JPH049486A - High-yield method for electrochemical preparation of cysteine and its analogue - Google Patents

Abstract

PURPOSE: To directly and electrochemically synthesize cysteine and its analog at a high yield of ≥90% by subjecting a basic nitrogenous electrolytic soln. contg. a disulfide compd. to electrolytic reduction at a prescribed cathode current density.

CONSTITUTION: The basic nitrogenous electrolytic soln. contg. the disulfide compd. is introduced into an electrolytic cell having an anode and a cathode of a large surface area. Next, a DC voltage is impressed between both electrodes described above and the disulfide compd. is reduced at the cathode to form an amino acid free base. The product yield (current efficiency) of ≥90 is attained at the cathode current density of ≥50 mA/cm².

COPYRIGHT: (C)1992,JPO

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野ン 本発明は、中間体としての酸塩を作ることなしに、シス
ティンおよびそのスルフヒドリル類似体を、塩を含まな
いアミノ酸、即ち塩基として直接電気化学的に合成する
改良法に係る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Industrial Field of Application) The present invention provides for direct electrochemistry of cysteine and its sulfhydryl analogues as salt-free amino acids, i.e., bases, without forming acid salts as intermediates. This relates to an improved method for synthetic synthesis.

（従来の技？＃） システィンは近年ますます重要となっているスルフヒド
リル含有アミノ酸であり、ヘアーウェーブ処方物、栄養
補充物質中で、およびいくつかの医薬品の合成にお（す
る中間体として使用されている。！−シ又ナイン？！−
ａ？、羽屯ＨＩＣＪイ侑の動物り物の加水分解により作
られる天然産のＥ−シスチンから誘導される。しかしな
がら、ｄ−システィンおよび光学的に不活性なラセミ型
ｄ１２〜混合物も様々な方法で誘導される。システィン
は中性またはアルカリ性媒質中で不安定であり、かつ容
易に空気酸化されてシスチンになることが知られている
。(Conventional Technique?#) Cysteine is a sulfhydryl-containing amino acid that has become increasingly important in recent years and is used in hair-waving formulations, nutritional supplements, and as an intermediate in the synthesis of some pharmaceutical products. It’s happening!-Shimata nine?!-
a? It is derived from naturally occurring E-cystine, which is produced by hydrolysis of animal products from Hatun HICJ Yiyun. However, mixtures of d-cysteine and the optically inactive racemic d12~ are also derived in various ways. It is known that cysteine is unstable in neutral or alkaline media and is easily oxidized to cystine in the air.

システィンは以下の式： （−５−ＣＨｚＣ）Ｉ（ＮＨｚ）ＣＯＪ）ｚ　　”　　
２ｔｌ”　　＋　　２ｅ　−２Ｈ５ＣＨｚｃｔｌ　（Ｎ
ｔｌ□）ＣＯ□Ｈに従って、シスチン即ちジスルフィド
の還元によって調製できる。この還元は反応体、例えば
Ｎａ／液体アンモニア、Ｚｎ、ＡｆまたはＳｎによって
水性＋１（Ｊ中で化学的に行われ、あるいはＮａＢＨｎ
？ｇ液が使用されている。しかし、これら方法は無機副
生成物で汚染された不純なシスティンを与える。Cysteine has the following formula: (-5-CHzC)I(NHz)COJ)z”
2tl" + 2e -2H5CHzctl (N
tl□) CO□H can be prepared by reduction of cystine or disulfide. This reduction is carried out chemically in aqueous +1 (J) with reactants such as Na/liquid ammonia, Zn, Af or Sn, or NaBHn
? G liquid is used. However, these methods yield impure cysteine contaminated with inorganic by-products.

該副生成物はしばしば分離が困難であるか、あるいは経
費がかかる。また、微小かつ痕跡のかかる不純物はいく
つか用途、例えば栄養補充物に対Ｕ７ては許容し得ない
。The by-products are often difficult or expensive to separate. Also, small and trace amounts of such impurities are unacceptable for some applications, such as nutritional supplements.

これまで、シスチンのシスティンへの電気化学的還元は
水性酸溶液中で一般に行われており、そこではシスチン
は水性１１ＣＮまたは１１２ＳＯ，に熔解されていた。Hitherto, electrochemical reduction of cystine to cysteine has generally been carried out in aqueous acid solutions, where cystine is dissolved in aqueous 11CN or 112SO.

ランバチニー（Ｒａｍｂａｃｈｃｒ）は米国特許第２，
９０７，７０３号（１９５９）において、２Ｎ水性１１
０１中でのシスチン塩酸塩の水性懸濁液の電気化学的還
元を記載しており、ここではＳｎ　、Ｃｕ、Ａｇ　、Ｎ
ｉまたは炭素製のカソードを含む電気化学槽を用いてお
り、該槽においてアノード室は多孔質のダイアフラムで
カソード室と分離されている。このカソードがＣｕシー
トまたは炭素棒である場合、５ｎＣｆ２が陰極液に加え
られ、またこのカソードがＡｇまたはＮｉ製である場合
、金属Ｓｎが陰極液に加えられる。１１Ｃ１塩としての
システィンが長時間の電解後に得られる。このアミノ酸
の遊離塩基としての純システィンを得るためには付随的
な工程が必要である。かくしてランバチニーの方法によ
ってシスティン遊離塩基を電気化学的に調製するために
は、まずその酸塩を作らねばならなかった。Rambachny (Rambachcr) is U.S. Patent No. 2,
No. 907,703 (1959), 2N aqueous 11
describes the electrochemical reduction of an aqueous suspension of cystine hydrochloride in Sn, Cu, Ag, N
An electrochemical cell containing an ionic or carbon cathode is used, in which the anode chamber is separated from the cathode chamber by a porous diaphragm. If the cathode is a Cu sheet or carbon rod, 5nCf2 is added to the catholyte, and if the cathode is made of Ag or Ni, metallic Sn is added to the catholyte. Cystine as 11C1 salt is obtained after long electrolysis. Additional steps are required to obtain pure cysteine as the free base of this amino acid. Thus, in order to electrochemically prepare cysteine free base by Lambatigny's method, the acid salt had to first be made.

同様に、ウォン（Ｗｏｎｇ）およびワン（−ａｎｇ）は
Ｊ。Similarly, Wong and -ang are J.

Ｃｈｉｒ＋ｅｓｅ　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９７７、
基、ｐ、　１４９において、アニオン交換膜を備えた電
気化学槽内における、ステンレススチール電極を用いた
水性１１Ｃ７’溶液中でのシスチンの電気化学的還元を
記載している。Chir+ese Chem, Soc, 1977,
Group, p. 149, describes the electrochemical reduction of cystine in an aqueous 11C7' solution using stainless steel electrodes in an electrochemical cell equipped with an anion exchange membrane.

このアニオン交換膜を用いる目的は該膜をしてアニオン
、例えば塩素イオンを通過せしめ、かつカ千オンまたは
出発物質もしくは生成物を通過させないことにある。水
性電解質溶液の蒸発後の電解生成物は＋１（１！塩とし
てのシスティンであった。従って、遊離アミノ酸システ
ィンは該システィン塩酸塩をエタノールに溶解し、ｐｌ
＋６．２となるまで水性Ｎ　ＩＩ　、ＯＨ溶液を注意深
く加え、濾過し得られる遊離システィンを乾燥すること
によって調製された。The purpose of using this anion exchange membrane is to allow it to pass anions, such as chloride ions, but not cations or starting materials or products. The electrolytic product after evaporation of the aqueous electrolyte solution was +1 (1!) cysteine as a salt. Therefore, the free amino acid cysteine was obtained by dissolving the cysteine hydrochloride in ethanol and pl
It was prepared by carefully adding an aqueous N II,OH solution to +6.2, filtering and drying the resulting free cysteine.

一方、この電気化学的工程はシスティン＋１（ｌ生成物
を収率９２％で与え、該中和工程はわずかに８０％の収
率で遊離システィンを与えるにすぎなかった。システィ
ンは高価な製品であり、一般に約５０ドル／ｋｇである
ので、沈澱工程などでのシスティンの損失はコスト環を
招く。上記のウォン＆ワンの方法は長時間に及ぶ生産と
いう観点から実用的でない。なんとなれば、このような
条件下で、ステンレススチール製アノードはアノードで
ＣＩ！２が発生するにつれて即座に腐食され、かつその
結果生成するＣβ２または＋１０Ｃ１は使用されるこの
種のアニオン交換膜〔アサヒ硝子（＾５ａｈｉＧｌａｓ
ｓ）社：セレミオン（Ｓｅｌｅｍｉｏｎ）ＡＭν〕を攻
撃もしくは崩壊する恐れがある。On the other hand, this electrochemical process gave the cysteine+1 product in 92% yield, and the neutralization step gave free cystine in only 80% yield. Cystine is an expensive product. Since the cost is generally about $50/kg, the loss of cysteine during the precipitation process etc. will lead to a cost increase.The Wong & Wang method described above is not practical from the viewpoint of long production times. Under these conditions, the stainless steel anode will be immediately corroded as CI!2 is generated at the anode, and the resulting Cβ2 or +10C1 will be removed by the use of this type of anion exchange membrane [Asahi Glass (^5ahiGlass)].
s) Company: Selemion AMν] may be attacked or destroyed.

ミズグチ（Ｍｉｚｕｇｕｃｈｉ）等は、第１の電解槽に
おいてアノード室とカソード室との分離のために多孔質
磁器ダイアフラムを用いて、水性酸媒質（ＨＣｌまたは
ｏｚｓｏ４）および水性アルカリ媒質（ＮａＯＩ＋、Ｎ
ａ２ＣＯ３およびＮＨ，０１１）中でシスチンの電解を
行った（Ｂｕｌｌ、　Ｔｏｋｙｏ、　Ｉｎ５ｔ、　Ｔｅ
ｃｈｎｏｌ、、１９６５、隘６４、ｐｐ、　１−６）。Mizuguchi et al. used a porous porcelain diaphragm for separation of the anode and cathode chambers in the first electrolytic cell to separate an aqueous acid medium (HCl or ozso4) and an aqueous alkaline medium (NaOI+, N
Electrolysis of cystine was carried out in a2CO3 and NH,011) (Bull, Tokyo, In5t, Te
chnol, 1965, 64, pp. 1-6).

該水性酸溶液を更にイオン交換樹脂ダイアフラムを含む
第２の電解槽で電解すると、遊離システィンへの脱酸が
高収率で起こることが立証された。アルカリ媒質中で、
該多孔質磁器ダイアフラムを通してかなりのシスチンお
よびシスティンの損失が起こることをミズグチは示した
。水性Ｎ　Ｈａ　Ｏｆｆ　ｍ液についてのミズグチの結
果は特に本発明に関連をもつ。シスチン（１２，１ｇ）
の電解は２５　ｍＡ　／　ｃｍ　”という低い電流密度
にて、多孔質磁製ダイアフラムを含むバッチ式の槽内で
、（ＮＨ４）　２Ｃ（ｈを加えた３　Ｍ　ＮＨ，ＯＨ（
ＮＨ，Ｏ１ｌ約１０重量％）を用いてｐｂカソードで行
われた。長期間の電解の後、陰極液は蒸発乾固されて、
７．０ｇのシスティンと２．０ｇのシスチンとを含む９
．０ｇの粗生成物を与えた。この著者によれば、生成物
中にｐｂは検出されなかったとされている。ミズグチ等
は６頁において、アルカリ電解が酸電解よりも低い収率
で純システィンまたはその塩を与えることを結論付けた
。実際の結果に基いて、ミズグチ等はシスティンの収率
約５８％と計算し、その際多分セパレータを介してアノ
ード室に約２５％の貴重な生成物および／または貴重な
出発物質の損失があるとした。これら条件下での約１２
％という低電流効率は、カソード電流の大部分がＨ２発
生のために労費されることを示している。It was demonstrated that when the aqueous acid solution was further electrolyzed in a second electrolytic cell containing an ion exchange resin diaphragm, deoxidation to free cysteine occurred in high yield. in alkaline medium,
Mizuguchi has shown that significant cystine and cysteine loss occurs through the porous porcelain diaphragm. Mizuguchi's results on aqueous N Ha Off m fluids are particularly relevant to the present invention. Cystine (12,1g)
The electrolysis of 3 M NH,OH(NH4) 2C(h
NH,O (about 10% by weight) at the pb cathode. After a long period of electrolysis, the catholyte is evaporated to dryness and
9 containing 7.0 g cystine and 2.0 g cystine
．． It gave 0g of crude product. According to the author, no pb was detected in the product. Mizuguchi et al., page 6, concluded that alkaline electrolysis provides pure cysteine or its salts in lower yields than acid electrolysis. Based on actual results, Mizuguchi et al. calculated a yield of cysteine of about 58%, with perhaps a loss of about 25% of valuable product and/or valuable starting material to the anode chamber via the separator. And so. Under these conditions approximately 12
The low current efficiency of % indicates that most of the cathode current is wasted for H2 generation.

ハサカ（Ｈａｓａｋａ）の特開昭５８−２３４５０号（
１９６２年６月７日公開）はアンモニア、炭酸アンモニ
ウム、塩化アンモニウム、ピリジン塩酸塩またはピペリ
ジン塩酸塩の水性アルカリ溶液中での、シスチンのシス
ティンへの電気化学的還元法を開示している。ハサカは
この反応を、低表面積２次元板としてのカソードを用い
て行った。電流密度をわずかに１０〜３０ｍＡ／　ｃｍ
　’であった。Japanese Patent Publication No. 58-23450 (Hasaka)
(Published June 7, 1962) discloses a method for the electrochemical reduction of cystine to cysteine in an aqueous alkaline solution of ammonia, ammonium carbonate, ammonium chloride, pyridine hydrochloride or piperidine hydrochloride. Hasaka performed this reaction using the cathode as a low surface area two-dimensional plate. Reduce the current density to only 10-30mA/cm
'Met.

ミズグチ等と同様に、ハサカのアルカリ電解液を用いた
生成物収率は７５％と低かった。Similar to Mizuguchi et al., the product yield of Hasaka using alkaline electrolyte was as low as 75%.

ハサカの上記公開特許は、酸性溶液と共に使用すること
はできないアルカリ陽極液と共に低コスト金属が使用で
きることを強調しているが、ハサカと同様な鉛カソード
の使用は危険な有害な濃度の鉛をシスティンに導入し、
該生成物を、特に添加物用の食品等級の材料、栄養補充
物および医薬品および特に内服用並びに外用の他の製品
の合成用中間体として許容できないものとしてしまうこ
ともわかった。Although Hasakah's published patents emphasize that low-cost metals can be used with alkaline anolytes that cannot be used with acidic solutions, the use of a lead cathode similar to Hasakah's does not allow the use of lead in cystine concentrations that are dangerous. introduced in
It has also been found that this makes the product unacceptable as an intermediate for the synthesis of food grade materials, especially for additives, nutritional supplements and pharmaceuticals and other products, especially for internal and external use.

従って、高価なジスルフィド原料およびスルフヒドリル
生成物の損失を最小限とし、付随的な導電性塩の使用を
必要とせず、電解液からの遊に１アミノ酸としての生成
物の分離を簡略にし、第２の脱酸用電解槽の使用を必要
とせず、かつ高い電流密度で、高収率で、高電流効率か
つ転化率で該生成物を与える単一の改良型電解槽を用い
る、シスチンおよびその対応する類似体から電気化学的
に高純度のシスティンおよびその類似体を製造するより
経済的な、高信軌度のかつ高効率の方法の開発が望まれ
ている。Thus, the loss of expensive disulfide raw materials and sulfhydryl products is minimized, the use of ancillary conductive salts is not required, and the separation of the product as one amino acid from the electrolyte is simplified and the second Cystine and its counterparts using a single improved electrolyzer that does not require the use of deoxidizing electrolyzers and provides the product at high current densities, high yields, high current efficiencies and conversions. It would be desirable to develop a more economical, high-fidelity, and highly efficient method for electrochemically producing highly purified cysteine and its analogs from analogs that contain cysteine and its analogs.

本発明は、このような、システィンおよびそのスルフヒ
ドリル類似体の改良された電気化学的製造法を提供する
。The present invention provides such an improved electrochemical method for producing cysteine and its sulfhydryl analogs.

（発明が解決しようとする課題およびこれを解決するた
めの手段） 本発明の主な目的は、中間体としての酸塩を調製するこ
となしに直接アミノ酸遊離塩基を電気化学的に調製する
ための、高収率の経済的方法を提供することにあり、こ
の方法はアノードと高表面積の非汚染性カソードを有す
る電気化学槽をｔ＄備する工程を含む。ジスルフィド化
合物を含む塩基性含窒素電解質溶液を陰極液として酸槽
に導入する。生成物はこのアノードとカソードとの間に
該ジスルフィド化合物を該カソードにて還元するのに十
分な値の電圧を印加することにより生成する。(Problems to be Solved by the Invention and Means for Solving the Problems) The main object of the present invention is to provide a method for electrochemically preparing amino acid free bases directly without preparing acid salts as intermediates. The object of the present invention is to provide a high-yield, economical process that includes the step of equipping an electrochemical cell with an anode and a high surface area, non-contaminating cathode. A basic nitrogen-containing electrolyte solution containing a disulfide compound is introduced into the acid bath as a catholyte. The product is formed by applying a voltage between the anode and the cathode of a value sufficient to reduce the disulfide compound at the cathode.

このアミノ酸遊離塩基は該塩基性含窒素電解液を除いた
際に高収率で得られる。該電解液中の該ジスルフィド化
合物の濃度および該カソードの高い表面積は少なくとも
５０ｍＡ／ｃｍ”なる電流密度および少なくとも９０％
の生成物収率を与えるのに十分な値であって、該生成物
は潜在的に有害な酸槽の電極由来の痕跡金属および他の
不純物を全く含まない。このアミノ酸遊離塩基材料は不
純物を殆ど含まないものとして特徴付けられ、食品グレ
ードの添加物または材料、または食品グレートの添加物
または材料並びに医薬品の合成用中間体として使用する
のに通している。This amino acid free base is obtained in high yield when the basic nitrogen-containing electrolyte is removed. The concentration of the disulfide compound in the electrolyte and the high surface area of the cathode result in a current density of at least 50 mA/cm" and a current density of at least 90%
is sufficient to give a product yield of 100%, the product being free of any potentially harmful trace metals and other impurities from the acid bath electrodes. This amino acid free base material is characterized as being largely free of impurities and is amenable to use as food grade additives or materials or intermediates for the synthesis of food grade additives or materials as well as pharmaceuticals.

本発明のもう一つの目的は、特に水性アンモニア、無水
液体アンモニア（ジスルフィド反応体を十分な濃度で含
む）を含んでいて、貴重なジスルフィド反応体の損失を
生ずることなしに少なくとも９０％の所定の高い生成物
収率を維持する塩基性含窒素電解液を提供することにあ
る。更に別の目的は、高収率の仕切り、および特に反応
体の損失を生ずることなしに陽極液から陰極液を分離す
るためのイオン交換型の膜を有する電気化学槽内で該反
応を実施することにある。Another object of the present invention is to provide a method containing especially aqueous ammonia, anhydrous liquid ammonia (containing a sufficient concentration of disulfide reactant) to provide at least 90% of a given amount without loss of valuable disulfide reactant. The object of the present invention is to provide a basic nitrogen-containing electrolyte that maintains a high product yield. Yet another object is to carry out the reaction in an electrochemical cell with a high-yield partition and, in particular, a membrane of the ion-exchange type for separating the catholyte from the anolyte without loss of reactants. There is a particular thing.

本発明の他の目的は、首尾一貫して少なくとも９０％の
高い電流効率で、改良した高表面積電極を用いて上記電
気化学反応を行うことにあり、該電極は無定形または結
晶型の炭質物質、例えば部分的にのみグラファイト化さ
れた無定型炭素、ガラス質またはガラス状炭素並びにフ
ッ素化炭素からなることが好ましくおよび特にカソード
は長さ、幅および奥行をもつ高表面積３次元炭素質カソ
ードからなる。Another object of the present invention is to carry out the above electrochemical reactions consistently with high current efficiencies of at least 90% using improved high surface area electrodes, which electrodes are made of carbonaceous materials in amorphous or crystalline form. , for example only partially graphitized amorphous carbon, glassy or glassy carbon and fluorinated carbon, and in particular the cathode consists of a high surface area three-dimensional carbonaceous cathode with a length, width and depth. .

本発明の方法は、水性媒質で該遊離塩基物質を精製し、
水性混合物から未反応ジスルフィド化合物を含むあらゆ
る不溶残渣を除去し、水性媒質を除くことによりアミノ
酸遊離塩基物質を回収する工程を含む。この方法は、ま
たあらゆる未反応ジスルフィド反応体の回収をも可能と
する。本発明は、また該アミノ酸遊離塩基を、必要なら
ば無機酸の塩に転化する工程をも含む。The method of the invention comprises purifying the free base material in an aqueous medium;
removing any insoluble residue, including unreacted disulfide compounds, from the aqueous mixture and recovering the amino acid free base material by excluding the aqueous medium. This method also allows recovery of any unreacted disulfide reactant. The invention also includes the step of converting the amino acid free base, if necessary, to a salt of an inorganic acid.

これらのおよび他の特徴並びに利点は、本発明の以下の
詳しい記載からより一層明らかとなろう。These and other features and advantages will become more apparent from the following detailed description of the invention.

本発明の方法はアミノ酸、■を、例えばそのｄ、ｌ−ま
たはｄｊｌ！−型で調製することに主として関係する。The method of the invention converts an amino acid, eg, its d, l- or djl! - Primarily concerned with preparation in molds.

ジスルフィド類似体なる用語は、システィンおよび以下
の一般式（１）で示される還元し得るジスルフィド結合
、少なくとも一つの塩基性窒素基およびカルボキシル基
を含む関連化合物を包含する： ここでＲ１およびＲ２はＨ１低級脂肪族（０１〜Ｃ＆）
基、了り−ル基またはアラルキル基を表し、またＲ１と
Ｒ２とは一緒に窒素が塩基性である原子数３〜７の含窒
素複素環基を形成してもよい。The term disulfide analog includes cysteine and related compounds containing a reducible disulfide bond, at least one basic nitrogen group, and a carboxyl group of the following general formula (1): where R1 and R2 are H1 Lower aliphatic (01~C&)
R1 and R2 may together form a nitrogen-containing heterocyclic group having 3 to 7 atoms in which nitrogen is basic.

かくして、構造Ｉのジスルフィド化合物はα−β−１γ
−あるいはω−アミノ酸であり得る。構造Ｉのジスルフ
ィドアミノ酸類似体の例は以下のものを包含する。Thus, the disulfide compound of structure I has α-β-1γ
- or ω-amino acids. Examples of disulfide amino acid analogs of Structure I include:

（−３ＣＩＩ□Ｃ８２ＣＨ（ＮＨＫ）ＣＯ２Ｈ）　２　
：ホモシスチン（ｔｌｚＮｃＨｚ−ＣＩＩＣＯ□１１）
２ン 一 ：イソシスチン （（ＣＩ＋３）　２ＣＣＨ（ＮＨＫ）ＣＯ，Ｈ）　！：
ベニシラミンジスルイド 一 （−３Ｃ１ｌｚＣ１ｌ□ＮＩＩＣ）１２ｃＯＺＨ）２　
　；　　（−５（Ｊｉｇ−Ｃ１ｌ（ＮＨＫ）ＣＩＩＺＣ
Ｏ□■）２（−Ｓ−（Ｃ１ｈ）　３−Ｃ（Ｃ１ｈ）　（
ＮＦｌｚ）ＣＯｚｌｌ）　ｚ　；（−Ｓ−（Ｃ１１□）
２−ＣＨＣＯ□ＩＩ）２（ＣＨｚ）６ ＮＲ＋Ｒｚ 同様に、構造（ＩＩ）のメルカプトアミノ酸の例はシス
ティン、ホモシスティン、イソシスティン、ペニシラミ
ン、２−メルカプ１−ニコチン酸および２−アミノ−３
−メルカプト安息香酸を含む。メルカプトアミノ酸の他
の例は、上述のアミノ酸類似体から、当業者には明らか
であろう。(-3CII□C82CH(NHK)CO2H) 2
: Homocystine (tlzNcHz-CIICO□11)
2-1: Isocystine ((CI+3) 2CCH(NHK)CO,H)! :
Benicillamine disuride (-3C1lzC1l□NIIC)12cOZH)2
; (-5(Jig-C1l(NHK)CIIZC
O□■)2(-S-(C1h) 3-C(C1h) (
NFlz) COzll) z ;(-S-(C11□)
2-CHCO□II)2(CHz)6 NR+Rz Similarly, examples of mercaptoamino acids of structure (II) are cysteine, homocystine, isocystine, penicillamine, 2-mercap1-nicotinic acid, and 2-amino-3
- Contains mercaptobenzoic acid. Other examples of mercaptoamino acids will be apparent to those skilled in the art from the amino acid analogs described above.

本発明によるシスティンおよびその類似体（Ｈ）の電気
化学的製造のための塩基性含窒素陰極液は水性アンモニ
ア、無水液体アンモニアおよび水性アミン溶液を含む。Basic nitrogen-containing catholytes for the electrochemical production of cysteine and its analogues (H) according to the invention include aqueous ammonia, anhydrous liquid ammonia and aqueous amine solutions.

該アミンは低級脂肪族アミンであり、好ましくは大気圧
下で水の沸点以下の沸点をもち、かつ大気圧下で約１３
０℃以下の沸点をもち、所定の生成物からの分離を容易
にするものである。該アミン含窒素陰極液の選択におけ
る重要な特徴は、蒸留または蒸発した場合に溶液から完
全に放出されて塩を含まないジスルフィド物質および／
またはスルフヒドリル生成物を残し、かつこれはあらゆ
るもしくは実質的にすべてのラセミ化または望ましから
ぬ反応を起こさないことである。The amine is a lower aliphatic amine, preferably has a boiling point below the boiling point of water at atmospheric pressure, and has a boiling point of about 13
It has a boiling point below 0°C, making it easy to separate it from the desired product. An important feature in the selection of the amine-containing nitrogenous catholyte is that it is completely released from solution upon distillation or evaporation and is free of salt-free disulfide materials and/or salts.
or leave a sulfhydryl product and that does not undergo any or substantially all racemization or undesired reactions.

含窒素陰極液もある揮発性を機補助溶媒を含んでいて、
さもなくば不溶性のいくつかのジスルフィド基質の溶解
を助けることができる。これらの揮発性補助溶媒は溶媒
、例えばメタノール、エタノールおよびイメブロバノー
ルなどの低級アルコール類、並びにアセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンおよび他の揮発性溶媒ま
たは含窒素陰極液の混合物、例えば水および／またはア
ルコール中のＮＨｌおよび（Ｃ１１３）Ｊなどを含むこ
とができる。適当なアミンは一般式Ｒ３Ｎで示されるも
のであり、ここでＲはＨ、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、
ｔ−ブチルまたはアルキル基の混合物である。他のアミ
ン、例えばピロリジン、イソアミルアミン、ｎ−アミル
アミン、ピペリジン、エヂレンジアミン、およびモルホ
リンなども有用である。上記含窒素溶液の中で、水性ま
たは無水アンモニア２容液が好ましい。というのは、こ
れらが基質および生成物に対して高い可溶化能をもち、
低沸点であり、溶解した基質および／または生成物との
組合せで良好なイオン導電性を示し、分離が容易であり
、かつ低コストであるからである。Nitrogen-containing catholytes also contain volatile auxiliary solvents,
It can help dissolve some otherwise insoluble disulfide substrates. These volatile co-solvents include solvents such as lower alcohols such as methanol, ethanol and imebrobanol, as well as acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane and other volatile solvents or mixtures of nitrogenous catholytes such as NH1 in water and/or alcohols. and (C113)J. Suitable amines are of the general formula R3N, where R is H, methyl, ethyl, propyl,
Isopropyl, butyl, isobutyl, 5ec-butyl,
It is t-butyl or a mixture of alkyl groups. Other amines are also useful, such as pyrrolidine, isoamylamine, n-amylamine, piperidine, ethylenediamine, and morpholine. Among the above nitrogen-containing solutions, a 2 volume solution of aqueous or anhydrous ammonia is preferred. This is because they have a high solubilizing capacity for substrates and products;
This is because it has a low boiling point, exhibits good ionic conductivity in combination with dissolved substrates and/or products, is easy to separate, and is low cost.

含窒素溶液成分は、該ジスルフィドを部分的にまたは完
全に中和する濃度で該電解液中に存在し得、あるいは僅
かにもしくは大過剰であってもよい。The nitrogen-containing solution component may be present in the electrolyte at a concentration that partially or completely neutralizes the disulfide, or may be in slight or large excess.

かくして、該含窒素成分の好ましい濃度は、該ジスルフ
ィド反応体とのその溶液が満足な電解液導電性と、該ジ
スルフィドの十分な溶解性を有していて、高電流密度に
おいて、該メルカプタン生成物の高い収率と電流効率と
を与えるような値である。Thus, a preferred concentration of the nitrogen-containing component is such that its solution with the disulfide reactant has satisfactory electrolyte conductivity and sufficient solubility of the disulfide so that at high current densities, the mercaptan product The value is such that it gives a high yield and current efficiency.

アンモニアの水性溶液を用いた場合、アンモニアは好ま
しくは約５重量％より多量で、より好ましくは約１０重
量％以上、最適には約２０重量％以上で存在し、基質（
１）の高濃度溶液を得ることを可能とする。３０重量％
を越えるより高い有効濃度の市販品として入手できるア
ンモニア溶液も、ジスルフィド基質と３０％水性アンモ
ニアとの飽和混合物をスラリー化し、一方で基質溶液が
所定濃度となるまでＮＨ３ガスを吹込むことによって調
製できる。この高いジスルフィド基質？農度は、高い電
流密度にて、しばしば低い電解摺電圧でかつ従来達成し
得た以上に高い生成物の電流効率でおよびより高い収率
で電解を行うことを可能とする。その結果、溶媒の除去
のための蒸留または蒸発に要する経費は節減される。When using an aqueous solution of ammonia, the ammonia is preferably present in an amount greater than about 5% by weight, more preferably greater than about 10%, optimally greater than about 20% by weight, and the substrate
1) It is possible to obtain a highly concentrated solution. 30% by weight
Commercially available ammonia solutions with higher effective concentrations can also be prepared by slurrying a saturated mixture of disulfide substrate and 30% aqueous ammonia while bubbling NH gas until the substrate solution reaches the desired concentration. . This high disulfide substrate? Agricultural efficiency makes it possible to carry out electrolysis at high current densities, often at low electrolytic sliding voltages, and with higher product current efficiencies and higher yields than hitherto achievable. As a result, the expense required for distillation or evaporation for solvent removal is saved.

この含窒素陰極液中の該ジスルフィド基質（１）の出発
濃度は約０．００１Ｍ以上であるべきであり、好ましく
は約０．１　Ｍ、最も好ましくは約０．２〜１、０　Ｍ
もしくはそれ以上であるべきである。The starting concentration of the disulfide substrate (1) in the nitrogenous catholyte should be about 0.001M or higher, preferably about 0.1M, most preferably about 0.2-1.0M.
Or it should be more.

該含窒素成分の導電性塩、例えば炭酸塩および重炭酸塩
を添加して該有効含窒素成分濃度を高め、かつこれら塩
を調製工程で分解できるが、これら塩の添加は通常不要
であり、かつしばしば望ましくない。というのは、これ
ら塩は工程に付随的な複雑さを加え、かつこれを不経済
なものとするからである。Although conductive salts of the nitrogen-containing component, such as carbonates and bicarbonates, can be added to increase the concentration of the effective nitrogen-containing component and decompose these salts during the preparation process, the addition of these salts is usually unnecessary; and often undesirable. These salts add additional complexity to the process and make it uneconomical.

電解槽の要素としてイオン交換膜を用いた場合、この交
換膜は、酸膜を通しで陽極室に、該ジスルフィド基質の
負に帯電したカルボキシレートアニオンおよび／または
生成物が移動し失われるのを最小化するために、好まし
くはカチオン交換膜であるべきである。膜で分離された
電解槽において、陽極液は好ましくは電解中にアノード
にてプロ１〜ンを発生する適当な導電性溶液であり得る
。このような陽極液は水性媒質中に熔解Ｌ５．た様々な
アンモニウム塩、例えば（Ｎ１１４）２ＳＯ４、（Ｎ１
４）：＋ｆ’Ｏｎ、（Ｎ）ＩｄｚＣ（ｈおよびアセテー
ト、ポルメート、オキサレートなどの有機酸のアンモニ
ラ１．塩であり得る。他の適当な陽極液は水性＋ｌ２Ｓ
ｏ４または水性Ｈ３Ｐ０．であり得る。ハロゲン含有陽
極液、例えば水性Ｎｔ１４１！および水性Ｈ（ｌも使用
できるが、好ましくない。というのはＣ７！２および可
能な望ましくないかつ危険な塩素化窒素副生成物、例え
ば三塩化窒素の発生に対する対策を講じておかなければ
ならないからである。When an ion exchange membrane is used as an element of the electrolytic cell, this exchange membrane prevents the migration and loss of the negatively charged carboxylate anions and/or products of the disulfide substrate through the acid membrane and into the anode chamber. In order to minimize this, it should preferably be a cation exchange membrane. In a membrane-separated electrolytic cell, the anolyte may preferably be a suitable electrically conductive solution that generates protons at the anode during electrolysis. Such an anolyte is dissolved in an aqueous medium. Various ammonium salts such as (N114)2SO4, (N1
4): +f'On, (N)IdzC(h and can be ammonium 1. salts of organic acids such as acetate, polumate, oxalate. Other suitable anolytes are aqueous +l2S
o4 or aqueous H3P0. It can be. Halogen-containing anolyte, for example aqueous Nt141! and aqueous H(l) can also be used, but are not preferred, since precautions must be taken against the generation of C7!2 and possible undesirable and dangerous chlorinated nitrogen by-products, such as nitrogen trichloride. It is.

アノードは炭質物質、例えば炭素、グラファイト、ガラ
ス質炭素、または特定的にフッ素化された炭素、グラフ
ァイトまたはガラス質炭素であり得る。特定的にフン素
化された炭素はジ　エレクトロシンセシス　カンパニー
インコーポレーション（Ｔｈｅ　Ｅｌｅｃｔｓｏｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ　Ｉｎｃ、）　Ｐ、　０
゜ボックス４３０、イース１−　アンバースト（Ｅａｓ
ｔＡ＋＋＋ｈｅｒｓｔ）　Ｎ、　Ｙ、　１４０５１によ
り製造販売されている軟質フン素化炭素であり、商標“
ＳＦＣ″炭素（”　ＳＦＣ”　ｃａｒｂｏｎ）として容
易に入手できる。The anode may be a carbonaceous material, such as carbon, graphite, vitreous carbon, or particularly fluorinated carbon, graphite or vitreous carbon. The specifically fluorinated carbon is manufactured by The Electrosynthesis Company, Inc.
thesis Company Inc,) P, 0
゜Box 430, Ys 1- Unburst (Eas
It is a soft fluorinated carbon manufactured and sold by tA+++herst) N, Y, 14051, and has the trademark “
It is readily available as "SFC" carbon.

ＳＦＣ材料はこれら炭素の腐食安定性を増し、かつ有用
な触媒特性を付与する傾向がある。アノードは、またＴ
ｉ　に担持されたＰＬ　、Ｔｉに担持されたＰｔ／Ｉｒ
、Ｐｂに担持されたＰｂＯ□、Ｔｉに担持されたＰｂＯ
ｆｆ１などの金属または触媒添加もしくは未添加セラミ
ック、例えばエボネックス（Ｅｂｏｎｅｘ■）アノード
（Ｔｉ４０７）であり得る。ｐｔまたは他の貴金属で触
媒添加されていない場合、エボネックスアノードは、含
窒素電解質溶液の酸化に比して、スルフヒドリル生成物
の対応するジスルフィドへの酸化に対する高い過電圧を
有することがわかっている。生成物のジスルフィド基質
への幾分かの再酸化がアノードで起こるが、エボネソク
スアノードの使用は電解槽の設計からイオン交換膜を除
くことを可能とし、結果としてかなりの設備投資および
稼動コストを節減する。SFC materials tend to increase the corrosion stability of these carbons and impart useful catalytic properties. The anode is also T
PL supported on i, Pt/Ir supported on Ti
, PbO□ supported on Pb, PbO supported on Ti
It can be a metal such as ff1 or a catalyzed or uncatalyzed ceramic, for example an Ebonex anode (Ti407). When not catalyzed with PT or other noble metals, Evonex anodes have been found to have higher overpotentials for the oxidation of sulfhydryl products to the corresponding disulfides compared to the oxidation of nitrogen-containing electrolyte solutions. Although some reoxidation of the product to disulfide substrates occurs at the anode, the use of Evonesox anodes allows the removal of ion exchange membranes from the electrolyzer design, resulting in significant capital and operating costs. Save money.

カソード材料の注意深い選択はシスチンの高収率での還
元およびそのジスルフィド類似体の高収率での還元にと
って極めて重要である。特に＋１１１１、ｔａｇおよび
これらの合金で構成された公知の金属カソードは痕跡量
乃至かなりの量の潜在的に有害な金属を最終製品中に導
入し、いくつかの用途に対して該生成物を不適当なもの
としてしまう恐れがある。一般に、本発明の目的番こと
って、“非汚染性カソード（ｎｏｒｃｏｎｔａｍｉｎａ
ｔｉｎｇ　ｃａｔｈｏｄｅ）　　″なる用語しま潜在的
に有害な物質を生成物中に導入せず、しかも食品、医薬
、化粧料グレードの材料としての生成物を与え、これら
の中に存在する重金属および他の混入物の濃度がＵ、　
Ｓ、フッド、ドラッグ＆コスメチソクアクト　（Ｕｎｉ
ｔｅｄ　５ｔａｔｅｓ　Ｆｏｏｄ。Careful selection of cathode materials is critical to high yield reduction of cystine and its disulfide analogs. Known metal cathodes, particularly those composed of +1111, tag, and their alloys, introduce traces to significant amounts of potentially harmful metals into the final product, rendering the product unsuitable for some applications. There is a risk that it may become inappropriate. Generally, the object of the present invention is to provide a "non-contaminating cathode".
ting cathode)” does not introduce potentially harmful substances into the product, yet renders the product as a food, pharmaceutical, or cosmetic grade material, free from heavy metals and other contaminants present in these. The concentration of the substance is U,
S, Hood, Drug & Cosmetics Act (Uni
ted 5tates Food.

Ｄｒｕｙ　ａｎｄ　Ｇｏａｍｅｔｉｃ　Ａｃｔ、）で設
定された限界内にあるものとするようなカソード材料を
意味するものとする。かくしで、医薬関連製品に対して
、例えば鉛などの有毒重金属は許容されず、一方いくつ
かの外用用途に対しては痕跡量の重金属の使用は、その
存在が混入物に係る規制法に触れない程度まで容認でき
る。Druy and Goametic Act, ) shall mean such cathode materials as shall be within the limits set by the Druy and Goametic Act, ). Toxic heavy metals, such as lead, are not tolerated in pharmaceutical products, while for some topical applications the use of trace amounts of heavy metals may violate adulterant regulations. It is acceptable to some extent.

高表面積炭素材料が好ましい。なぜならば、最終生成物
中の混入物の量が通常最小もしくは殆ど存在しないから
である。最も好ましい炭質カソード材料は多孔質および
多次元型のものであり、その例は無定形炭素およびグラ
ファイト炭素、ガラス質炭素、フッ素化炭素および特に
軟質フッ素化炭素を含む。金属カソードと比較して、こ
れら炭素質カソードについて特に高い生成物収率、転化
率および電流効率が見出される。しかし、粒状床、多孔
質炭素、フェルト、布または網状ガラス質炭素（ＥＲＧ
社（カリフォルニア）により製造されている）などの炭
素質カソードはより良好な特性をもたらす。例えば、炭
素フェルトは、理論量の電流の通過により、アンモニア
溶液中でのシスチンの電解において殆ど定量的収率、転
化率および電流効率を与える。本発明の目的にとって、
“炭素フェルト”　′炭素布”などの表現はいずれも高
表面積無定形炭素、グラファイト状炭素および部分的に
グラファイト化された無定形炭素を包含する。このよう
な材料の代表例は、夫々１／８インチおよび１！４イン
チの厚さの材料であるＧＦＳ５およびＣＦ−８６なる名
称でザ　エレクトロシンセシス社（Ｔｈｅ　Ｅｌｅｃｔ
ｒｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ＣｏｍｐａｎｙＩｎｃ、）　
、イーストアンバーストＮ、Ｙ、から入手デきるもので
ある。薄い高表面積の、炭素織物で代表される炭質材料
は平坦なジャージ編布構造をもつ織物を含む。炭素布も
炭素繊維織物を含むものとする。いわゆる“グラファイ
トフェルト”も“炭素フェルト”なる表現に含まれ、こ
れは多くの例において主として無定形炭素であり、これ
は炭化されてその一部のみがグラファイトに転化されて
いる。多くの場合、本発明の多孔質高表面積炭質カソー
ドはこれらのいわゆる“グラファイト”材料を含む。よ
り大きな電極形状を得るために、これらの高表面積フェ
ルト、布および網状ガラス質炭素を、例えば適当な導電
性エポキシによって、不活性なより導電性の電流担体、
例えばグラファイト、エボネックスまたはＴｉ　と結合
して、電流密度を使用できる全電極表面に亘り均一にす
ることによって電流密度分布を改善することができる。High surface area carbon materials are preferred. This is because the amount of contaminants in the final product is usually minimal or almost absent. The most preferred carbonaceous cathode materials are of the porous and multidimensional type, examples of which include amorphous and graphitic carbons, vitreous carbons, fluorinated carbons and especially soft fluorinated carbons. Particularly high product yields, conversion rates and current efficiencies are found for these carbonaceous cathodes compared to metal cathodes. However, granular beds, porous carbon, felt, cloth or reticulated vitreous carbon (ERG)
Carbonaceous cathodes, such as those manufactured by Co., Ltd. (California), provide better properties. For example, carbon felts give almost quantitative yields, conversions and current efficiencies in the electrolysis of cystine in ammonia solution by passing a stoichiometric amount of current. For the purposes of the present invention,
All expressions such as “carbon felt” and “carbon cloth” encompass high surface area amorphous carbon, graphitic carbon and partially graphitized amorphous carbon. Representative examples of such materials are 8 inch and 1!4 inch thick materials are available from The Electrosynthesis Company under the names GFS5 and CF-86.
rosynthesis Company Inc.)
, East Unburst N, Y. Thin, high surface area, carbonaceous materials represented by carbon fabrics include fabrics with a flat jersey construction. The carbon cloth also includes carbon fiber fabric. Also included in the expression "carbon felt" are so-called "graphite felts", which in many instances are primarily amorphous carbon, which has been carbonized and only a portion of which has been converted to graphite. In many cases, the porous high surface area carbonaceous cathodes of the present invention include these so-called "graphite" materials. To obtain larger electrode geometries, these high surface area felts, cloths and reticulated vitreous carbons can be treated with inert, more conductive current carriers, e.g. by suitable conductive epoxies.
For example, in combination with graphite, Evonex or Ti, the current density distribution can be improved by making the current density uniform over the entire available electrode surface.

固体ポリマー電解質技術をこれら電解において有利に用
いることができる。適当なカチオン交換膜、例えば米国
デュポン（ＤｕＰｏｎｔ）社製のナフィオン（Ｎａｆ　
ｉｏｎ■）１１７のアノード側は、例えば無電解メツキ
によってｐｔまたはＡｕの層で被覆され、次いでＴｉ担
持Ｐｔのアノードスクリーンがこのメツキ層に機械的に
圧接される。従って、陽極液の供給は水であり、付随的
な導電性イオンは不要である。というのは、該重合体イ
オノマー膜自体が電解に必要なイオン導電性を与えるか
らである。固体ポリマー電解質技術の利用は低電解層電
圧および簡単な槽設計という他の利点をもつ。Solid polymer electrolyte technology can be advantageously used in these electrolysis. A suitable cation exchange membrane may be used, such as Nafion (Nafion, manufactured by DuPont, USA).
The anode side of the ion (2) 117 is coated with a layer of PT or Au, for example by electroless plating, and then a Ti-supported Pt anode screen is mechanically pressed onto this plating layer. Therefore, the anolyte supply is water and no additional conductive ions are required. This is because the polymeric ionomer membrane itself provides the ionic conductivity necessary for electrolysis. The use of solid polymer electrolyte technology has other advantages of low layer voltage and simple cell design.

ジスルフィド基質の電解は好ましくは低温、通常−１０
〜＋５０°Ｃで行って光学活性基質、生成物のラセミ化
並びに他の望ましくない反応を避けるべきであるが、ラ
セミ化または副反応が関与しない場合および他の望まし
くない反応、例えば重合または分解の起こる可能性が殆
どまたは全くない場合には含窒素電解液のほぼ沸点まで
もの高温度で行うことができる。スルフヒドリン生成物
のジスルフィド型への再酸化は、特にアルカリ媒質中で
酸素または空気の存在下で起こる可能性があるので、−
Ｃに電解は不活性雰囲気、通常窒素雰囲気下で行われる
。Electrolysis of disulfide substrates is preferably carried out at low temperatures, usually -10
It should be carried out at ~+50°C to avoid racemization of the optically active substrate, product and other undesired reactions, but in cases where racemization or side reactions are not involved and other undesired reactions such as polymerization or decomposition. If there is little or no possibility of this occurring, it can be carried out at temperatures as high as approximately the boiling point of the nitrogen-containing electrolyte. Since the reoxidation of sulfhydrin products to the disulfide form can occur in the presence of oxygen or air, especially in alkaline media, −
C. Electrolysis is carried out in an inert atmosphere, usually under a nitrogen atmosphere.

電解槽設計はジスルフィド基質を含む含窒素電解質溶液
の十分な乱流循環を備え物質移動制限を最小化するべき
である。エレクトロセル　システム（Ｅｌｅｃｔｒｏｃ
ｅｌｌ　Ｓｙａｔｅｍ）　Ａ　Ｂ　（スウェデン）で作
られているようなプレートフレーム（ｐｌａｔｅ−ａｎ
ｄｆ　ｒａｍｅ）槽がこの目的に適しており、段重にお
ける十分な許容度があり、固体電極、特に床電極および
他の多孔質電極、例えば炭質フェルトおよび布並びに網
状ガラス質炭素の使用を可能とする。The cell design should provide sufficient turbulent circulation of the nitrogen-containing electrolyte solution containing the disulfide substrate to minimize mass transfer limitations. Electrocell System
A plate frame like the one made in Sweden
df frame) vessels are suitable for this purpose, with sufficient tolerance in stage weight and allowing the use of solid electrodes, especially bed electrodes, and other porous electrodes, such as carbonaceous felt and cloth as well as reticulated vitreous carbon. do.

他の適当な単極および２極設計を含む槽設計は様々な書
物、例えばチャツプマン及ホール（Ｃｈａｐｍａｎａｎ
ｄ　ｆｌａｉｌ）により１９８２年に発行されたり、ブ
レ・７チヤー（Ｐｌｅｔｃｈｅｒ）著のインダストリア
ルエレクトロケミストリー　（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　
Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）に記載されている
。Other suitable tank designs, including monopolar and bipolar designs, can be found in various books, such as Chapman and Hall.
d flail, published in 1982, and Industrial Electrochemistry, written by Pletcher.
Electrochemistry).

電解は、ジスルフィドをスルフリル生成物に転化するの
に必要な理論的クローン値の８０〜１５０％まで行うが
、より好ましくは理論値の１００〜１１０％まで行って
、高転化率を保証し、かつ水素の発生を最小化する。こ
れらの電解に対するカソード電流密度は通常５０〜５０
０ｍＡ／ｃｍ”であり、より高い有効カソード電流密度
が電解初期近傍ではより適しており、かつ該電解が完全
転化に向うにつれて該密度を減する。上記高表面積炭質
カソードの一利点は、少なくとも５０ｍＡ／　ｃｍ　’
、より好ましくは７５〜約２５０ｍ八／ｃｍ２というよ
り高い有効電流密度が、電流効率の大きな劣化なしに、
ジスルフィド基質の殆ど全てが転化されるまで、全電解
中を通じて維持できることである。The electrolysis is carried out to 80-150% of the theoretical Crohn's value required to convert disulfide to sulfuryl product, but more preferably to 100-110% of the theoretical value to ensure high conversion and Minimize hydrogen generation. The cathode current density for these electrolysis is usually 50-50
0 mA/cm'', higher effective cathode current densities are more suitable near the beginning of electrolysis, and decreasing the density as the electrolysis moves toward complete conversion. One advantage of the high surface area carbonaceous cathode is that at least 50 mA /cm'
, more preferably from 75 to about 250 m/cm2, without significant deterioration in current efficiency.
It can be maintained throughout the entire electrolysis until almost all of the disulfide substrate is converted.

この電解が完了したら、所定の生成物を、通常は含窒素
竜角ｑ液を減圧下での蒸留または蒸発により除去するこ
とによって単離する。システィンについては、この固体
生成物が多数の用途に対して使用できる。というのは、
これは９８％またはそれ以上の純度にあるが、主として
シスチンについては更に容易に精製でき、この精製は該
生成物を初期生成物の殆どを電解するのに十分な冷水に
とり、望ましくないシスチンおよびあらゆる不溶性物質
を濾別することにより行われるからである。Once this electrolysis is complete, the desired product is isolated, usually by removing the nitrogenous liquid by distillation or evaporation under reduced pressure. As for cysteine, this solid product can be used for numerous applications. I mean,
Although it is 98% pure or more, it can be further easily purified, primarily for cystine, by placing the product in enough cold water to electrolyze most of the initial product and removing any undesired cystine and This is because it is carried out by filtering out insoluble substances.

回収シスチンは再循環して出発物質として使用できる。The recovered cystine can be recycled and used as starting material.

次いで、濾液を蒸発して９９．５％またはそれ以上の純
度でシスティンを得る。また、精製は冷水または水−ア
ルコールからの再結晶により行うこともできる。The filtrate is then evaporated to obtain cysteine with a purity of 99.5% or more. Purification can also be carried out by recrystallization from cold water or water-alcohol.

必要ならば、このアミノ酸遊離塩基は公知の手段で無機
塩に転化できる。代表的な例は塩酸塩、硫酸塩および燐
酸塩である。If necessary, the amino acid free base can be converted to an inorganic salt by known means. Typical examples are hydrochlorides, sulfates and phosphates.

（実施例） 以下の特定の実施例は本発明の様々な局面を証明するも
のであるが、これら実施例は本発明の目的を例示するた
めにのみ与えられ、かつ条件並びに範囲に関して、これ
らを全く規定するものではない。EXAMPLES Although the following specific examples demonstrate various aspects of the invention, they are given solely to illustrate the purpose of the invention and are intended to illustrate the terms and scope thereof. It is not prescriptive at all.

実施例１ ２画室電気化学流動槽システムを用いた。ここで、エレ
クトロセルシステム（ＥｌｅｃｔｒｏｃｅｌｌＳｙｓ　
ｔｅｌＩｌｓ）　Ａ　Ｂ　（スウェーデン）ＭＰフロー
槽（Ｆｌｉｗ　Ｃｅ１ｌ）、陽極液および陰極液用貯槽
、磁気駆動ポンプ、ソレンセンモデル（Ｓｏｒｅｎｓｏ
ｎ　Ｍｏｄｅｌ）ＯＣＲ−４５Ｂパワーサプライ　（Ｐ
ｏｗｅｒ　５ａｐｐｌｙ）およびＥＳＣモデル６４０デ
ィジタルクーロメータを用いた。このＭＰフロー槽はポ
リプロピレンフレーム、ＥＰＤＭガスケット、Ｐｔ／Ｉ
ｒ被覆を有するチタンアノード（１，ＯＯｃｍ”　）　
、様々なカソード材料、およびデュポン（［）ｕＰｏｎ
ｔ）ナフィオン（Ｎａｆｉｏｒ＋）４２３カチオン交換
膜から構成されていた。陰極液および陽極液の容積は初
め約１１であり、該陰極液は３０％水性アンモニア溶液
中に０．４２Ｍの！−シスチンを含み、また陽極液は３
Ｍ水性硫酸溶液であった。陰極液は４．７Ａ／分の速度
で循環され、その温度は４０ｆ以下に維持され、一方で
窒素ガス雰囲気下に保たれて空気酸化が防止された。表
１は銀、グラファイトおよび炭素フェルトカソードでの
ｌ−シスチンの電気化学還元の結果を比較して示す。こ
の炭素フェルトカッ−（・は炭素フェルト　（１００ｃ
ｒｎ”）（エレクトロシンセシス社（Ｅｌｅｃｔｒｏｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｃｏ、　Ｉｎｃ、）カタログ陽ＧＦ
−３６）をグラフアイＩ・で見たしたエポキシ樹脂によ
りグラファイト板に結合して形成した。Example 1 A two-compartment electrochemical fluidized bath system was used. Here, Electrocell System (ElectrocellSys)
telIls) A B (Sweden) MP flow tank (Fliw Ce1l), storage tanks for anolyte and catholyte, magnetically driven pump, Sorensen model (Sorenso
n Model) OCR-45B Power Supply (P
5 apply) and an ESC model 640 digital coulometer. This MP flow tank has a polypropylene frame, EPDM gasket, Pt/I
Titanium anode with r coating (1,00cm”)
, various cathode materials, and DuPont ([)uPon
t) It consisted of a Nafior+ 423 cation exchange membrane. The volumes of the catholyte and anolyte are initially about 11, and the catholyte is 0.42M in 30% aqueous ammonia solution! - Contains cystine and the anolyte contains 3
M aqueous sulfuric acid solution. The catholyte was circulated at a rate of 4.7 A/min and its temperature was maintained below 40 f, while being kept under a nitrogen gas atmosphere to prevent air oxidation. Table 1 shows comparative results of electrochemical reduction of l-cystine on silver, graphite and carbon felt cathodes. This carbon felt cup (・ is carbon felt (100c)
rn”) (Electrossynthesis, Inc.)
Synthesis Co, Inc.) Catalog Yang GF
-36) was bonded to a graphite plate using an epoxy resin rated by Grapheye I.

カソード電流密度はこの実験全体を通して６０ｎ＋Ａ／
Ｃｍ”に保ち、電解はｌ−シスチンのｐ−システィンへ
の転化に必要な通過された理論電荷の１００％程度まで
行った。電解後、アンモニア溶媒は蒸発乾固され、かつ
生成物はヨー素滴定法で分析した。The cathode current density was 60n+A/ throughout this experiment.
Cm", and electrolysis was carried out to about 100% of the theoretical charge passed for the conversion of l-cystine to p-cystine. After electrolysis, the ammonia solvent was evaporated to dryness, and the product was converted to iodine. Analyzed by titration method.

陽極液は３Ｍ水性１１□ＳＯ，であった。The anolyte was 3M aqueous 11□SO.

１　　　　銀板　　　　４．２〜６．１　　　７５．６
２　　グラファイト板　４．４〜６．０　　　８２．８
３　　炭素フェルト　、４．４〜４．８　　　９６．６
＊収率および電流効率はここでは同一である。1 Silver plate 4.2-6.1 75.6
2 Graphite plate 4.4-6.0 82.8
3 Carbon felt, 4.4-4.8 96.6
*Yield and current efficiency are the same here.

表１に示された収率は、高表面積炭素フェル１−がジス
ルフィド結合を還元する上で低表面積銀またはグラファ
イト板電極よりも優れていることを立証している。The yields shown in Table 1 demonstrate that high surface area carbon fer 1- is superior to low surface area silver or graphite plate electrodes in reducing disulfide bonds.

犬差−桝ｌ 実施例１に記載された実験用フロー槽装置を用いたが、
ここでは炭素フェルトカソードを含んでおり、ある範囲
の電流密度に亘って電解を行った。The experimental flow tank apparatus described in Example 1 was used.
It included a carbon felt cathode and conducted electrolysis over a range of current densities.

表２には理論的に必要とされるクローン数でβシスチン
（０，４２Ｍ）を電解してＥ−システィンを形成した結
果を掲載する。記載したものを除き、するｌ−シスチン
の１■ 」真ＩＬＩＩ？ｉＪ、ＬＴ：鐘岸（工）１諺１ｕ【ｂ几
ケ１１　槽１１Ｌα） ６０　　　　　　　　４．４〜４．８ １００　　　　　　　　５．２〜６，５１００　　　　
　　　　６．２〜８，４１５０　　　　　　　　６．４
〜７．８２００　　　　　　　　６．６〜９．８２５０
　　　　　　　　６．２〜８．４＊　陽極液は１Ｍ水性
（ＮＨｍ）□Ｓ０４゜＊＊収率および電流効率はここで
は同一９６．６ ９９．２ ９５．６ ９６．５ ９０．６ ９４．６ 表２は、炭素フェルトカソードが、これまで報告された
よりもかなり高い、より実用的な電流密度においてさえ
も９０％以上の収率で、ジスルフィド結合を還元するの
に極めて有効に使用できることを示している。Table 2 shows the results of electrolyzing β-cystine (0.42M) to form E-cystine with the theoretically required number of clones. Except as stated, 1■ of l-cystine true ILII? iJ, LT: Kanegishi (Engineering) 1 proverb 1u [b 几 ke 11 tank 11 Lα) 60 4.4~4.8 100 5.2~6,5100
6.2～8,4150 6.4
~7.8200 6.6~9.8250
6.2-8.4* Anolyte is 1M aqueous (NHm) □S04゜** Yield and current efficiency are the same here 96.6 99.2 95.6 96.5 90.6 94.6 Table 2 show that carbon felt cathodes can be used very effectively to reduce disulfide bonds with yields of over 90% even at much higher and more practical current densities than previously reported.

尖施貫１ 含窒素陰極液を用いて生成物単離、精製の相対的節略さ
を例示するために、実施例１の電解実験隘３の生成物を
精製した。アンモニアの蒸発後の粗生成物を７５０＋＋
＋Ｉ！の蒸留水に溶かし、得られる混合物を濾過し、か
つ固体を少量の冷１留水で洗浄した。濾液を真空下で４
０℃にて蒸発乾固して精製物質を得た。ヨー素滴定分析
したところ、この物質が９９．６重量％のｌ−システィ
ンを含むこと力ｊ示された。１Ｍ水性１（Ｃ１溶液１０
０ｍｆに５、０２　ｇの該物質を溶解したサンプルの比
旋光度は＋６．２５５であった。これは９９．４％のｐ
−システィンに対する検定に対応する。元素分析（％）
は以下の通りであった。To illustrate the relative frugality of product isolation and purification using a nitrogen-containing catholyte, the product of electrolysis experiment number 3 of Example 1 was purified. 750++ of the crude product after evaporation of ammonia
+I! of distilled water, the resulting mixture was filtered, and the solid was washed with a small amount of cold distilled water. Filter the filtrate under vacuum
The purified material was obtained by evaporation to dryness at 0°C. Iodometric analysis showed that this material contained 99.6% by weight l-cysteine. 1M aqueous 1 (C1 solution 10
The specific rotation of a sample of 5.02 g of the material dissolved at 0 mf was +6.255. This is 99.4% p
- Corresponds to the test for cysteine. Elemental analysis (%)
was as follows.

実測値：　　Ｃ２９，６９：　Ｈ５，８４；　Ｎ　１１
．５１；　Ｓ　２６．４１計算値：　　Ｃ２９，７４；
Ｈ５，８２；　Ｎ　１１．５６：　Ｓ　２６．４６実施
例４ （Ｎ１１４）ｚｃＯ：＋を含む水性ＮｌＩ４０１１溶液
を用いて、特願昭５８−２３４５０号（ハサカ（Ｈａｓ
ａｋａ））に概説された方法に厳密に従ってｌ−システ
ィン道路塩基を調製した。Actual value: C29,69: H5,84; N 11
．． 51; S 26.41 calculated value: C29,74;
H5,82; N 11.56: S 26.46 Example 4 Using an aqueous NlI4011 solution containing (N114)zcO:+,
The l-cysteine road base was prepared according to the method outlined in aka)).

２つの画室をカチオン交換膜（ナフィオン（Ｎａｆｉｏ
ｎ■）３２４）で分離した。カソードは鉛シートであっ
た。電解後、陰極液を蒸発乾固し、生成物を真空下で乾
燥した。この生成物は８９４１重量％のｐ−システィン
を含み、かつ原子吸光分析によれば４３ｐｐｍの鉛を含
むことがわかった。The two compartments were separated using a cation exchange membrane (Nafion).
n■) 324). The cathode was a lead sheet. After electrolysis, the catholyte was evaporated to dryness and the product was dried under vacuum. The product contained 8941% by weight p-cysteine and was found to contain 43 ppm lead by atomic absorption spectrometry.

多くの用途、特に食品および医薬用途に対して、この高
い鉛濃度は製品中で許容し得ないであろう。For many applications, especially food and pharmaceutical applications, this high lead concentration would be unacceptable in the product.

本発明をその特定の実施例に関連して述べてきたが、こ
れは例示のためにのみ述べられたものである。従って、
上記記載に照して、多くの別法、改良並びに変更が当業
者には明らかであり、従って本発明の上記の広い特許請
求の範囲並びに本発明の精神の範囲内にこれらすべての
別法、改良および変更が含まれるものと理解すべきであ
る。Although the invention has been described in connection with specific embodiments thereof, this is done by way of example only. Therefore,
Many alternatives, modifications and variations will be apparent to those skilled in the art in light of the above description, and all such alternatives, which fall within the scope of the above broad claims and spirit of the invention. It should be understood that improvements and changes are included.

手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 平成１年特許願第３３９８９９号 ２、発明の名称 システィンおよびその類似体の電気 化学的調製のための高収率法 ３、補正をする者 ｑｒ件との関係Procedural amendment (formality) %formula% 1. Display of incident 1999 Patent Application No. 339899 2. Name of the invention Electricity of cysteine and its analogs High yield method for chemical preparation 3. Person who makes corrections Relationship with qr items

Claims (1)

【特許請求の範囲】 （１）アノードと高表面積カソードとを備えた電気化学
槽に、ジスルフィド化合物を含有する塩基性含窒素電解
質溶液を導入し、該カソードにて該ジスルフィド化合物
を還元するのに十分な電圧を該アノードとカソードとの
間に印加し、該塩基性含窒素電解質溶液を除去してアミ
ノ酸遊離塩基を生成する各工程を含み、該電解質溶液中
の該ジスルフィド化合物の濃度および該カソードの表面
積が少なくとも５０ｍＡ／ｃｍ＾２なるカソード電流密
度を与えるのに十分な値であり、かつ生成物収率および
電流効率少なくとも９０％を達成するのに十分な値であ
ることを特徴とするアミノ酸遊離塩基の電気化学的調製
のための高収率法。 （２）該高表面積カソードが非汚染性カソードである請
求項１記載の方法。 （３）該アミノ酸遊離塩基が以下の式で示される化合物
： ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、かつ該ジスルフィドが以下の式で示される化合
物： ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、上記式においてＲ＿１およびＲ＿２は水素原子
、低級脂肪族基、アリール基またはアラルキル基であり
、あるいはＲ＿１とＲ＿２とが一緒に、窒素が塩基性で
ある、原子数３〜７の窒素含有複素環基を表す請求項２
記載の方法。 （４）該高表面積カソードが炭質材料を含む請求項３記
載の方法。 （５）該高表面積カソードが炭素フェルトまたは炭素布
を含む請求項３記載の方法。 （６）該電気化学電池がイオン交換膜を含む請求項４記
載の方法。 （７）該ジスルフィド化合物がシスチンであり、該アミ
ノ酸遊離塩基がシステインであり、かつ該塩基性含窒素
電解質溶液が水性アンモニアまたは無水液体アンモニア
である請求項６記載の方法。 （８）該塩基性含窒素電解質溶液が揮発性有機補助溶媒
を含む請求項７記載の方法。 （９）該塩基性含窒素電解質溶液中の該ジスルフィド化
合物の初期濃度が少なくとも０．１モルである請求項８
記載の方法。 （１０）該電気化学反応が少なくとも９０％の電流効率
で行われる請求項６記載の方法。（１１）該電気化学槽
が固体ポリマー電解質を含む請求項６記載の方法。 （１２）シスチンを含み、アノードとカソードとを備え
た電気化学槽に、塩基性含窒素電解質溶液を導入し；該
アノードとカソードとの間に、該カソードにてシスチン
を還元するのに十分な電圧を印加し；該塩基性含窒素電
解質溶液を除去して遊離塩基としてシステインを生成す
る工程を含む、シスチンを該電気化学槽内で還元する、
システイン遊離塩基の電気化学的調製法において、高表
面積をもち非汚染性のカソードを含む電気化学槽内で該
反応を行い、該カソードが少なくとも５０ｍＡ／ｃｍ＾
２なるカソード電流密度を与え、かつ少なくとも９０％
の生成物収率並びに電流効率を与えるのに十分な表面積
をもつことを特徴とする上記方法。 （１３）該塩基性含窒素電解質溶液の除去工程を、蒸発
または蒸留によって行う請求項１２記載の方法。 （１４）該高表面積カソードが炭素フェルト、炭素布、
特定的にフッ素化された炭素および網状ガラス質炭素か
らなる群から選ばれる炭質物質を含む請求項１２記載の
方法。 （１５）該電気化学槽がイオン交換膜を備えている請求
項１４記載の方法。 （１６）該塩基性含窒素電解質溶液が水性アンモニア、
無水液体アンモニア、水性アミン溶液またはこれらの混
合物である請求項１５記載の方法。 （１７）該システインの遊離塩基材料を水と混合し、未
反応シスチンを含む該水性混合物からあらゆる残留不溶
残渣を除去し、水を除いて精製されたシステイン遊離塩
基材料を回収することにより該システイン遊離塩基材料
を精製する工程を含む請求項１６記載の方法。 （１８）該システイン遊離塩基材料を無機酸の塩に転化
する工程を含む請求項１７記載の方法。 （１９）該アミノ酸遊離塩基の調製を、Ｔｉ＿４Ｏ＿７
を含むアノードを有する電気化学槽内で行う請求項１記
載の方法。 （２０）該アミノ酸遊離塩基の調製を、Ｔｉ＿４Ｏ＿７
を含むアノードを有する電気化学槽内で行う請求項１記
載の方法。[Claims] (1) A basic nitrogen-containing electrolyte solution containing a disulfide compound is introduced into an electrochemical cell equipped with an anode and a high surface area cathode, and the disulfide compound is reduced at the cathode. applying a sufficient voltage between the anode and the cathode to remove the basic nitrogen-containing electrolyte solution to produce an amino acid free base; an amino acid having a surface area sufficient to provide a cathodic current density of at least 50 mA/cm^2 and a value sufficient to achieve a product yield and current efficiency of at least 90%. High-yield method for electrochemical preparation of free bases. 2. The method of claim 1, wherein the high surface area cathode is a non-fouling cathode. (3) A compound in which the amino acid free base is represented by the following formula: ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ and compounds in which the disulfide is represented by the following formula: ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼, and in the above formula, R_1 and R_2 are a hydrogen atom, a lower aliphatic group, an aryl group, or an aralkyl group, or R_1 and R_2 together are nitrogen atoms having 3 to 7 atoms, where the nitrogen is basic. Claim 2 representing a containing heterocyclic group
Method described. 4. The method of claim 3, wherein the high surface area cathode comprises a carbonaceous material. 5. The method of claim 3, wherein the high surface area cathode comprises carbon felt or cloth. (6) The method of claim 4, wherein the electrochemical cell includes an ion exchange membrane. (7) The method according to claim 6, wherein the disulfide compound is cystine, the amino acid free base is cysteine, and the basic nitrogen-containing electrolyte solution is aqueous ammonia or anhydrous liquid ammonia. (8) The method according to claim 7, wherein the basic nitrogen-containing electrolyte solution contains a volatile organic co-solvent. (9) The initial concentration of the disulfide compound in the basic nitrogen-containing electrolyte solution is at least 0.1 mol.
Method described. 10. The method of claim 6, wherein the electrochemical reaction is conducted with a current efficiency of at least 90%. 11. The method of claim 6, wherein the electrochemical cell comprises a solid polymer electrolyte. (12) introducing a basic nitrogen-containing electrolyte solution into an electrochemical cell containing cystine and having an anode and a cathode; a solution sufficient to reduce cystine at the cathode; reducing cystine in the electrochemical cell, comprising applying a voltage; removing the basic nitrogen-containing electrolyte solution to produce cysteine as a free base;
In the electrochemical preparation of cysteine free base, the reaction is carried out in an electrochemical cell containing a high surface area, non-fouling cathode, and the cathode is at least 50 mA/cm^.
provides a cathode current density of 2 and at least 90%
The above process is characterized in that it has a surface area sufficient to give a product yield as well as a current efficiency of . (13) The method according to claim 12, wherein the step of removing the basic nitrogen-containing electrolyte solution is performed by evaporation or distillation. (14) The high surface area cathode is carbon felt, carbon cloth,
13. The method of claim 12, comprising a carbonaceous material selected from the group consisting of specifically fluorinated carbon and reticulated vitreous carbon. (15) The method according to claim 14, wherein the electrochemical cell is equipped with an ion exchange membrane. (16) The basic nitrogen-containing electrolyte solution is aqueous ammonia,
16. The method of claim 15, which is anhydrous liquid ammonia, an aqueous amine solution, or a mixture thereof. (17) producing the cysteine free base material by mixing the cysteine free base material with water, removing any residual insoluble residue from the aqueous mixture containing unreacted cystine, and recovering the purified cysteine free base material by removing the water; 17. The method of claim 16, comprising purifying the free base material. 18. The method of claim 17, comprising the step of: (18) converting the cysteine free base material to a salt of an inorganic acid. (19) The preparation of the amino acid free base was performed using Ti_4O_7
2. The method of claim 1, wherein the method is carried out in an electrochemical cell having an anode comprising: (20) The preparation of the amino acid free base was performed using Ti_4O_7
2. The method of claim 1, wherein the method is carried out in an electrochemical cell having an anode comprising: