 minutes, the mixture was diluted with benzene and washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. After drying over sodium sulfate, the crude product obtained by evaporation to dryness under reduced pressure was purified on a silica gel column to give methyl (5-cholesten-3β-yl 5-acetamide-4,7,8,9- Tetra-O-acetyl-5-
Deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranoside) onate was obtained in a yield of 37%. Then
Deacetylation and hydrolysis of the methyl ester were carried out in the same manner as in Examples 1 (2) and (3) to obtain compound 1β. The physical property values were the same as those obtained in Example 1.

【００３２】実施例１０．３５０ｍｇの７−ヒドロキシ
−４−メチルクマリンナトリウム塩と５００ｍｇの原料
化合物Ａを、５ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中、ア
ルゴン雰囲気下にて室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧
下溜去した後、残渣に水とクロロホルムを加え分配抽出
した。分離したクロロホルム層を水、飽和食塩水、乾燥
硫酸ナトリウムで洗浄後濃縮した。シリカゲルカラムで
精製した後、ヘキサン−酢酸エチルを加えて結晶化し
て、メチル（４−メチルクマリン−７イル５−アセタミ
ド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−５−デオ
キシ−α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラ
ノシド）オネートを白色粉末として得た。これを実施例
１（２）と同様に脱アセチル化し、次いで実施例１
（３）と同様にメチルエステルの加水分解を行った後、
酸性樹脂で中和して４−メチルクマリン−７イル５−ア
セタミド−５−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グル
コ−２−ノヌロピラノシドン酸（４ＭＵ−３β−ＯＨ−
ＮｅｕＡｃ）を得た。 収 率： 90 ％ 融 点： 145 − 147 ℃ 〔α〕²⁵： ＋43.2°(C=1.1, H₂O) ＩＲ(KBr): 3400, 1720, 1700, 1603, 1552, 1380, 13
60, 1275, 1068,1015 cm^-1 Mass(SIMS)： m/z 484 (M+H), 308 (M-4MU) 元素分析： Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＮＯ₁₂として Example 10 0.350 mg of 7-hydroxy-4-methylcoumarin sodium salt and 500 mg of the starting compound A were stirred in 5 ml of dry dimethylformamide under an argon atmosphere at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, water and chloroform were added to the residue for partition extraction. The separated chloroform layer was washed with water, saturated saline and dry sodium sulfate and then concentrated. After purification with a silica gel column, hexane-ethyl acetate was added to crystallize and methyl (4-methylcoumarin-7yl5-acetamide-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-5-deoxy-α was used. -D-erythro-L-gluco-2-nonulopyranoside) onate was obtained as a white powder. This was deacetylated as in Example 1 (2), then Example 1
After hydrolyzing the methyl ester in the same manner as (3),
It is neutralized with an acidic resin and 4-methylcoumarin-7yl 5-acetamido-5-deoxy-α-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranoside acid (4MU-3β-OH-
NeuAc) was obtained. Yield: 90% Melting point: 145-147 ° C [α] ²⁵ : + 43.2 ° (C = 1.1, H ₂ O) IR (KBr): 3400, 1720, 1700, 1603, 1552, 1380, 13
60, 1275, 1068, 1015 cm ^-1 Mass (SIMS): m / z 484 (M + H), 308 (M-4MU) Elemental analysis: As C ₂₁ H ₂₅ NO ₁₂

【００３３】実施例１１． （１）メチル５−アセタミド−４，７，８，９−テトラ
−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリデオキシ−Ｄ−グリ
セロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソネート（２５
０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（４ｍｌ）に、アセトン
に溶解したジメチルジオキシラン（１．２ｍｏｌ）を０
℃で加えた。反応混合液を０℃で１時間攪拌した後、さ
らに室温で１時間攪拌した。減圧下に濃縮して固形物を
得、これをヘキサン−酢酸エチルより再結晶して、２５
２ｍｇのメチル５−アセタミド−４，７，８，９−テト
ラ−Ｏ−アセチル−２，３−アンハイドロ−５−デオキ
シ−β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノ
ソネートを白色結晶として得た。尚、ジメチルジオキシ
ラン等のジアルキルジオキシランを用いた本方法によれ
ば、目的物質を高収率で得ることができ且つクロマトグ
ラフィー等による精製段階を省くことが可能である。Example 11. (1) Methyl 5-acetamide-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,3,5-trideoxy-D-glycero-D-galacto-2-nonuropyranosonate (25
To a dichloromethane solution (4 ml) of 0 mg) was added dimethyldioxirane (1.2 mol) dissolved in acetone.
Added at ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 1 hour. Concentration under reduced pressure gave a solid, which was recrystallized from hexane-ethyl acetate to give 25
2 mg of methyl 5-acetamide-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,3-anhydro-5-deoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosonate Obtained as white crystals. According to the present method using a dialkyldioxirane such as dimethyldioxirane, the target substance can be obtained in high yield and the purification step by chromatography or the like can be omitted.

【００３４】（２）上記生成物（７．５ｇ）の１，２−
ジクロロエタン溶液（１５０ｍｌ）に、３０％臭化水素
酢酸溶液（３．８ｍｌ）を室温で加えた。反応溶液を１
０分間攪拌した後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチ
ルに溶かし、炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗っ
た。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発乾固して、
８．７ｇのメチル５−アセタミド−４，７，８，９−テ
トラ−Ｏ−アセチル−２−ブロモ−２，５−ジデオキシ
−β−Ｄ−エリスロ−Ｌ−グルコ−２−ノヌロピラノソ
ネートを得た。上記（１）及び（２）で得られた化合物
は、いずれも本発明化合物を製造するためのグリコシド
化反応供与体として用いることができる。(2) 1,2-of the above product (7.5 g)
To the dichloroethane solution (150 ml) was added 30% hydrobromic acid acetic acid solution (3.8 ml) at room temperature. 1 reaction solution
After stirring for 0 minutes, the mixture was concentrated. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate and washed with sodium hydrogen carbonate and saturated brine. After drying over sodium sulfate, evaporate to dryness,
8.7 g of methyl 5-acetamide-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2-bromo-2,5-dideoxy-β-D-erythro-L-gluco-2-nonuropyranosonate Got Any of the compounds obtained in (1) and (2) above can be used as a glycosidation reaction donor for producing the compound of the present invention.

【００３５】[0035]

【発明の効果】以下に、本発明新規シアル酸誘導体の化
学的、酵素的安定性並びに生理活性について述べる。 （１）化学的安定性 ３位に水酸基を有する本発明シアル酸誘導体（化合物２
α及び２β）と水酸基を有しない既知化合物の化学的安
定性について比較した。本発明化合物２αの比較のため
の対象化合物としてメチル６−Ｏ−（５−アセタミド−
３，５−ジデオキシ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト
−ノヌロピラノシロネート）−α−Ｄ−グルコピラノシ
ド、また化合物２βの対象化合物としてメチル６−Ｏ−
（５−アセタミド−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−グリ
セロ−Ｄ−ガラクト−ノヌロピラノシロネート）−α−
Ｄ−グルコピラノシドを用いた。２５０μｇ／ｍｌの各
被検化合物溶液（水又は０．０１Ｎ硫酸）を８０℃の水
浴につけ、経時的に５μｌを分取し、強酸性樹脂カラム
を用いたＨＰＬＣで分離し、ＵＶ２０５ｎｍの測定によ
って検出されるシアル酸量を求めた。結果の一例を図１
及び図２に示す。The chemical and enzymatic stability and physiological activity of the novel sialic acid derivative of the present invention will be described below. (1) Chemical stability The sialic acid derivative of the present invention having a hydroxyl group at the 3-position (compound 2
The chemical stability of α and 2β) and a known compound having no hydroxyl group was compared. As a target compound for comparison with the compound 2α of the present invention, methyl 6-O- (5-acetamide-
3,5-dideoxy-α-D-glycero-D-galacto-nonuropyranosylonate) -α-D-glucopyranoside, and methyl 6-O-as the target compound of compound 2β
(5-acetamide-3,5-dideoxy-β-D-glycero-D-galacto-nonulopyranosylonate) -α-
D-glucopyranoside was used. 250 μg / ml of each test compound solution (water or 0.01N sulfuric acid) was placed in a water bath at 80 ° C., 5 μl was taken over time, separated by HPLC using a strongly acidic resin column, and detected by UV 205 nm measurement. The amount of sialic acid produced was determined. An example of the result
And shown in FIG.

【図１】[Figure 1]

【図２】[Fig. 2]

【００３６】（２）酵素的安定性 ガングリオシド等のシアル酸グリコシド化物を加水分解
する酵素としてシアリダーゼが知られている。そこで３
位が水酸基であるシアル酸を含有する本発明化合物のシ
アリダーゼに対する安定性を調べた。具体的には、４Ｍ
Ｕ−３β−ＯＨ−ＮｅｕＡｃ及びその３位が水素である
４ＭＵ−ＮｅｕＡｃにシアリダーゼを作用させ、生成す
る４−ＭＵ（４−メチルウンベリフェロン）の４０５ｎ
ｍにおける蛍光値を測定することにより、シアリダーゼ
に対する安定性を分析した。シアリダーゼはその由来に
よって基質特異性がかなり異なるので、バクテリア由来
のシアリダーゼ３種及びヒト脳内ガングリオシド類のほ
とんどを基質にすることが知られているウシ脳由来シア
リダーゼの計４種を用いて試験を行った。結果の一例を
表８に示す。(2) Enzymatic Stability Sialidase is known as an enzyme that hydrolyzes a sialic acid glycoside compound such as ganglioside. There 3
The stability of the compound of the present invention containing sialic acid having a hydroxyl group at sialidase was examined. Specifically, 4M
405n of 4-MU (4-methylumbelliferone) produced by allowing sialidase to act on U-3β-OH-NeuAc and 4MU-NeuAc whose 3rd position is hydrogen
Stability to sialidase was analyzed by measuring the fluorescence value at m. Since sialidase has considerably different substrate specificity depending on its origin, a test was conducted using 3 types of sialidase derived from bacteria and 4 types of sialidase derived from bovine brain known to use most of human gangliosides in human brain as substrates. went. Table 8 shows an example of the results.

【表８】 [Table 8]

【００３７】（３）神経成長促進作用 ＡＴＣＣより購入したＮｅｕｒｏ２ａ細胞（マウス・ニ
ューロブラストーマ）を、ダルベッコ変法ＭＥＭにウシ
胎児血清を１０％（Ｖ／Ｖ）加えた培地で培養した。ト
リプシン処理により分散したＮｅｕｒｏ２ａ細胞を上記
メディウムで２×１０³ 細胞／ｍｌに希釈し、これを２
４穴プレートに１ｍｌづつ分注して、３７℃、５％炭酸
ガス−９５％空気中で２日間培養した。この培養細胞の
培地を吸引除去し、０．９ｍｌの完全無血清培地及び
０．１ｍｌの被検化合物の水溶液を加えて、同様の条件
下で一晩培養した。培養後、位相差顕微鏡を用いて写真
を１穴当り５枚撮影し、５０μｍ以上の突起を有する細
胞の割合を算出した。コントロール（対照）における突
起を有する細胞の割合を１として、それに対する比で被
検化合物の神経成長促進作用（平均±標準誤差）を表し
た。又、測定結果をＴ検定で判定し、対照との有意差を
求めた。（＊：Ｐ＜０．０５、＊＊：Ｐ＜０．０１、＊
＊＊：Ｐ＜０．００５）(3) Nerve growth promoting action Neuro2a cells (mouse neuroblastoma) purchased from ATCC were cultured in a medium containing 10% (V / V) fetal calf serum in Dulbecco's modified MEM. Neuro2a cells dispersed by trypsin treatment were diluted with the above medium to 2 × 10 ³ cells / ml, and the diluted 2
1 ml aliquots were dispensed to a 4-well plate and cultured at 37 ° C in 5% carbon dioxide-95% air for 2 days. The medium of the cultured cells was removed by suction, 0.9 ml of a complete serum-free medium and 0.1 ml of an aqueous solution of the test compound were added, and the cells were cultured overnight under the same conditions. After culturing, five photographs were taken per well using a phase contrast microscope, and the ratio of cells having protrusions of 50 μm or more was calculated. The ratio of cells having protrusions in the control (control) was set to 1, and the nerve growth promoting action (mean ± standard error) of the test compound was expressed as a ratio. In addition, the measurement result was judged by T test, and a significant difference from the control was obtained. (*: P <0.05, **: P <0.01, *
**: P <0.005)

【００３８】結果の一例を表９に示した。Table 9 shows an example of the results.

【表９】 [Table 9]

【００３９】又、化合物１３αのシアル酸３位が水素で
ある化合物（対象化合物）と化合物１３αの神経成長促
進作用を比べることにより、３位水酸基の有無による差
異について調べた。結果の一例を表１０に示した。Further, by comparing the nerve growth promoting action of the compound (target compound) in which the 3-position of sialic acid of compound 13α is hydrogen, the difference due to the presence or absence of hydroxyl group at the 3-position was examined. An example of the results is shown in Table 10.

【表１０】 [Table 10]

【００４０】一般にシアル酸のグリコシド類は化学的に
不安定で取扱い難く、特に天然型のα−グリコシドは化
学的にも酵素（シアリダーゼ）的にも容易に加水分解さ
れる。これに対して３位が水酸基であるシアル酸を含有
する本発明化合物は化学的にも酵素的にも極めて安定な
化合物である。図１及び図２に示したように、通常のシ
アル酸を構成成分とするα−グリコシド体及びβ−グリ
コシド体は時間の経過に伴い加水分解されるが、３−ヒ
ドロキシシアル酸を含有する本発明化合物は化学的に非
常に安定であり、６時間後においてもほとんど分解され
なかった。In general, glycosides of sialic acid are chemically unstable and difficult to handle, and particularly natural α-glycosides are easily hydrolyzed chemically and enzymatically (sialidase). On the other hand, the compound of the present invention containing sialic acid having a hydroxyl group at the 3-position is an extremely stable compound chemically and enzymatically. As shown in FIG. 1 and FIG. 2, α-glycoside and β-glycoside, which normally have sialic acid as a constituent, are hydrolyzed with the passage of time. The compound of the present invention is chemically very stable and hardly decomposed even after 6 hours.

【００４１】表８に示したように、３−ヒドロキシシア
ル酸を含有する４ＭＵ−３β−ＯＨ−ＮｅｕＡｃは、バ
クテリア由来シアリダーゼやウシ脳由来シアリダーゼ等
のシアリダーゼによりほとんど加水分解されず、且つシ
アリダーゼの４ＭＵ−ＮｅｕＡｃに対する加水分解作用
を阻害しなかった。このように３位が水酸基であるシア
ル酸を含有する本発明化合物は酵素的にも非常に安定で
あることが明らかになった。As shown in Table 8, 4MU-3β-OH-NeuAc containing 3-hydroxysialic acid was hardly hydrolyzed by sialidases such as sialidase derived from bacteria and sialidase derived from bovine brain, and 4MU of sialidase. It did not inhibit the hydrolytic action on NeuAc. Thus, it was revealed that the compound of the present invention containing sialic acid having a hydroxyl group at the 3-position is very stable enzymatically.

【００４２】これまで種々の既知シアル酸誘導体に関し
て、神経障害疾患治療作用、癌転移阻害作用、抗炎症作
用、脱髄性疾患治療作用等の薬理作用を有することが知
られているが、表９及び表１０に示したように３位が水
酸基で置換されている本発明シアル酸誘導体も、３位が
水素である対象化合物と同様の神経成長作用を示すこと
が明らかになった。又、３−ヒドロキシシアル酸はその
アセチル保護体において ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルでシア
ル酸とほぼ同じコンホメーションであることが結合定数
から確認され、これは３位が水酸基である本発明シアル
酸誘導体が通常のシアル酸含有化合物と同様の生理活性
を有することを示す上記試験結果を肯定的に示唆するも
のである。Up to now, various known sialic acid derivatives have been known to have pharmacological actions such as a neuropathic disease treating action, a cancer metastasis inhibiting action, an anti-inflammatory action and a demyelinating disease treating action. Also, as shown in Table 10, it was revealed that the sialic acid derivative of the present invention in which the 3-position is substituted with a hydroxyl group also exhibits the same nerve growth action as the target compound in which the 3-position is hydrogen. Moreover, 3-hydroxy sialic acid that is substantially the same conformation as the sialic acid was confirmed from the coupling constants in the ¹ H-NMR spectrum in the acetyl protecting body, which the present invention the sialic acid derivative 3-position is a hydroxyl group Affirmatively suggests the above test results showing that the compound has physiological activity similar to that of a normal sialic acid-containing compound.

【００４３】以上述べたように、３位に水酸基を有する
本発明シアル酸誘導体は、従来の生理活性シアル酸誘導
体と同様の生理活性を有するため、痴呆、アルツハイマ
ー症候群、顔面神経麻痺、座骨神経麻痺、脊髄性筋萎縮
症、筋ジストロフィー、重症筋無力症、多発性硬化症、
筋萎縮性側索硬化症、急性散在性脳脊髄炎、ギラン・バ
レー症候群（多発性神経症）、ワクチン接種後脳炎、脳
炎後遺症、頭部外傷後遺症、脳虚血性疾患、脳梗塞、脳
出血後遺症、自律神経失調症、糖尿病性神経障害、スモ
ン等の末梢・中枢系の神経疾患に対する治療剤或いは癌
転移阻害剤、抗炎症剤、脱髄性疾患治療剤、抗リウマチ
剤等の医薬として有用な化合物である。加えて、本発明
化合物は化学的に安定であるため長時間保存が可能で取
扱い易く、且つシアリダーゼによる代謝を受けないので
従来の生理活性シアル酸誘導体に比べて作用時間が長い
などの優れた特徴を有し、非常に有用性が高いものであ
る。As described above, since the sialic acid derivative of the present invention having a hydroxyl group at the 3-position has the same physiological activity as that of the conventional physiologically active sialic acid derivative, dementia, Alzheimer's syndrome, facial nerve palsy, and sciatic nerve palsy. , Spinal muscular atrophy, muscular dystrophy, myasthenia gravis, multiple sclerosis,
Amyotrophic lateral sclerosis, acute disseminated encephalomyelitis, Guillain-Barre syndrome (polyneuropathy), post-vaccination encephalitis, encephalitis sequelae, sequelae of head trauma, cerebral ischemic disease, cerebral infarction, sequelae of cerebral hemorrhage, Compounds useful as pharmaceuticals such as therapeutic agents for peripheral / central nervous system diseases such as autonomic imbalance, diabetic neuropathy, and SMON, or cancer metastasis inhibitors, anti-inflammatory agents, demyelinating disease therapeutic agents, antirheumatic agents, etc. Is. In addition, since the compound of the present invention is chemically stable, it can be stored for a long time, is easy to handle, and is not metabolized by sialidase. And has very high utility.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】３位に水酸基を有する本発明シアル酸誘導体
（α−アノマー体）と水酸基を有しない化合物の化学的
安定性について比較した試験結果を示した図である。FIG. 1 is a diagram showing test results comparing the chemical stability of a sialic acid derivative of the present invention having a hydroxyl group at the 3-position (α-anomer form) with a compound having no hydroxyl group.

【図２】図１と同様に、本発明シアル酸誘導体のβ−ア
ノマー体と３位に水酸基を有しない化合物の化学的安定
性について比較した試験結果を示した図である。FIG. 2 is a view showing the test results comparing the chemical stability of the β-anomer of the sialic acid derivative of the present invention and the compound having no hydroxyl group at the 3-position, as in FIG. 1.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 7/02 7822−4Ｃ // Ｃ０７Ｊ 9/00 7180−4Ｃ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁵ Identification code Internal reference number FI Technical display location C07H 7/02 7822-4C // C07J 9/00 7180-4C

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）で表される基を含有す
るシアル酸誘導体及びその薬学的に許容される塩。 【化１】 〔式中、Ｘは水素、低級アルキル又はベンジル、Ｙは水
素又はアセチル基、Ａｃはアセチル基を表す。〕1. A sialic acid derivative containing a group represented by the following general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof. [Chemical 1] [In the formula, X represents hydrogen, lower alkyl or benzyl, Y represents hydrogen or an acetyl group, and Ac represents an acetyl group. ]