JPH0492672A - ヘモフィルター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、血液浄化に用いられるヘモフィルターに関す
る。

（従来の技術） 慢性前不全患者の治療のための血液浄化法の１つとして
血液濾過療法が開発され、そのための各種へモフィルタ
ーが実用化されている。血液濾過療法では２０〜３０ρ
の濾液をできるだけ短時間で取ることが好ましく、その
ためにヘモフィルターには高い濾過速度（以下、ＵＦＲ
という）が要求される。又、近年ては、β２−ミクロク
ロプリン（以下、β２−ＭＧという）に代表される低分
子量蛋白質を効率よく除去できる様、β２−ＭＧに対す
る高いふるい係数（以下、ＳＣという）を備えているこ
とも求められている。

これらの要求に対し、現在、ヘモフィルターには膜孔形
成の制御の容易性や透水性の高さから合成高分子膜か通
しており、中でもポリアクリロニトリル系（以下、ＰＡ
Ｎ系という）共重合体膜か生体適合性に優れていて好ま
しい。

ところか、現在のへモフィルターはフィルター表面に血
小板が付着し易いという問題がある。

医療材料の表面への血小板の付着を防ぐためにポリマー
を被覆することは既に知られているが、多孔質の基材表
面へ、その多孔性を損なわずにポリマーの被覆を行うこ
とについて示唆している先行技術はこれまで見い出され
ていない。例えば特開平２−４３９２９号公報には、Ｐ
ＡＮやポリスルホンから成る中空糸膜の外面にキトサン
塩やアルギン酸塩を被覆する方法が開示されている。し
かし、この方法は浸透気化分離用中空糸膜への被覆方法
を示すにとどまり、この種の膜は孔径が１〜ＩＯＡと非
常に小さく、しかも、膜を通過するのは水やアルコール
等の小さい分子である為、被覆か膜孔径に及ぼす影響に
ついて全く考慮していない。しかも、この公報に示され
た発明には血小板の付着抑制という課題がないため、中
空糸膜の外表面を被覆することしか開示されていない。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は、膜基材の有するＵＦＲ及び低分子蛋白質のＳ
Ｃを損うことなく、血小板付着性の低いヘモフィルター
を提供することを課題とするものである。

（課題を解決する為の手段） 本発明者らは鋭意検討の結果、酸性基含有ＰＡＮ系共重
合体から成る中空糸膜基材と、その内表面に被覆された
多孔性のキトサン層とから成り、５０〜５００Ａの孔径
を有するヘモフィルターが、ＵＦＲやβ２−ＭＧのＳＣ
で評価される基材の膜性能を損わずに低い血小板付着性
を示す事を見い出した。これは多孔性キトサン層か親水
性であるのと同時に、キトサン分子中にアミノ基による
適度な荷電が存在する事が血小板の付着を抑制している
ためと考えられる。

本発明のへモフィルターにおいてＰＡＮ系共重合体中の
酸性基の存在は、次の２点で重要である。■予め膜基材
に酸性基が導入されているので、一般に材料表面にポリ
マーを被覆する時、安定に被覆する目的で行われる過マ
ンガン酸／硫酸のような激烈な酸化剤による下地処理が
不要で酸化試薬による酸化反応を受けずに済む。■膜基
材中の酸性基がキトサンのアミン基とイオン結合を形成
し、キトサンを膜基体面に安定に積層させることができ
る。

また、本発明のへモフィルターではキトサン層が多孔性
になっているので膜基材の細孔が損なわれない。この多
孔性キトサン層は血球成分を含む血液が接する中空糸膜
の内表面に形成されている。

以上の特徴を有する本発明のへモフィルターは、血小板
付着性か低く、しかも血液濾過膜としての性能に優れて
いる。

本発明の酸性基含有ＰＡＮ系共重合体は、主成分として
アクリロニトリルを５０ｗｔ％以上含有し、他に酸性基
を有するビニル系モノマーが少なくとも１種類共重合さ
れている。ここでいう酸性基は、キトサンがイオン結合
により被覆層を形成できるものであればよく、その種類
は問わない。

しかし、共重合を行う際の安定性からカルホキシル基お
よびスルホン酸基が好ましく、いずれか方、又は両者混
合して存在してもよい。例えば、カルホキシル基を有す
るビニル系モノマーとしてはアクリル酸、メタクリル酸
、イタコン酸、マレイン酸が、またスルホン酸基を有す
るものとして、ビニルスルホン酸、メタリルスルホン酸
、アリルスルホン酸が挙げられる。また、酸性基の含有
量は、多孔性キトサン被覆層がＰＡＮ系共重合体上に安
定に存在するのに足る量でよく、且つ通血時に膜が著し
く膨潤しない程度である。従って、０．０２〜１．４０
ｍｍｏ　１／ｇ　（ポリマー）が好ましい。

上記の材質よりなる基材は一定の孔径を有する多孔性構
造であり、この孔を通じ体積流として血液の液体成分か
濾過される。その為には一般に５０〜５ｏｏＡの孔径を
有していることが必要であるが、β２−ＭＧのＳＣが高
く、且つ有用蛋白質であるアルブミンを透過させない為
には１００〜２５０Ａである事が好ましい。基材の形態
としては中空糸状であることが必須である。

基材表面の被覆層は、キトサンにより形成される。本発
明では、キチンの脱アセチル化物及び該誘導体をキトサ
ンと定義する。従フて、キトサンの３位や６位の水酸基
を修飾したものも含まれる。例えば、グリコールキトサ
ン、カルボキシメチルキトサン、ジエチルアミノエチル
キトサンが挙げられる。又、分子量も特に限定せず、分
子量数百のキトオリゴ環から数百万のポリマーまで含ま
れる。

キトサンの被覆量は膜基材表面の酸性基とイオン結合し
得る量でよく、必要以上の被覆は膜性能の低下を招く。

具体的には０．１〜１００μｇ／ｃｍ２であり、好まし
くは０．３〜５０４ｇ／ｃｍ２、より好ましくは０　、
５〜２５　ｐ　ｇ　／　ｃ　ｍ　２である。

キトサン被覆層は、血液成分を含む血液が接する中空糸
の内表面のみに形成される。外表面など他の不要な部分
への被覆は膜性能の低下を招くので好ましくない。キト
サン被覆層は多孔性構造である。その孔径は被覆層が膜
の濾過性能の抵抗とならない大きさである。具体的には
膜基材と同等かもしくはそれ以上の孔径てあればよい。

以上の様に基材、被覆層から成る本発明のへモフィルタ
ーは、例えば以下の様に製造される。先ず、中空糸状の
基材を組み立ててモジュールとする。中空糸状膜基材は
例えば特願平１−９５２２３における実施例１に従って
作成される。

次に、モジュールに通水して付着しているグリセリンを
洗浄した後キトサン溶液を一定時間モジュールに通液す
る。通液後、直ちに通水すればキトサンは急激に凝固し
、基材と同等か、それ以上の孔径を有する多孔性キトサ
ン層が形成される。この際、キトサン溶液のｐＨはキト
サンか溶解できる範囲であれば良いが、ｐＨ６，１〜６
．３の液を用いわば、ｐＨ３付近の液の約１／１０の濃
度でこれと同程度の被覆量が得られるので被覆効率が高
く好ましい。最後に水洗後、５０ｗｔ％グリセリン水溶
液を循環し真空乾燥すれば、本発明のへモフィルターか
得られる。

次に本発明を実施例を用いて説明するか、本発明はこれ
に限定されるものではない。

実施例において用いられている諸値の測定法は、以下の
通りである。

１、牛血ＵＦＲ（ｍＩ！、／ｍ２　Ｈｈ　ｒ−ｍｍＨｇ
）モジュールに回路を接続し、生血を３７℃において２
００ｍＪｌ！／分の流速で通液した。膜間圧力差２００
ｍｍＨｇ、算出は次式によった。

ＵＦＲ−濾過量（ｍＡ／ｈｒ）／（膜面積（〜２）ｘ２
００　（ｍｍＨｇ）） ２、生血漿β２−ＭＧのＳＣ モジュールから中空糸を取り出し８５本×１５ｃｍのミ
ニモジュールを作った。これに生唾漿（ＴＰ６．５ｇ／
ｄｆｌ、３７℃）を２〜２／分０）流速で通液した。膜
間圧力差５０ｍｍＨｇ。

ＳＣ＝濾液中β２−ＭＧ濃度／牛血漿中β２−ＭＧ濃度 β２−ＭＧ濃度はＥＩＡ法（イムザイン、富士レビオ社
製）にて測定した。

３、血小板付着性 モジュールより中空糸を取り出し、５０本×１３ｃｍの
ミニモジュールを作りだ。これにラット血（ヘパリン添
加２５００　Ｕ／、、ｉ！　）を２ｍ１／分で１５分間
通液し、生理食塩水でリンスする。その中空糸を細断し
、０．５％トリトンｘ１００を含む生理食塩水中でｌｈ
ｒ超音波破壊し、膜表面に付着した血小板から放出され
るＬＤＨ（乳酸脱水素酵素）をＬＤＨモノテスト（ベー
リンガーマンハイム山）自社製）で定量した。

４、キトサンの被覆量（μｇ／ｃｍ２）モジュールから
中空糸（膜面積５００ｃｍ２）を取り出し、付着してい
るグリセリンを水洗する。次に１０５℃の熱風下、１２
ｈｒ乾燥し＃量する（この重量をＡｍｇとする）。一方
キトサンを被覆していない中空糸状膜基材（膜面積５０
００ｍ２）を１０５℃の熱風下、１２ｈｒ乾燥し秤量す
る（この重量をＢｍｇとする）。

５、孔径の測定 モジュールから中空糸を取り出し、膜面Ｎ１Ｎ１２０Ｃ
のミニモジュールを作った。こわを用いて各標識蛋白質
２００ｐｐｍを含有する生理食塩水を濾過し、阻止率を
測定した。使用した蛋白質はチトクロームＣ（分子量１
２４００）、トリプシン（分子量２３０００）、卵アル
ブミン（分子量４７０００）、牛アルブミン（分子量６
７０００）、γ−グロブリン（分子量１５６０００）で
ある。

これにより得られた分子分画曲線より、５０％阻止点に
相当する分子量を求め、下記（１）式％式％ テイオブアーティフィシャルインターナルオーカン第６
２７頁以降、１９７６）より分子径を求めた。得られた
分子径を下記（２）式で示される修正細孔理論の式（竹
沢他、人工臓器１３巻６号１４６０頁以陣、１９８４年
）に代入して平均孔径（ｄｐ）を求めた。

ｄｓ＝１．３２Ｘ　（分子量）　　・・・・・・・・・
（１）ＳＣ＝０．５＝　（２（１−（１）２−　（１−
ｑ）’　）（１−（２／３）ｑ２−Ｑ、２０２ｑ”　）
／（１−０，７５９（１５）　　　　　　・・・・・・
・・・（２）（ここてｑ＝ｄｓ／ｄｐ、ｄｓ　：　　（
１）式で得られた分子径、ｄｐ：平均孔径、ｓｃ：ふる
い係数） （実施例１） ■アクリロニトリル１８．５ｍｍｏ　１／ｇ　（ポリマ
ー）、アクリル酸０．１７ｍｍｏ　ｌ／ｇ　（ポリマー
）、メタリルスルホン酸ナトリウム０．０７ｍｍ　ｏ　
］　７”ｇ　（ポリマー）から成る酸性基含有ＰＡＮ系
共重体を得た。

■中空糸状膜基材は特願平１−９５２２３における実施
例１に従って作成した。即ち、上記■で得られた共重合
体を７０％硝酸に溶解し、重合体濃度１３％の紡糸原液
を得た。該原液を鞘芯型中空糸用口金の鞘部より吐出し
、芯部より２０ｗｔ％のポリビニルピロリドン（Ｋ−１
５）水溶液を導入した。空中走行の後、５０℃の水中へ
導入し中空糸状を形成させた。水洗工程をへて、４０ｗ
ｔ％のグリセリン水溶液中で４０℃ｘ６ｈｒ浸漬した後
、４０℃の真空乾燥機内て乾燥し、内径２３０μｍ、膜
厚３０μｍ、平均孔径１２０λの中空糸状膜基材が得た
。これを組み立て、膜面積０．５ｍ２の膜基材モジュー
ルとした。

■キトサン（片倉チツカリン製：ＣＴＡ−１０、分子量
約１６万）５ｇを２％酢酸水溶液５００ｍｐ、に溶解さ
せ、次に４Ｎ−水酸化ナトリウムを加えて液のｐＨを６
．１０に調整した。上記■のモジュールに通水して付着
しているグリセリンを水洗し、次にこのキトサン溶液を
モジュールに３０分間循環後、直ちに通水して凝固させ
、更に水洗した。

■上記■のモジュールに５０ｗｔ％グリセリン水溶液を
４０℃、２ｈｒ循環後、真空乾燥してヘモフィルターを
得た。得られたヘモフィルターについての性能等の評価
結果を表−１に示す。膜性能善されていた。

（実施例２） キトサン（片倉チッカリン製：　ＣＴＡ−１０、分子量
約１６万）０．５ｇを２％酢酸水溶液５００ｍｕに溶解
させた以外は、全て実施例１に従った。

評価結果を表−１に示す。膜性能は膜基材のレベルと変
わらず、しかも血小板の付着性は低かった。又、次の実
施例３と比べると、キトサン液の濃度が１／１０でも被
覆量は大差なく、被覆効率が優れている事が認められる
。

（実施例３） キトサン（片倉チッカリン製：　ＣＴＡ−１０、分子量
約１６万）５ｇを２％酢酸水溶液５００ｍ１に溶解させ
た（ｐＨ３，５）。この液を実施例１の■と同じモジュ
ールに３０分間循環させた以外は、全て実施例１に従っ
た。

評価結果を表−１に示す。膜性能は膜基材のレベルと変
わらず、しかも血小板の付着性か大幅に改善された。

（比較例１） 膜基材として実施例１の■で得た酸性基含有ＰＡＮ系共
重合体を用いた以外は、先行技術（特開平２−４３９２
９）における実施例２に従フた。

即ち、膜基材を０．８５ｗｔ％のキトサン溶液中に入れ
、１０ｃｍ／分の速度で垂直に引き上げた。この膜基材
を６０℃の温風で一定温度に保たれた乾燥機へ直ちに導
入し、膜基材の外表面にキトサン塩の活性薄層が形成さ
れた複合中空糸膜を得た。評価結果を表−１に示す。膜
性能は著しく悪く、しかも血小板が多量に付着していた
。

表−１ （発明の効果） 本発明で得られるヘモフィルターは優れた膜性能を保持
し、又、血小板付着性が低いものである。

この様な本発明品は血液濾過療法の他、血液濾過透析療
法や血液透析療法に有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 酸性基含有ポリアクリロニトリル系共重合体より成る中
   空糸膜基材と、該基材の内表面に被覆された多孔性キト
   サン層から成り、５０〜５００Åの孔径を有することを
   特徴とするヘモフィルター。