JPH04999B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
この発明は抗菌性物質として有用な一般式：
［式中、R1をホスフオノ、ジハロホスフオリ
ル、ジ（低級）アルコキシホスフオリル、Ｏ−低
級アルキルホスフオノ、ジアミノホスフオリル、
（アミノ）（ヒドロキシ）ホスフオリル、（低級ア
ルコキシ）（アミノ）ホスフオリルまたは（低級
アルコキシ）（モルホリノ）ホスフオリル；
R2は飽和もしくは不飽和の低級脂肪族炭化水
素基；
R3は低級アルキル、ハロゲンもしくは低級ア
ルコキシを有していてもよいピリジニオもしくは
ピリジニオチオ、ＹはＮまたはCHをそれぞれ意
味する］
で示される新規セフエム化合物に関するものであ
る。
本発明によれば、新規セフエム化合物〔〕は
下記反応式で説明される方法によつて製造するこ
とができる。
（式中、R1、R2、R3およびＹはそれぞれ前と同
じ意味であり、R1aはジハロホスフオリル、ジ
（低級）アルコキシホスフオリル、Ｏ−低級アル
キルホスフオノ、ジアミノホスフオリル、（アミ
ノ）（ヒドロキシ）ホスフオリル、（低級アルコキ
シ）（アミノ）ホスフオリルまたは（低級アルコ
キシ）（モルホリノ）ホスフオリル、R1bはホス
フオノ、R7はアミノまたは低級アルコキシ、R8
はアミノまたはモルホリノをそれぞれ意味する）。
この発明の原料化合物中、化合物〔〕は新規
であり、下記の方法により製造することができ
る。
This invention is useful as an antibacterial substance with the general formula: [In the formula, R 1 is phosphono, dihalophosphoryl, di(lower)alkoxyphosphoryl, O-lower alkylphosphono, diaminophosphoryl,
(amino)(hydroxy)phosphoryl, (lower alkoxy)(amino)phosphoryl or (lower alkoxy)(morpholino)phosphoryl; R 2 is a saturated or unsaturated lower aliphatic hydrocarbon group; R 3 is lower alkyl, halogen or lower pyridinio or pyridiniothio which may have alkoxy, Y means N or CH, respectively]. According to the present invention, the new cefem compound [] can be produced by the method explained in the following reaction formula. (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and Y each have the same meanings as before, and R 1a is dihalophosphoryl, di(lower)alkoxyphosphoryl, O-lower alkylphosphono, diaminophosphoryl. oryl, (amino)(hydroxy)phosphoryl, (lower alkoxy)(amino)phosphoryl or (lower alkoxy)(morpholino)phosphoryl, R 1b is phosphono, R 7 is amino or lower alkoxy, R 8
means amino or morpholino, respectively). Among the raw material compounds of this invention, compound [] is novel and can be produced by the method described below.
【表】
↓
↓
[Table] ↓
↓
【表】
る反応性誘導体またはその塩類
（式中、R1、R2およびＹはそれぞれ前と同じ意
味であり、R6は式：−COOR5で示される基で表
わされるエステル化されたカルボキシ基のエステ
ル部分、R1cはジハロホスフオリル、R1dはジ（低
級）アルコキシホスフオリル、Ｏ−低級アルキル
ホスフオノ、ジアミノホスフオリル、（アミノ）
（ヒドロキシ）ホスフオリル、（低級アルコキシ）
（アミノ）ホスフオリルまたは（低級アルコキシ）
（モルホリノ）ホスフオリルをそれぞれ意味す
る）。
さらに化合物〔〕は下記の方法によつて製造
することができる。
（式中、Ｚは酸残基、R6は低級アルキル、R3aは
低級アルキル、ハロゲンもしくは低級アルコキシ
を有していてもよいピリジニオをそれぞれ意味す
る）。
目的化合物〔〕、〔ａ〕、〔Ｂ〕、〔ｄ）お
よび〔ｅ〕ならびに原料化合物〔〕、〔ａ〕、
〔〕、〔〕、〔〕、〔ａ〕および〔ｂ〕につ
いては、該目的化合物および該原料化合物にはシ
ン異性体、アンチ異性体およびそれらの混合物が
包含されるものとする。例えば、目的化合物
〔〕について説明すれば、シン異性体は次式：
（式中、R1、R2およびＹはそれぞれ前と同じ意
味）
で示される部分構造を有する一つの幾何異性体を
意和し、アンチ異性体は次式：
（式中、R1、R2およびＹはそれぞれ前と同じ意
味）
で示される部分構造を有する別の幾何異性体を意
味する。
上記化合物〔〕以外の化合物についても、シ
ン異性体は、化合物〔〕について説明した幾何
異性体の場合と同様である。
さらにまた、目的化合物〔〕および〔ｂ〕
については、化合物〔〕のR1がホスフオノ基
（すなわち、化合物〔ｂ〕と同じ）である場合
には、該化合物〔ｂ〕は別の形として、式：
（式中、R2、R3およびＹはそれぞれ前と同じ意
味）
で表わされてもよく、化合物〔ｂ〕および化合
物〔ｃ〕は両方ともこの発明の範囲内に包含さ
れる。
この明細書においては、化合物〔ｂ）および
〔ｃ〕は両方とも便宜上それらの式のうちの一
つの式、すなわち、式：
を用いて示す。
目的化合物〔〕の好適な塩類は慣用の無毒性
塩であり、その例としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属
塩の金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，
N′−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩
基との塩等が挙げられる。
この明細書の上記説明および以下の記載におい
て、この発明の範囲内に包含される種々の定義の
適切な例と説明とを以下詳細に述べる。
「低級」とは、特に指示がなければ炭素原子１
〜６個を意味するものとする。
好適な「ジハロホスフオリル」としては、例え
ば、ジクロロホスフオリル等が挙げられる。
好適な「ジ（低級）アルコキシホスフオリル」
としては、例えば、ジメトキシホスフオリル、ジ
エトキシホスフオリル、ジプロポキシホスフオリ
ル等が挙げられる。
好適な「Ｏ−低級アルキルホスフオノ」として
は、例えば、Ｏ−メチルホスフオノ、Ｏ−エチル
ホスフオノ等が挙げられる。
好適な「（低級アルコキシ）（アミノ）ホスフオ
リル」としては、例えば、（メトキシ）（アミノ）
ホスフオリル、（エトキシ）（アミノ）ホスフオリ
ル等が挙げられる。
好適な「（低級アルコキシ）（モルホリノ）ホス
フオリル」としては、例えば、（メトキシ）（モル
ホリノ）ホスフオリル、（エトキシ）（モルホリ
ノ）ホスフオリル等が挙げられる。
好適な「飽和もしくは不飽和の低級脂肪族炭化
水素基」としては、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル等が挙げられる。
好適な「低級アルキル」は炭素原子１〜６個を
有するものであり、その例としてはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、
ヘキシル等が挙げられるが、好ましいアルキルは
炭素原子１〜４個を有するものである。
好適な「低級アルケニル」は炭素原子２〜６個
を有するものであり、ビニル、アリル、イソプロ
ペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ペ
ンテニル等がその例として挙げられるが、好まし
いものは２〜４個の炭素原子を有するアルケニル
である。
好適な「低級アルキニル」は炭素原子２〜６個
を有するものであり、エチニル、２−プロピニ
ル、２−ブチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシ
ニル等がその例として挙げられるが、好ましくは
炭素原子２〜４個を有するものである。
好適な「ハロゲン」としては塩素、臭素、ヨウ
素またはフツ素が挙げられる。
好適な「低級アルコキシ」は炭素原子１〜６個
を有するものであり、その例としてメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ等が挙げられ、好ましいものは炭素原子１
〜４個を有するものである。
式：−COOR5で示されるエステル化されたカ
ルボキシ基の好適なエステル部分としては、例え
ばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエ
ステル、イソプロピルエステル、ブチルエステ
ル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、
第三級ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の
低級アルキルエステル；
例えばビニルエステル、アリルエステル等の低
級アルケニルエステル；例えばエチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエス
テル；例えば２−ヨウ化エチルエステル、２，
２，２−トリクロロエチルエステル等のモノ（ま
たはジまたはトリ）−ハロ（低級）アルキルエス
テル；
アル（低級）アルキルエステル、その例とし
て、例えばベンジルエステル、４−メトキシベン
ジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フ
エネチルエステル、トリエチルエステル、ジフエ
ニルメチルエステル、ビス（メトキシフエニル）
メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエ
ステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−第三級ブ
チルベンジルエステル等の１個以上の適当な置換
基によつて置換されていてもよいフエニル（低
級）アルキルエステル等が挙げられる。
好適な「酸残基」には、アシルオキシ、前記の
ようなハロゲン、アジド等のようなものが含まれ
る。
好適な「アシルオキシ基」としては、例えばホ
ルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ
等の炭素原子１〜６個を有する低級アルカノイル
オキシ基が挙げられ、それらの中で好ましいもの
は炭素原子１〜３個を有するものである。
好適な「HSCNの塩」としては、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例え
ば第一銅塩、鉛塩等の重金属との塩、アンモニウ
ム塩等が挙げられる。
目的化合物〔〕の好ましい実施態様は次のと
おりである。
R1の好ましい実施態様は、ホスフオノ、ジ
（低級）アルコキシホスフオリル、Ｏ−低級アル
キルホスフオノ、ジアミノホスフオリル、（アミ
ノ）（ヒドロキシ）ホスフオリルまたは（低級ア
ルコキシ）（モルホリノ）ホスフオリル；
R2の好ましい実施態様は、低級アルキルまた
は低級アルケニル；
R3の好ましい実施態様は、式：
（式中、Ｘは水素、ハロゲンまたは低級アルコキ
シを意味する）
で示される基または式：
（式中、R4は低級アルキルを意味する）
で示される基；
Ｙの好ましい実施態様はＮまたはCHである。
目的化合物〔〕の製造法を、以下詳細に説明
する。
方法１
目的化合物〔〕またはその塩類は、化合物
〔〕またはそのカルボキシ基における反応性誘
導体またはその塩類を、化合物〔〕またはその
アミノ基における反応性誘導体またはその塩類に
作用させることにより製造することができる。
化合物〔〕のアミノ基における好適な反応性
誘導体としては、アミド化に用いる慣用の反応性
誘導体、例えば、化合物〔〕とカルボニル化合
物との反応によつて生成したシツフの塩基型のイ
ミノ基もしくはそのエナミン型互変異性体；ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチル
シリルアセトアミド等のようなシリル化合物と化
合物〔〕との反応によつて生成したシリル誘導
体；化合物〔〕と三塩化リンまたはホスゲンと
の反応によつて生成した誘導体等が挙げられる。
化合物〔〕の好適な塩類としては、例えば酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、
または、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩等の無機酸塩のような酸付加塩；
例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等の金属塩；
アンモニウム塩；
例えばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
化合物〔〕のカルボキシ基における好適な反
応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水
物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。
その好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；例
えばジアルキルリン酸、フエニルリン酸、ジフエ
ニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン
酸等の置換されたリン酸、ジアルキル亜リン酸、
亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、例えば
ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−
エチル酪酸、酢酸またはトリクロロ酢酸等の脂肪
族カルボン酸、例えばメタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、プロパンスルホン酸等のアルカンス
ルホン酸または例えば安息香酸等の芳香族カルボ
ン酸との混合酸無水物；対称型無水物；イミダゾ
ール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テト
ラゾールとの活性アミド；または例えばシアノメ
チルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチ
ルイミノメチルル〔（CH3）2−2N+＝CH−〕エス
テル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、
ｐ−ニトロフエニルエステル、２，４−ジニトロ
フエニルエステル、トリクロロフエニルエステ
ル、ペンタクロロフエニルエステル、メシルフエ
ニルエステル、フエニルアゾフエニルエステル、
フエニルチオエステル、ｐ−ニトロフエニルチオ
エステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキ
シメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリ
ジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリ
ルチエオスチル、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒド
ロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピ
リドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒ
ドロキシフタールイミドまたは１−ヒドロキシ−
６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾールとのエス
テル等の活性エステル等が挙げられる。これらの
反応性誘導体は、使用される化合物〔〕の種類
に従つてそれらの中から任意に選択することがで
きる。
化合物〔〕の塩類としては、アルカリ金属塩
類、例えばナトリウム塩、カリウム塩、またはア
ルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマ
グネシウム塩のような無機塩基との塩類、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、ピリジンのよう
な有機塩基との塩等が挙げられる。
反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化
エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、ピリジンのような慣用の溶媒中
で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
であれば、その他のいかなる溶媒中でも行なうこ
とができる。これらの溶媒中、親水性溶媒は水と
混合して用いてもよい。
化合物〔〕を遊離酸の形で使用する場合、好
ましくは、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド；Ｎ−シクロヘキシル−N′−モルホリノエ
チルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−
N′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カル
ボジイミド；Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボジイミド；
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エ
チル−N′−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド；Ｎ，Ｎ−カルボニルビス（２−メチ
ルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン；ジフエニルケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；ポ
リリン酸エチル；プリリン酸イソプロピル；ジエ
チルホスフオロクロリダイト；オキシ塩化リン；
三酸化リン；五塩化リン；塩化チオニル；塩化オ
キザリル；トリフエニルホフイン；Ｎ−エチル−
７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウムフルオ
ロボレート；Ｎ−エチル−５−フエニルイソオキ
サゾリウム−3′−スルホネート；１−（ｐ−クロ
ロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−1H
−ベンゾトリアゾール；いわゆるビルスマイヤー
試薬、例えばジメチルホルムアミドと塩化チオニ
ルまたはホスゲンとの反応によつて生成した（ク
ロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド、
ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リン酸等との
反応によつて生成した化合物等のような慣用の縮
合剤の存在下に反応を行なう。
反応はまた、アルカリ金属水酸化物、アルカリ
金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ
金属酢酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリ
ジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ
−ジ（低級）アルキルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジ（低級）アルキルアニリン等のような後に例示
する無機または有機塩基の存在下に行なつてもよ
い。塩基または縮合剤が液体である場合には、こ
れを溶媒として使用してもよい。反応温度は特に
限定されず、通常は冷却下または常温で反応が行
なわれる。
この反応では、目的化合物〔〕のシン異性体
は、好ましくは化合物〔〕を原料化合物〔〕
のシン異性体と反応させることによつて得られ、
また化合物〔〕のR1のハロホスフオリル、ジ
（低級）アルコキシホスフオリル、Ｏ−低級アル
キルホスフオノ、ジアミノホスフオリル、（アミ
ノ）（ヒドロキシ）ホスフオリル、（低級アルコキ
シ）（アミノ）ホスフオリルまたは（低級アルコ
キシ）（モルホリノ）ホスフオリル、とりわけジ
ハロホスフオリル基は、反応中または反応の後処
理過程で「ホスフオノ基」に変わつて、R1がホ
スフオノ基である化合物〔〕が得られてもよ
く、この場合もまたこの発明の範囲内に包含され
る。
方法２
化合物〔ｂ〕またはその塩類は、化合物〔
ａ〕またはその塩類をホスフオノ基の保護基の脱
離反応に付すことによつて製造することができ
る。
化合物〔ａ〕または〔ｂ〕の好適な塩類
は、化合物〔〕について例示したものと同じも
のを使用することができる。
この脱離反応は、例えば、化合物〔ａ〕また
はその塩類を、例えば臭化トリメチルシリル、ヨ
ウ化トリメチルシリル、塩化トリメチルシリル等
のハロゲン化トリアルキルシリル、例えばヨウ化
ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等
のハロゲン化アルカリ金属、例えばチオシアン酸
ナトリウム、チオシアン酸カリウム等のチオシア
ン酸アルキル金属等と反応させることによつて行
なうことができる。
反応は好ましくは、塩化メチレン、ジメチルア
セトアミドのような溶媒中で行なわれるが、反応
に悪影響を及ぼさない有機溶媒であればいかなる
溶媒中でも行なうことができる。反応温度はとく
に限定されず、通常は冷却下、常温ないしは若干
加温する程度の温和な条件下に反応が行なわれ
る。
方法３
化合物〔ｅ〕またはその塩類は、化合物〔
ｄ〕またはその塩類を加水分解反応に付すことに
よつて製造することができる。
この加水分解反応には酸等を用いる方法があ
る。
好適な酸としては、有機酸または無機酸が挙げ
られ、例えばギ酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ベ
ンゼンスルホン酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、塩酸等がその例であるが、好ましい酸は、例
えば、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等である。
反応に適した塩は加水分解すべき基の種類によつ
て選択される。
この反応は溶媒を用いて、あるいは用いずに行
なわれる。好適な溶媒としては、慣用の有機溶
媒、水またはそれらの混合物が挙げられる。トリ
フルオロ酢酸を使用する場合、アニソールの存在
下に脱離反応を行なうことが好ましい。
原料化合物〔〕の製造法を以下詳細に説明す
る。
製造法Ａ
化合物〔〕またはその塩塩類は、化合物
〔〕またはそのカルボキシ基における反応性誘
導体またはその塩類を、エステル化反応に付すこ
とによつて製造することができる。
化合物〔〕の好適な塩類としては、化合物
〔〕について例示したものを挙げることができ、
化合物〔〕の塩類としては、化合物〔〕につ
いて例示した酸付加塩を挙げることができる。
化合物〔〕のカルボキシ基における好適な反
応性誘導体としては、化合物〔〕について例示
したものを挙げることができる。
このエステル化反応に使用すべきエステル化剤
としては式：
（R5）2SO4，R5a−N2またはR5−Ｘ
（式中、R5は前と同じ意味であり、R5aはR5から
水素を脱離した基、Ｘはヒドロキシまたはハロゲ
ンをそれぞれ意味する）
で示される化合物が挙げられる。
好適なハロゲンとしては塩類、臭素、ヨウ素ま
たはフツ素が挙げられる。
式：（R5）2SO4またはR5−Ｘで示されるエステ
ル化剤を使用する反応は通常、水、アセトン、塩
化メチレン、エタノール、エーテル、ジメチルホ
ルムアミドのような溶媒中で行なわれるが、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、その他のい
かなる溶媒中でも行なうことができる。
この反応は好ましくは、前述の無機塩基もしく
は有機塩基のような塩基の存在下に行なわれる。
反応温度は特に限定されず、通常は冷却下から
溶媒の沸点周辺の温度までの加熱下の範囲で反応
が行なわれる。
式：R5a−N2で示されるエステル化剤を使用す
る反応は通常、エーテル、テトラヒドロフラン等
のような溶媒中で行なわれる。
反応温度は特に限定されず、通常は冷却下また
は常温で反応が行なわれる。
製造法ＢおよびＤ
化合物〔〕または化合物〔〕またはそのカ
ルボキシ基における反応性誘導体またはその塩類
は、化合物〔〕またはその塩類、または化合物
〔〕またはそのカルボキシ基における反応性誘
導体またはその塩類を、それぞれアミノ基へのホ
スフオノ基またはジハロホスフオリル、ジ（低
級）アルコキシホスフオリル、Ｏ−低級アルキル
ホスフオノ、ジアミノホスフオリル、（アミノ）
（ヒドロキシ）ホスフオリル、（低級アルコキシ）
（アミノ）ホスフオリルまたは（低級アルコキシ）
（モルホリノ）ホスフオリルの導入反応に付すこ
とによつて製造することができる。
化合物〔〕のカルボキシ基における好適な反
応性誘導体としては、化合物〔〕について例示
したものが挙げられる。
この導入反応に使用すべき好適な導入剤として
は、例えば三塩化リン、五塩化リン等のハロゲン
化リン、オキシ塩化リン等が挙げられる。
この反応は通常、例えば塩化メチレン、塩化エ
チレン等のハロゲン化アルキレン、トルエン等の
ような溶媒中で行なわれる。
反応温度は特に限定されず、通常は冷却下、常
温ないし加温下に反応が行なわれる。
この反応においては、化合物〔〕または
〔〕を例えばハロゲン化リン等の上記導入剤と
反応させることによつて得られた、R1がジハロ
ホスフオリル基である反応混合物は、さらに水で
処理してR1がホスフオノ基である化合物〔〕
または〔〕として得てもよく、また同じ反応混
合物をさらに例えばメタノール、エタノール等の
アルカノールのようなアルコール等で処理して、
R1がエステル化されたホスフオノ基である化合
物〔〕または〔〕を得てもよい。R1がジハ
ロホスフオリル基である化合物〔〕または
〔〕の反応生成物は上述の反応混合物から慣用
の単離法によつて得られ、次の工程の反応に使用
されうることはもちろんである。
化合物〔〕のカルボキシ基が反応中にその反
応性誘導体に変化する場合も、この反応の範囲内
に包含される。
製造法Ｃ
化合物〔〕またはその塩類は、化合物〔〕
を脱エステル化反応に付すことによつて製造する
ことができる。
好適な化合物〔〕の塩類としては、化合物
〔〕について例示したものを挙げることができ
る。
この反応は加水分解、還元等の常法によつて行
なうことができる。加水分解は好ましくは塩基ま
たは酸の存在下に行なわれる。好適な塩基として
は、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類
金属、上記金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素
塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン
等のトリアルキルアミン、ピコリン、１，５−ジ
アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン、１，４
−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン、１，８−
ジアジビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−７等のよ
うな無機塩基および有機塩基が挙げられる。好適
な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、塩酸、臭化水
素酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。トリフルオ
ロ酢酸は、例えばアニソール等の陽イオン捕捉剤
の存在下に使用することが好ましい。
反応は通常、水、塩化メチレン、テトラヒドロ
フラン、例えばメタノール、エタノール等のアル
コール、またはそれらの混合物中で行なわれる
が、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、そ
の他のいかなる溶媒中でも行ないうる。液体状の
塩基または酸も溶媒として使用することができ
る。反応温度は特に限定されず、通常は冷却下な
いし加温下の範囲で反応が行なわれる。
還元は好ましくは、４−ニトロベンジル、２−
ヨウ化エチル、２，２，２−トリクロロエチル等
のようなエステル部分の脱離に適用することがで
きる。脱エステル反応に適用されうる還元法とし
ては、例えば亜鉛、亜鉛アマルガム等の金属、ま
たは例えば塩化第一クロム、酢酸第一クロム等の
クロム化合物塩と、例えば酢酸、プロピオン酸、
塩酸等の有機もしくは無機酸との組合わせを用い
る還元法；および例えばパラジウム−炭素等の常
用の金属触媒の存在下における接触還元が挙げら
れる。
原料化合物〔ａ〕の製造法を、以下詳細に説
明する。
製造法
化合物〔ａ〕は、化合物〔〕またはその塩
類を、アミノ基へのジハロホスフオリル基の導入
反応に付すことにより製造することができる。
この反応は製造法ＢおよびＤの方法に準じて行
なうことができる。
製造法Ｊ
化合物〔ｂ〕は、化合物〔ａ〕を、「ジハ
ロホスフオリル基」のジ（低級）アルコキシホス
フオリル、Ｏ−低級アルキルホスフオノ、ジアミ
ノホスフオリル、（アミノ）（ヒドロキシ）ホスフ
オリル、（低級アルコキシ）（アミノ）ホスフオリ
ルまたは（低級アルコキシ）（モルホリノ）ホス
フオリルへの変換反応に付すことにより製造する
ことができる。
この変換反応は、化合物〔ａ〕をエステル化
および／またはアミド化反応に付すことによつて
行なうことができる。
このエステル化反応は、化合物〔ａ〕をアル
コールと反応させることにより行なうことができ
る。
好適なアルコールとしては、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール等の
アルコール等が挙げられる。
アミド化反応は、化合物〔ａ〕をアミンと反
応させることにより行なうことができる。
好適なアミンとしては、アンモニア、例えばメ
チルアミン、エチルアミン等の第一級アミン、例
えばモルホリ牢、ジメチルアミン等の第二級アミ
ン等が挙げられる。
このエステル化反応またはアミド化反応は通
常、例えば塩化メチレン、塩化エチレン等のハロ
ゲン化アルキレ牢、テトラヒドロフラン、水のよ
うな溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも
行なうことができる。
反応温度は特に限定されず、通常は冷却下また
は常温で反応が行なわれる。
製造法Ｋ
化合物〔ａ〕またはその塩類は、化合物〔
ｂ〕を脱エステル化反応に付すことにより製造す
ることができる。
この反応は製造法Ｃの方法に準じて行なうこと
ができる。
原料化合物〔ａ〕の製造法を、以下詳細に説
明する。
製造法ＥおよびＧ
化合物〔〕またはその塩類あるいは化合物
〔XII〕またはその塩類は、化合物〔〕またはそ
の塩類を、化合物〔〕、または化合物〔XI〕の
塩と、それぞれ反応させることによつて製造する
ことができる。
化合物〔〕、〔〕および〔XII〕の好適な塩類
としては、化合物〔〕について例示したものを
挙げることができる。
この反応は通常、例えば酢酸、トリフルオロ酢
酸等のアルカン酸、ジメチルホルムアミド、ニト
ロメタン、アセトニトリルのような溶媒中で行な
われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれ
ば、その他のいかなる溶媒中でも行なうことがで
きる。
この反応は、例えばトリフルオロメタンスルホ
ン酸、クロロスルホン酸等のスルホン酸等の存在
下に行なうことが望ましい。
反応温度は特に限定されず、通常は冷却下から
常温の範囲で反応が行なわれる。
製造法ＦおよびＨ
化合物〔ａ〕またはその塩類は、化合物
〔〕またはその塩類あるいは化合物〔XII〕また
はその塩類を、化合物〔〕またはその塩類とそ
れぞれ反応させることによつて製造することがで
きる。
化合物〔〕および〔XII〕の好適な塩類として
は、化合物〔〕について例示したものと同じも
のを使用することができる。
化合物〔〕の好適な塩類としては、化合物
〔〕について例示した酸付加塩を挙げることが
できる。
この反応は水、リン酸塩緩衝液、アセトン、ク
ロロホルム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、
塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、ジ
メチルホルミアミド、メタノール、エタノール、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホ
キシドのような溶媒中で行なうことができるが、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他の
いかなる有機溶媒中でも行なうことができる。溶
媒中、新水性溶媒は水と混合して用いてもよい。
反応は好ましくは中性付近の溶媒中で行なわれ
る。化合物〔〕または〔XII〕が酸の塩の形で使
用される場合には、反応円塩基の存在下に行なつ
てもよく、塩基の例としてはアルカリ金属水酸化
物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素
塩のような無機塩基、トリアルキルアミンのよう
な有機塩基等が挙げられる。反応温度は特に限定
されず、通常は冷却下、常温、加温下または加熱
下に反応が行なわれる。
このようにして方法１〜３により上記のように
得られた化合物は、常法により塩類に導いてもよ
い。
この発明の目的化合物〔〕は高い抗菌活性を
示し、グラム陽性およびグラム陰性病原菌を含む
多数の微生物の増殖を抑制する。
目的化合物〔〕を医薬として用いる場合は、
医薬上許容される塩の形で用いてもよい。
この発明のセフエム化合物〔〕またはその塩
類は、治療を目的として投与されるに際し、この
化合物に医薬ととして許容しうる媒体、例えば経
口、非経口もしくは外用投与に適した有機もしく
は無機、固体または液体の賦形剤を混和した製剤
の形で使用される。このような製剤としては、カ
プセル、錠剤、顆粒剤、軟膏、坐剤等の固体状製
剤、または溶剤液、懸濁剤もしくは乳剤等の液剤
がある。さらに所望により前記製剤中に補助剤、
安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、緩衝剤、その他
の慣用添加剤等を含有させることもできる。
有効化合物の投与量は患者の年令および症状に
応じても変動するが、この発明の化合物の平均的
な１回の投与量としては、約50mg、100mg、250mg
および500mgの量が多くの病原菌により誘起され
る感染症の治療に有効である。一般に日用量とし
ては１mgないし約1000mg或はそれ以上の量が投与
されうる。
この発明の目的化合物〔〕は、水に難溶性
の、対応する遊離アミノチアジゾリル化合物また
はチアゾリル化合物（すなわち、R1−NHがアミ
ノ基を意味する）と比較して、水に対してより大
きな溶解度を有するという特徴があり、かつR1
なる基が生理条件で切断されて対応する遊離アミ
ノチアジアゾリル化合物またはチアゾリル化合物
を生成しうるという長所を有するという点で特徴
的である。
すなわち、この発明の目的は、水に難溶性の対
応するアミノチアジアゾリル化合物またはアミノ
チアゾリル化合物を、より易溶性の形で提供する
ことにある。
以下、目的化合物〔〕の有用性を示すため
に、この発明の代表的化合物の抗菌活性試験の結
果を示す。
試験法
試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法によ
つて求めた。
トリプチケース・ソーイ・ブロス（菌数108
個／ml）中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳
をハート・インフユージヨン・アガー（HI−寒
天）に接種した。この培地には抗菌剤が各濃度で
含まれており、37℃で20時間培養した後最低発育
阻止濃度（MIC）を測定した。（単位：μｇ／
ml）
試験化合物
７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホス
フオノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）
試験結果[Table] Reactive derivatives or their salts
(In the formula, R 1 , R 2 and Y each have the same meaning as before, R 6 is the ester moiety of the esterified carboxy group represented by the group represented by the formula: -COOR 5 , and R 1c is the dihalogen Phosphoryl, R 1d is di(lower)alkoxyphosphoryl, O-lower alkylphosphono, diaminophosphoryl, (amino)
(hydroxy)phosphoryl, (lower alkoxy)
(amino)phosphoryl or (lower alkoxy)
(morpholino) phosphoryl respectively). Furthermore, the compound [] can be produced by the following method. (In the formula, Z means an acid residue, R 6 means lower alkyl, and R 3a means lower alkyl, pyridinio which may have halogen or lower alkoxy, respectively). Target compounds [], [a], [B], [d) and [e] and starting compounds [], [a],
Regarding [], [], [], [a] and [b], the target compound and the starting compound include syn isomers, anti-isomers and mixtures thereof. For example, if we explain the target compound [ ], the syn isomer has the following formula: (In the formula, R 1 , R 2 and Y each have the same meaning as before) One geometric isomer having a partial structure represented by is meant, and the anti-isomer is the following formula: (In the formula, R 1 , R 2 and Y each have the same meanings as before.) It means another geometric isomer having the partial structure shown below. For compounds other than the above compound [], the syn isomer is the same as the geometric isomer explained for the compound []. Furthermore, the target compound [] and [b]
Regarding, when R 1 of the compound [] is a phosphono group (that is, the same as the compound [b]), the compound [b] has the formula: (wherein R 2 , R 3 and Y each have the same meanings as before), and both compound [b] and compound [c] are included within the scope of this invention. In this specification, compounds [b) and [c] both refer to one of their formulas for convenience, i.e., the formula: It is shown using Suitable salts of the target compound [ ] are conventional non-toxic salts, such as metal salts of alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts. , ammonium salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, N,
Examples include salts with organic bases such as N'-dibenzylethylenediamine salts. In the foregoing and following description of this specification, pertinent examples and explanations of the various definitions falling within the scope of this invention are set forth in detail below. "Lower" means 1 carbon atom unless otherwise specified.
〜6 pieces. Suitable "dihalophosphoryl" includes, for example, dichlorophosphoryl. Suitable “di(lower)alkoxyphosphoryl”
Examples include dimethoxyphosphoryl, diethoxyphosphoryl, dipropoxyphosphoryl, and the like. Suitable "O-lower alkylphosphono" includes, for example, O-methylphosphono, O-ethylphosphono, and the like. Suitable "(lower alkoxy)(amino)phosphoryl" includes, for example, (methoxy)(amino)
Examples include phosphoryl, (ethoxy)(amino)phosphoryl, and the like. Suitable "(lower alkoxy)(morpholino)phosphoryl" includes, for example, (methoxy)(morpholino)phosphoryl, (ethoxy)(morpholino)phosphoryl, and the like. Suitable "saturated or unsaturated lower aliphatic hydrocarbon groups" include lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, and the like. Suitable "lower alkyls" are those having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, tert-pentyl,
Preferred alkyls are those having 1 to 4 carbon atoms, including hexyl and the like. Suitable "lower alkenyl" has 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include vinyl, allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 3-pentenyl, etc., and preferred ones are 2-6 carbon atoms. Alkenyl having ~4 carbon atoms. Suitable "lower alkynyl" has 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-pentynyl, 3-hexynyl, etc., but preferably 2 to 6 carbon atoms. ~4 pieces. Suitable "halogens" include chlorine, bromine, iodine or fluorine. Suitable "lower alkoxy" has 1 to 6 carbon atoms, examples of which include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiary-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc., and preferred ones is carbon atom 1
~4 pieces. Suitable ester moieties of the esterified carboxy group represented by the formula: -COOR 5 include, for example, methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, tertiary butyl ester, pentyl ester,
Lower alkyl esters such as tertiary pentyl ester and hexyl ester; Lower alkenyl esters such as vinyl esters and allyl esters; Lower alkynyl esters such as ethynyl ester and propynyl ester; For example, 2-iodide ethyl ester, 2,
Mono (or di or tri)-halo (lower) alkyl esters such as 2,2-trichloroethyl ester; al (lower) alkyl esters such as benzyl ester, 4-methoxybenzyl ester, 4-nitrobenzyl ester , phenethyl ester, triethyl ester, diphenyl methyl ester, bis(methoxyphenyl)
Phenyl (lower) optionally substituted with one or more suitable substituents such as methyl ester, 3,4-dimethoxybenzyl ester, 4-hydroxy-3,5-di-tertiary butylbenzyl ester, etc. Examples include alkyl esters. Suitable "acid residues" include such as acyloxy, halogens as described above, azide, and the like. Suitable "acyloxy groups" include, for example, lower alkanoyloxy groups having 1 to 6 carbon atoms, such as formyloxy, acetoxy, propionyloxy, etc., among which preferred ones have 1 to 3 carbon atoms. It is something. Suitable "HSCN salts" include, for example, alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, salts with heavy metals such as cuprous salts and lead salts, and ammonium salts. Preferred embodiments of the target compound [] are as follows. Preferred embodiments of R 1 are phosphono, di(lower)alkoxyphosphoryl, O-lower alkylphosphono, diaminophosphoryl, (amino)(hydroxy)phosphoryl or (lower alkoxy)(morpholino)phosphoryl; R 2 Preferred embodiments of R 3 are lower alkyl or lower alkenyl; preferred embodiments of R 3 are of the formula: (In the formula, X means hydrogen, halogen or lower alkoxy) A group or formula represented by: (In the formula, R 4 means lower alkyl.) A preferred embodiment of Y is N or CH. The method for producing the target compound [] will be explained in detail below. Method 1 The target compound [ ] or its salts can be produced by reacting the compound [ ] or its reactive derivative at the carboxy group or its salt with the compound [ ] or its reactive derivative at the amino group or its salt. can. Suitable reactive derivatives of the amino group of the compound [] include conventional reactive derivatives used for amidation, such as Schiff's base-type imino group produced by the reaction of the compound [] with a carbonyl compound, or its imino group. Enamine-type tautomer; silyl derivative produced by the reaction of a silyl compound such as bis(trimethylsilyl)acetamide, trimethylsilylacetamide, etc. with the compound [ ]; a silyl derivative produced by the reaction of the compound [ ] with phosphorus trichloride or phosgene; Examples include derivatives produced by Suitable salts of the compound [] include organic acid salts such as acetate, maleate, tartrate, benzenesulfonate, and toluenesulfonate;
or, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate,
Acid addition salts such as inorganic acid salts such as phosphates; Metal salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts; Ammonium salts; Organic amine salts such as triethylamine salts, dicyclohexylamine salts, etc. It will be done. Suitable reactive derivatives of the carboxy group of the compound [] include acid halides, acid anhydrides, activated amides, active esters, and the like.
Preferred examples include acid chlorides; acid azides; substituted phosphoric acids such as dialkyl phosphoric acid, phenyl phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, halogenated phosphoric acid; dialkyl phosphorous acids;
Sulfite, thiosulfate, sulfuric acid, alkyl carbonates such as pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-
Mixed acid anhydrides with aliphatic carboxylic acids such as ethylbutyric acid, acetic acid or trichloroacetic acid, alkanesulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propanesulfonic acid or aromatic carboxylic acids such as benzoic acid; symmetrical Anhydrides; activated amides with imidazole, dimethylpyrazole, triazole, tetrazole; or e.g. cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, dimethyliminomethyl [(CH 3 ) 2 −2N + =CH−] ester, vinyl ester, propargyl ester ,
p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, mesyl phenyl ester, phenylazophenyl ester,
Phenylthioester, p-nitrophenylthioester, p-cresylthioester, carboxymethylthioester, pyranyl ester, pyridyl ester, piperidyl ester, 8-quinolylthiostyl, or N,N-dimethylhydroxyamine, 1- Hydroxy-2-(1H)-pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide or 1-hydroxy-
Examples include active esters such as esters with 6-chloro-1H-benzotriazole. These reactive derivatives can be arbitrarily selected from among them according to the type of compound [] used. Salts of the compound [] include alkali metal salts, such as sodium salts, potassium salts, or alkaline earth metal salts, salts with inorganic bases such as calcium salts or magnesium salts, and organic salts such as trimethylamine, triethylamine, and pyridine. Examples include salts with bases. The reaction is usually carried out using water, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate,
The reaction is carried out in conventional solvents such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, and pyridine, but it can be carried out in any other solvent that does not adversely affect the reaction. Among these solvents, a hydrophilic solvent may be used in combination with water. When compound [] is used in the form of a free acid, it is preferably N,N-dicyclohexylcarbodiimide; N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide; N-cyclohexyl-
N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimide;N,N-diethylcarbodiimide;
N,N-diisopropylcarbodiimide;N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide;N,N-carbonylbis(2-methylimidazole); pentamethyleneketene-N-
Cyclohexylimine; diphenylketene-N-
Cyclohexylimine; ethoxyacetylene; ethyl polyphosphate; isopropyl pyrophosphate; diethyl phosphorochloridite; phosphorus oxychloride;
Phosphorus trioxide; Phosphorus pentachloride; Thionyl chloride; Oxalyl chloride; Triphenylphofin; N-ethyl-
7-Hydroxybenzisoxazolium fluoroborate; N-ethyl-5-phenyl isoxazolium-3'-sulfonate; 1-(p-chlorobenzenesulfonyloxy)-6-chloro-1H
- benzotriazoles; so-called Vilsmeier reagents, e.g. (chloromethylene)dimethylammonium chloride produced by the reaction of dimethylformamide with thionyl chloride or phosgene;
The reaction is carried out in the presence of a conventional condensing agent such as a compound formed by the reaction of dimethylformamide with phosphoric acid oxychloride or the like. The reaction also includes alkali metal hydroxides, alkali metal bicarbonates, alkali metal carbonates, alkali metal acetates, tri(lower)alkylamines, pyridine, N-(lower)alkylmorpholines, N,N
-di(lower)alkylbenzylamine, N,N-
The reaction may be carried out in the presence of an inorganic or organic base as exemplified later, such as di(lower)alkylaniline. If the base or condensing agent is liquid, it may be used as a solvent. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or at room temperature. In this reaction, the syn isomer of the target compound [] is preferably converted from the compound [] to the starting compound []
obtained by reacting with the syn isomer of
In addition, R 1 of compound [] is halophosphoryl, di(lower)alkoxyphosphoryl, O-lower alkylphosphono, diaminophosphoryl, (amino)(hydroxy)phosphoryl, (lower alkoxy)(amino)phosphoryl or (lower The alkoxy)(morpholino)phosphoryl group, especially the dihalophosphoryl group, may be converted to a "phosphono group" during the reaction or during the post-treatment process of the reaction, to obtain a compound [] in which R 1 is a phosphono group, This case is also included within the scope of this invention. Method 2 Compound [b] or a salt thereof is a compound [b] or a salt thereof.
a] or a salt thereof can be produced by subjecting it to an elimination reaction of the protecting group of the phosphono group. As suitable salts of compound [a] or [b], the same ones as exemplified for compound [] can be used. This elimination reaction can be carried out, for example, by converting compound [a] or its salts into trialkylsilyl halides such as trimethylsilyl bromide, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl chloride, etc., such as sodium iodide, potassium iodide, sodium bromide, etc. This can be carried out by reacting with an alkali metal halide, for example, an alkyl metal thiocyanate such as sodium thiocyanate and potassium thiocyanate. The reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride or dimethylacetamide, but can be carried out in any organic solvent that does not adversely affect the reaction. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under mild conditions such as cooling, room temperature, or slightly warming. Method 3 Compound [e] or its salts are compound [e] or its salts.
d] or its salts to a hydrolysis reaction. For this hydrolysis reaction, there is a method using an acid or the like. Suitable acids include organic or inorganic acids, such as formic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, nitric acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, etc. Preferred acids include, for example: , formic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, etc.
Suitable salts for the reaction are selected depending on the type of group to be hydrolyzed. This reaction is carried out with or without a solvent. Suitable solvents include conventional organic solvents, water or mixtures thereof. When using trifluoroacetic acid, it is preferable to carry out the elimination reaction in the presence of anisole. The method for producing the raw material compound [] will be explained in detail below. Production method A Compound [ ] or its salt salts can be produced by subjecting compound [ ] or its reactive derivative at the carboxyl group or its salt to an esterification reaction. Suitable salts for compound [] include those exemplified for compound [],
Examples of the salts of the compound [] include the acid addition salts exemplified for the compound []. Suitable reactive derivatives for the carboxy group of compound [] include those exemplified for compound []. The esterifying agent to be used in this esterification reaction has the formula: (R 5 ) 2 SO 4 , R 5a −N 2 or R 5 −X (wherein R 5 has the same meaning as before, and R 5a Examples include compounds represented by a group in which hydrogen has been removed from R 5 (X means hydroxy or halogen, respectively). Suitable halogens include salts, bromine, iodine or fluorine. Reactions using esterifying agents of the formula: (R 5 ) 2 SO 4 or R 5 -X are usually carried out in a solvent such as water, acetone, methylene chloride, ethanol, ether, dimethylformamide, but The reaction can be carried out in any other solvent as long as it does not adversely affect the reaction. This reaction is preferably carried out in the presence of a base, such as the inorganic or organic bases mentioned above. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out in a range from cooling to heating to a temperature around the boiling point of the solvent. Reactions using esterifying agents of the formula: R 5a -N 2 are usually carried out in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, and the like. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or at room temperature. Production Methods B and D Compound [ ] or a reactive derivative at its carboxyl group, or a salt thereof is a compound [ ] or a salt thereof, or a reactive derivative at its carboxy group, or a salt thereof, respectively. Phosphono group to amino group or dihalophosphoryl, di(lower)alkoxyphosphoryl, O-lower alkylphosphono, diaminophosphoryl, (amino)
(hydroxy)phosphoryl, (lower alkoxy)
(amino)phosphoryl or (lower alkoxy)
It can be produced by subjecting it to a (morpholino)phosphoryl introduction reaction. Suitable reactive derivatives for the carboxy group of compound [] include those exemplified for compound []. Suitable introduction agents to be used in this introduction reaction include, for example, phosphorus halides such as phosphorus trichloride and phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, and the like. This reaction is usually carried out in a solvent such as a halogenated alkylene such as methylene chloride, ethylene chloride, toluene, and the like. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling, room temperature or heating. In this reaction, a reaction mixture in which R 1 is a dihalophosphoryl group, obtained by reacting the compound [ ] or [ ] with the above-mentioned introducing agent such as phosphorus halide, is further treated with water. Compounds in which R 1 is a phosphono group after treatment []
Alternatively, the same reaction mixture may be further treated with an alcohol such as an alkanol such as methanol, ethanol, etc.
A compound [] or [] in which R 1 is an esterified phosphono group may be obtained. The reaction product of the compound [ ] or [ ] in which R 1 is a dihalophosphoryl group can be obtained from the above-mentioned reaction mixture by a conventional isolation method, and can of course be used in the reaction of the next step. It is. A case where the carboxy group of the compound [] is converted into its reactive derivative during the reaction is also included within the scope of this reaction. Production method C The compound [] or its salts are the compound []
It can be produced by subjecting it to a deesterification reaction. Suitable salts of compound [] include those exemplified for compound []. This reaction can be carried out by conventional methods such as hydrolysis and reduction. Hydrolysis is preferably carried out in the presence of a base or acid. Suitable bases include, for example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, hydroxides, carbonates and hydrogen carbonates of the above metals, trialkylamines such as trimethylamine and triethylamine, picoline, etc. , 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene, 1,4
-Diazabicyclo[2.2.2]octane, 1,8-
Inorganic bases and organic bases such as diazibicyclo[5.4.0]undecene-7 and the like can be mentioned. Suitable acids include, for example, organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid. Trifluoroacetic acid is preferably used in the presence of a cation scavenger, such as, for example, anisole. The reaction is usually carried out in water, methylene chloride, tetrahydrofuran, an alcohol such as methanol or ethanol, or a mixture thereof, but it can also be carried out in any other solvent that does not adversely affect the reaction. Liquid bases or acids can also be used as solvents. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out in a range of cooling to heating. The reduction is preferably performed with 4-nitrobenzyl, 2-
It can be applied to the elimination of ester moieties such as ethyl iodide, 2,2,2-trichloroethyl, etc. Reduction methods that can be applied to the deesterification reaction include, for example, using a metal such as zinc or zinc amalgam, or a chromium compound salt such as chromium chloride or chromium acetate, and acetic acid, propionic acid, etc.
Mention may be made of reduction methods using combinations with organic or inorganic acids such as hydrochloric acid; and catalytic reduction in the presence of customary metal catalysts such as palladium on carbon. The method for producing the raw material compound [a] will be explained in detail below. Production method Compound [a] can be produced by subjecting compound [] or a salt thereof to a reaction for introducing a dihalophosphoryl group into an amino group. This reaction can be carried out according to production methods B and D. Production method J Compound [b] is prepared by converting compound [a] into di(lower)alkoxyphosphoryl, O-lower alkylphosphono, diaminophosphoryl, (amino)(hydroxy ) Phosphoryl, (lower alkoxy) (amino) phosphoryl or (lower alkoxy) (morpholino) phosphoryl can be produced by subjecting it to a conversion reaction. This conversion reaction can be carried out by subjecting compound [a] to esterification and/or amidation reaction. This esterification reaction can be carried out by reacting compound [a] with alcohol. Suitable alcohols include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, and the like. The amidation reaction can be carried out by reacting compound [a] with an amine. Suitable amines include ammonia, primary amines such as methylamine, ethylamine, secondary amines such as morpholin, dimethylamine, and the like. This esterification or amidation reaction is usually carried out in a solvent such as a halogenated alkylene gas such as methylene chloride or ethylene chloride, tetrahydrofuran, or water, but any other solvent may be used as long as it does not adversely affect the reaction. It can also be carried out in a solvent. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or at room temperature. Production method K Compound [a] or its salts are compound [a] or its salts.
b] can be produced by subjecting it to a deesterification reaction. This reaction can be carried out according to Production Method C. The method for producing the raw material compound [a] will be explained in detail below. Production methods E and G Compound [] or its salts or compound [XII] or its salts are produced by reacting the compound [] or its salts with the compound [] or the salt of compound [XI], respectively. can do. Suitable salts of compounds [], [] and [XII] include those exemplified for compound []. This reaction is usually carried out in a solvent such as acetic acid, an alkanoic acid such as trifluoroacetic acid, dimethylformamide, nitromethane, acetonitrile, but it may also be carried out in any other solvent as long as it does not adversely affect the reaction. I can do it. This reaction is preferably carried out in the presence of a sulfonic acid such as trifluoromethanesulfonic acid or chlorosulfonic acid. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out at a temperature ranging from cooling to room temperature. Production Methods F and H Compound [a] or its salts can be produced by reacting compound [] or its salts or compound [XII] or its salts with compound [] or its salts, respectively. As suitable salts for compound [] and [XII], the same salts as exemplified for compound [] can be used. Suitable salts for compound [] include the acid addition salts exemplified for compound []. This reaction consists of water, phosphate buffer, acetone, chloroform, acetonitrile, nitrobenzene,
Methylene chloride, ethylene chloride, formamide, dimethylformamide, methanol, ethanol,
Although it can be carried out in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide,
The reaction can be carried out in any other organic solvent as long as it does not adversely affect the reaction. Among the solvents, fresh aqueous solvents may be used in combination with water.
The reaction is preferably carried out in a near neutral solvent. When compound [] or [XII] is used in the form of an acid salt, the reaction may be carried out in the presence of a base; examples of the base include alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, Examples include inorganic bases such as alkali metal hydrogen carbonates, organic bases such as trialkylamines, and the like. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling, at room temperature, under heating, or under heating. The compounds thus obtained as described above by methods 1 to 3 may be converted into salts by conventional methods. The object compounds of this invention [ ] exhibit high antibacterial activity and inhibit the growth of numerous microorganisms, including Gram-positive and Gram-negative pathogenic bacteria. When using the target compound [ ] as a medicine,
It may also be used in the form of pharmaceutically acceptable salts. When administered for therapeutic purposes, the cefem compound of this invention [ ] or its salts may be administered in a pharmaceutically acceptable medium, such as an organic or inorganic solid or liquid suitable for oral, parenteral or topical administration. It is used in the form of a preparation mixed with excipients. Such preparations include solid preparations such as capsules, tablets, granules, ointments, and suppositories, and liquid preparations such as solutions, suspensions, and emulsions. Furthermore, if desired, adjuvants may be added to the formulation.
Stabilizers, wetting agents or emulsifiers, buffering agents, other conventional additives, etc. can also be included. Although the dosage of the active compound will vary depending on the age and condition of the patient, average single doses of the compounds of this invention are approximately 50 mg, 100 mg, and 250 mg.
Amounts of 500 mg and 500 mg are effective in treating infections caused by many pathogenic bacteria. Generally, daily doses of 1 mg to about 1000 mg or more may be administered. The object compound of the present invention [] is more resistant to water than the corresponding free aminothiazizolyl compound or thiazolyl compound (i.e., R 1 -NH means an amino group), which is poorly soluble in water. Characterized by greater solubility and R 1
This group is unique in that it has the advantage that it can be cleaved under physiological conditions to generate the corresponding free aminothiadiazolyl or thiazolyl compound. That is, an object of the present invention is to provide a corresponding aminothiadiazolyl compound or aminothiazolyl compound that is poorly soluble in water in a more easily soluble form. In order to demonstrate the usefulness of the target compound [], the results of an antibacterial activity test of representative compounds of this invention are shown below. Test method In vitro antibacterial activity was determined by the agar plate dilution method described below. Trypticase soy broth (bacteria count 10 8
One platinum loop of each test strain, grown overnight in 1000 g/ml), was inoculated onto heart infusion agar (HI-agar). This medium contained antibacterial agents at various concentrations, and the minimum inhibitory concentration (MIC) was measured after culturing at 37°C for 20 hours. (Unit: μg/
ml) Test compound 7-[2-allyloxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazole-3
-yl)acetamido]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) Test results
【表】
以下この発明を製造例および実施例に従つて説
明する。
製造例 １
２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸
（シン異性体）（10ｇ）のテトラヒドロフラン
（230ml）溶液に、ジフエニルジアゾメタン
（12.76ｇ）を氷浴中冷却、撹拌下に少量ずつ分割
して加え、混合物を室温で２時間撹拌する。この
混合物を結晶析出が始まるまで減圧濃縮し、室温
で一夜放置する。沈殿を取して酢酸エチルで洗
浄し、乾燥して、２−アリルオキシイミノ−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）酢酸ジフエニルメチルエステル（シン異
性体）（5.41ｇ）を得る。融点175〜180℃（分
解）。
液と洗液とを合わせて蒸発乾固する。残渣を
塩化メチレン−ジエチルエーテル（４：１）から
結晶化させて、さらに目的化合物（6.7ｇ）を得、
これをアセトニトリルから再結晶する。
IR（ヌジヨール）：3460，1730，1620，1530，
1260，1150，1015cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：4.71（2H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.05−5.50（2H，ｍ），5.65−6.30
（1H，ｍ），7.06（1H，ｓ），7.40（10H，
ｓ），8.22（2H，ブロード ｓ）
製造例 ２
五塩化リン（3.74ｇ）の塩化メチレン（43ml）
***液に、２−アリルオキシイミノ−２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）酢酸ジフエニルメチルエステル（シン異性
体）（3.94ｇ）を−20℃で撹拌下に加える。この
混合物にピリジン（2.37ｇ）を氷−アセトン浴中
−22℃以下の温度に冷却しながら、撹拌下に滴下
し、さらに氷−塩浴中−９〜−５℃で１時間撹拌
を続ける。混合物を−35℃に冷却し、ピリジン
（6.16ｇ）をこれに加え、この混合物にメタノー
ル（5.5ml）の塩化メチレン（36ml）溶液を−12
℃以下で滴下する。混合物を−10℃〜０℃で10分
間撹拌し、０〜15℃でさらに10分間撹拌する。反
応混合物に冷水（70ml）を加え、有機層を分取
し、水（100ml）および塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄した後、蒸発乾固する。残つた油状物を
シリカゲル（140ｇ）を用いるカラムクロマトグ
ラフイーに付し、ベンゼン／酢酸エチル〔２／１
〜１／２）で溶出する。目的化合物を含む画分を
合わせ、蒸発乾固して、２−アリルオキシイミノ
−２−〔５−ジメトキシホスフオリルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル〕酢酸ジフエ
ニルメチルエステル（シン異性体）（2.90ｇ）を
油状物として得る。この油状物を冷蔵庫中に一夜
放置すると結晶化する。融点91〜95℃。
IR（フイルム）：3500，3100−2800，1750，1590，
1530，1450，1390，1280−1230，1185，
1115，1070−1010cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：3.75（6H，ｄ，Ｊ＝12
Hz），4.75（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.0−5.5
（2H，ｍ），5.65−6.26（1H，ｍ），7.07
（1H，ｓ），7.37（10H，ｓ）
元素分析，C22H23N4O6Pとして：
計算値：Ｃ：52.59，Ｈ：4.61，Ｎ：11.15
実測値：Ｃ：52.44，Ｈ：4.83，Ｎ：10.79
製造例 ３
２−アリルオキシイミノ−２−（５−ジメトキ
シホスフオリルアミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル〕酢酸ジフエニルメチルエステル
（シン異性体）（4.0ｇ）およびアニソール（10ml）
の塩化メチレン（10ml）溶液に、トリフルオロ酢
酸（22ml）を氷−塩浴中−２℃以下で撹拌下に滴
下し、−８〜−２℃で20分間撹拌を継続する。反
応混合物の溶媒を減圧下に留去し、残つた油状物
を酢酸エチル（60ml）と水（50ml）との混液に溶
解して、炭酸水素ナトリウム水溶液でPH６に調整
する。水層を分取し、酢酸エチル（60ml）を加え
ながら6N塩酸でPH１に調整する。有機層を分取
し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層と抽出
液とを合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固す
る。酢酸エチル（８ml）を残渣に加えて溶解した
液に、酢酸ナトリウム（0.98ｇ）のメタノール
（25ml）溶液を加え、混合物を蒸発乾固する。残
渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕して、２−
アリルオキシイミノ−２−〔５−ジメトキシホス
フオリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル〕酢酸ナトリウム（シン異性体）（2.67
ｇ）を得る。融点131〜137℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3420，3100，1690，1670，
1615，1530cm-1
NMR（D2O，δ）：3.92（6H，ｄ，Ｊ＝12Hz），
4.80（2H，ｍ），5.18−5.70（2H，ｍ），5.70
−6.48（1H，ｍ）
製造例 ４
製造例１の方法に準じて、下記化合物を得る。
２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸ジフエ
ニルメチルエステル（シン異性体）、融点193〜
196.5℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3460，1735，1610，1530，
1500cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），4.23（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），7.10（1H，
ｓ），7.3（10H，ｍ），8.27（2H，ｓ）
製造例 ５
製造例２の方法に準じて、下記化合物を得る。
２−エトキシイミノ−２−〔５−ジメトキシホ
スフオリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル〕酢酸ジフエニルメチルエステル（シ
ン異性体）、融点128〜130℃。
IR（ヌジヨール）：3070，1750，1590，1530，
1450，1390，1250，1240，1185，1140，
1110，1095，1060，1040cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：1.18（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），3.68（6H，ｄ，Ｊ＝11Hz），4.20（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），7.00（1H，ｓ），7.30
（10H，ｓ），10.6−11.5（1H，ブロード
ｓ）
製造例 ６
製造例３の方法に準じて、下記化合物を得る。
２−エトキシイミノ−２−〔５−ジメトキシホ
スフオリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル〕酢酸ナトリウム（シン異性体）、融
点142〜148.5℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3500，3430，2700，1670，
1610，1530，1400，1280，1270，1180，
1145，1110，1050，1030cm-1
NMR（D2O，δ）：1.34（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
3.90（6H，ｄ，Ｊ＝12Hz），4.31（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz）
実施例 １
２−アリルオキシイミノ−２−〔５−ジメトキ
シホスフオリルアミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル〕酢酸ナトリウム（シン異性体）
（358.5mg）および炭酸水素ナトリウム（42mg）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（3.6ml）中懸濁
液に、メタンスルホニルクロリド（172mg）を氷
浴中冷却、撹拌下に滴下し、同温でさらに1.5時
間撹拌する。一方別に、７−アミノ−３−（１−
ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート・ジ塩酸塩（400mg）とトリメチルシ
リルアセトアミド（２ｇ）との塩化メチレン（４
ml）中混合物を室温で撹拌して得る溶液を−30℃
に冷却する。この混合物を前記で製造した活性化
混合物に加え、この混合物を−20〜−15℃で30分
間撹拌し、次いで−15〜０℃でさらに20分間撹拌
する。混合物を炭酸水素ナトリウム６％水溶液
（５ml）中に注ぎ、6N塩酸でPH３に調整し、蒸留
して塩化メチレンを回収する。残つた水溶液を水
で72mlに希釈し、非イオン性吸着樹脂、「ダイヤ
イオンHP−20」（商標：三菱化成工業(株)製）（36
ml）を用いるカラムクロマトグラフイーに付す。
カラムを水洗した後、30％水性メタノールおよび
40％水性メタノールで順次に溶出する。目的化合
物を含む画分を集め、減圧蒸留によりメタノール
を回収し、凍結乾燥して、７−〔２−アリルオキ
シイミノ−２−（５−ジメトキシホスフオリルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
アセトアミド〕−３−（１−ピリジニオメチル）−
３−セフエム−４−カルボキシレート（シン異性
体）（379mg）を得る。融点157〜165℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3350，3200，1770，1670，
1610，1520cm-1
NMR（DMSO−d6＋D2O，δ）：3.12および3.50
（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），3.67（6H，ｄ，
Ｊ＝11Hz），4.65（2H，ｍ），5.0−6.0（5H，
ｍ），5.08（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.72（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），8.17（2H，ｍ），8.53（1H，
ｍ），9.35（2H，ｍ）
実施例 ２
五塩化リン（4.99ｇ）の塩化メチレン（60ml）
溶液に、２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸
クロリド・モノ塩酸塩（シン異性体）（5.42ｇ）
を氷浴中冷却、撹拌下に加え、さらに室温で１時
間撹拌を続ける。混合物を蒸発乾固して残渣をア
セトン（30ml）に溶解する。この溶液を、７−ア
ミノ−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート・ジ塩酸塩（5.42ｇ）
の４％水性アセトン（50ml）に氷浴中冷却、撹拌
下に、炭酸水素ナトリウム水溶液でPH6.5に調整
しながら滴下する。氷浴中１時間撹拌後、アセト
ンを留去し、残つた水溶液を6N塩酸でPH１に調
整する。生成する不溶物を去し、液を非イオ
ン性吸着樹脂、「ダイヤイオンHP−20」（540ml）
を用いるカラムクロマトグラフイーに付す。
水、５％水性メタノール、10％水性メタノール
および20％水性メタノールで順次溶出する。目的
化合物を含む画分を集め10mlになるまで減圧濃縮
する。残る溶液をアセトン（200ml）中に撹拌下
に注ぎ、生成する沈殿を取、乾燥して、７−
〔２−エトキシイミノ−２−（５−ホスフオノアミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−（１−ピリジニオメチル）−３
−セフエム−４−カルボキシレート（シン異性
体）（2.59ｇ）を得る。融点165〜173℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3200，2350，1780，1670，
1630，1510cm-1
NMR（DMSO−d6＋D2O，δ）：1.19（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），3.1−3.7（2H，ｍ），3.9−4.5
（2H，ｍ），5.23（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.0
−6.1（2H，ｍ），5.91（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），8.26（2H，ｍ），8.65（1H，ｍ），9.18
（2H，ｍ）
実施例 ３
実施例１の操作に準じて、２−アリルオキシイ
ミノ−２−（５−ジメトキシホスフオリルアミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸
ナトリウム（シン異性体）（502mg）および７−ア
ミノ−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート・ジ塩酸塩（560mg）
から製造した反応混合物中の７−〔２−アリルオ
キシイミノ−２−（５−ジメトキシホスフオリル
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボキシレート（シ
ン異性体）溶液に臭化トリメチルシリル（3.22
ｇ）を氷浴中冷却、撹拌下に滴下し、室温でさら
に１時間撹拌する。混合物に酢酸（0.5ml）を加
え、混合物をジイソプロピルエーテル（500ml）
中に撹拌下に注ぐ。油状生成物を傾斜して分離
し、水（50ml）に溶解する。水溶液を非イオン性
吸着樹脂、「ダイヤイオンHP−20」（50ml）を用
いるカラムクロマトグラフイーに付す。水および
10％水性メタノールで溶出する。目的化合物を含
む画分を集め、メタノールを減圧留去し、凍結乾
燥して、７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５
−ホスフオノアミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）アセトアミド〕−３−（１−ピリジ
ニオメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）（250mg）を得る。融点175〜
181℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3200，2350，1780，1670，
1630，1520cm-1
NMR（DMSO−d6＋D2O，δ）：3.51（2H，ｍ），
4.72（2H，ｍ），5.06−6.30（5H，ｍ），5.23
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.92（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），8.27（1H，ｍ），8.70（1H，ｍ），
9.13（2H，ｍ）
実施例 ４
実施例１〜３の方法に準じて、下記化合物を得
る。
７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−ホスフオ
ノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−４−ピリ
ジニオチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）、融点160〜169℃（分
解）。
IR（ヌジヨール）：3250，1770，1670，1630，
1520cm-1
NMR（DMSO−d6＋D2O，δ）：1.24（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），6.70（2H，ｍ），4.22（3H，
ｓ），4.35（4H，ｍ），5.21（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），5.83（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），7.95
（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz），8.62（2H，ｄ，Ｊ
＝７Hz）
製造例 ７
五塩化リン（243.36ｇ）のトルエン（2.5）
中懸濁液に、２−アリルオキシイミノ−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）酢酸（シン異性体）（102.6ｇ）を、０℃で冷
却、撹拌下に加え、４〜８℃でさらに45分間撹拌
する。反応混合物を氷−冷水（1.5）中に撹拌
下に注ぐ。有機層を分取し、冷水（２）および
食塩水（１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、蒸発乾固する。残渣をジイソプロピル
エーテル（150ml）中で粉砕し、混合物を３℃で
10分間撹拌する。生成する沈殿を取し、冷ジイ
ソプロピルエーテル（50ml）で洗浄後、乾燥し
て、２−アリルオキシイミノ−２−（５−ジクロ
ロホスフオリルアミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）酢酸クロリド（シン異性体）
（128.7ｇ）を得る。融点128〜129℃。
IR（ヌジヨール）：1798，1774，1585，1250，
1125，1040，985cm-1
製造例 ８
製造例７の方法に準じて、下記化合物を得る。
(1) ２−エトキシイミノ−２−（５−ジクロロホ
スフオリルアミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）酢酸クロリド（シン異性体）、
融点115℃。
IR（ヌジヨール）：1780，1590，1530，1220，
1050，960，910cm-1
NMR（d6−アセトン，δ）：1.37（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），4.45（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）
元素分析，C6H6N4O3PSOl3として：
計算値：Ｃ：20.48，Ｈ：1.71，N15.93，
Cl：30.33，Ｐ：8.82
実測値：Ｃ：20.79，Ｈ：1.78，N16.22，
Cl：30.63，Ｐ：8.98
(2) ２−プロポキシイミノ−２−（５−ジクロロ
ホスフオリルアミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）酢酸クロリド（シン異性体）、
融点127〜130℃。
IR（ヌジヨール）：1790，1590，1530，1220，
1120，1050，1010，940cm-1
製造例 ９
五塩化リン（10.92ｇ）の塩化メチレン（110
ml）溶液に、２−アリルオキシイミノ−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）酢酸（シン異性体）（11.4ｇ）を、０℃で冷
却、撹拌下に加え、−15〜５℃でさらに50分間撹
拌する。この混合物にメタノール（2.4ｇ）のピ
リジン（15.82ｇ）溶液を−30〜−10℃で撹拌下
に滴下し、−10℃でさらに20分間撹拌する。反応
混合物に水（110ml）を滴下し、混合物を水酸化
ナトリウム1N水溶液でPH２に調整して、０℃で
30分間撹拌する。生成する沈殿を取、水洗、乾
燥して、２−アリルオキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
酢酸酸メチルエステル（シン異性体）（8.40ｇ）
を得る。融点167〜168℃。
IR（ヌジヨール）：3425，3260，3140，1745，
1625，1600，1540，1440，1410，1290，
1145，1075，1015，995cm-1
NMR（d6−DMSO，δ）：3.83（3H，ｓ），4.7
（2H，ｍ），5.0−5.5（2H，ｍ），5.7−6.3
（1H，ｍ），8.25（2H，ｓ）
製造例 10
五塩化リン（65.4ｇ）およびピリジン（37.3
ｇ）の塩化メチレン（654ml）中混合物に、２−
アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）酢酸メチルエス
テル（シン異性体）（38.1ｇ）を−15℃に冷却し
ながら撹拌下に加え、−10〜５℃でさらに30分間
撹拌する。反応混合物に水（300ml）を−10〜５
℃で加え、有機層を分取し、水洗して無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、過する。液をメタノー
ル（25.1ｇ）とピリジン（149ｇ）との塩化メチ
レン（785ml）溶液に−20〜−10℃で撹拌下に加
え、−10〜−５℃で30分間、室温でさらに４時間
撹拌する。混合物を水（１）で希釈し、6N塩
酸でPH1.0に調整する。有機層を分取、水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発乾固する。
残渣をジエチルエーテル中で粉砕して、２−アリ
ルオキシイミノ−２−（５−ジメトキシホスフオ
リルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）酢酸メチルエステル（シン異性体）（38.7
ｇ）を得る。融点113〜114℃。
IR（ヌジヨール）：3080，1745，1595，1535，
1430，1390，1270，1250，1230，1110，
1030cm-1
NMR（d6−DMSO，δ）：3.73（6H，ｄ，Ｊ＝12
Hz），3.87（3H，ｓ），4.7−5.0（2H，ｍ），
5.1−5.5（2H，ｍ），5.7−6.3（Ｈ，ｍ）
製造例 11
２−アリルオキシイミノ−２−（５−ジメトキ
シホスフオリルアミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）酢酸メチルエステル（シン異性
体）（37.3ｇ）のテトラヒドロフラン（106ml）溶
液に、水酸化ナトリウム1N水溶液（234ml）を加
え、混合物を常温で２時間撹拌する。反応混合物
を6N塩酸でPH５に調整し、酢酸エチルで洗浄す
る。水層を分取し、6N塩酸でPH1.0に調整し、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をメタノール（50ml）に溶解してこの溶
液を、酢酸ナトリウム（8.7ｇ）のメタノール
（90ml）溶液に常温で撹拌下に滴下し、同温でさ
らに１時間撹拌する。この混合物に酢酸エチル
（200ml）を加え、生成する沈殿を取し、酢酸エ
チルで洗浄し、乾燥して、２−アリルオキシイミ
ノ−２−（５−ジメトキシホスフオリルアミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸ナ
トリウム（シン異性体）（32.6ｇ）を得る。融点
168〜173℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3450，1590，1535，1395，
1270，1190，1130，1050，1025，945，845
cm-1
NMR（d6−DMSO，δ）：3.65（6H，ｄ，Ｊ＝12
Hz），4.5−4.8（2H，ｍ），5.0−5.6（2H，
ｍ），5.7−6.4（1H，ｍ）
製造例 12
製造例２および10の方法に準じて、下記化合物
を得る。
２−メトキシイミノ−２−（２−ジメトキシホ
スフオリルアミノチアジアゾール−４−イル）酢
酸エチルエステル（シン異性体）、油状物。
IR（フイルム）：3480，3120，3000，2950，2900，
1740，1630，1580，1530，1465，1450，
1375，1290−1240，1200−1170，1170−
1020，970，920，850，785cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），3.72（6H，ｄ，Ｊ＝12Hz），3.92（3H，
ｓ），4.33（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），7.34（1H，
ｓ），10.29（1H，ブロード ｓ）
製造例 13
製造例３および11の方法に準じて、下記化合物
を得る。
２−メトキシイミノ−２−（２−ジメトキシホ
スフオリルアミノチアゾール−４−イル）酢酸ナ
トリウム（シン異性体）、融点152〜160℃（分解）
IR（ヌジヨール）：1620，1545，1400，1275，
1185，1045cm-1
NMR（D2O，δ）：3.79（6H，ｄ，Ｊ＝11Hz），
3.91（3H，ｓ），7.07（1H，ｓ）
製造例 14
７−（２−エチニルアセトアミド）−３−（３−
クロロ−１−ピリジニオメチル）−３−セフエム
−４−カルボキシレート（22.5ｇ）およびＮ，Ｎ
−ジメチルアニリン（60.0ｇ）の塩化メチレン
（400ml）中混合物に、トリメチルシリルクロリド
（50.0ｇ）を常温で撹拌下下に滴下し、同温でさ
らに15分間撹拌する。反応混合物を−30℃に冷却
し、これに五塩化リン（31.2ｇ）を撹拌下に加
え、−30〜−25℃でさらに１時間撹拌する。反応
混合物を１，３−ブタンジオール（45ｇ）の塩化
メチレン（400ml）***液に氷浴中冷却、撹拌下
に加え、常温で１時間撹拌する。生成する沈殿を
過して塩化メチレンで洗浄し、メタノール（50
ml）に再溶解する。溶液を活性炭（１ｇ）処理し
た後、液をアセトン（500ml）中に撹拌下に注
ぎ、なお常温で30分間撹拌する。生成する沈殿を
取し、アセトンで洗浄後、乾燥して、７−アミ
ノ−３−（３−クロロ−１−ピリジニオメチル）−
３−セフエム−４−カルボキシレート・ジ塩酸塩
（17.7ｇ）を得る。融点160〜165℃。
IR（ヌジヨール）：3350，1790，1720，1620，
1490，1170cm-1
NMR（D2O，δ）：35.0および3.80（2H，ABq，
Ｊ＝18Hz），5.28（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），
5.40（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.48および5.80
（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），8.0−8.3（1H，
ｍ），9.27−9.57（3H，ｍ）
製造例 15
製造例14の方法に準じて、下記化合物を得る。
７−アミノ−３−（４−メトキシ−１−ピリジ
ニオメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート・塩酸塩。
IR（ヌジヨール）：3400，1780，1640，1570，
1525，1420cm-1
NMR（D2O，δ）：3.20および3.57（2H，ABq，
Ｊ＝18Hz），4.10（3H，ｓ），5.00および
5.20（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.20（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz），5.23（1H，ｄ，Ｊ＝４
Hz），7.47（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz），8.67（2H，
ｄ，Ｊ＝７Hz）
製造例 16
７−アミノ−セフアロスポラン酸（6.0ｇ）と
硫化ジメチル（1.36ｇ）とのアセトニトリル（30
ml）中混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸
（9.0ｇ）を氷浴中冷却下、18℃未満の温度で撹拌
下に加え、15〜18℃でなお30分間撹拌する。反応
混合物に酢酸エチル（80ml）を加え、混合物に種
晶を加えて常温で１時間撹拌する。生成する沈殿
を取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥して、
７−アミノ−３−ジメチルスルホニオメチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート・ビス（トリ
フルオロメタンスルホネート）（8.55ｇ）を得る。
融点190〜195℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3150，3000，1790，1700，
1635，1600，1490，1420，1220，1160，
1020cm-1
NMR（D2O，δ）：3.00（6H，ｓ），3.67および
3.87（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.53（2H，ブ
ロード ｓ），5.20（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），
5.33（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）
元素分析，C12H16N2O9S4F6として：
計算値：Ｃ：25.09，Ｈ：2.81，Ｎ：4.88，
Ｓ：22.32，Ｆ：19.84
実測値：Ｃ：25.11，Ｈ：2.78，Ｎ：5.04，
Ｓ：22.93，Ｆ：20.23
製造例 17
７−アミノ−３−ジメチルスルホニルメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート・ビス（ト
リフルオロメタンスルホネート）（574.5mg）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）溶液に、
ピリジン（395mg）を氷浴中冷却、撹拌下に加え、
０〜５℃でさらに30分間撹拌する。反応混合物を
水で50mlに希釈し、この溶液を高速液体クロマト
グラフイーに付して反応生成物を確認し、収量を
計算する。この溶液には７−アミノ−３−（１−
ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（133.5mg）が含まれている。
製造例 18
７−アミノセフアロスポラン酸（45.0ｇ）およ
びチオシアン酸カリウム（14.55ｇ）のアセトニ
トリル（225ml）中混合物に、トリフルオロメタ
ンスルホン酸（67.5ｇ）を18℃以下の温度に氷浴
中冷却、撹拌下に滴下し、15〜18℃でなお30分間
撹拌する。７−アミノ−３−シアノチオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸を含むこの反応混
合物を、ピリジン（118.5ｇ）と水水（150ml）と
の混液に30〜33.5℃で撹拌下に加える。この混合
物を直ちに、イソプロピルアルコール（900ml）
とジイソプロピルエーテル（1.2）との冷混液
に氷浴中冷却、撹拌下に注ぐ。生成する沈殿を
取し、イソプロピルアルコールおよびジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、次いで水（１）に再溶
解する。不溶物を去し、液を酸性アルミナ
（150ｇ）充填カラムを通過させる。溶出液1.38
を重量約60ｇまで減圧濃縮し、氷浴中冷却下30分
間撹拌する。生成する沈殿を取し、メタノール
およびジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し
て、７−アミノ−３−（１−ピリジニオメチル）−
３−セフエム−４−カルボキシレート・チオシア
ネート（12.56ｇ）を得る。融点175〜180℃（分
解）。
IR（ヌジヨール）：2600−2300，2050，1790，
1650，1630，1560，1150，1045cm-1
NMR（D2O，δ）：3.33および3.67（2H，ABq，
Ｊ＝18Hz），5.12（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），
5.30（3H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.33および5.51
（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），7.84−8.24（2H，
ｍ），8.4−8.7（1H，ｍ），8.75−9.03（2H，
ｍ）
製造例 19
７−アミノセフアロスポラン酸（40ｇ）とチオ
シアン酸カリウム（15.7ｇ）とのアセトニトリル
（200ml）中混合物に、トリフルオロメタンスルホ
ン酸（40ml）を15℃以下の温度に氷浴中冷却、撹
拌下に滴下し、５〜15℃で30分間撹拌し、常温で
40分間撹拌する。反応混合物を冷水（400ml）中
に注ぎ、30分間撹拌する。生成する沈殿を取
し、水およびアセトンで洗浄後、乾燥して、７−
アミノ−３−シアノチオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸（26.2ｇ）を得る。融点175〜180
℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3170，2600，2350，2160，
1800，1615，1530cm-1
NMR（D2O＋DCl，δ）：3.80（2H，ｓ），4.30
（2H，ｓ），5.20（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
5.40（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）
実施例 ５
７−アミノ−３−（１−ピリジニオメチル）−３
−セフエム−４−カルボキシレート・ジ塩酸塩・
２水和物（56ｇ）の塩化メチレン（1.12）中懸
濁液に、トリメチルシリルアセトアミド（280ｇ）
を加え、混合物を常温で15分間撹拌する。溶液を
−20℃に冷却してこれに、２−アリルオキシイミ
ノ−２−（５−ジクロロホスフオリルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸クロリ
ド（シン異性体）（51ｇ）を同温で撹拌下に加え、
−13〜10℃で２分間、−５〜０℃でなお30分間撹
拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液（１）中に撹拌下に注ぎ、水層を分取す
る。有機層を水で２回（800ml、400ml）抽出し、
抽出液を水層と合わせてこの水溶液を6N塩酸で
PH1.5に調整し、生成する沈殿を去する。液
を非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」
（６）を用いるカラムクロマトグラフイーに付
す。カラムを水（10）洗した後、20％水性メタ
ノールで溶出する。目的化合物を含む画分を合わ
せて水酸化ナトリウム1N水溶液でPH6.0に調整
し、重量318ｇになるまで減圧濃縮する。この溶
液にイオン交換樹脂、「ダウエツクス50W10×
（H+型）」（ダウケミカル社製）（120ｇ）を加え、
混合物を５分間撹拌する。樹脂を去、水（142
ml）洗し、液と洗液とを合わせる。合わせた溶
液をｎ−ブタノール（25）と−15〜−10℃で混
合し、この溶液にアセトン（2.5）を−10℃で
撹拌下に滴下し、冷却浴を除いた後、40分間撹拌
を続ける。生成する沈殿を取し、アセトン
（500ml）で洗浄した後、乾燥して、７−〔２−ア
リルオキシイミノ−２−（５−ホスフオノアミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセ
トアミド〕−３−（１−ピリジニオメチル）−３−
セフエム−４−カルボキシレート（シン異性体）
（60.6ｇ）を得る。融点175〜181℃（分解）。
実施例 ６
粗製７−アミノ−３−（１−メチル−４−ピリ
ジニオチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（純度：59.9％、14.68ｇ）の水（145
ml）中懸濁液を、トリエチルアミンでPH6.1に調
製し、これにアセトン（73ml）を加える。この溶
液に２−エトキシ−２−（５−ジクロロホスフオ
リルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）酢酸クロリドン（シン異性体）（10.20ｇ）
を、氷浴中冷却、撹拌下に３〜７℃で少量ずつ加
える。添加中、反応混合物をトリエチルアミンで
PH６〜７に維持する。３〜５℃で１時間撹拌後、
反応混合物を蒸留してアセトンを回収する。水溶
液を炭酸水素ナトリウム水溶液でPH6.0に調整し、
常温で30分間撹拌し、次いで6N塩酸によりPH1.5
に調整する。生成する沈殿を去し、液を非イ
オン性吸着樹脂、「ダイヤイオンHP−20」（980
ml）を用いるカラムクロマトグラフイーに付す。
カラムを水（４）洗後、水性メタノール（10〜
30％）で溶出する。溶出液を合わせ、メタノール
を留去し、凍結乾燥して、７−〔２−エトキシイ
ミノ−２−〔５−ホスフオノアミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド〕−
３−（１−メチル−４−ピリジニオチオメチル）−
３−セフエム−４−カルボキシレート（シン異性
体）（11.81ｇ）を得る。融点160〜169℃（分解）。
実施例 ７
(a) ２−メトキシイミノ−２−（２−ジメトキシ
ホスフオリルアミノチアゾール−４−イル）酢
酸ナトリウム（シン異性体）（3.20ｇ）と炭酸
水素ナトリウム（0.81ｇ）とのＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド（32ml）中混合物に、メタンス
ルホニルクロリド（1.88ｇ）を氷浴中冷却、撹
拌下に加え、なお１時間撹拌し、−23℃に冷却
する。この冷混合物に、７−アミノ−３−（１
−ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・ジ塩酸塩・２水和物（3.52
ｇ）およびトリメチルシリルアセトアミド
（17.6ｇ）の塩化メチレン（35ml）溶液を、−23
〜−20℃で撹拌下に加え、−20〜−12℃で30分
間、−12〜３℃で25時間撹拌して、７−〔２−メ
トキシイミノ−２−（２−ジメトキシホスフオ
リルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（シン異性体）を
含む混合物を得る。
(b) ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−ジメト
キシホスフオリルアミノチアジアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）を含む混合物に臭化トリメチル
シリル（14.80ｇ）を３〜８℃で撹拌下に滴下
し、常温でさらに2.5時間撹拌する。反応混合
物をジイソプロピルエーテル（1.5）中に注
ぎ、生成する樹脂状油状物を傾斜して分離す
る。油状物を水（300ml）に溶解し、1N塩酸で
PH１に調整して、非イオン性吸着樹脂、「ダイ
ヤイオンHP−20」（320ml）を用いるカラムク
ロマトグラフイーに付す。カラムを水（1.4）
洗した後、20％水性メタノールで溶出する。目
的化合物を含む画分を集め、メタノールを留去
し、凍結乾燥して、７−〔２−メトキシイミノ
−２−（２−ホスフオノアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）（1.3ｇ）を得る。融点155〜
164℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3200，1775，1660，1630，
1610，1530，1490，1340，1210，1185，
1155，1060，1040cm-1
NMR（D2O＋NaHCO3，δ）：3.25および3.70
（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.00（3H，ｓ），
5.31（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.38および5.61
（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.88（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），7.07（1H，ｓ），8.19（2H，
ｍ），8.58（1H，ｍ），8.98（2H，ｍ）
実施例 ８
７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホス
フオノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）（5.81ｇ）の水（140ml）中懸濁液
を7.4Nアンモニア水溶液でPH5.48に調整し、溶液
を凍結乾燥して、７−〔２−アリルオキシイミノ
−２−（５−ホスフオノアミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）アセトアミド〕−３−
（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・モノアンモニウム塩（6.0ｇ）
を得る。融点200〜210℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3500−3100，1770，1673，
1605，1535，1287cm-1
実施例 ９
７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホス
フオノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）（5.81ｇ）の水（150ml）中懸濁液
を水酸化ナトリウム1N水溶液でPH3.0に調整し、
この溶液を凍結乾燥して、７−〔２−アリルオキ
シイミノ−２−（５−ホスフオノアミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド〕
−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレート・モノナトリウム塩（シン
異性体）（6.0ｇ）を得る。融点200〜210℃（分
解）。
IR（ヌジヨール）：3500−3100，1770，1670，
1630，1610，1525cm-1
実施例 10
７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホス
フオノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）（5.81ｇ）の水（150ml）中懸濁液
を水酸化ナトリウム1N水溶液でPH6.0に調整し、
この溶液を凍結乾燥して、７−〔２−アリルオキ
シイミノ−２−（５−ホスフオノアミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド〕
−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレート・ジナトリウム塩（シン異
性体）（6.1ｇ）を得る。融点205〜215℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3500−3100，1765，1670，
1640−1600，1530，1290cm-1
実施例 11
７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホス
フオノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）（5.81ｇ）の水（150ml）中懸濁液
を水酸化カルシウム（760mg）でPH6.0に調整す
る。少量の不溶物を去した後、液を凍結乾燥
して、７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−
ホスフオノアミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト・カルシウム塩（シン異性体）（6.2ｇ）を得
る。融点＞230℃。
IR（ヌジヨール）：3500−3100，1770，1670，
1635，1610，1525，1290cm-1
実施例 12
７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホス
フオノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）（5.81ｇ）を酢酸カリウムと反応さ
せて、７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−
ホスフオノアミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト・ジカリウム塩（シン異性体）（6.40ｇ）を得
る。融点143〜148℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3150，1760，1660，1605，
1520，1280，1150，1010cm-1
実施例 13
７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホス
フオノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボキシレート・
モノアンモニウム塩（シン異性体）（500mg）の水
（２ml）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド
（3.5ml）を加え、混合物を冷蔵庫中に３日間放置
する。生成する沈殿を取し、Ｎ，Ｎ−ジエチル
アセトアミド70％水溶液およびアセトンで順次洗
浄し、風乾して、７−〔２−アリルオキシイミノ
−２−（５−ホスフオノアミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）アセトアミド〕−３−
（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・モノアンモニウム塩・６水和物
のＮ，Ｎ−ジエチルアセトアミド１分子溶媒和物
（シン異性体）（200mg）を結晶として得る。融点
90〜95℃。
IR（ヌジヨール）：3400，3150，1774，1680，
1614，1575，1538，1338，1315，1290、
1210cm-1
NMR（D2O，δ）：1.12（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
1.18（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.10（3H，ｓ），
3.20および3.70（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），
3.35（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.42（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz），4.8（2H，ｍ），5.30（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.93（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.1
−6.5（5H，ｍ），8.10（2H，ｍ），8.60（1H，
ｍ），8.95（2H，ｍ）
元素分析，C26H36N9O9PS2・6H2Oとして：
計算値：Ｃ：38.00，Ｈ：5.89，Ｎ：15.34，
H2O：13.15
実測値：Ｃ：37.99，Ｈ：5.56，Ｎ：15.38，
H2O：13.5
実施例 14
７−（２−エトキシイミノ−２−（５−ホスフオ
ノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−４−ピリ
ジニオチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）（12.31ｇ）および酢酸
ナトリウム（3.28ｇ）の水（60ml）溶液をアセト
ン（1325ml）に常温で撹拌下に少量ずつ分割して
加える。生成する沈殿を取し、アセトンで洗浄
後、乾燥して、７−〔２−エトキシイミノ−２−
（５−ホスフオノアミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−４−ピリジニオチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート・ジナトリウム塩（シ
ン異性体）（15.0ｇ）を得る。融点155〜160℃
（分解）。
IR（ヌジヨール）：3600−3100，1760，1675，
1605，1530，1285，1225，1115cm-1
実施例 15
(a) ７−〔２−プロポキシイミノ−２−（５−ホス
フオノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）（5.0ｇ）の水（50ml）溶液
を1N水酸化アンモニウムでPH4.2に調整し、凍
結乾燥して、７−〔２−プロポキシイミノ−２
−（５−ホスフオノアミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）アセトアミド〕−３−
（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−
カルボキシレート・モノアンモニウム塩（シン
異性体）（4.88ｇ）を粉末として得る。
(b) 上記で得たモノアンモニウム塩（1.0ｇ）を
水（４ml）に溶解し、これにＮ，Ｎ−ジエチル
アセトアミド（12ml）を加える。混合物を常温
で放置して結晶を析出させ、さらに１時間氷冷
する。析出する結晶を取し、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアセトアミド80％冷水溶液（1.5ml）および
アセトンで順次洗浄した後、乾燥して、７−
〔２−プロポキシイミノ−２−（５−ホスフオノ
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボキシレート・
モノアンモニウム塩のＮ，Ｎ−ジエチルアセト
アミド１分子溶媒和物（シン異性体）（950mg）
を結晶として得る。融点80〜85℃。
IR（ヌジヨール）：3400，3200，1770，1680，
1620，1540，1490，1340，1210，1150，
1070，1050，1020，1000，930cm-1
NMR（D2O，δ）：0.90（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
1.08（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.17（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），1.53−1.98（2H，ｍ），2.10
（3H，ｓ），3.30（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
3.33（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.17および3.70
（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.27（2H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），5.30（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
5.30および5.63（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），
5.90（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），8.10（2H，ｍ），
8.58（1H，ｍ），8.97（2H，ｍ）
実施例 16
前記実施例の方法に準じて、下記化合物を得
る。
(1) ７−〔２−プロポキシイミノ−２−（５−ホス
フオノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）、融点177〜182℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3200，1780，1650，1630，
1520，1485cm-1
NMR（D2O，δ）：0.90（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
1.47−2.0（2H，ｍ），3.23および3.77（2H，
ABq，Ｊ＝18Hz），4.27（2H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），5.33（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.37およ
び5.77（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.93（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.10（2H，ｍ），8.58（1H，
ｍ），8.95（2H，ｍ）
(2) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−ホスフ
オノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド〕−３−（４−メトキシ−
１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−
カルボキシレート（シン異性体）、融点165〜
170℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3200，1780，1670，1640，
1570，1520cm-1
NMR（D2O，δ）：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
3.30および3.63（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），
4.10（3H，ｓ），4.33（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
5.20および5.47（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），
5.28（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.88（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），7.43（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz），
8.65（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz）
(3) ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−ホスフ
オノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド〕−３−（３−クロロ−１
−ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）、融点170〜175
℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3200，2300，1775，1670，
1630，1510cm-1
NMR（D2O，δ）：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
3.35および3.73（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），
4.33（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.32（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.43および5.78（2H，ABq，
Ｊ＝14Hz），5.93（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
7.93−8.27（1H，ｍ），8.53−8.80（1H，
ｍ），8.87−9.08（1H，ｍ），9.17（1H，ブ
ロード ｓ）
製造例 20
五塩化リン（21.98ｇ）を塩化メチレン（270
ml）に室温で溶解し、−20℃に冷却する。この混
合物に、２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸
メチルエステル（シン異性体）（13.5ｇ）および
ピリジン（13.91ｇ）を、−10℃以下に保ちながら
撹拌下、順次に加える。混合物を30分間撹拌し、
1N塩酸（176ml）中に注ぐ。有機層を分取し、塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥後溶媒を
減圧留去する。生成する沈殿を取してジイソプ
ロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、２−エトキ
シイミノ−２−（５−ジクロロホスフオリルアミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢
酸メチルエステル（シン異性体）（6.93ｇ）を得
る。この粗製物をさらに精製せず、そのまゝ次の
反応に使用する。
製造例 21
２−エトキシイミノ−２−（５−ジクロロホス
フオリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）酢酸メチルエステル（シン異性体）
（600mg）のテトラヒドロフラン***液に濃アンモ
ニア水（0.48ml）を加え、混合物を氷浴中冷却下
30分間撹拌する。反応混合物の溶媒を留去し、塩
化ナトリウム水溶液（20ml）で希釈して酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を乾燥して溶媒を留去す
る。残渣をテトラヒドロフランとジイソプロピル
エーテルとの混合溶媒中で粉砕し、沈殿を取
し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、２−エ
トキシイミノ−２−（５−ジアミノホスフオリル
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）酢酸メチルエステル（シン異性体）（418mg）
を得る。粗製物をアセトニトリルから再結晶す
る。融点191〜193℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3200，3130，1755，1515，
1275，1230cm-1
NMR（DMSO−d6＋D2Oδ）：1.21（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），3.80（3H，ｓ），4.22（2H，ｑ，Ｊ
＝７Hz）
元素分析，C7H13N6O4PSとして：
計算値：Ｃ：27.28，Ｈ：4.25，Ｎ：27.26
実測値：Ｃ：26.88，Ｈ：4.12，Ｎ：26.57
製造例 22
五塩化リン（48.59ｇ）の塩化メチレン（630
ml）中懸濁液に、２−アリルオキシイミノ−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）酢酸メチルエステル（シン異性体）
（31.44ｇ）を−25℃で、次いでピリジン（30.76
ｇ）を−20〜−11℃で撹拌下に加え、−10〜−３
℃でさらに30分間撹拌する。反応混合物を1N塩
酸（390ml）と砕氷との混合物中に注ぐ。有機層
を分取し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
乾燥した後、蒸発乾固する。残渣をジイソプロピ
ルエーテル中で粉砕して、２−アリルオキシイミ
ノ−２−（５−ジクロロホスフオリルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸メチル
エステル（シン異性体）（29.02ｇ）を得る。粗製
物をさらに精製せず、そのまゝ次の反応に使用す
る。
製造例 23
２−アリルオキシイミノ−２−（５−ジクロロ
ホスフオリルアミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）酢酸メチルエステル（シン異性
体）（350mg）の塩化メチレン（3.6ml）溶液に、
ピリジン（79mg）を−９℃で加え、次いでエタノ
ール（46mg）の塩化メチレン（２ml）溶液を加え
る。混合物を−11〜−10℃で30分間、−10〜０℃
で25分間、さらに室温で40分間撹拌する。反応混
合物を氷浴中で冷却し、これにモルホリン（174
mg）を撹拌下に加え、室温で50分間撹拌する。水
（５ml）を混合物に加える。有機層を分取し、塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄後、乾燥して蒸発
乾固する。残渣をシリカゲル（10ｇ）を使用する
カラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル／
クロロホルム混合溶媒（２／１）で溶出する。目
的化合物を含む画分を集め、蒸発乾固して、２−
アリルオキシイミノ−２−〔５−（エトキシ）（モ
ルホリノ）ホスフオリルアミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル〕酢酸メチルエステル
（シン異性体）（137mg）を油状物として得る。
IR（ヌジヨール）：3100，3000，1750，1530，
1390cm-1
NMR（CDCl3，δ）：1.37（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
3.20（4H，ｍ），3.67（4H，ｍ），3.96（3H，
ｓ），4.18（2H，ｍ），4.78（2H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），5.43−5.10（2H，ｍ），5.78−6.20
（1H，ｍ）
製造例 24
２−アリルオキシイミノ−２−（５−ジクロロ
ホスフオリルアミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）酢酸メチルエステル（シン異性
体）（5.0ｇ）の塩化メチレン（100ml）溶液に、
ピリジン（3.3ｇ）およびエタノールの塩化メチ
レン（100ml）溶液を順次に、−35〜−25℃で冷
却、撹拌下に加える。混合物を−20〜−10℃で20
分間、５℃で30分間、次いで室温で１時間撹拌
し、水（100ml）中に注ぐ。有機層を分取し、1N
塩酸および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に蒸発乾
固して、２−アリルオキシイミノ−２−（５−ジ
エトキシホスフオリルアミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）酢酸メチルエステル（シ
ン異性体）（5.25ｇ）を黄色油状物として得る。
IR（フイルム）：3500，3100，3000，2900，2800，
1750，1600，1530，1510cm-1
NMR（CDCl3，δ）：1.37（6H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
3.95（3H，ｓ），4.22（4H，ｍ），4.68−4.90
（2H，ｍ），5.07−5.55（2H，ｍ），5.67−
6.37（1H，ｍ），6.85−7.40（1H，ｍ）
製造例 25
製造例３および11の方法に準じて、下記化合物
を得る。
(1) ２−エトキシイミノ−２−（５−ジアミノホ
スフオリルアミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）酢酸ナトリウム（シン異性体）、
融点194〜197℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3250，1610，1530，1400，
1200cm-1
NMR（DMSO−d6＋D2O，δ）：1.20（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），4.04（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）
(2) ２−アリルオキシイミノ−２−〔５−（エトキ
シ）（モルホリノ）ホスフオリルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル〕酢酸ナト
リウム（シン異性体）、融点172〜177℃（分
解）。
IR（ヌジヨール）：3400，1620，1530，1265，
1115cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：1.34（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），3.17（4H，ｍ），3.60（4H，ｍ），
4.12（2H，ｍ），4.63（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
4.92−5.63（2H，ｍ），5.67−6.35（1H，ｍ）
(3) ２−アリルオキシイミノ−２−（５−ジエト
キシホスフオリルアミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）酢酸ナトリウム（シン異
性体）、融点156〜162℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：1710，1610，1535，1400cm
-1
NMR（DMSO−d6＋D2O，δ）：1.22（6H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），4.02（4H，ｍ），4.55（2H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.00−5.50（2H，ｍ），5.67−
6.25（1H，ｍ）
実施例 17
２−エトキシイミノ−２−（５−ジアミノホス
フオリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）酢酸ナトリウム（シン異性体）（2.10
ｇ）および炭酸水素ナトリウム（1.12ｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド（21ml）中混合物に、
メタンスルホニルクロリド（1.03ml）を氷浴中冷
却、撹拌下に加え、１時間45分撹拌後、−20℃に
冷却する。この冷却反応混合物に、７−アミノ−
３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−４
−カルボキシレート・ジ塩酸塩・２水和物（2.39
ｇ）およびモノトリメチルシリルアセトアミド
（11.96ｇ）の塩化メチレン（48ml）溶液を、−18
℃で撹拌下に加え、−18〜−12℃で30分間、−10〜
０℃で30分間撹拌する。反応混合物をジイソプロ
ピルエーテル（700ml）中に注ぎ、生成する沈殿
を傾斜して分離する。残渣を水（100ml）に溶解
し、1N塩酸でPH3.8に調整し、非イオン性吸着樹
脂、「ダイヤイオンHP−20」（105ml）を使用す
るカラムクロマトグラフイーに付す。カラムを水
（500ml）洗後、20％水性メタノールで溶出する。
目的化合物を含む画分を集め、メタノールを留去
後、凍結乾燥して、７−〔２−エトキシイミノ−
２−（５−ジアミノホスフオリルアミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド〕
−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）（1.11ｇ）
を得る。融点123〜132℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3200，1770，1660，1610，
1510cm-1
NMR（DMSO−d6＋D2O，δ）：1.25（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），3.12，3.55（2H，ABq，Ｊ＝
17Hz），4.19（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.10
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.23，5.67（2H，
ABq，Ｊ＝14Hz），5.75（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），8.17（2H，ｍ），8.63（1H，ｍ），9.41
（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz）
実施例 18
前記実施例の方法に準じて、下記化合物を得
る。
(1) ７−｛２−アリルオキシイミノ−２−〔５−
（エトキシ）（モルホリノ）ホスフオリルアミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル〕ア
セトアミド｝−３−（１−ピリジニオメチル）−
３−セフエム−４−カルボキシレート（シン異
性体）、融点132〜141℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3400，3200，1770，1670，
1610，1510cm-1
NMR（DMSO−d6＋D2O，δ）：1.22（3H，ｔ，
Ｊ＝８Hz），3.00（4H，ｍ），3.46（4H，
ｍ），3.99（2H，ｍ），4.59（2H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），4.90−6.20（4H，ｍ），5.00（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.66（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），8.06（2H，ｍ），8.50（1H，ｍ），9.26
（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz）
(2) ７−｛２−エトキシイミノ−２−〔５−（アミ
ノ）（ヒドロキシ）ホスフオリルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル〕アセトア
ミド｝−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（シン異性体）、
融点150〜157℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3200，1775，1660，1630，
1520cm-1
(3) ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−Ｏ
−エチルホスフオノアミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）アセトアミド〕−３−
（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−
カルボキシレート（シン異性体）、融点157〜
164℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3200，1780，1670，1630，
1510cm-1
(4) ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ジ
エトキシホスフオリルアミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）アセトアミド〕−３
−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−４
−カルボキシレート（シン異性体）、融点124〜
131℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3400，3200，1775，1670，
1610，1520cm-1
NMR（D2O，δ）：1.38（6H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
3.27，3.70（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.29
（4H，ｍ），4.87（2H，ｍ），5.10−5.70
（4H，ｍ），5.77−6.16（1H，ｍ），5.33
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.95（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），8.16（2H，ｍ），8.59（1H，ｍ），
9.05（2H，ｍ）
実施例 19
冷1N塩酸に７−〔２−エトキシイミノ−２−
（５−ジアミノホスフオリルアミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド〕−
３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−４
−カルボキシレート（シン異性体）（1.0ｇ）を加
え、混合物を氷浴中７分間撹拌する。反応混合物
を炭酸水素ナトリウム水溶液でPH２に調整し、非
イオン性吸着樹脂、「ダイヤイオンHP−20」
（100ml）を使用するカラムクロマトグラフイーに
付す。カラムを水（400ml）洗後、10％水性メタ
ノールで溶出する。目的化合物を含む画分を集
め、約10mlまで減圧濃縮し、アセトン（100ml）
中に注ぐ。生成する沈殿を取し、アセトンで洗
浄後、乾燥して、７−｛−エトキシイミノ−２−
〔５−（アミノ）（ヒドロキシ）ホスフオリルアミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル〕ア
セトアミド｝−３−（１−ピリジニオメチル）−３
−セフエム−４−カルボキシレート（シン異性
体）（0.37ｇ）を得る。融点150〜157℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3200，1775，1660，1630，
1520cm-1
NMR（DMSO−d6＋D2O，δ）：1.19（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），3.00−3.80（2H，ｍ），4.12
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.10−5.80（2H，
ｍ），5.77（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），8.18（2H，
ｍ），8.55（2H，ｍ），9.23（2H，ｍ）
実施例 20
７−｛２−アリルオキシイミノ−２−〔５−（エ
トキシ）（モルホリノ）ホスフオリルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル〕アセトアミ
ド｝−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）（2.80
ｇ）の1N塩酸（28ml）溶液を40℃で４時間撹拌
する。反応混合物を水（70ml）で希釈し、非イオ
ン性吸着樹脂、「ダイヤイオンHP−20」（112ml）
を用いるカラムクロマトグラフイーに付す。カラ
ムを水洗（500ml）後、30％水性メタノールで溶
出する。目的化合物を含む画分を合わせて約20ml
まで減圧濃縮する。残渣をアセトン（300ml）中
に注ぎ、生成する沈殿を取してアセトンで洗浄
し、乾燥して、７−〔２−アリルオキシイミノ−
２−（５−Ｏ−エチルホスフオノアミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド〕
−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）（1.16ｇ）
を得る。融点157〜164℃（分解）。
IR（ヌジヨール）：3200，1780，1670，1630，
1510cm-1
NMR（D2O，δ）：1.22（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
3.30，3.72（2H，ABq，Ｊ＝19Hz），3.96
（2H，ｍ），5.10−6.20（5H，ｍ），5.22
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.93（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），8.10（2H，ｍ），8.61（1H，ｍ），
8.97（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz）。[Table] The present invention will be explained below with reference to Production Examples and Examples. Production example 1 2-allyloxyimino-2-(5-amino-
To a solution of 1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid (syn isomer) (10 g) in tetrahydrofuran (230 ml), diphenyldiazomethane (12.76 g) was cooled in an ice bath and divided into small portions with stirring. and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is concentrated under reduced pressure until crystal precipitation begins and left overnight at room temperature. The precipitate was collected, washed with ethyl acetate, and dried to give 2-allyloxyimino-2-
(5-amino-1,2,4-thiadiazole-3
-yl) acetic acid diphenyl methyl ester (syn isomer) (5.41 g) is obtained. Melting point 175-180℃ (decomposition). The liquid and washing liquid are combined and evaporated to dryness. The residue was crystallized from methylene chloride-diethyl ether (4:1) to further obtain the target compound (6.7 g),
This is recrystallized from acetonitrile. IR (Nujiyor): 3460, 1730, 1620, 1530,
1260, 1150, 1015 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 4.71 (2H, d, J = 5
Hz), 5.05-5.50 (2H, m), 5.65-6.30
(1H, m), 7.06 (1H, s), 7.40 (10H,
s), 8.22 (2H, broad s) Production example 2 Phosphorus pentachloride (3.74g) in methylene chloride (43ml)
2-allyloxyimino-2-(5-
Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid diphenyl methyl ester (syn isomer) (3.94 g) is added under stirring at -20°C. Pyridine (2.37 g) is added dropwise to this mixture with stirring while cooling to a temperature below -22°C in an ice-acetone bath, and stirring is continued for 1 hour at -9 to -5°C in an ice-salt bath. The mixture was cooled to -35°C, pyridine (6.16g) was added to it, and a solution of methanol (5.5ml) in methylene chloride (36ml) was added to -12°C.
Drop at below ℃. The mixture is stirred at -10°C to 0°C for 10 minutes and at 0 to 15°C for an additional 10 minutes. Cold water (70 ml) is added to the reaction mixture, and the organic layer is separated, washed with water (100 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution, and then evaporated to dryness. The remaining oil was subjected to column chromatography using silica gel (140 g) and benzene/ethyl acetate [2/1
~1/2). Fractions containing the target compound were combined and evaporated to dryness to give 2-allyloxyimino-2-[5-dimethoxyphosphorylamino-1,
2,4-thiadiazol-3-yl]acetic acid diphenylmethyl ester (syn isomer) (2.90 g) is obtained as an oil. If this oil is left in the refrigerator overnight, it will crystallize. Melting point 91-95℃. IR (Film): 3500, 3100-2800, 1750, 1590,
1530, 1450, 1390, 1280−1230, 1185,
1115, 1070−1010 cm -1 NMR (DMSO−d 6 , δ): 3.75 (6H, d, J = 12
Hz), 4.75 (2H, d, J = 5Hz), 5.0-5.5
(2H, m), 5.65-6.26 (1H, m), 7.07
(1H, s), 7.37 (10H, s) Elemental analysis, as C 22 H 23 N 4 O 6 P: Calculated value: C: 52.59, H: 4.61, N: 11.15 Actual value: C: 52.44, H: 4.83 , N: 10.79 Production Example 3 2-allyloxyimino-2-(5-dimethoxyphosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid diphenylmethyl ester (syn isomer) (4.0 g) and anisole (10ml)
Trifluoroacetic acid (22 ml) was added dropwise to a methylene chloride (10 ml) solution in an ice-salt bath with stirring at below -2°C, and stirring was continued at -8 to -2°C for 20 minutes. The solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, and the remaining oil was dissolved in a mixture of ethyl acetate (60 ml) and water (50 ml), and the pH was adjusted to 6 with an aqueous sodium bicarbonate solution. Separate the aqueous layer and adjust the pH to 1 with 6N hydrochloric acid while adding ethyl acetate (60 ml). Separate the organic layer and extract the aqueous layer with ethyl acetate. The organic layer and extract are combined, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness. Ethyl acetate (8 ml) was added to the residue to dissolve it, and a solution of sodium acetate (0.98 g) in methanol (25 ml) was added, and the mixture was evaporated to dryness. The residue was triturated in diisopropyl ether to give 2-
Allyloxyimino-2-[5-dimethoxyphosphorylamino-1,2,4-thiadiazole-
3-yl] Sodium acetate (syn isomer) (2.67
g) is obtained. Melting point 131-137°C (decomposition). IR (Nujiyor): 3420, 3100, 1690, 1670,
1615, 1530cm -1 NMR (D 2 O, δ): 3.92 (6H, d, J = 12Hz),
4.80 (2H, m), 5.18-5.70 (2H, m), 5.70
-6.48 (1H, m) Production Example 4 According to the method of Production Example 1, the following compound is obtained. 2-ethoxyimino-2-(5-amino-1,
2,4-thiadiazol-3-yl) acetic acid diphenyl methyl ester (syn isomer), melting point 193~
196.5℃ (decomposition). IR (Nujiyor): 3460, 1735, 1610, 1530,
1500cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.20 (3H, t, J = 7
Hz), 4.23 (2H, q, J = 7Hz), 7.10 (1H,
s), 7.3 (10H, m), 8.27 (2H, s) Production Example 5 According to the method of Production Example 2, the following compound is obtained. 2-Ethoxyimino-2-[5-dimethoxyphosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl]acetic acid diphenylmethyl ester (syn isomer), melting point 128-130°C. IR (Nujiyor): 3070, 1750, 1590, 1530,
1450, 1390, 1250, 1240, 1185, 1140,
1110, 1095, 1060, 1040 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.18 (3H, t, J = 7
Hz), 3.68 (6H, d, J=11Hz), 4.20 (2H,
q, J=7Hz), 7.00 (1H, s), 7.30
(10H, s), 10.6−11.5 (1H, broad
s) Production Example 6 According to the method of Production Example 3, the following compound is obtained. Sodium 2-ethoxyimino-2-[5-dimethoxyphosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl]acetate (syn isomer), mp 142-148.5°C (decomposed). IR (Nujiyor): 3500, 3430, 2700, 1670,
1610, 1530, 1400, 1280, 1270, 1180,
1145, 1110, 1050, 1030 cm -1 NMR (D 2 O, δ): 1.34 (3H, t, J = 7Hz),
3.90 (6H, d, J = 12Hz), 4.31 (2H, q,
J=7Hz) Example 1 Sodium 2-allyloxyimino-2-[5-dimethoxyphosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl]acetate (syn isomer)
To a suspension of (358.5 mg) and sodium hydrogen carbonate (42 mg) in N,N-dimethylacetamide (3.6 ml), methanesulfonyl chloride (172 mg) was added dropwise under stirring while cooling in an ice bath, and further at the same temperature. Stir for 1.5 hours. On the other hand, 7-amino-3-(1-
(pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride (400 mg) and trimethylsilylacetamide (2 g) in methylene chloride (4
ml) and stir the mixture at room temperature to obtain a solution at -30°C.
Cool to This mixture is added to the activation mixture prepared above and the mixture is stirred at -20 to -15°C for 30 minutes and then at -15 to 0°C for a further 20 minutes. The mixture is poured into 6% aqueous sodium bicarbonate solution (5 ml), adjusted to pH 3 with 6N hydrochloric acid, and distilled to recover methylene chloride. The remaining aqueous solution was diluted to 72 ml with water, and a nonionic adsorption resin, "Diaion HP-20" (trademark: manufactured by Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) (36
ml).
After washing the column with water, add 30% aqueous methanol and
Elute sequentially with 40% aqueous methanol. Fractions containing the target compound were collected, methanol was recovered by vacuum distillation, and lyophilized to give 7-[2-allyloxyimino-2-(5-dimethoxyphosphorylamino-1,2,4-thiadiazole-). 3-il)
Acetamide]-3-(1-pyridiniomethyl)-
3-Cefem-4-carboxylate (syn isomer) (379 mg) is obtained. Melting point 157-165°C (decomposition). IR (Nujiyor): 3350, 3200, 1770, 1670,
1610, 1520 cm -1 NMR (DMSO−d 6 + D 2 O, δ): 3.12 and 3.50
(2H, ABq, J=18Hz), 3.67 (6H, d,
J = 11Hz), 4.65 (2H, m), 5.0-6.0 (5H,
m), 5.08 (1H, d, J=5Hz), 5.72 (1H,
d, J=5Hz), 8.17 (2H, m), 8.53 (1H,
m), 9.35 (2H, m) Example 2 Phosphorus pentachloride (4.99 g) in methylene chloride (60 ml)
Add 2-ethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid chloride monohydrochloride (syn isomer) (5.42 g) to the solution.
was added while cooling and stirring in an ice bath, and stirring was continued for an additional 1 hour at room temperature. The mixture is evaporated to dryness and the residue is dissolved in acetone (30ml). This solution was added to 7-amino-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride (5.42 g).
The mixture was cooled in an ice bath and added dropwise to 4% aqueous acetone (50 ml) with stirring while adjusting the pH to 6.5 with an aqueous sodium bicarbonate solution. After stirring in an ice bath for 1 hour, acetone is distilled off and the remaining aqueous solution is adjusted to pH 1 with 6N hydrochloric acid. Remove the generated insoluble matter and transfer the liquid to a nonionic adsorption resin, "Diaion HP-20" (540ml)
Subject to column chromatography using Elute sequentially with water, 5% aqueous methanol, 10% aqueous methanol and 20% aqueous methanol. Collect the fractions containing the target compound and concentrate under reduced pressure to 10 ml. The remaining solution was poured into acetone (200 ml) under stirring, and the resulting precipitate was collected and dried to give 7-
[2-Ethoxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamide]-3-(1-pyridiniomethyl)-3
-Cefem-4-carboxylate (syn isomer) (2.59 g) is obtained. Melting point 165-173°C (decomposition). IR (Nujiyor): 3200, 2350, 1780, 1670,
1630, 1510 cm -1 NMR (DMSO−d 6 +D 2 O, δ): 1.19 (3H, t,
J=7Hz), 3.1-3.7 (2H, m), 3.9-4.5
(2H, m), 5.23 (1H, d, J=5Hz), 5.0
−6.1 (2H, m), 5.91 (1H, d, J=5
Hz), 8.26 (2H, m), 8.65 (1H, m), 9.18
(2H, m) Example 3 According to the procedure of Example 1, sodium 2-allyloxyimino-2-(5-dimethoxyphosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetate isomer) (502 mg) and 7-amino-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride (560 mg)
7-[2-allyloxyimino-2-(5-dimethoxyphosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridiniomethyl)- in the reaction mixture prepared from Trimethylsilyl bromide (3.22
g) is added dropwise while cooling and stirring in an ice bath, and the mixture is further stirred at room temperature for 1 hour. Add acetic acid (0.5ml) to the mixture and diisopropyl ether (500ml)
Pour into the mixture while stirring. The oily product is decanted and dissolved in water (50 ml). The aqueous solution is subjected to column chromatography using a nonionic adsorption resin, "Diaion HP-20" (50 ml). water and
Elute with 10% aqueous methanol. Fractions containing the target compound were collected, methanol was distilled off under reduced pressure, and lyophilized to give 7-[2-allyloxyimino-2-(5
-Phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamide]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) (250 mg) is obtained. Melting point 175~
181℃ (decomposition). IR (Nujiyor): 3200, 2350, 1780, 1670,
1630, 1520 cm -1 NMR (DMSO-d 6 + D 2 O, δ): 3.51 (2H, m),
4.72 (2H, m), 5.06-6.30 (5H, m), 5.23
(1H, d, J = 5Hz), 5.92 (1H, d, J
=5Hz), 8.27 (1H, m), 8.70 (1H, m),
9.13 (2H, m) Example 4 According to the method of Examples 1 to 3, the following compound is obtained. 7-[2-Ethoxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamide]-3-(1-methyl-4-pyridiniothiomethyl)-3-cephem- 4-carboxylate (syn isomer), melting point 160-169°C (decomposition). IR (Nujiyor): 3250, 1770, 1670, 1630,
1520cm -1 NMR (DMSO−d 6 +D 2 O, δ): 1.24 (3H, t,
J=7Hz), 6.70 (2H, m), 4.22 (3H,
s), 4.35 (4H, m), 5.21 (1H, d, J=
5Hz), 5.83 (1H, d, J = 5Hz), 7.95
(2H, d, J = 7Hz), 8.62 (2H, d, J
=7Hz) Production example 7 Toluene (2.5) of phosphorus pentachloride (243.36g)
2-allyloxyimino-2-(5
-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid (syn isomer) (102.6 g) is added while cooling and stirring at 0°C, and the mixture is further stirred at 4-8°C for 45 minutes. The reaction mixture is poured into ice-cold water (1.5 ml) under stirring. The organic layer is separated, washed with cold water (2) and brine (1), dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated to dryness. The residue was triturated in diisopropyl ether (150 ml) and the mixture was stirred at 3°C.
Stir for 10 minutes. The resulting precipitate was collected, washed with cold diisopropyl ether (50 ml), and dried to give 2-allyloxyimino-2-(5-dichlorophosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl). Acetate chloride (syn isomer)
(128.7g) is obtained. Melting point 128-129℃. IR (Nujiyor): 1798, 1774, 1585, 1250,
1125, 1040, 985 cm -1 Production Example 8 According to the method of Production Example 7, the following compound is obtained. (1) 2-ethoxyimino-2-(5-dichlorophosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid chloride (syn isomer),
Melting point 115℃. IR (Nujiyor): 1780, 1590, 1530, 1220,
1050, 960, 910 cm -1 NMR (d 6 -acetone, δ): 1.37 (3H, t, J
= 7Hz), 4.45 (2H, q, J = 7Hz) Elemental analysis, as C 6 H 6 N 4 O 3 PSOl 3 : Calculated values: C: 20.48, H: 1.71, N15.93, Cl: 30.33, P: 8.82 Actual value: C: 20.79, H: 1.78, N16.22, Cl: 30.63, P: 8.98 (2) 2-propoxyimino-2-(5-dichlorophosphorylamino-1,2,4-thiadiazole- 3-yl) acetic acid chloride (syn isomer),
Melting point 127-130℃. IR (Nujiyor): 1790, 1590, 1530, 1220,
1120, 1050, 1010, 940 cm -1 Production example 9 Phosphorus pentachloride (10.92 g) in methylene chloride (110
ml) solution, 2-allyloxyimino-2-(5
-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid (syn isomer) (11.4 g) is added while cooling and stirring at 0°C, and the mixture is further stirred at -15 to 5°C for 50 minutes. A solution of methanol (2.4 g) in pyridine (15.82 g) was added dropwise to this mixture with stirring at -30 to -10°C, and the mixture was further stirred at -10°C for 20 minutes. Water (110 ml) was added dropwise to the reaction mixture, the mixture was adjusted to pH 2 with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and incubated at 0°C.
Stir for 30 minutes. The resulting precipitate was collected, washed with water, and dried to give 2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl).
Acetic acid methyl ester (syn isomer) (8.40g)
get. Melting point 167-168℃. IR (Nujiyor): 3425, 3260, 3140, 1745,
1625, 1600, 1540, 1440, 1410, 1290,
1145, 1075, 1015, 995 cm -1 NMR (d 6 -DMSO, δ): 3.83 (3H, s), 4.7
(2H, m), 5.0-5.5 (2H, m), 5.7-6.3
(1H, m), 8.25 (2H, s) Production example 10 Phosphorus pentachloride (65.4g) and pyridine (37.3
g) in methylene chloride (654 ml) was added with 2-
Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,
4-thiadiazol-3-yl)acetic acid methyl ester (syn isomer) (38.1 g) is added with stirring while cooling to -15°C and stirred for an additional 30 minutes at -10 to 5°C. Add water (300ml) to the reaction mixture -10~5
The organic layer was separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. Add the liquid to a solution of methanol (25.1 g) and pyridine (149 g) in methylene chloride (785 ml) at -20 to -10°C with stirring, and stir at -10 to -5°C for 30 minutes and at room temperature for an additional 4 hours. . Dilute the mixture with water (1) and adjust the pH to 1.0 with 6N hydrochloric acid. Separate the organic layer, wash with water,
After drying over anhydrous magnesium sulfate, it is evaporated to dryness.
The residue was triturated in diethyl ether to give 2-allyloxyimino-2-(5-dimethoxyphosphorylamino-1,2,4-thiadiazole-3-
yl) acetic acid methyl ester (syn isomer) (38.7
g) is obtained. Melting point 113-114℃. IR (Nujiyor): 3080, 1745, 1595, 1535,
1430, 1390, 1270, 1250, 1230, 1110,
1030cm -1 NMR (d 6 -DMSO, δ): 3.73 (6H, d, J = 12
Hz), 3.87 (3H, s), 4.7-5.0 (2H, m),
5.1-5.5 (2H, m), 5.7-6.3 (H, m) Production example 11 2-allyloxyimino-2-(5-dimethoxyphosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid To a solution of methyl ester (syn isomer) (37.3 g) in tetrahydrofuran (106 ml) was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (234 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was adjusted to pH 5 with 6N hydrochloric acid and washed with ethyl acetate. Separate the aqueous layer, adjust the pH to 1.0 with 6N hydrochloric acid, and extract with ethyl acetate. Wash the extract with saline,
After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was dissolved in methanol (50 ml), and this solution was added dropwise to a solution of sodium acetate (8.7 g) in methanol (90 ml) at room temperature with stirring, and the mixture was further stirred at the same temperature for 1 hour. Ethyl acetate (200 ml) was added to this mixture, the resulting precipitate was collected, washed with ethyl acetate, dried, and 2-allyloxyimino-2-(5-dimethoxyphosphorylamino-
1,2,4-Thiadiazol-3-yl) sodium acetate (syn isomer) (32.6 g) is obtained. melting point
168-173℃ (decomposition). IR (Nujiyor): 3450, 1590, 1535, 1395,
1270, 1190, 1130, 1050, 1025, 945, 845
cm -1 NMR (d 6 -DMSO, δ): 3.65 (6H, d, J = 12
Hz), 4.5-4.8 (2H, m), 5.0-5.6 (2H,
m), 5.7-6.4 (1H, m) Production Example 12 According to the method of Production Examples 2 and 10, the following compound is obtained. 2-Methoxyimino-2-(2-dimethoxyphosphorylaminothiadiazol-4-yl)acetic acid ethyl ester (syn isomer), oil. IR (Film): 3480, 3120, 3000, 2950, 2900,
1740, 1630, 1580, 1530, 1465, 1450,
1375, 1290−1240, 1200−1170, 1170−
1020, 970, 920, 850, 785 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.30 (3H, t, J = 7
Hz), 3.72 (6H, d, J=12Hz), 3.92 (3H,
s), 4.33 (2H, q, J = 7Hz), 7.34 (1H,
s), 10.29 (1H, broad s) Production Example 13 According to the method of Production Examples 3 and 11, the following compound is obtained. 2-Methoxyimino-2-(2-dimethoxyphosphorylaminothiazol-4-yl) sodium acetate (syn isomer), melting point 152-160℃ (decomposed) IR (Nudiol): 1620, 1545, 1400, 1275,
1185, 1045cm -1 NMR (D 2 O, δ): 3.79 (6H, d, J = 11Hz),
3.91 (3H, s), 7.07 (1H, s) Production example 14 7-(2-ethynylacetamide)-3-(3-
Chloro-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (22.5 g) and N,N
- Trimethylsilyl chloride (50.0 g) was added dropwise to a mixture of dimethylaniline (60.0 g) in methylene chloride (400 ml) at room temperature with stirring, and the mixture was further stirred at the same temperature for 15 minutes. The reaction mixture was cooled to -30°C, phosphorus pentachloride (31.2g) was added thereto with stirring, and the mixture was further stirred at -30 to -25°C for 1 hour. The reaction mixture was added to a cold solution of 1,3-butanediol (45 g) in methylene chloride (400 ml) under cooling and stirring in an ice bath, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The formed precipitate was filtered and washed with methylene chloride, and methanol (50%
ml). After treating the solution with activated charcoal (1 g), the liquid is poured into acetone (500 ml) with stirring and stirred for 30 minutes at room temperature. The resulting precipitate was collected, washed with acetone, and dried to give 7-amino-3-(3-chloro-1-pyridiniomethyl)-
3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride (17.7 g) is obtained. Melting point 160-165℃. IR (Nujiyor): 3350, 1790, 1720, 1620,
1490, 1170cm -1 NMR (D 2 O, δ): 35.0 and 3.80 (2H, ABq,
J = 18Hz), 5.28 (1H, d, J = 4Hz),
5.40 (1H, d, J = 4Hz), 5.48 and 5.80
(2H, ABq, J=14Hz), 8.0−8.3 (1H,
m), 9.27-9.57 (3H, m) Production Example 15 According to the method of Production Example 14, the following compound is obtained. 7-amino-3-(4-methoxy-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride. IR (Nujiyor): 3400, 1780, 1640, 1570,
1525, 1420cm -1 NMR (D 2 O, δ): 3.20 and 3.57 (2H, ABq,
J=18Hz), 4.10 (3H, s), 5.00 and
5.20 (2H, ABq, J=14Hz), 5.20 (1H,
d, J = 4Hz), 5.23 (1H, d, J = 4
Hz), 7.47 (2H, d, J = 7Hz), 8.67 (2H,
d, J = 7 Hz) Production example 16 7-amino-cephalosporanic acid (6.0 g) and dimethyl sulfide (1.36 g) in acetonitrile (30
ml), trifluoromethanesulfonic acid (9.0 g) is added to the mixture under cooling in an ice bath with stirring at a temperature below 18°C and stirring is continued for 30 minutes at 15-18°C. Ethyl acetate (80 ml) was added to the reaction mixture, seed crystals were added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting precipitate was collected, washed with ethyl acetate, and dried.
7-Amino-3-dimethylsulfoniomethyl-3
-Cefem-4-carboxylate bis(trifluoromethanesulfonate) (8.55 g) is obtained.
Melting point 190-195℃ (decomposition). IR (Nujiyor): 3150, 3000, 1790, 1700,
1635, 1600, 1490, 1420, 1220, 1160,
1020cm -1 NMR (D 2 O, δ): 3.00 (6H, s), 3.67 and
3.87 (2H, ABq, J = 18Hz), 4.53 (2H, broad s), 5.20 (1H, d, J = 4Hz),
5.33 (1H, d, J = 4Hz) Elemental analysis, as C 12 H 16 N 2 O 9 S 4 F 6 : Calculated value: C: 25.09, H: 2.81, N: 4.88, S: 22.32, F: 19.84 Actual measurement Value: C: 25.11, H: 2.78, N: 5.04, S: 22.93, F: 20.23 Production example 17 7-amino-3-dimethylsulfonylmethyl-
In a solution of 3-cephem-4-carboxylate bis(trifluoromethanesulfonate) (574.5 mg) in N,N-dimethylformamide (10 ml),
Pyridine (395 mg) was cooled in an ice bath and added while stirring.
Stir for an additional 30 minutes at 0-5°C. The reaction mixture is diluted to 50 ml with water, and this solution is subjected to high performance liquid chromatography to confirm the reaction product and calculate the yield. This solution contains 7-amino-3-(1-
Contains pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (133.5 mg). Production Example 18 To a mixture of 7-aminocephalosporanic acid (45.0 g) and potassium thiocyanate (14.55 g) in acetonitrile (225 ml), trifluoromethanesulfonic acid (67.5 g) was cooled to a temperature below 18°C in an ice bath. , added dropwise with stirring and stirred for another 30 minutes at 15-18°C. 7-amino-3-cyanothiomethyl-
The reaction mixture containing 3-cephem-4-carboxylic acid is added to a mixture of pyridine (118.5 g) and aqueous water (150 ml) at 30-33.5° C. with stirring. Immediately add isopropyl alcohol (900 ml) to this mixture.
Pour into the cold mixture of diisopropyl ether (1.2) under stirring and cooling in an ice bath. The resulting precipitate is collected, washed with isopropyl alcohol and diisopropyl ether, and then redissolved in water (1). Insoluble matter was removed and the liquid was passed through a column packed with acidic alumina (150 g). Eluate 1.38
Concentrate under reduced pressure to a weight of approximately 60 g, and stir for 30 minutes while cooling in an ice bath. The resulting precipitate was collected, washed with methanol and diisopropyl ether, and dried to give 7-amino-3-(1-pyridiniomethyl)-
3-cephem-4-carboxylate thiocyanate (12.56 g) is obtained. Melting point 175-180℃ (decomposition). IR (Nujiyor): 2600-2300, 2050, 1790,
1650, 1630, 1560, 1150, 1045 cm -1 NMR (D 2 O, δ): 3.33 and 3.67 (2H, ABq,
J = 18Hz), 5.12 (1H, d, J = 4Hz),
5.30 (3H, d, J = 4Hz), 5.33 and 5.51
(2H, ABq, J=14Hz), 7.84−8.24 (2H,
m), 8.4-8.7 (1H, m), 8.75-9.03 (2H,
m) Production Example 19 To a mixture of 7-aminocephalosporanic acid (40 g) and potassium thiocyanate (15.7 g) in acetonitrile (200 ml) was added trifluoromethanesulfonic acid (40 ml) in an ice bath at a temperature below 15°C. Cool, add dropwise while stirring, stir at 5-15℃ for 30 minutes, and leave at room temperature.
Stir for 40 minutes. Pour the reaction mixture into cold water (400 ml) and stir for 30 minutes. The resulting precipitate is collected, washed with water and acetone, and dried to give 7-
Amino-3-cyanothiomethyl-3-cephem-
4-carboxylic acid (26.2 g) is obtained. Melting point 175-180
°C (decomposition). IR (Nujiyor): 3170, 2600, 2350, 2160,
1800, 1615, 1530 cm -1 NMR (D 2 O + DCl, δ): 3.80 (2H, s), 4.30
(2H, s), 5.20 (1H, d, J=5Hz),
5.40 (1H, d, J = 5Hz) Example 5 7-amino-3-(1-pyridiniomethyl)-3
-Cefem-4-carboxylate dihydrochloride
To a suspension of the dihydrate (56 g) in methylene chloride (1.12) was added trimethylsilylacetamide (280 g).
and stir the mixture for 15 minutes at room temperature. The solution was cooled to -20°C and added with 2-allyloxyimino-2-(5-dichlorophosphorylamino-1,
2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid chloride (syn isomer) (51 g) was added under stirring at the same temperature.
Stir for 2 minutes at -13-10°C and another 30 minutes at -5-0°C. The reaction mixture is poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (1) with stirring, and the aqueous layer is separated. Extract the organic layer twice with water (800ml, 400ml),
Combine the extract with the aqueous layer and add this aqueous solution with 6N hydrochloric acid.
Adjust the pH to 1.5 and remove the formed precipitate. Non-ionic adsorption resin “Diaion HP-20”
Subjected to column chromatography using (6). After washing the column with water (10), elute with 20% aqueous methanol. The fractions containing the target compound were combined, adjusted to pH 6.0 with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide, and concentrated under reduced pressure to a weight of 318 g. Add ion exchange resin to this solution,
(H + type)” (manufactured by Dow Chemical Company) (120g),
Stir the mixture for 5 minutes. Remove resin, water (142
ml) and combine the liquid and washing liquid. The combined solution was mixed with n-butanol (25) at -15 to -10°C, and acetone (2.5) was added dropwise to this solution at -10°C with stirring, and after removing the cooling bath, stirring was continued for 40 min. continue. The resulting precipitate was collected, washed with acetone (500 ml), and dried to give 7-[2-allyloxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamide]. -3-(1-pyridiniomethyl)-3-
Cefem-4-carboxylate (syn isomer)
(60.6g) is obtained. Melting point 175-181°C (decomposed). Example 6 Crude 7-amino-3-(1-methyl-4-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (purity: 59.9%, 14.68 g) in water (145
ml) was adjusted to pH 6.1 with triethylamine and to this was added acetone (73 ml). Add 2-ethoxy-2-(5-dichlorophosphorylamino-1,2,4-thiadiazole-3-
Chloridone acetate (syn isomer) (10.20g)
is added little by little at 3-7° C. while cooling in an ice bath and stirring. During the addition, the reaction mixture was diluted with triethylamine.
Maintain pH 6-7. After stirring for 1 hour at 3-5°C,
The reaction mixture is distilled to recover acetone. Adjust the aqueous solution to PH6.0 with aqueous sodium hydrogen carbonate solution,
Stir for 30 minutes at room temperature, then adjust the pH to 1.5 with 6N hydrochloric acid.
Adjust to. The formed precipitate is removed and the liquid is treated with a nonionic adsorption resin, “Diaion HP-20” (980
ml).
After washing the column with water (4), add aqueous methanol (10~
30%). The eluates were combined, methanol was distilled off, and lyophilized to give 7-[2-ethoxyimino-2-[5-phosphonoamino-1,2,4
-Thiadiazol-3-yl)acetamide]-
3-(1-methyl-4-pyridiniothiomethyl)-
3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) (11.81 g) is obtained. Melting point 160-169℃ (decomposition). Example 7 (a) N of 2-methoxyimino-2-(2-dimethoxyphosphorylaminothiazol-4-yl) sodium acetate (syn isomer) (3.20 g) and sodium bicarbonate (0.81 g), Methanesulfonyl chloride (1.88 g) was added to a mixture in N-dimethylacetamide (32 ml) while cooling in an ice bath with stirring, stirring was continued for 1 hour, and the mixture was cooled to -23°C. Add 7-amino-3-(1
-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride dihydrate (3.52
g) and trimethylsilylacetamide (17.6 g) in methylene chloride (35 ml) at -23
7-[2-methoxyimino-2-(2-dimethoxyphosphorylamino) A mixture containing thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) is obtained. (b) 7-[2-methoxyimino-2-(2-dimethoxyphosphorylaminothiadiazole-4-
Trimethylsilyl bromide (14.80 g) was added dropwise to a mixture containing yl)acetamido]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) with stirring at 3 to 8°C, and the mixture was heated to room temperature. Stir for an additional 2.5 hours. The reaction mixture is poured into diisopropyl ether (1.5) and the resulting resinous oil is decanted off. Dissolve the oil in water (300ml) and add 1N hydrochloric acid.
The pH was adjusted to 1 and subjected to column chromatography using a nonionic adsorption resin, "Diaion HP-20" (320 ml). Water column (1.4)
After washing, elute with 20% aqueous methanol. Fractions containing the target compound were collected, methanol was distilled off, and lyophilized to give 7-[2-methoxyimino-2-(2-phosphonoaminothiazole-4).
-yl)acetamido]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) (1.3 g) is obtained. Melting point 155~
164℃ (decomposition). IR (Nujiyor): 3200, 1775, 1660, 1630,
1610, 1530, 1490, 1340, 1210, 1185,
1155, 1060, 1040 cm -1 NMR (D 2 O + N a HCO 3 , δ): 3.25 and 3.70
(2H, ABq, J=18Hz), 4.00 (3H, s),
5.31 (1H, d, J = 5Hz), 5.38 and 5.61
(2H, ABq, J=14Hz), 5.88 (1H, d,
J=5Hz), 7.07 (1H, s), 8.19 (2H,
m), 8.58 (1H, m), 8.98 (2H, m) Example 8 7-[2-allyloxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazole-3
-yl)acetamido]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) (5.81 g) in water (140 ml) was brought to pH 5.48 with 7.4N ammonia solution. and lyophilize the solution to obtain 7-[2-allyloxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamide]-3-
(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate monoammonium salt (6.0g)
get. Melting point 200-210℃ (decomposition). IR (Nujiyor): 3500-3100, 1770, 1673,
1605, 1535, 1287 cm -1 Example 9 7-[2-allyloxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazole-3
-yl)acetamide]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) (5.81 g) in water (150 ml) was diluted with 1N aqueous sodium hydroxide solution to pH 3.0. Adjust to
This solution was lyophilized and 7-[2-allyloxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,
4-thiadiazol-3-yl)acetamide]
-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-
4-carboxylate monosodium salt (syn isomer) (6.0 g) is obtained. Melting point 200-210℃ (decomposition). IR (Nujiyor): 3500-3100, 1770, 1670,
1630, 1610, 1525 cm -1 Example 10 7-[2-allyloxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazole-3
-yl)acetamide]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) (5.81 g) in water (150 ml) was dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution to pH 6.0. Adjust to
This solution was lyophilized and 7-[2-allyloxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,
4-thiadiazol-3-yl)acetamide]
-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-
4-carboxylate disodium salt (syn isomer) (6.1 g) is obtained. Melting point 205-215°C (decomposition). IR (Nujiyor): 3500-3100, 1765, 1670,
1640-1600, 1530, 1290 cm -1 Example 11 7-[2-allyloxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazole-3
-yl)acetamido]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) (5.81 g) in water (150 ml) was diluted with calcium hydroxide (760 mg) to pH 6. Adjust to 0. After removing a small amount of insoluble matter, the liquid was freeze-dried to give 7-[2-allyloxyimino-2-(5-
Phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate calcium salt (syn isomer) (6.2 g) is obtained. Melting point >230℃. IR (Nujiyor): 3500-3100, 1770, 1670,
1635, 1610, 1525, 1290 cm -1 Example 12 7-[2-allyloxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazole-3
7-[2-allyloxyimino-2- (5-
Phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate dipotassium salt (syn isomer) (6.40 g) is obtained. Melting point 143-148°C (decomposition). IR (Nujiyor): 3150, 1760, 1660, 1605,
1520, 1280, 1150, 1010 cm -1 Example 13 7-[2-allyloxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazole-3
-yl)acetamido]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate.
To a solution of the monoammonium salt (syn isomer) (500 mg) in water (2 ml) is added N,N-diethylacetamide (3.5 ml) and the mixture is left in the refrigerator for 3 days. The resulting precipitate was collected, washed successively with a 70% aqueous solution of N,N-diethylacetamide and acetone, and air-dried to give 7-[2-allyloxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazole). -3-yl)acetamide]-3-
(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate monoammonium salt hexahydrate N,N-diethylacetamide 1 molecule solvate (syn isomer) (200 mg) is obtained as crystals. melting point
90-95℃. IR (Nujiyor): 3400, 3150, 1774, 1680,
1614, 1575, 1538, 1338, 1315, 1290,
1210cm -1 NMR (D 2 O, δ): 1.12 (3H, t, J = 7Hz),
1.18 (3H, t, J=7Hz), 2.10 (3H, s),
3.20 and 3.70 (2H, ABq, J=18Hz),
3.35 (2H, q, J = 7Hz), 3.42 (2H, q,
J=7Hz), 4.8 (2H, m), 5.30 (1H, d,
J=5Hz), 5.93 (1H, d, J=5Hz), 5.1
-6.5 (5H, m), 8.10 (2H, m), 8.60 (1H,
m), 8.95 (2H, m) Elemental analysis, as C 26 H 36 N 9 O 9 PS 2・6H 2 O: Calculated value: C: 38.00, H: 5.89, N: 15.34, H 2 O: 13.15 Actual value :C:37.99,H:5.56,N:15.38, H2O :13.5 Example 14 7-(2-ethoxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamide) A solution of -3-(1-methyl-4-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) (12.31 g) and sodium acetate (3.28 g) in water (60 ml) was dissolved in acetone ( 1325 ml) at room temperature in small portions with stirring. Collect the formed precipitate, wash it with acetone, dry it, and add 7-[2-ethoxyimino-2-
(5-Phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamide]-3-(1-methyl-4-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylate disodium salt (sin isomer) (15.0 g). Melting point 155-160℃
(Disassembly). IR (Nujiyor): 3600-3100, 1760, 1675,
1605, 1530, 1285, 1225, 1115 cm -1 Example 15 (a) 7-[2-propoxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazole-
A solution of 3-yl)acetamido]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) (5.0 g) in water (50 ml) was adjusted to pH 4.2 with 1N ammonium hydroxide. , lyophilized to give 7-[2-propoxyimino-2
-(5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamide]-3-
(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-
Carboxylate monoammonium salt (syn isomer) (4.88 g) is obtained as a powder. (b) The monoammonium salt (1.0 g) obtained above was dissolved in water (4 ml), and N,N-diethylacetamide (12 ml) was added thereto. The mixture was allowed to stand at room temperature to precipitate crystals, and was further cooled on ice for 1 hour. The precipitated crystals were collected, washed successively with an 80% cold aqueous solution of N,N-diethylacetamide (1.5 ml) and acetone, and dried to give 7-
[2-Propoxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamide]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate.
N,N-diethylacetamide single molecule solvate of monoammonium salt (syn isomer) (950mg)
obtained as crystals. Melting point 80-85℃. IR (Nujiyor): 3400, 3200, 1770, 1680,
1620, 1540, 1490, 1340, 1210, 1150,
1070, 1050, 1020, 1000, 930cm -1 NMR (D 2 O, δ): 0.90 (3H, t, J = 7Hz),
1.08 (3H, t, J=7Hz), 1.17 (3H, t,
J=7Hz), 1.53-1.98 (2H, m), 2.10
(3H, s), 3.30 (2H, t, J=7Hz),
3.33 (2H, t, J=7Hz), 3.17 and 3.70
(2H, ABq, J=18Hz), 4.27 (2H, t,
J = 7Hz), 5.30 (1H, d, J = 5Hz),
5.30 and 5.63 (2H, ABq, J=14Hz),
5.90 (1H, d, J=5Hz), 8.10 (2H, m),
8.58 (1H, m), 8.97 (2H, m) Example 16 According to the method of the above example, the following compound is obtained. (1) 7-[2-propoxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazole-
3-yl)acetamido]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer), mp 177-182°C (decomposition). IR (Nujiyor): 3200, 1780, 1650, 1630,
1520, 1485cm -1 NMR (D 2 O, δ): 0.90 (3H, t, J = 7Hz),
1.47−2.0 (2H, m), 3.23 and 3.77 (2H,
ABq, J = 18Hz), 4.27 (2H, t, J = 7
Hz), 5.33 (1H, d, J = 5Hz), 5.37 and 5.77 (2H, ABq, J = 14Hz), 5.93 (1H,
d, J=5Hz), 5.10 (2H, m), 8.58 (1H,
m), 8.95 (2H, m) (2) 7-[2-ethoxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazole-3
-yl)acetamide]-3-(4-methoxy-
1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-
Carboxylate (syn isomer), melting point 165~
170℃ (decomposition). IR (Nujiyor): 3200, 1780, 1670, 1640,
1570, 1520cm -1 NMR (D 2 O, δ): 1.30 (3H, t, J = 7Hz),
3.30 and 3.63 (2H, ABq, J=18Hz),
4.10 (3H, s), 4.33 (2H, q, J=7Hz),
5.20 and 5.47 (2H, ABq, J=14Hz),
5.28 (1H, d, J = 5Hz), 5.88 (1H, d,
J = 5Hz), 7.43 (2H, d, J = 7Hz),
8.65 (2H, d, J = 7Hz) (3) 7-[2-ethoxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazole-3
-yl)acetamide]-3-(3-chloro-1
-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer), melting point 170-175
°C (decomposition). IR (Nujiyor): 3200, 2300, 1775, 1670,
1630, 1510cm -1 NMR (D 2 O, δ): 1.30 (3H, t, J = 7Hz),
3.35 and 3.73 (2H, ABq, J=14Hz),
4.33 (2H, q, J = 7Hz), 5.32 (1H, d,
J = 5Hz), 5.43 and 5.78 (2H, ABq,
J = 14Hz), 5.93 (1H, d, J = 5Hz),
7.93-8.27 (1H, m), 8.53-8.80 (1H,
m), 8.87-9.08 (1H, m), 9.17 (1H, broad s) Production example 20 Phosphorus pentachloride (21.98g) was dissolved in methylene chloride (270
ml) at room temperature and cooled to -20°C. To this mixture were added 2-ethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid methyl ester (syn isomer) (13.5 g) and pyridine (13.91 g) at -10 Add the ingredients one by one while stirring while keeping the temperature below ℃. Stir the mixture for 30 minutes,
Pour into 1N hydrochloric acid (176ml). The organic layer is separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting precipitate was collected, washed with diisopropyl ether, and dried to give 2-ethoxyimino-2-(5-dichlorophosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid methyl ester isomer) (6.93 g). This crude product is used as it is in the next reaction without further purification. Production example 21 2-ethoxyimino-2-(5-dichlorophosphorylamino-1,2,4-thiadiazole-
3-yl)acetic acid methyl ester (syn isomer)
(600 mg) of tetrahydrofuran was added with concentrated aqueous ammonia (0.48 ml), and the mixture was cooled in an ice bath.
Stir for 30 minutes. The reaction mixture was evaporated, diluted with aqueous sodium chloride solution (20 ml), and extracted with ethyl acetate. The extract is dried and the solvent is distilled off. The residue was pulverized in a mixed solvent of tetrahydrofuran and diisopropyl ether, and the precipitate was collected and washed with diisopropyl ether to give 2-ethoxyimino-2-(5-diaminophosphorylamino-1,2,4-thiadiazole). -3-yl)acetic acid methyl ester (syn isomer) (418mg)
get. The crude product is recrystallized from acetonitrile. Melting point 191-193°C (decomposition). IR (Nujiyor): 3200, 3130, 1755, 1515,
1275, 1230cm -1 NMR (DMSO−d 6 +D 2 Oδ): 1.21 (3H, t, J=
7Hz), 3.80 (3H, s), 4.22 (2H, q, J
= 7 Hz) Elemental analysis, C 7 H 13 N 6 O 4 As PS: Calculated values: C: 27.28, H: 4.25, N: 27.26 Actual values: C: 26.88, H: 4.12, N: 26.57 Production example 22 Pentachloride Phosphorus (48.59g) methylene chloride (630
ml), 2-allyloxyimino-2-
(5-amino-1,2,4-thiadiazole-3
-yl) acetic acid methyl ester (syn isomer)
(31.44 g) at -25°C, then pyridine (30.76 g)
g) with stirring at -20 to -11℃, -10 to -3
Stir for an additional 30 min at °C. Pour the reaction mixture into a mixture of 1N hydrochloric acid (390 ml) and crushed ice. The organic layer was separated and washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
After drying, evaporate to dryness. The residue was triturated in diisopropyl ether to give 2-allyloxyimino-2-(5-dichlorophosphorylamino-1,
2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid methyl ester (syn isomer) (29.02 g) is obtained. The crude product is used as is in the next reaction without further purification. Production Example 23 2-allyloxyimino-2-(5-dichlorophosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid methyl ester (syn isomer) (350 mg) in methylene chloride (3.6 ml) In the solution,
Pyridine (79 mg) is added at -9°C followed by a solution of ethanol (46 mg) in methylene chloride (2 ml). Heat the mixture at -11 to -10°C for 30 minutes, -10 to 0°C.
Stir for 25 minutes at room temperature and then for 40 minutes at room temperature. The reaction mixture was cooled in an ice bath and added to it with morpholine (174
mg) under stirring and stirred at room temperature for 50 minutes. Add water (5 ml) to the mixture. The organic layer is separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated to dryness. The residue was subjected to column chromatography using silica gel (10 g) and ethyl acetate/
Elute with chloroform mixed solvent (2/1). Fractions containing the target compound were collected and evaporated to dryness to give 2-
Allyloxyimino-2-[5-(ethoxy)(morpholino)phosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl]acetic acid methyl ester (syn isomer) (137 mg) is obtained as an oil. IR (Nujiyor): 3100, 3000, 1750, 1530,
1390cm -1 NMR (CDCl 3 , δ): 1.37 (3H, t, J = 7Hz),
3.20 (4H, m), 3.67 (4H, m), 3.96 (3H,
s), 4.18 (2H, m), 4.78 (2H, d, J=
5Hz), 5.43-5.10 (2H, m), 5.78-6.20
(1H, m) Production Example 24 2-allyloxyimino-2-(5-dichlorophosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid methyl ester (syn isomer) (5.0 g) In methylene chloride (100ml) solution,
A solution of pyridine (3.3 g) and ethanol in methylene chloride (100 ml) is added sequentially under stirring and cooling at -35 to -25°C. The mixture was heated at −20 to −10°C for 20
Stir for 30 minutes at 5°C, then 1 hour at room temperature and pour into water (100ml). Separate the organic layer and add 1N
Wash with hydrochloric acid and saturated aqueous sodium chloride solution,
After drying over anhydrous magnesium sulfate, it was evaporated to dryness under reduced pressure to give 2-allyloxyimino-2-(5-diethoxyphosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid methyl ester ( Syn isomer) (5.25 g) is obtained as a yellow oil. IR (Film): 3500, 3100, 3000, 2900, 2800,
1750, 1600, 1530, 1510 cm -1 NMR (CDCl 3 , δ): 1.37 (6H, t, J = 7Hz),
3.95 (3H, s), 4.22 (4H, m), 4.68−4.90
(2H, m), 5.07−5.55 (2H, m), 5.67−
6.37 (1H, m), 6.85-7.40 (1H, m) Production Example 25 According to the method of Production Examples 3 and 11, the following compound is obtained. (1) Sodium 2-ethoxyimino-2-(5-diaminophosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetate (syn isomer),
Melting point 194-197°C (decomposition). IR (Nujiyor): 3250, 1610, 1530, 1400,
1200cm -1 NMR (DMSO−d 6 +D 2 O, δ): 1.20 (3H, t,
J = 7Hz), 4.04 (2H, q, J = 7Hz) (2) 2-allyloxyimino-2-[5-(ethoxy)(morpholino)phosphorylamino-1,
Sodium 2,4-thiadiazol-3-yl]acetate (syn isomer), mp 172-177°C (decomposed). IR (Nujiyor): 3400, 1620, 1530, 1265,
1115cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.34 (3H, t, J=
7Hz), 3.17 (4H, m), 3.60 (4H, m),
4.12 (2H, m), 4.63 (2H, d, J=5Hz),
4.92-5.63 (2H, m), 5.67-6.35 (1H, m) (3) 2-allyloxyimino-2-(5-diethoxyphosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) Sodium acetate (syn isomer), melting point 156-162°C (decomposed). IR (Nujiyor): 1710, 1610, 1535, 1400cm
-1 NMR (DMSO−d 6 +D 2 O, δ): 1.22 (6H, t,
J=7Hz), 4.02 (4H, m), 4.55 (2H, d,
J=5Hz), 5.00-5.50 (2H, m), 5.67-
6.25 (1H, m) Example 17 2-Ethoxyimino-2-(5-diaminophosphorylamino-1,2,4-thiadiazole-
3-yl) Sodium acetate (syn isomer) (2.10
g) and sodium bicarbonate (1.12 g),
To the mixture in N-dimethylacetamide (21 ml),
Methanesulfonyl chloride (1.03 ml) was added under stirring while cooling in an ice bath, and after stirring for 1 hour and 45 minutes, the mixture was cooled to -20°C. To this cooled reaction mixture was added 7-amino-
3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4
-Carboxylate dihydrochloride dihydrate (2.39
g) and monotrimethylsilylacetamide (11.96 g) in methylene chloride (48 ml) at -18
Add under stirring at -18 to -12°C for 30 minutes, -10 to -12°C.
Stir for 30 minutes at 0°C. The reaction mixture is poured into diisopropyl ether (700 ml) and the precipitate that forms is decanted off. The residue was dissolved in water (100 ml), adjusted to pH 3.8 with 1N hydrochloric acid, and subjected to column chromatography using a nonionic adsorption resin, "Diaion HP-20" (105 ml). After washing the column with water (500 ml), elute with 20% aqueous methanol.
Fractions containing the target compound were collected, methanol was distilled off, and lyophilized to give 7-[2-ethoxyimino-
2-(5-diaminophosphorylamino-1,2,
4-thiadiazol-3-yl)acetamide]
-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-
4-carboxylate (syn isomer) (1.11g)
get. Melting point 123-132°C (decomposition). IR (Nujiyor): 3200, 1770, 1660, 1610,
1510cm -1 NMR (DMSO−d 6 +D 2 O, δ): 1.25 (3H, t,
J=7Hz), 3.12, 3.55(2H, ABq, J=
17Hz), 4.19 (2H, q, J = 7Hz), 5.10
(1H, d, J=5Hz), 5.23, 5.67 (2H,
ABq, J = 14Hz), 5.75 (1H, d, J = 5
Hz), 8.17 (2H, m), 8.63 (1H, m), 9.41
(2H, d, J=7Hz) Example 18 The following compound was obtained according to the method of the above example. (1) 7-{2-allyloxyimino-2-[5-
(ethoxy)(morpholino)phosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl]acetamido}-3-(1-pyridiniomethyl)-
3-Cefem-4-carboxylate (syn isomer), melting point 132-141°C (decomposed). IR (Nujiyor): 3400, 3200, 1770, 1670,
1610, 1510 cm -1 NMR (DMSO−d 6 +D 2 O, δ): 1.22 (3H, t,
J=8Hz), 3.00 (4H, m), 3.46 (4H,
m), 3.99 (2H, m), 4.59 (2H, d, J=
5Hz), 4.90-6.20 (4H, m), 5.00 (1H,
d, J = 5Hz), 5.66 (1H, d, J = 5
Hz), 8.06 (2H, m), 8.50 (1H, m), 9.26
(2H, d, J=5Hz) (2) 7-{2-ethoxyimino-2-[5-(amino)(hydroxy)phosphorylamino-1,
2,4-thiadiazol-3-yl]acetamido}-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer),
Melting point 150-157℃ (decomposition). IR (Nujiyor): 3200, 1775, 1660, 1630,
1520cm -1 (3) 7-[2-allyloxyimino-2-(5-O
-ethylphosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamide]-3-
(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-
Carboxylate (syn isomer), melting point 157~
164℃ (decomposition). IR (Nujiyor): 3200, 1780, 1670, 1630,
1510cm -1 (4) 7-[2-allyloxyimino-2-(5-diethoxyphosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamide]-3
-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4
-Carboxylate (syn isomer), melting point 124 ~
131℃ (decomposition). IR (Nujiyor): 3400, 3200, 1775, 1670,
1610, 1520cm -1 NMR (D 2 O, δ): 1.38 (6H, t, J = 7Hz),
3.27, 3.70 (2H, ABq, J=18Hz), 4.29
(4H, m), 4.87 (2H, m), 5.10−5.70
(4H, m), 5.77-6.16 (1H, m), 5.33
(1H, d, J = 5Hz), 5.95 (1H, d, J
=5Hz), 8.16 (2H, m), 8.59 (1H, m),
9.05 (2H, m) Example 19 7-[2-ethoxyimino-2-
(5-diaminophosphorylamino-1,2,4
-Thiadiazol-3-yl)acetamide]-
3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4
-Carboxylate (syn isomer) (1.0 g) is added and the mixture is stirred in an ice bath for 7 minutes. The reaction mixture was adjusted to pH 2 with an aqueous sodium bicarbonate solution, and then treated with a nonionic adsorption resin, "Diaion HP-20".
(100 ml) was subjected to column chromatography. After washing the column with water (400 ml), elute with 10% aqueous methanol. Collect fractions containing the target compound, concentrate under reduced pressure to approximately 10 ml, and add acetone (100 ml).
Pour inside. The resulting precipitate was collected, washed with acetone, and dried to give 7-{-ethoxyimino-2-
[5-(amino)(hydroxy)phosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl]acetamido}-3-(1-pyridiniomethyl)-3
-Cefem-4-carboxylate (syn isomer) (0.37 g) is obtained. Melting point 150-157℃ (decomposition). IR (Nujiyor): 3200, 1775, 1660, 1630,
1520cm -1 NMR (DMSO−d 6 +D 2 O, δ): 1.19 (3H, t,
J=7Hz), 3.00-3.80 (2H, m), 4.12
(2H, q, J = 7Hz), 5.10−5.80 (2H,
m), 5.77 (1H, d, J=5Hz), 8.18 (2H,
m), 8.55 (2H, m), 9.23 (2H, m) Example 20 7-{2-allyloxyimino-2-[5-(ethoxy)(morpholino)phosphorylamino-1,
2,4-thiadiazol-3-yl]acetamido}-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) (2.80
A solution of g) in 1N hydrochloric acid (28 ml) was stirred at 40°C for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water (70 ml), and a nonionic adsorption resin, "Diaion HP-20" (112 ml) was added.
Subject to column chromatography using After washing the column with water (500 ml), elute with 30% aqueous methanol. Approximately 20 ml of fractions containing the target compound
Concentrate under reduced pressure. The residue was poured into acetone (300 ml) and the resulting precipitate was washed with acetone and dried to give 7-[2-allyloxyimino-
2-(5-O-ethylphosphonoamino-1,2,
4-thiadiazol-3-yl)acetamide]
-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-
4-carboxylate (syn isomer) (1.16g)
get. Melting point 157-164°C (decomposition). IR (Nujiyor): 3200, 1780, 1670, 1630,
1510cm -1 NMR (D 2 O, δ): 1.22 (3H, t, J = 7Hz),
3.30, 3.72 (2H, ABq, J=19Hz), 3.96
(2H, m), 5.10−6.20 (5H, m), 5.22
(1H, d, J = 5Hz), 5.93 (1H, d, J
=5Hz), 8.10 (2H, m), 8.61 (1H, m),
8.97 (2H, d, J = 6Hz).
Claims (1)
ル、ジ（低級）アルコキシホスフオリル、Ｏ−低
級アルキルホスフオノ、ジアミノホスフオリル、
（アミノ）（ヒドロキシ）ホスフオリル、（低級ア
ルコキシ）（アミノ）ホスフオリルまたは（低級
アルコキシ）（モルホリノ）ホスフオリル； R2は飽和もしくは不飽和の低級脂肪族炭化水
素基； R3は低級アルキル、ハロゲンもしくは低級ア
ルコキシを有していてもよいピリジニオもしくは
ピリジニオチオ、ＹはＮまたはCHをそれぞれ意
味する］ で示される新規セフエム化合物およびその塩類。[Claims] 1. General formula: [Wherein, R 1 is phosphono, dihalophosphoryl, di(lower)alkoxyphosphoryl, O-lower alkylphosphono, diaminophosphoryl,
(amino)(hydroxy)phosphoryl, (lower alkoxy)(amino)phosphoryl or (lower alkoxy)(morpholino)phosphoryl; R 2 is a saturated or unsaturated lower aliphatic hydrocarbon group; R 3 is lower alkyl, halogen or lower Pyridinio or pyridiniothio which may have alkoxy, Y means N or CH respectively] and salts thereof.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8220833 | 1982-07-19 | ||
| GB8220833 | 1982-07-19 | ||
| GB8305799 | 1983-03-02 |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2145174A Division JPH037292A (en) | 1982-07-19 | 1990-06-01 | 7-aminocephalosporin compound |
| JP2145173A Division JPH0751591B2 (en) | 1982-07-19 | 1990-06-01 | New heterocyclic-substituted acetic acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5931791A JPS5931791A (en) | 1984-02-20 |
| JPH04999B2 true JPH04999B2 (en) | 1992-01-09 |
Family
ID=10531763
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13173383A Granted JPS5931791A (en) | 1982-07-19 | 1983-07-18 | Novel cephem compound, its preparation and preventive and remedy for bacterial infectious disease |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5931791A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW473479B (en) | 1997-12-19 | 2002-01-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Phosphonocephem derivatives, their production and use |
-
1983
- 1983-07-18 JP JP13173383A patent/JPS5931791A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5931791A (en) | 1984-02-20 |
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