JPH049791B2

JPH049791B2 -

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Publication number: JPH049791B2
Application number: JP11416886A
Authority: JP
Priority date: 1986-05-19
Filing date: 1986-05-19
Publication date: 1992-02-21
Also published as: JPS62270576A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は実験的潰瘍、特にラツトを用いた水浸
拘束ストレス潰瘍実験において顕著な抗潰瘍作用
を示し、ヒトを含む哺乳動物の胃、十二指腸潰瘍
治療剤として有用なイサチン誘導体およびそれら
の薬理学的に許容される酸付加塩を提供するもの
である。

〔従来の技術〕

従来より、胃、十二指腸潰瘍治療剤として、 (1) 胃酸あるいは胃内消化液を中和、失活させる
制酸剤、抗ペプシン剤 (2) 胃酸等の分泌に関与する化学伝達物質である
アセチルコリンやヒスタミンに拮抗して、胃酸
等の分泌を抑制する抗コリン剤、ヒスタミン
H₂−受容体拮抗剤 (3) 損傷した胃粘膜を保護、修復する胃粘液分泌
促進剤、局所循環改善剤、組織修復剤などの薬剤が数多く開発され、使用されている。

また、最近生体内生理活性物質であるプロスタ
グランジン類の胃酸分泌抑制作用、細胞保護作用
などが注目され、その誘導体の潰瘍治療剤への応
用が検討されている。

しかしながら、近年増加の傾向にあるストレス
による胃、十二指腸潰瘍に有効な消化性潰瘍治療
剤はほとんど開発されていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

現在、胃、十二指腸潰瘍治療剤として用いられ
ているものは、主に制酸剤、抗ペプシン剤、抗コ
リン剤、ヒスタミンH₂−受容体拮抗剤などであ
るが、これらはいずれも分泌液の中和、失活ある
いは分泌抑制によつて潰瘍を治療しようとするも
のである。

一方、臨床知見によれば、胃、十二指腸潰瘍患
者は必ずしも過酸状態を呈しているとは言えず、
むしろ低酸状態を示している例もかなり報告され
ている。

近年増加の傾向にあるストレスによる胃、十二
指腸潰瘍にはこのような症例が多いと言われてい
るが、従来の潰瘍治療剤の中にはこのようなスト
レスによる胃、十二指腸潰瘍に有効なものはほと
んどない。このため、実際の治療においては通常
の潰瘍治療剤と、抗不安剤、精神安定剤等を併用
する方法がもつぱらとられている。

しかしながら、これらの薬剤の中枢抑制作用が
強く、催眠、運動抑制等の副作用を発現すること
がしばしばであつた。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、ストレスによる胃、十二指腸潰
瘍治療に有効な化合物を見出すべく研究を重ねた
結果、ある種のイサチン誘導体によつてその目的
が達成できることを見出し、本発明を成すに至つ
た。

すなわち、本発明は実験潰瘍、特にラツトを用
いて水浸拘束ストレス潰瘍実験において顕著な抑
制作用を示し、ヒトを含む哺乳動物の胃、十二指
腸潰瘍治療剤として有用な、一般式（式中のＸは水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、アミノ基、アシルア
ミノ基またはアルコキシカルボニル基であり、Ｙ
は炭素数２〜５の直鎖状または枝分かれ状のアル
キレン鎖である）で表されるイサチン誘導体およ
びそれらの薬理学的に許容される酸付加塩を提供
するものである。

本発明の一般式（）で表される化合物は、文
献未記載の新規な化合物であり、以下のようにし
て製造することができる。すなわち、一般式（式中のＸは前記と同じ意味をもつ）で表される
イサチン誘導体と、これと等モルないしやや過剰
のモルの、一般式（式中のＺは酸残基であり、Ｙは前記と同じ意味
をもつ）で表されるピペリジン誘導体またはその
酸付加塩とを必要量の塩化、例えば水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、カリウムtert−ブトキ
シドまたは炭酸カリウム等の存在下、不活性溶
媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジオ
キサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどまたはそれらの混合溶媒
中で反応させるか、あるいは一般式（式中のＸ、ＹおよびＺは前記と同じ意味をも
つ）で表されるイサチン誘導体とこれと等モルな
いし過剰モルの２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジンとを少量のヨウ化ナトリウムおよび必要
量の塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリ
ウム等の存在下、不活性溶媒、例えばキシレン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中ある
いは無溶媒下に反応させて目的物を得る。

本製造方法において出発原料として用いられる
一般式（）および一般式（）のイサチン誘導
体はいずれも公知化合物であり、市販品としてあ
るいは公知の方法に従つて製造することにより容
易に入手することができる。〔ジユナルフエー
ルプラクテイシエヘミー（J.prak.Chem.）
315巻、339ページ、1973年、特開昭55−62064号〕また、本製造方法で出発原料として用いられる
一般式（）の化合物は一部新規化合物である
が、以下のような方法によつて製造することがで
きる。例えば、２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジンと一般式（式中のR¹、R²、R³およびR⁴は同じでも異なつ
ていてもよくそれぞれ水素原子または炭素数１〜
３のアルキル基である）で表されるオキシラン誘
導体とを反応させて、一般式（式中のR¹、R²、R³およびR⁴は前記と同じ意味
をもつ）で表される１−ピペリジンエタノール誘
導体を製し、次いでこれに塩化チオニル等のハロ
ゲン化剤あるいはｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド、ベンゼンスルホニルクロリド等のスルホニル
化剤等を反応させることによつて、一般式（）
の化合物でＹの直鎖部分の炭素数が２の化合物を
製造することができる。〔ジヤーナルオブメ
デイシナルケミストリー（J.Med.Chem.）６
巻、381ページ、1963年、ケミカルアブストラ
クツ（Chem.Abstr.）62巻、9099b、1965年〕次いで、この化合物を用い、通常用いられる増
炭反応を行うことによつて一般式（）の化合物
でＹの直鎖部分が３以上の化合物を製造すること
ができる。

この製造方法において出発原料として用いられ
る一般式（）の化合物は公知化合物であり、市
販品として入手できるか、あるいは公知の方法に
従い容易に製造することができる。

本発明の一般式（）の化合物の製造方法の第
一の方法を好適に実施するには、前記一般式
（）で表されるイサチン誘導体と、これと等モ
ルないしやや過剰モルの一般式（）で表される
ピペリジン誘導体またはその酸付加塩とを不活性
溶媒、例えば乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
または乾燥トルエンとの混液に溶解もしくは懸濁
し、氷冷下に必要量の塩基、例えば水素化ナトリ
ウムを加えて、室温で暫時かき混ぜ、さらに加温
下に１〜20時間反応させる。反応終了後、減圧下
に溶媒を留去し、残留物に水を加え、適当な溶
媒、例えば酢酸エチルまたはベンゼンで抽出し、
水洗、乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残留物を
適当な方法により精製して、目的物を得る。

また、本発明の一般式（）の化合物の第二の
製造方法を好適に実施するには、前記一般式
（）で表されるイサチン誘導体とこれと等モル
ないし過剰モルの２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジン、少量のヨウ化ナトリウムおよび必要
量の塩基、例えば炭酸カリウムの混合物を無溶媒
下あるいはキシレンなどの溶媒中100〜160℃で30
分〜３時間反応させる。反応終了後、必要に応
じ、反応混合物にクロロホルムなどの溶媒を加え
て水洗、乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残留
物を適当な方法により精製して、目的物を得る。

上記反応において、一般式（）また（）の
化合物で核置換基Ｘとしてアミノ基を有する化合
物を用いる場合は、反応に先だち、アミノ基をア
セチル基などで保護したのち反応する方がよい。
保護基は反応終了後、常法に従い除去する。

このようにして、製造される一般式（）で表
されるイサチン誘導体は常法に従い、酸付加塩と
することができる。例えばエタノール中等モルな
いしやや過剰モルの１規定塩酸を加え、減圧下に
溶媒を留去し、残留結晶を適当な溶媒より再結晶
して塩酸塩とすることができる。酸付加塩として
は、上記の塩酸塩のほか、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シウユ酸塩、リンゴ
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マンデン酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのような無機
酸または有機酸の付加塩をあげることができる。

本発明の前記一般式（）で表されるイサチン
誘導体またはそれらの薬理学的に許容される酸付
加塩は、単味のままあるいは適当な医薬品添加物
と混合した後、通常の調剤に用いられる手法によ
り種々の剤型、例えば散剤、顆粒剤、細粒剤、錠
剤、カプセル剤、シロツプ剤、液剤、注射剤など
にしたのち、経口的あるいは非経口的に投与され
る。

本発明の一般式（）で表されるイサチン誘導
体またはそれらの薬理学的に許容される酸付加塩
を治療に用いる場合、その投与量は患者の年齢、
性別、体重、症状の度合等によつて適宜決定され
るが、概ね経口投与の場合、成人１日当たり10mg
〜5000mg、非経口投与の場合、成人１日当たり１
mg〜1000mgの範囲内で投与される。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（）で表されるイサチン誘導
体およびそれらの薬理学的に許容される酸付加塩
は動物を用いた実験潰瘍、特にストレス潰瘍に対
して顕著な抑制効果を示す。例えば、ウエスター
系雄性ラツト（８週齢）を用いて水浸拘束ストレ
ス潰瘍実験において体重１Kg当たり100mgの経口
投与で約40％〜95％の抑制効果を示す。

さらに、本発明の一般式（）で表されるイサ
チン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される
酸付加塩は副作用が少なく低毒性である。

このように、本発明の一般式（）で表される
イサチン誘導体およびそれらの薬理学的に許容さ
れる酸付加塩は強い抗潰瘍作用を示し、しかも低
毒性であるので、ヒトを含む哺乳動物の胃、十二
指腸潰瘍治療剤として有用である。

〔実施例〕

本発明の内容を以下の参考例および実施例を用
いてさらに詳細に説明する。

なお、各参考例および実施例中の化合物の融点
はすべて未補正である。

参考例１−（３−クロロプロピル）−２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン塩酸塩１−（２−クロロエチル）−２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン塩酸塩10.00ｇおよびシア
ン化ナトリウム6.40ｇを乾燥ジメチルスルホキシ
ド100mlにけんだくし、100℃で５時間かき混ぜ
た。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、水
洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下に溶媒を留去し、油状の３−（２，２，６，
６−テトラメチルピペリジノ）プロピオニトリル
9.13ｇを得た。

IR（neat）：ν_CN2250cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.04（12H、ｓ）、1.35〜1.6（6H、ｍ）、2.3〜
2.45（2H、ｍ）、2.75〜2.9（2H、ｍ）このニトリル9.10ｇをエタノール300mlに溶か
し、氷冷下に塩化水素を導入したのち２時間加熱
還流させた。減圧下に溶媒を留去し、残留物に炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽
出し、水洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状の３−（２，
２，６，６−テトラメチルピペリジノ）プロピオ
ン酸エチル9.06ｇを得た。

IR（neat）：ν_CO1720cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.03（12H、ｍ）、1.26（3H、ｔ、Ｊ＝7.1Hz）、
1.35〜1.6（3H、ｍ）、2.35〜2.5（2H、ｍ）、2.7
〜2.85（2H、ｍ）、4.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.1Hz）このエステル9.00ｇをジエチルエーテル200ml
に溶かし、氷冷下にかき混ぜながら水素化リチウ
ムアルミニウム3.80ｇのジエチルエーテル300ml
のけんだく液中に滴下したのち、16時間加熱還流
させた。氷冷下にかき混ぜながら、反応液に水を
滴下後不溶物をろ去し、ろ液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状の
３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ）
−１−プロパノール6.68ｇを得た。

IR（neat）：ν_OH3300cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.11（12H、ｓ）、1.4〜1.65（6H、ｍ）、1.72
（2H、quint、Ｊ＝6.9Hz）、2.75（2H、ｔ、Ｊ＝
6.9Hz）、3.80（2H、ｔ、Ｊ＝6.9Hz）、4.70（1H、
br−ｓ）このアルコール6.60ｇをクロロホルム20mlに溶
かし、氷冷下にかき混ぜながら塩化チオニル30ml
中に滴下したのち、２時間加熱還流させた。減圧
下に溶媒を留去し、残留結晶にジエチルエーテル
を加えろ取後、エタノール−ジエチルエーテルよ
り再結晶し、融点180〜189℃の１−（３−クロロ
プロピル）−２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン塩酸塩7.40ｇを得た。

元素分析値：（C₁₂H₂₅ClN・0.1H₂Oとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 56.29 9.92 5.47 実測値 56.07 10.22 5.33 NMR（d₆−DMSO） δ：1.31（6H、ｓ）、1.47（6H、ｓ）、1.5〜2.4
（8H、ｍ）、3.15〜3.3（2H、ｍ）、3.77（2H、ｔ、
Ｊ＝6.3Hz）、9.22（1H、ｓ）実施例１１−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノ）エチル〕イサチンイサチン24.4ｇと１−（２−クロロエチル）−
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸塩
40.0ｇを、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
250mlと乾燥トルエン250mlの混液にけんだくし、
氷冷下にかき混ぜながら60％水素化ナトリウム
（油状）13.3ｇを加えたのち、室温で30分さらに
70℃で16時間反応させた。減圧下に溶媒を留去
し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢
酸エチルで抽出し、水洗したのち、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残
留物にヘキサンを加え、結晶をろ取後、酢酸エチ
ル−ヘキサンより再結晶し、融点171〜173℃の１
−〔２−２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ノ）エチル〕イサチン45.6ｇを得た。

元素分析値：（C₁₉H₂₆N₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 72.58 8.33 8.91 実測値 72.44 8.37 8.96 IR（KBr）：ν_CO1720cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.11（12H、ｓ）、1.4〜1.65（6H、ｍ）、2.65〜
2.75（2H、ｍ）、3.6〜3.7（2H、ｍ）、6.89（1H、
ｄ、Ｊ＝7.7Hz）、7.09（1H、ｔ、Ｊ＝7.7Hz）、
7.55〜7.65（2H、ｍ）実施例２１−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノ）プロピル〕イサチンおよび１−〔１−
メチル−２−（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジノ）エチル〕イサチンイサチン4.59ｇと１−（２−クロロプロピル）−
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸塩
7.93ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド80ml
に溶かし、氷冷下にかき混ぜながら60％水素化ナ
トリウム（油性）2.52ｇを加えたのち、室温で30
分さらに100℃で16時間反応させた。減圧下に溶
媒を留去し、残留物に水を加えクロロホルムで抽
出し、水洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去したのち、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶
媒：クロロホルム）で精製し、ヘキサンを加え結
晶をろ取した。得られた結晶を酢酸エチルより再
結晶し、融点181〜187℃の１−〔２−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジノ）プロピル〕イ
サチン4.06ｇを得た。

元素分析値：（C₂₀H₂₈N₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 73.14 8.59 8.53 実測値 73.28 8.54 8.63 IR（KBr）：ν_CO1720cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.0〜1.8（21H、ｍ）、3.55〜3.8（2H、ｍ）、
3.9〜4.05（1H、ｍ）、6.92（1H、ｄ、Ｊ＝7.7
Hz）、7.08（1H、ｔ、Ｊ＝7.7Hz）、7.5〜7.65
（2H、ｍ）一方、前記ヘキサンろ液を濃縮し、残留物をヘ
キサンより再結晶し、融点95〜97℃の１−〔１−
メチル−２−（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジノ）エチル〕イサチン2.00ｇを得た。

元素分析値：（C₂₀H₂₈N₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 73.14 8.59 8.53 実測値 73.23 8.81 8.45 IR（KBr）：ν_CO1720cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：0.8〜1.6（21H、ｍ）、2.81（1H、dd、Ｊ＝
4.9and15.7Hz）、3.06（1H、dd、Ｊ＝7.0and15.7
Hz）、4.15〜4.35（1H、ｍ）、7.00（1H、ｄ、Ｊ
＝7.7Hz）、7.06（1H、ｔ、Ｊ＝7.7Hz）、7.5〜
7.65（2H、ｍ）実施例３１−〔３−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノ）プロピル〕イサチンイサチン3.94ｇと１−（３−クロロプロピル）−
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸塩
6.80ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド100
mlに溶かし、氷冷下にかき混ぜながら60％水素化
ナトリウム（油性）2.16ｇを加えたのち、室温で
30分さらに80℃で16時間反応させた。減圧下に溶
媒を留去し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出
し、水洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にヘキサン
を加え、結晶をろ取後、ヘキサンより再結晶し、
融点105〜107℃の１−〔３−（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジノ）プロピル〕イサチン6.41
ｇを得た。

元素分析値：（C₂₀H₂₈N₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 73.14 8.59 8.53 実測値 72.98 8.81 8.42 IR（KBr）：ν_CO1720cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：0.98（12H、ｓ）、1.3〜1.6（6H、ｍ）、1.75〜
1.9（2H、ｍ）、2.45〜2.55（2H、ｍ）、3.67（2H、
ｔ、Ｊ＝7.2Hz）、6.89（1H、ｄ、Ｊ＝7.7Hz）、
7.11（1H、ｔ、Ｊ＝7.7Hz）、7.55〜7.65（2H、
ｍ）実施例４１−〔４−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノ）ブチル〕イサチン１−（４−ブロモブチル）イサチン11.0ｇ、２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン15.6ｇ、炭
酸カリウム5.4ｇおよびヨウ化ナトリウム4.7ｇの
混合物を、150℃で50分反応させた。反応液にク
ロロホルムを加え水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：
クロロホルム／メタノール＝10／１）で精製後、
ベンゼン−ヘキサンより再結晶し、融点98〜99℃
の１−〔４−（２，２，６，６−テトラメルピペリ
ジノ）ブチル〕イサチン4.1ｇを得た。

元素分析値：（C₂₁H₃₀N₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 73.65 8.83 8.18 実測値 73.53 8.98 8.10 IR（KBr）：ν_CO1725cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.00（12H、ｓ）、1.35〜1.7（10H、ｍ）、2.35
〜2.45（2H、ｍ）、3.65〜3.75（2H、ｍ）、6.90
（1H、ｄ、Ｊ＝7.7Hz）、7.11（1H、ｔ、Ｊ＝7.7
Hz）、7.55〜7.65（2H、ｍ）実施例５５−ブロモ−１−〔２−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）エチル〕イサチン５−ブロモイサチン2.26ｇと１−（２−クロロ
エチル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン塩酸塩2.40ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド60mlにけんだくし、氷冷下にかき混ぜなが
ら、60％水素化ナトリウム（油性）0.80ｇを加え
たのち、室温で30分さらに80℃で19時間反応させ
た。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水を加えベ
ンゼンで抽出し、水洗したのち無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物
をベンセン−ヘキサンより再結晶し、融点152〜
155℃の５−ブロモ−１−〔２−（２，２，６，６
−テトラメチルピペリジノ）エチル〕イサチン
2.76ｇを得た。

元素分析値：（C₁₉H₂₅BrN₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 58.02 6.41 7.12 実測値 58.20 6.53 6.80 IR（KBr）：ν_CO1730cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.10（12H、ｓ）、1.35〜1.6（6H、ｍ）、2.6〜
2.7（2H、ｍ）、3.55〜3.7（2H、ｍ）、6.80（1H、
ｄ、Ｊ＝8.8Hz）、7.65〜7.75（2H、ｍ）実施例６５−ブロモ−１−〔２−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）プロピル〕イサチンおよ
び５−ブロモ−１−〔１−メチル−２−（２，
２，６，６−テトラメチルピペリジノ）エチ
ル〕イサチン５−ブロモイサチン7.68ｇと１−（２−クロロ
プロピル）−２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン塩酸塩8.63ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド150mlに溶かし、氷冷下にかき混ぜなが
ら60％水素化ナトリウム（油性）2.72ｇを加えた
のち、室温で１時間さらに90℃で15時間反応させ
た。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水を加え酢
酸エチルで抽出し、水洗したのち、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去したの
ち、残留物をシリカゲルフラツシユカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒：ベンゼン／クロロホル
ム＝３／２）で精製し、ヘキサン200mlを加え結
晶をろ取した。得られた結晶をベンゼン−ヘキサ
ンより再結晶し、融点163〜165℃の５−ブロモ−
１−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジノ）プロピル〕イサチン3.85ｇを得た。

元素分析値：（C₂₀H₂₇BrN₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 58.97 6.68 6.88 実測値 59.11 6.83 6.72 IR（KBr）：ν_CO1725cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.0〜1.8（21H、ｍ）、3.55〜3.75（2H、ｍ）、
3.96（1H、dd、Ｊ＝11.5and14.8Hz）、6.84（1H、
ｄ、Ｊ＝9.3Hz）、7.65〜7.75（2H、ｍ）一方、前記ヘキサンろ液を減圧下に濃縮後、残
留物をヘキサンより再結晶し、融点132.5〜134℃
の５−ブロモ−１−〔１−メチル−２−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジノ）エチル〕イサ
チン1.31ｇを得た。

元素分析値：（C₂₀H₂₇BrN₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 58.97 6.68 6.88 実測値 58.82 6.79 6.78 IR（KBr）：ν_CO1725cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：0.8〜1.6（21H、ｍ）、2.77（1H、dd、Ｊ＝
4.4and15.9Hz）、3.06（1H、dd、Ｊ＝7.1and15.9
Hz）、4.1〜4.3（1H、ｍ）、6.91（1H、ｄ、Ｊ＝
9.3Hz）、7.6〜7.7（2H、ｍ）実施例７５−メトキシイサチンと１−（２−クロロエチ
ル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
塩酸塩を用い、実施例５とほぼ同様にして下記の
化合物を製造した。

５−メトキシ−１−〔２−（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジノ）エチル〕イサチン融点：159〜161℃（ベンゼン−ヘキサン）収率：72.7％元素分析値：（C₂₀H₂₈N₂O₃として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 69.74 8.19 8.13 実測値 69.78 8.38 8.01 IR（KBr）：ν_CO1720cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.11（12H、ｓ）、1.4〜1.6（6H、ｍ）、2.65〜
2.75（2H、ｍ）、3.55〜3.65（2H、ｍ）、3.80
（3H、ｓ）、6.75〜6.85（1H、ｍ）、7.1〜7.2
（2H、ｍ）実施例８５−フルオロイサチンと１−（２−クロロエチ
ル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
塩酸塩を用い、実施例５とほぼ同様にして下記の
化合物を製造した。

５−フルオロ−１−〔２−（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジノ）エチル〕イサチン融点：143〜144℃（ベンゼン）収率：65.6％元素分析値：（C₁₉H₂₅FN₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 68.65 7.58 8.43 実測値 68.64 7.73 8.62 IR（KBr）：ν_CO1725cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.11（12H、ｓ）、1.4〜1.65（6H、ｍ）、2.6〜
2.75（2H、ｍ）、3.55〜3.7（2H、ｍ）、6.85（1H、
dd、Ｊ＝3.8and8.8Hz）、7.25〜7.4（2H、ｍ）実施例９５−クロロイサチンと１−（２−クロロエチル）
−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸
塩を用い、実施例５とほぼ同様にして下記の化合
物を製造した。

５−クロロ−１−〔２−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）エチル〕イサチン融点：162〜163℃（ベンゼン−ヘキサン）収率：67.5％元素分析値：（C₁₉H₂₅ClN₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 65.41 7.22 8.03 実測値 65.32 7.30 7.81 IR（KBr）：ν_CO1730cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.10（12H、ｓ）、1.4〜1.6（6H、ｍ）、2.6〜
2.75（2H、ｍ）、3.55〜3.7（2H、ｍ）、6.85（1H、
ｄ、Ｊ＝8.8Hz）、7.5〜7.6（2H、ｍ）実施例 10 ５−アセトアミドイサチンと１−（２−クロロ
エチル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン塩酸塩を用い、実施例５とほぼ同様にして下
記の化合物を製造した。

５−アセトアミド−１−〔２−（２，２，６，６
−テトラメチルピペリジノ）エチル〕イサチン融点：295〜297℃（分解）（エタノール−酢酸エ
チル）収率：55.2％元素分析値：（C₂₁H₂₉N₃O₃として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 67.90 7.87 11.31 実測値 68.01 8.01 11.12 IR（KBr）：ν_NH3360cm^-1 ν_CO1725、1685cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：1.07（12H、ｓ）、1.3〜1.55（6H、ｍ）、2.04
（3H、ｓ）、2.55〜2.7（2H、ｍ）、3.45〜3.6
（2H、ｍ）、6.94（1H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz）、7.71
（1H、dd、Ｊ＝2.2and8.2Hz）、7.85（1H、ｄ、
Ｊ＝2.2Hz）、10.05（1H、ｓ）実施例 11 ７−イサチンカルボン酸メチルと１−（２−ク
ロロエチル）−２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン塩酸塩を用い、実施例５とほど同様に反
応させ処理後、シリカゲカラムクロマトグラフイ
ー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、下記の
化合物を製造した。

１−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノ）エチル〕−７−イサチンカルボン酸メチ
ル融点：39〜40℃ 収率：90.2％元素分析値：（C₂₁H₂₈N₂O₄として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 67.72 7.58 7.52 実測値 67.41 7.82 7.42 IR（KBr）：ν_CO1740cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.02（12H、ｓ）、1.35〜1.6（6H、ｍ）、2.45〜
2.6（2H、ｍ）、3.94（3H、ｓ）、3.95〜4.05（2H、
ｍ）、7.14（1H、ｔ、Ｊ＝7.7Hz）、7.73（1H、
dd、Ｊ＝1.7and7.7Hz）、7.87（1H、dd、Ｊ＝
1.7and7.7Hz）実施例 12 ５−メチルイサチンと１−（２−クロロエチル）
−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸
塩を用い、実施例１とほぼ同様にして下記の化合
物を製造した。

５−メチル−１−〔２−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）エチル〕イサチン融点：157〜159℃（ヘキサン）収率：81.5％元素分析値：（C₂₀H₂₈N₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 73.14 8.59 8.53 実測値 72.87 8.67 8.49 IR（KBr）：ν_CO1725cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.11（12H、ｓ）、1.4〜1.6（6H、ｍ）、2.33
（3H、ｓ）、2.65〜2.75（2H、ｍ）、3.55〜3.7
（2H、ｍ）、6.79（1H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz）、7.38
（1H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz）、7.40（1H、ｓ）実施例 13 ５−メチルイサチンと１−（３−クロロプロピ
ル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
塩酸塩を用い、実施例５とほぼ同様にして下記の
化合物を製造した。

５−メチル−１−〔３−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）プロピル〕イサチン融点：125〜127℃（酢酸エチル−ヘキシル）収率：75.5％元素分析値：（C₂₁H₃₀N₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 73.65 8.83 8.18 実測値 73.35 9.01 7.97 IR（KBr）：ν_CO1715cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：0.98（12H、ｓ）、1.3〜1.6（6H、ｍ）、1.75〜
1.92H、ｍ）、2.33（3H、ｓ）、2.45〜2.55（2H、
ｍ）、3.65（2H、ｔ、Ｊ＝7.1Hz）、6.78（1H、
ｄ、Ｊ＝7.7Hz）、7.38（1H、ｄ、Ｊ＝7.7Hz）、
7.41（1H、ｓ）実施例 14 ５−アミノ−１−〔２−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）エチル〕イサチン５−アセトアミド−１−〔２−（２，２，６，６
−テトラメチルピペリジノ）エチル〕イサチン
1.10ｇを６規定塩酸60mlに溶かし、５時間加熱還
流させた。反応液を減圧下に濃縮したのち、残留
物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホル
ムで抽出し、水洗したのち、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を
エタノールに溶かし、活性炭素で処理後クロロホ
ルム−ヘキサンより再結晶し、融点246〜249℃の
５−アミノ−１−〔２−（２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジノ）エチル〕イサチン0.87ｇを得
た。

元素分析値：（C₁₉H₂₇N₃O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 69.27 8.26 12.76 実測値 69.33 8.26 12.51 IR（KBr）：ν_NH3445、3410、3345cm^-1 ν_CO1705cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：1.06（12H、ｓ）、1.3〜1.6（6H、ｍ）、2.55〜
2.65（2H、ｍ）、3.4〜3.55（2H、ｍ）、5.14（2H、
ｓ）、6.70（1H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz）、6.78（1H、
ｄ、Ｊ＝2.2Hz）6.89（1H、dd、Ｊ＝2.2and8.2
Hz）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中のＸは水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、アミノ基、アシルア
ミノ基またはアルコキシカルボニル基であり、Ｙ
は炭素数２〜５の直鎖状または枝分かれ状のアル
キレン鎖である）で表されるイサチン誘導体およ
びそれらの薬理学的に許容される酸付加塩。