JPH046190B2 - - Google Patents
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Description
本発明は凝固防止剤として有効な化合物に関す
る。本発明はまたその製造も包含している。この
ような化合物は殺鼠剤として特に有効な化合物を
包含しており、そして本発明はまた本発明の凝固
防止剤化合物が殺鼠剤成分または主要な殺鼠剤成
分を提供する殺鼠剤組成物（えさ）も包含してい
る。
凝固防止剤は血液の凝固作用を妨げ、そのよう
に働く能力はその化学的な性質に依存している。
下記の一般式で表わされる或種の４−ヒドロキシ
クマリン化合物は凝固防止剤の性質を有するもの
として知られ、殺鼠剤の主成分として成功裡に使
用されてきた。
その殺鼠剤としての活性はそれの凝固防止剤の
性質に依存している。上記の式においてＲが−
CHPh−CH2−CO−CH3である化合物は周知の
殺鼠剤、ワルフアリンである。ワルフアリンに代
わる「第二の世代」として追加の４−ヒドロキシ
クマリン化合物を提供するという目的によつて、
米国特許第3957824号明細書は上記の式における
Ｒが下記の式を意味する、或種の殺鼠剤４−ヒド
ロキシクマリン化合物を開示している。
この式においてR1およびR2は同じかまたは異
つていて、水素またはハロゲン原子、好ましくは
塩素または臭素または、好ましくは６個以下の炭
素原子を有する、アルキル基またはアルコキシ基
であり、R3は同じかまたは異つていて、ハロゲ
ン原子、好ましくは少なくとも２個、より好まし
くは５ないし12個の炭素原子を含む、直鎖または
分枝鎖のアルキル基またはアルコキシ基、シクロ
アルキル基、アラルキル基、好ましくはα−アラ
ルキル基、フエニル基またはフエノキシ基または
ハロゲノ、好ましくはパラハロゲノ、その置換さ
れた誘導基であり、そしてｍは１または２であ
る。
米国特許第4035505号明細書は活性成分として
上に丁度定義した化合物と組合せた担体を含む殺
鼠剤組成物（えさ）を開示している。
このような４−ヒドロキシクマリン、特にそれ
ぞれジフエナカウム（Difenacoum）およびブロ
ジフアカウム（Brodifacoum）として知られて
いる、ジフエニル構造およびｐ−ブロム−ジフエ
ニル構造を含む４−ヒドロキシクマリンは、ワル
フアリン−抵抗性のけつ歯動物に対して有効な殺
鼠剤組成物の活性成分、すなわち殺鼠剤としてか
なりの間商業的に重要となつてきた。
従来技術の中で最も有効な凝固防止剤である殺
鼠剤はブロジフアカウムであつて、これは上記の
一般式のR3がパラ−ブロム−フエニル基を含む
分子構造を有する。その構造はテトラリン環の遊
離端に本来ハロゲン原子が存在するところに注目
を集めており、そのハロゲン原子はそれ自身フエ
ニレン基を経てテトラリン環に必然的に結合して
いるベンゼン環と連結している。換言すれば末端
にハロゲンを有するビフエニル構造がみられる。
ブロジフアカウムはワルフアリン−抵抗性のけ
つ歯動物に対するその有効性からみると、けつ歯
動物の制御には最も重要な商業製品である
（MR.HadlerおよびR.S.Shadbolt著、Nature、
第253巻（5489号）、第275頁、1975年を参照）。
凝固防止剤の４−ヒドロキシクマリン化合物の
開発は、上記の一般式においてＲが最初のワルフ
アリンにおけるような限定されたフエニル構造ま
たは後のジフエナカウム型およびブロジフアカウ
ム型の化合物におけるような限定されたビフエニ
ル構造を含む基を表わす、或種の化合物に制限さ
れてきており、今までに凝固防止剤の性質を有す
ることが判明した４−ヒドロキシクマリン化合物
のＲ基が許容される性質の中では、上記の制限が
凝固防止剤の４−ヒドロキシクマリン化合物を見
出すことができる２つの領域−そして僅か２つの
領域−を限定するように、当該技術において受け
入れていることが、従来技術から明らかである。
したがつて、当該技術にたずさわる者はそれらの
領域の外側の調査がやりがいのあるものと考える
理由を持たなかつたことは明らかであり、そして
本出願人はこのような調査に関係するか、または
それがやりがいのあることを示唆している先行の
刊行物を知らない。
本発明の基礎となつている、構造と凝固防止剤
活性との間に関する出願人の研究者の基礎的な研
究は、驚くべきことに、従来技術では開示されな
かつたその他の活性化合物を明らかにしており、
その目下の好ましい例は、R3のビフエニル構造
の代りに、後で完全に定義されるような線状の基
によつて、２個のフエニレン基がパラ−パラダツ
シユの様式で互に連結している構造が存在し、か
つ極性化できる性質をR3置換基に付与するが、
その原子または基に関するだけでなく、全体のテ
トラリン環置換基にも関係する容積の制限によつ
て、化合物を凝固防止剤の容量の中で作用させ
る、電子吸引性の末端原子または末端基が存在す
る化合物である。本出願人の研究者が凝固剤防止
活性の達成によつて重要であることを発見した同
様な分子特性が、２個の連結したフエニレン基を
供給するのとは別の方法で達成することができ、
したがつて本発明の化合物の下記の広範な定義
が、テトラリン環置換基が必ずしも２個の連結し
たフエニレン基を含まない化合物を包含している
こともわかつた。
この追加の４−ヒドロキシクマリン化合物の予
期しない発見は驚くべきことであつて、殺鼠剤技
術においてあまねく利用できる４−ヒドロキシク
マリン化合物の範囲に貴重な追加を構成させてい
る。本発明の後知恵では、このような化合物の幾
つかは米国特許第3957824号の化合物と構造上若
干類似したところを持つものと考えられるけれど
も、当該技術の昨今の知識または全般的な知識の
中には専門家を本発明の化合物に導くものは何も
存在しない。
本発明によれば、ねずみに関して凝固防止剤の
性質を有し、かつ下記の一般的な分子式を有する
化合物が提供される。
この式において、Ｚはハロゲン原子好ましくは
塩素原子を表わし、ｎは０、１または２であり、
そしてR4は
（ここで、Ｘはハロゲン原子好ましくはフツ素、
塩素または臭素原子あるいは基CNまたはCF3を
表わし、n′は０または１であり、Ｙは塩素原子ま
たはフツ素原子であり、Ｄは酸素あるいは基−
（CH2）ｍ−、−０−CH2−または−CH＝CH−で
ｍは２ないし４の範囲にあり、そしてn″は０また
は１であり、但し、n″が０であるときＸはハロゲ
ン原子でなくかつn′は０であり、Ｄが−CH＝CH
−でありかつn″が１でありかつn′が０であるとき
Ｘは更に水素原子であつてもよく、Ｄが酸素であ
りかつn″が１であるときＸはハロゲン原子でなく
かつn′は０である）
および
（ここで、Ｘは上記に定義したとおりである）
および
（ここで、Ｘは上記に定義したとおりであるがし
かしハロゲン原子ではない）
から選択された基を表わす。
上記の式の(a)におけるＤが−（CH2）ｍ−であ
るとき、このような基は２〜４個好ましくは３個
のメチレン基の連鎖という特別な選択を表わすこ
とが留意される。
好ましくは本発明の化合物は置換基Ｒが３−置
換テトラリン環を含み、そのR4部分（一般式
を参照）がビタミンＫおよびビタミンK2，３−
エポキシド環元酵素を抑制するような化合物の部
分である、一般式（）で表わされるすべての４
−ヒドロキシクマリン化合物である。最近ブロジ
フアカウム、ジフエナカウムおよびワルフアリン
がこの抑制能力を持つことが報告されており、
（Fasco等著、J.Biol.Chem.第257巻、（19号）、第
11210頁、1982年；Park等著、Biol.Pharmac.、
第31巻、（22号）、3635頁、1982年を参照）、そし
て理論的な考察によつて不当に限定されるのを望
まないが、本出願人は３位を経てR4も含めて測
定されたＲ分子の伸びが好都合には、当然血液の
凝固プロセスを抑制するためにビタミンＫのフイ
チル（phytyl）側の連鎖の伸びを実質的に超えな
いような伸びであると考えている。前述のよう
に、本発明の化合物において抑制作用、すなわち
芳香族性を有する構造、すなわちフエニレン環構
造またはそれに相当する複素環構造を含み、かつ
置換基R4の中に極性を与えることができる構造
を提供するための穏やかな電子吸引基として作用
する末端の原子または基を含む、テトラリン環の
置換基R4を効果的に提供するために或種の分子
特性が要求され、そして上に述べたR4の大きさ
の制限（すなわちフエニル基の回転容量を実質的
に超えない回転容量）は化合物が血液の凝固プロ
セスを妨げるようにする上でも重要である。
必要な拘束能力は、好ましくは、末端フエニレ
ン基のパラ位に電子吸引性の原子または基を含む
（すでに極性化されたものよりむしろ）極性化で
きる構造を基R4の中に供給することによつて達
成され、Ｒの必要な分子の伸びは線状の基および
フエニレン基（後者は直接テトラリン環に結合し
ている）を経てテトラリン環の３−位にその極性
化できる構造を結合させることによつて達成さ
れ、そして必要な寸法の制限は末端フエニレン基
のメタ位に小さなハロゲン原子（フツ素または塩
素）が許容されることを除き、R4基の中にメタ
置換基およびオルソ置換基が存在することを避け
ることによつて達成される。
それ故本発明による好ましい化合物は、一般式
においてＤが−OCH2−または−（CH2）ｍ−
でｍが２ないし４である化合物である。一般式
においてｎが０でありそしてR4が
または
または
である化合物であつて、しかもシス型またはトラ
ンス型またはシス／トランス混合型である化合物
も好ましい。これらの構造はすべて血液の凝固プ
ロセスに関して拘束する作用を働かすことができ
る親油性（lipophilic）の基を４−ヒドロキシク
マリン化合物の分子内に供給する能力を共通に備
えている。R4基の伸びは変化することができる
が、テトラリン環の３位を経て測定されたＲの伸
びは当然必要な拘束力を働かせるような伸びとな
る発見に加えて、本出願人の発明者による２つの
重要な要素の発見、すなわち「穏やかな」末端電
子吸引基が存在し、またその基が存在するR4置
換基の大きさが制限されるという発見は、先行技
術の調査から予言できない凝固防止剤４−ヒドロ
キシクマリン化合物の思いも寄らない領域を今ま
でに開発してきた。
本明細書において先に認めた従来の特許明細書
が、テトラリン環をその分子構造内で具体的に表
現する性質を有する、４−ヒドロキシクマリン化
合物凝固防止剤に関する先行の技術を開示してい
るにすぎないことは出願人による文献調査から明
らかであり、追加の、および或場合には、（殺鼠
剤として）より魅力的な本発明の凝固防止剤を発
見するのが遅れたことは、ブロジフアカウムによ
つて例示される先行技術の化合物が知られるよう
になり、そして当該技術において利用されてきた
範囲を顧慮すると、驚くべきことである。
米国特許第4035505号明細書の中の凝固防止剤
の一般的な定義では、フエニレン基および論証で
きるように、ハロ−置換された末端α−アラルキ
ル基を含む３−置換基がテトラリン環の中に存在
する可能性に言及しているけれども、その例は示
されていない（最も近い例はハロゲン化されてい
ない末端ベンジル基が存在する化合物である）こ
とが注目される。従来の研究者は、このような化
合物を製造しないで、テトラリン環の３位を経て
測定されたＲ置換基の伸びがその化合物に血液凝
固プロセスを抑制させる長さを与えている、末端
がハロ置換された化合物の末端α−アラルキル基
において、アルキル基を選択する必要があること
をきつと認識していなかつたものと思われる。
本発明者の調査によると、本発明の化合物の種
類の中では個々の化合物の活性の間には多少の差
があることが指摘された。従来技術による最も活
性が高い化合物、すなわちブロジフアカウム、よ
りも活性が低いと思われるものもある。無論この
ような活性の低い化合物も有用であるが、本出願
人は、もちろんジロジフアカウムと同様な、また
はそれよりも高い活性を有する化合物に特に興味
を持つており、そのような性質を有する本発明の
多数の化合物を製造し、試験してきた。一般に、
特定の構造と活性との間には相関関係があるもの
と考えられ、その点に関する重要な要素の間には
テトラリン環の３位におけるR4置換基が指摘さ
れ、そこには(a)テトラリン環に連結している芳香
族環およびパラ位に電子吸引基を有する末端フエ
ニレン環が存在し、(b)芳香族環がパラダツシユ位
においてテトラリン環と連結している、これらの
２個の環をパラ／パラダツシユ関係で結合してい
る線状基が存在し、(c)側鎖およびオルソまたはメ
タの環置換基が存在せず、(d)塩素、臭素、CNま
たはCF3である電子吸引性の原子または基が存在
し、そして(e)テトラリン環の（２位および３位の
炭素原子を含む）３位を経て、かつそのR4置換
基を含んで測定したテトラリンの基礎構造の全体
の伸びが存在し、そしてその伸びはそれを越える
と活性が衰える最大の範囲内に存在する。（上に
指摘したように、ビタミンＫ分子のフイチル側鎖
が伸びる距離の最大の水準はこの点に関して実際
的な基準を提供し、そして活性の点からみると、
その最大に至るまでの、好ましくはそれにできる
だけ近い全体の伸びを有する本発明の化合物を合
成するのが望ましいことは明らかであるが、これ
よりも大きな伸びも除外されず、このような化合
物を製造するのに有用な範囲はけつ歯動物種に対
する慣用の毒性試験によつて容易に決定すること
ができる。）
本発明はまた活性成分として本発明の化合物の
殺鼠剤として有効な量と組合わせた担体を含む殺
鼠剤組成物（えさ）を包含しており、また本発明
は丁度上に定義したような殺鼠剤組成物を含むえ
さを或地域に供給することによつて上記の地域に
おいてけつ歯動物を絶滅させる方法または上記の
地域におけるけつ歯動物の攻撃による損失または
悪化を阻止または低減させる方法も包含してい
る。
このような組成物は当該技術においてそれ自体
周知の処理にしたがい、かつ食べられる担体を構
成する適当なえさのベースを使用することによつ
て処方できる。都合のよいベースは中位の等級の
安定化されたオートミールであり、それに混合さ
れる活性成分の割合は選ばれた化合物の固有の活
性によつて左右され、その割合は試験的に容易に
決められる。
本発明の化合物はそれ自体公知の反応段階を使
用する種々の合成ルートにより、および商業的に
入手できる反応剤または自体容易に合成すること
ができる反応剤を使用することによつて製造する
ことができる。以下に示される詳細な実施例は適
当な合成化学の説明を提示している。
凝固防止剤の殺鼠剤として特に興味のある化合
物は下記の一般式で表わされる化合物である。
別に指示がなければすべての化合物はシス／ト
ランスである。
この式においてR4は下記の表に示すとおりで
ある。
The present invention relates to compounds that are effective as anti-caking agents. The invention also encompasses the manufacture thereof. Such compounds include those that are particularly effective as rodenticides, and the present invention also encompasses rodenticide compositions (baits) in which the anticaking compounds of the present invention provide the rodenticide component or major rodenticide component. There is. Anticoagulants interfere with blood clotting, and their ability to do so depends on their chemical properties.
Certain 4-hydroxycoumarin compounds, represented by the general formula below, are known to have anti-caking properties and have been successfully used as the main ingredient in rodenticides. Its activity as a rodenticide is dependent on its anticaking properties. In the above formula, R is -
The compound CHPh- CH2 -CO- CH3 is the well-known rodenticide warfarin. With the aim of providing additional 4-hydroxycoumarin compounds as a "second generation" alternative to warfarin,
U.S. Pat. No. 3,957,824 discloses certain rodenticide 4-hydroxycoumarin compounds in which R in the above formula means: In this formula R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen or a halogen atom, preferably chlorine or bromine, or an alkyl or alkoxy group, preferably having up to 6 carbon atoms, and R 3 are the same or different and contain a halogen atom, preferably at least 2, more preferably 5 to 12 carbon atoms, a straight-chain or branched alkyl or alkoxy group, cycloalkyl group, aralkyl group , preferably α-aralkyl, phenyl or phenoxy, or halogeno, preferably parahalogeno, a substituted derivative thereof, and m is 1 or 2. US Pat. No. 4,035,505 discloses a rodenticide composition (bait) comprising a carrier in combination with the compound just defined above as an active ingredient. Such 4-hydroxycoumarins, especially 4-hydroxycoumarins containing diphenyl and p-bromo-diphenyl structures, known as Difenacoum and Brodifacoum, respectively, It has been of commercial importance for some time as an active ingredient in rodenticide compositions effective against rodenticides, ie, rodenticides. The most effective anticaking agent rodenticide in the prior art is brodifuracium, which has a molecular structure in the general formula above in which R 3 includes a para-bromo-phenyl group. Its structure draws attention to the fact that a halogen atom is originally present at the free end of the tetralin ring, and the halogen atom itself is linked to the benzene ring, which is naturally attached to the tetralin ring, via a phenylene group. . In other words, a biphenyl structure with a halogen at the end is observed. Brodifacum is the most important commercial product for rodent control because of its effectiveness against warfarin-resistant rodents (MR. Hadler and R.S. Shadbolt, Nature,
253 (No. 5489), p. 275, 1975). The development of 4-hydroxycoumarin compounds as anticoagulants has led to the realization that in the above general formula R represents a limited phenyl structure as in the first warfarin or a limited biphenyl structure as in the later diphenacauum and brodiphacoum type compounds. Among the permissible properties of the R group of 4-hydroxycoumarin compounds hitherto found to have anticoagulant properties, the above limitations It is clear from the prior art that 4-hydroxycoumarin compounds are accepted in the art as limiting two areas - and only two areas - in which anti-caking agent 4-hydroxycoumarin compounds can be found.
It is therefore clear that those skilled in the art had no reason to think that research outside those areas would be worthwhile, and the applicant has no interest in engaging in such research or I am not aware of any prior publications that suggest it is challenging. The basic research of the applicant's researchers regarding the relationship between structure and anticoagulant activity, which is the basis of the present invention, surprisingly revealed other active compounds not disclosed in the prior art. and
A presently preferred example thereof is that, instead of the biphenyl structure of R 3 , two phenylene groups are linked to each other in a para-paradash fashion by a linear group as fully defined below. The structure exists, and it imparts polarizable properties to the R 3 substituent, but
The presence of an electron-withdrawing terminal atom or group that causes the compound to act in the capacity of an anti-caking agent due to volume limitations, not only with respect to that atom or group, but also with respect to the entire tetralin ring substituent. It is a compound that Similar molecular properties that Applicant's researchers have discovered to be important in achieving anticoagulant activity can be achieved in a different way than by providing two linked phenylene groups. I can,
It has therefore also been found that the following broad definition of compounds of the invention encompasses compounds in which the tetralin ring substituent does not necessarily contain two linked phenylene groups. The unexpected discovery of this additional 4-hydroxycoumarin compound is surprising and constitutes a valuable addition to the range of 4-hydroxycoumarin compounds universally available in rodenticide technology. Although, with the hindsight of this invention, it is believed that some of these compounds may have some structural similarity to the compounds of U.S. Pat. No. 3,957,824, there is There is nothing to guide the expert to the compounds of the invention. According to the present invention, there is provided a compound having anti-caking properties in relation to mice and having the following general molecular formula: In this formula, Z represents a halogen atom, preferably a chlorine atom, n is 0, 1 or 2,
And R 4 is (Here, X is a halogen atom, preferably fluorine,
represents a chlorine or bromine atom or a group CN or CF3 , n' is 0 or 1, Y is a chlorine atom or a fluorine atom, and D is oxygen or a group -
(CH 2 )m-, -0-CH 2 - or -CH=CH-, where m is in the range 2 to 4, and n'' is 0 or 1, provided that when n'' is 0, X is not a halogen atom, n' is 0, and D is -CH=CH
- and n'' is 1 and n' is 0, X may further be a hydrogen atom, and when D is oxygen and n'' is 1, X is not a halogen atom and n ’ is 0) and (where X is as defined above) and (wherein X is as defined above but is not a halogen atom). It is noted that when D in (a) of the above formula is -( CH2 )m-, such a group represents a special option of a chain of 2 to 4, preferably 3, methylene groups. . Preferably, the compounds of the invention are such that the substituent R comprises a 3-substituted tetralin ring, the R 4 moiety (see general formula) containing vitamin K and vitamin K2,3-
All 4 of the general formula () that are part of a compound that inhibits epoxide reductase
-Hydroxycoumarin compounds. Recently, it has been reported that brodiphacaum, diphenacaum and warfarin have this suppressive ability.
(Fasco et al., J. Biol. Chem. Vol. 257, (No. 19), No.
11210 pages, 1982; Park et al., Biol.Pharmac.
31, (No. 22), p. 3635, 1982 ) , and without wishing to be unduly limited by theoretical considerations, the applicant has We believe that the measured stretch of the R molecule is advantageously such that it does not substantially exceed the stretch of the phytyl chain of vitamin K, which naturally inhibits the blood coagulation process. As mentioned above, the compound of the present invention has an inhibitory effect, that is, a structure that has aromaticity, that is, a structure that contains a phenylene ring structure or a heterocyclic structure corresponding thereto, and that can impart polarity to the substituent R 4 . Certain molecular properties are required to effectively provide the substituent R on the tetralin ring, including a terminal atom or group that acts as a mild electron-withdrawing group to provide the Limiting the size of R 4 (ie, a rotational capacity that does not substantially exceed that of the phenyl group) is also important in ensuring that the compound does not interfere with the blood clotting process. The necessary binding ability is preferably due to the provision of a polarizable structure in the group R 4 (rather than an already polarized one) containing an electron-withdrawing atom or group in the para position of the terminal phenylene group. The necessary molecular elongation of R is thus achieved by attaching its polarizable structure to the 3-position of the tetralin ring via a linear group and a phenylene group, the latter directly attached to the tetralin ring. and the necessary dimensional constraints are met by meta and ortho substituents in the R 4 group, except that a small halogen atom (fluorine or chlorine) is allowed in the meta position of the terminal phenylene group. This is achieved by avoiding the existence of Preferred compounds according to the invention are therefore preferred in the general formula in which D is -OCH2- or -( CH2 )m-
and m is 2 to 4. In the general formula, n is 0 and R 4 is or or Compounds that are cis-type, trans-type, or cis/trans mixed type are also preferred. All these structures have in common the ability to provide lipophilic groups within the molecule of the 4-hydroxycoumarin compound that can exert a restraining effect on the blood coagulation process. In addition to the discovery that although the elongation of the R 4 group can vary, the elongation of R measured through the 3-position of the tetralin ring naturally results in an elongation that exerts the necessary restraining force. The discovery of two important factors by the authors, namely that there is a "mild" terminal electron-withdrawing group and that it limits the size of the R4 substituent present, cannot be predicted from a review of the prior art. An unexpected area of anti-caking agent 4-hydroxycoumarin compounds has been developed. Although the prior patent specifications previously acknowledged herein disclose prior art relating to 4-hydroxycoumarin compound anticaking agents having the property of embodying a tetralin ring within its molecular structure. It is clear from the applicant's literature search that the delay in discovering additional and, in some cases, more attractive (as rodenticides) anticaking agents of the invention is due to Brodiphacaum. This is surprising in view of the extent to which the prior art compounds exemplified above have become known and utilized in the art. The general definition of an anticaking agent in U.S. Pat. It is noted that although the possibility exists, no examples are given (the closest examples are compounds in which a non-halogenated terminal benzyl group is present). Previous researchers did not produce such compounds, but instead used halo-terminated structures, where the extension of the R substituent measured through the 3-position of the tetralin ring gives the compound a length that inhibits the blood clotting process. It seems that they did not clearly recognize that it was necessary to select an alkyl group in the terminal α-aralkyl group of the substituted compound. According to the research conducted by the present inventors, it was pointed out that among the types of compounds of the present invention, there are some differences between the activities of individual compounds. Some appear to be less active than the most active compound of the prior art, namely brodiphacum. Of course, such compounds with low activity are also useful, but the applicant is of course particularly interested in compounds that have an activity similar to or higher than that of Dirodifacium, and the present invention has such properties. A large number of compounds have been prepared and tested. in general,
It is believed that there is a correlation between specific structure and activity, and among the important factors in this regard is the R 4 substituent at the 3-position of the tetralin ring, which includes (a) tetralin There is an aromatic ring connected to the ring and a terminal phenylene ring having an electron-withdrawing group at the para position, and (b) the aromatic ring is connected to the tetralin ring at the para-position. Electron-withdrawing in which there are linear groups attached in a para/para-dash relationship, (c) there are no side chains and ortho or meta ring substituents, and (d) chlorine, bromine, CN or CF3 . atoms or groups are present, and (e) the entire basic structure of tetralin measured through the 3-position (including the 2- and 3-position carbon atoms) of the tetralin ring and including its R 4 substituent. There is a stretch, and that stretch exists within a maximum range beyond which activity declines. (As pointed out above, the maximum level of the distance that the phytyl side chain of the vitamin K molecule extends provides a practical criterion in this regard, and from the point of view of activity:
Although it is obvious that it is desirable to synthesize compounds of the invention with a total elongation up to, preferably as close to, as possible as possible, greater elongations are not excluded and it is possible to produce such compounds. Useful ranges can be readily determined by conventional toxicity tests on rodent species. ) The present invention also encompasses rodenticide compositions (bait) comprising as an active ingredient a carrier in combination with a rodenticide-effective amount of a compound of the present invention; It also encompasses a method of eliminating rodents in an area or preventing or reducing losses or deterioration due to rodent attacks in an area by supplying bait containing a substance to an area. . Such compositions can be formulated according to procedures well known per se in the art and by using a suitable bait base which constitutes an edible carrier. A convenient base is medium grade stabilized oatmeal, with which the proportions of the active ingredients are mixed depending on the specific activity of the compound chosen, and which proportions can be easily determined experimentally. It will be done. The compounds of the invention can be prepared by various synthetic routes using reaction steps known per se and by using reagents that are commercially available or that can themselves be easily synthesized. can. The detailed examples presented below provide an illustration of suitable synthetic chemistry. Compounds of particular interest as anticoagulant rodenticides are those represented by the following general formula. All compounds are cis/trans unless otherwise indicated. In this formula, R 4 is as shown in the table below.
【表】【table】
【表】【table】
【表】
下記の記載は本発明の化合物を製造する際に使
用される合成化学の詳細な適例である。下にルー
トＡとして示した一つのルートは適当なアルデヒ
ドから出発している。
その後、得られたテトラロンはNaBH4で還元
して、対応するアルコールにする とができ、こ
れはエタノール溶液中室温において成しとげるこ
とができる。本発明の化合物はアルコールを４−
ヒドロキシクマリンと結合させることによつてア
ルコールから製造することができ、これは160〜
170℃という水準の昇温下で加熱することによつ
て達成できる（これに関する文献はR.S.
Shadbolt、D.Woodward、P.J.Birchwood著、J.
C.S.（Perkins）、1190頁、1976年；J.S.Gillespie、
S.P.Acharga、D.A.Shamblee、R.E.Davis著、
Tetrahedron、第31巻、第３頁、1975年；R.
Sarges著、J.Org.Chem.、第40巻（９号）、第
1216頁、1975年がある）。
ルートＡを使用するときには商業的に入手でき
ないベンズアルデヒドを合成しなければならない
が、これは特別な問題を課することはない。例え
ば、適当な場合にはヘキサメチレンテトラミンを
使用するソムレー反応を利用することができ、そ
してフラニル環を含む本発明の化合物のアルデヒ
ド前駆体を製造するには、例えば化合物８は、例
えばｐ−ブロムアニリンをNaNO2／HClで処理
した後、フランと反応させて得た１−ブロム−４
−フラニルベンゼンのビルスマイヤー
（Vilsmeir）ホルミル化（塩化ホスホニル／ジメ
チルホルムアミド）を使用することができる。
−CN基の感度を考慮に入れた別のルート（下
記のルートＢ）を下に引用する。出発化合物は米
国特許第3957824号のブロジフアカウム合成化学
によつて製造できる。
生成化合物はシアノ−オレフインと４−ヒドロ
キシクマリンとの結合によつて製造され、これは
好都合には、英国特許第1518858号明細書に記載
された方法によつて遂行される。出発物質のアル
コールはルートＡによつて製造することができ
る。別法として、改変されたルートＢにおいて出
発物質は対応するケントであつて、これをジメチ
ルホルムアミド（DMF）中例えば160℃において
シアン化第一銅と反応させて対応するシアノ−テ
トラロン、例えば
を生成させ、その後これをアルコールに還元し、
このアルコールを４−ヒドロキシクマリンと結合
させて所望の製品化合物を（ルートＣのようにし
て）生成させる。
上記の合成は次の化合物の製造によつて例示さ
れる。
化合物１および２
ルートＢおよびクロマトグラフイーによるシス
およびトランス異性体への分解によつて製造を遂
行し、上記の改変ルートＢも化合物１の製造に利
用した。
化合物３
ルートＡによつて製造した。
化合物７
ルートＡとＢとを組合わせてｐ−ブロムベンズ
アルデヒドからこの化合物を製造した。
化合物８
最初にｐ−ブロムアニリンから出発し、それか
ら合成ルートＡに必要な下記のアルデヒドを製造
し、ルートＡによつてこの化合物８を製造した。
化合物10
この化合物は、ルートＡを利用してアニスアル
デヒドから下記のテトラロンを製造し、
次いでこれを、HBrとの還流下の加熱によつて
ヒドロキシテトラロンへ脱メチル化した後、TABLE The following description is a detailed example of the synthetic chemistry used in preparing the compounds of the present invention. One route, shown below as Route A, starts with a suitable aldehyde. The resulting tetralone can then be reduced with NaBH 4 to the corresponding alcohol, which can be accomplished in ethanol solution at room temperature. The compounds of the present invention contain alcohols with 4-
It can be produced from alcohol by combining with hydroxycoumarin, which
This can be achieved by heating at temperatures as high as 170°C (references on this can be found in RS
Shadbolt, D. Woodward, PJ Birchwood, J.
CS (Perkins), 1190 pages, 1976; JSGillespie,
Written by SPAcharga, DA Shamblee, REDavis,
Tetrahedron, Volume 31, Page 3, 1975; R.
Sarges, J.Org.Chem., Volume 40 (No. 9), No.
1216 pages, 1975). Although benzaldehyde, which is not commercially available, has to be synthesized when using Route A, this does not pose any special problems. For example, the Sommelet reaction, using hexamethylenetetramine if appropriate, can be utilized and to prepare aldehyde precursors of compounds of the invention containing a furanyl ring, e.g. 1-bromo-4 obtained by treating aniline with NaNO 2 /HCl and then reacting with furan
- Vilsmeir formylation of furanylbenzene (phosphonyl chloride/dimethylformamide) can be used. Another route (route B below) that takes into account the sensitivity of the -CN group is cited below. The starting compounds can be prepared by the Brodiphacaum synthetic chemistry of US Pat. No. 3,957,824. The product compound is prepared by combining a cyano-olefin with 4-hydroxycoumarin, which is conveniently carried out by the method described in GB 1,518,858. The starting alcohol can be prepared by route A. Alternatively, in a modified route B, the starting material is the corresponding Kent, which is reacted with cuprous cyanide in dimethylformamide (DMF), e.g. is produced, which is then reduced to alcohol,
This alcohol is combined with 4-hydroxycoumarin to form the desired product compound (as in Route C). The above synthesis is exemplified by the preparation of the following compounds. Compounds 1 and 2 Preparation was accomplished by Route B and chromatographic resolution to cis and trans isomers; the modified Route B described above was also utilized for the preparation of Compound 1. Compound 3 Prepared by Route A. Compound 7 This compound was prepared from p-bromobenzaldehyde by combining routes A and B. Compound 8 Compound 8 was prepared by route A, starting first with p-bromoaniline, from which the following aldehydes required for synthetic route A were prepared. Compound 10 This compound is prepared by preparing the following tetralone from anisaldehyde using Route A, This is then demethylated to hydroxytetralone by heating under reflux with HBr, followed by
【式】との反応によつて下記の誘
導体を生成させることによつて製造した。
その後ルートＣに例示したようなルートＡの還
元および（４−ヒドロキシクマリンとの）縮合段
階をつづけて製造を遂行した。
化合物11
この化合物もまた化合物10のようにアニスアル
デヒドから製造し、そのヒドロキシテトラロンを
It was prepared by reaction with [Formula] to produce the following derivative. The preparation was then followed by reduction and condensation steps (with 4-hydroxycoumarin) of Route A as exemplified in Route C. Compound 11 This compound is also prepared from anisaldehyde like compound 10, and its hydroxytetralone is
【式】と反応させて下記の誘
導体を生成させた。
その後ルートＡの還元および縮合段階をつづけ
て製造を遂行した。
化合物12ないし16
これらは、テトラロール中間体をルートＡによ
つて生成してから室温でジメチルホルムアミド中
のハロゲン化ベンジルと共にカリウム塩を撹拌す
ることによる適当なハロゲン化ベンジンルによつ
てアルキル化するルートＡの改変方法を経て得ら
れた。粗製生成物を結晶化することによつて所望
のアルキル化生成物を容易に遊離した。化合物12
の場合にはハロゲン化ベンジル反応剤として４−
ブロムベンジルブロマイドを使用し、次いで得ら
れた中間体をジメチルホルムアミド中のシアン化
第一銅と共に加熱することによつてパラ−シアノ
基を導入した。
ルートＡのような還元および４−ヒドロキシク
マリンとの縮合によつて（ルートＣに例示したよ
うに）、最後のケトンを必要な４−ヒドロキシク
マリン化合物に転化した。
化合物17ないし19
これらの化合物に必要な重要な中間体ケトン
は、米国特許第3957824号に記載されたようなブ
ロジフアカウムの製造のために使用したのと同様
な化学方式を使用して得られた。
化合物20
これは出発アルデヒドに対してソムレールート
を利用するルートＡによつて製造した。
化合物21および22
これらは出発アルデヒドを製造するためのウイ
ツチヒおよびソムレー反応を使用するルートＡに
よつて得られた。化合物22においてはThe following derivatives were produced by reacting with [Formula]. Thereafter, the reduction and condensation steps of Route A were continued to carry out the preparation. Compounds 12 to 16 are prepared by generating the tetralol intermediate by Route A and then alkylating it with the appropriate benzyl halide by stirring the potassium salt with the benzyl halide in dimethylformamide at room temperature. Obtained through the modification method of A. The desired alkylated product was easily liberated by crystallizing the crude product. compound 12
In this case, 4-
The para-cyano group was introduced by using bromobenzyl bromide and then heating the resulting intermediate with cuprous cyanide in dimethylformamide. The last ketone was converted to the required 4-hydroxycoumarin compound by reduction as in Route A and condensation with 4-hydroxycoumarin (as illustrated in Route C). Compounds 17-19 The key intermediate ketones required for these compounds were obtained using a chemistry similar to that used for the preparation of brodiphacum as described in US Pat. No. 3,957,824. Compound 20 This was prepared by Route A utilizing the Sommelet route for the starting aldehyde. Compounds 21 and 22 These were obtained by Route A using Witzig and Sommelet reactions to prepare the starting aldehydes. In compound 22
【式】部分がパラ位の電子
吸引基を供給するものと考えられる点が注目され
る。
化合物23ないし25
ブロジフアカウム法によつて化合物23を製造す
るための出発炭化水素は下記のように酸クロライ
ドを適当なカドミウム化合物との反応によつて得
られた（K.M.Patel等著、Tett.Letters、第45巻、
第4015頁、1976年）。
化合物24と25はルートＡによつて製造し、出発
アルデヒドはジメチルホルムアミド中でｐ−ブロ
ム−p′−トリフルオルメチルビフエニルのリチウ
ム塩を加熱して製造した。
生物学的試験
本発明の化合物、およびブロジフアカウム、ジ
フエナカウムおよびワルフアリンを包含する、本
発明の範囲内に入らない他の置換された４−ヒド
ロキシクマリン化合物を次の実施例に示したよう
に試験した。プロトロンビン時間ED50値は凝固
防止活性を測定するのに最も信頼性のある方法で
ある。半数致死量LD50値は殺鼠剤としての化合
物の有効性について重要である。
得られた結果から、本出願人の発明によつて発
見された化合物の新しい領域はその存在がこれま
でに予測されなかつた凝固防止剤の重要な種類を
表わしており、これはブロジフアカウムよりも活
性の高い化合物およびジフエナカウムよりも遥か
に活性の高い化合物を包含している。
試験された本発明の範囲外の化合物によつて提
供された比較データは、それが、本発明の４−ヒ
ドロキシクマリン化合物の範囲を定義する、これ
までに言及した特色を特徴づける本出願人の選択
を提供する基礎となるのに適している。特に下記
の化合物が挙げられる。It is noteworthy that the [Formula] moiety is thought to supply an electron-withdrawing group at the para position. Compounds 23 to 25 The starting hydrocarbons for the preparation of compound 23 by the Brodiphacaum method were obtained by reaction of acid chlorides with appropriate cadmium compounds as described below (KMPatel et al., Tett. Letters, Vol. 45 volumes,
No. 4015, 1976). Compounds 24 and 25 were prepared by Route A, and the starting aldehyde was prepared by heating the lithium salt of p-bromo-p'-trifluoromethylbiphenyl in dimethylformamide. Biological Testing Compounds of the present invention and other substituted 4-hydroxycoumarin compounds not falling within the scope of the present invention, including brodifuracium, diphenacoum and warfarin, were tested as set forth in the following examples. The prothrombin time ED 50 value is the most reliable method to measure anticoagulant activity. The LD 50 value is important for the effectiveness of a compound as a rodenticide. The results obtained indicate that the new field of compounds discovered by the applicant's invention represents an important class of anticoagulants, the existence of which was not previously predicted, and which is more active than brodiphacum. It includes compounds with a high level of activity and compounds that are much more active than difenacaum. The comparative data provided by the tested compounds outside the scope of the present invention demonstrate that it characterizes the previously mentioned features that define the scope of the 4-hydroxycoumarin compounds of the present invention. Suitable as a basis for providing selection. Particular mention may be made of the following compounds.
【表】【table】
【表】
化合物14は、やはりパラの電子吸引基を持たな
い同様な構造のジフエナカウムよりも遥かに低い
活性を生ずるので、試験において予想外の結果を
もたらした。これは多分生物学的な効果である
が、化合物14は本発明の範囲内の化合物ではない
ので、その点に関するこれ以上の調査は学問的な
興味しかないであろう。
(1)「穏やかな」電子吸引性の原子または基であ
る、テトラリン環の３位にあるR4置換基におけ
る末端パラ置換基、例えば−CF3、(2)パラ−パラ
ダツシユ位において連結し、そして有利には線状
の脂肪族連鎖を経て連結している２個のフエニレ
ン基を含むR4置換基、および(3)R4置換基の容量
がオルソまたはメタ置換基および／またはその脂
肪族連鎖の非線状配列によつて増大するときに生
ずる「容積（bulk）」がR4置換基に存在しないこ
と、という利点が明らかに指摘される。（現在で
は、例えば小さな側鎖置換基、例えばメチル基ま
たは、化合物16におけるような小さな末端メタ置
換基によつて生ずる比較的小さな容積の増大のみ
が許されるものとみなすことができると信じられ
ている）。
実施例
下記の第表は次の方法によつて得られた本発
明の化合物における試験データと、同様に得られ
た比較データを含んでいる。
凝固防止剤の効力の等級に潜在的な殺鼠剤を確
実に並べるために予備試験を遂行した。
使用した方法は、American Journal of
Medical Science誌、第190巻、第501−511頁、
1935年にQuick.A.J.、Stanley−Brown、M.およ
びbankoft.F.W.が著した「Study of
Coagulation Defect in Haemophilia and in
Jaundice」という表題の論文に記載されている
方法に基いたプロトロンビン時間（血液の凝固性
の尺度）の測定を含んでいる。トリエタノールア
ミンと分子量200のポリエチレングリコールとの
１：９容量／容量混合物に化合物を溶解し、動物
の体重１Kgに対して適当な投薬量を１ml中に与え
るために連続的に希釈した。この投薬量を腹膜内
のルートによつて試験動物に注入した。注入して
から３日後に、試験動物（200−250ｇのウイスタ
ー（Wister）種の雄ねずみ）を「ハロサン
（Halothane）」麻酔の下に保つと同時に、心臓を
刺すことによつて血液を取出した。
与えられた化合物の各試験において３匹のねず
みを使用し、各血液試料に対して３回のプロトロ
ンビン時間の測定を行つた。プロトロンビン時間
はクイツク（Quick）の改変した一段階法を使用
して測定した。０％の延長時間を12秒の任意のプ
ロトロンビン静止時間に指定すると共に100％の
延長時間を任意の212秒に上昇したプロトロンビ
ン時間に指定することによつて各プロトロンビン
時間の延長時間百分率を測定した。結果を対数−
確立グラフ用紙にプロツトし、最もよく適合する
線を引き、そしてそのグラフからプロトロンビン
時間ED50を読み取つた。
半数致死量LD50のデータはまた化合物のうち
の少なくとも若干のものに関して得られ、これは
第表に含まれている。種々のレベルの口経投薬
量をねずみに与え、そして50％が死に至る投薬量
のレベルを得るためにその結果に回帰分析を適用
する慣用方法によつて雄のウイスターねずみの
LD50の数値が得られた。Table: Compound 14 gave unexpected results in the test, as it produced much lower activity than the similarly structured diphenacaum, which also lacks the para electron-withdrawing group. This is likely a biological effect, but as Compound 14 is not a compound within the scope of the present invention, further investigation in that regard would only be of academic interest. (1) a terminal para substituent in the R 4 substituent in the 3-position of the tetralin ring which is a "mild" electron-withdrawing atom or group, e.g. -CF 3 , (2) linked in the para-paradash position; and (3) an R 4 substituent containing two phenylene groups, which are advantageously linked via a linear aliphatic chain, and (3) the capacity of the R 4 substituent being an ortho or meta substituent and/or an aliphatic The advantage is clearly pointed out that there is no "bulk" in the R 4 substituent which occurs when increased by non-linear arrangement of chains. (It is currently believed that only relatively small volume increases caused by, for example, small side chain substituents, such as methyl groups or small terminal meta substituents as in compound 16, can be considered permissible. ). EXAMPLES The table below contains test data on compounds of the invention obtained by the following method and comparative data similarly obtained. Preliminary testing was carried out to ensure that potential rodenticides were on the order of anticoagulant efficacy. The method used was published in the American Journal of
Medical Science, Volume 190, Pages 501-511,
“Study of
Coagulation Defect in Haemophilia and in
It involves the measurement of prothrombin time (a measure of blood coagulability) based on the method described in the paper entitled ``Jaundice''. The compounds were dissolved in a 1:9 volume/volume mixture of triethanolamine and 200 molecular weight polyethylene glycol and serially diluted to give the appropriate dosage in 1 ml per 1 kg of animal weight. This dosage was injected into the test animals via the intraperitoneal route. Three days after injection, test animals (200-250 g Wistar male rats) were kept under "Halothane" anesthesia while blood was removed by cardiac puncture. . Three mice were used in each test for a given compound, and three prothrombin time measurements were made for each blood sample. Prothrombin time was measured using a modified one-step method of Quick. The percentage extension time of each prothrombin time was determined by assigning the 0% extension time to an arbitrary prothrombin resting time of 12 seconds and the 100% extension time to an arbitrary elevated prothrombin time of 212 seconds. . Logarithm of the result −
The plot was plotted on established graph paper, the line of best fit was drawn, and the prothrombin time ED 50 was read from the graph. Half-lethal dose LD 50 data were also obtained for at least some of the compounds and are included in the table. of male Wistar rats by the conventional method of giving rats various levels of oral dosage and applying regression analysis to the results to obtain a dosage level that is 50% lethal.
LD 50 values were obtained.
【表】
従来技術の化合物のうち、ブロジフアカウムだ
けが特に著しい活性を有するものと考えられ、ジ
フエナカウムはその活性の約36％を有するにすぎ
ないことが明らかであろう。本発明者の発見のあ
と知恵では、基It will be seen that among the compounds of the prior art, only brodiphacaum appears to have particularly significant activity, with diphenacaum having only about 36% of its activity. In the hindsight of the inventor's discovery, the basic
【式】がテ
トラリン環の３位にあるR4置換基として存在す
るときには、この基が特に価値があるという結論
が下される。これは、もちろん、前に指摘したよ
うに、ブロジフアカウム型の凝固防止剤に関する
技術（米国特許第3957824号）はこれを指示して
いないし、また本発明の化合物が同様に凝固防止
剤の性質を有する筈であるという可能性のヒント
も示していないので、あと知恵の憶測にすぎな
い。事実、米国特許第3957824号の化合物と明ら
かに類似性を有する化合物について得られた貧弱
な結果が、本発明の技術なしに、活性化合物を製
造できる付加的な領域を指示し（そしてあと知恵
によれば米国特許第3957824号の先に発表された
限定領域が活性化合物を生じた理由の若干の洞察
力を提供するものということができる）ているこ
とを明らかに示しており、米国特許第3957824号
の平均的な読者が従来特許された領域の明らかに
特定の性質にも拘らずその他の活性化合物が存在
できると考えるものと仮定しても、従来技術から
どの化合物が活性になり、どの化合物が活性にな
らないかを予想することはできない。
しかしながら、本発明は活性な４−ヒドロキシ
クマリン化合物の更に新規な領域だけでなく、そ
の領域においてブロジフアカウムよりも高い活性
を有する化合物、例えば上記の化合物11、18、20
および23を提供するものであり、その各々には
R4置換基に２個のフエニレン基が存在するだけ
でなく、これらは酸素原子またはメチレン基また
はそれらの連鎖によつて互に結合し、一定の間隔
が保たれている。
実施例
化合物１および３の適当量をアセトンに溶解
し、連続的に希釈し、ひき伸した燕麦の上にスラ
リー化し、化合物１については5.0、2.0、0.5およ
び0.2ppmそして化合物３については20.0、10.0、
5.0および2.0ppmの濃度の最終的なえさをつくつ
た。各々のえさを５日間選択しない食料として、
別々のかごに入れた５匹のウイスター種の雄のね
ずみに与えた。ねずみをさらに21日間観察し、死
亡数を記録した。It is concluded that this group is of particular value when it is present as the R 4 substituent in the 3-position of the tetralin ring. This is true, of course, as previously pointed out, the art regarding anti-caking agents of the Brodiphacaum type (US Pat. No. 3,957,824) does not indicate this, and the compounds of the present invention have anti-caking properties as well. There is no hint of the possibility that this is supposed to be the case, so it is nothing more than hindsight speculation. In fact, the poor results obtained with compounds with apparent similarity to those of U.S. Pat. According to U.S. Pat. No. 3,957,824, the previously published limited area provides some insight into why the active compound was generated. Even if we assume that the average reader of the issue would think that other active compounds could exist despite the apparently specific nature of the previously patented areas, the prior art does not tell us which compounds are active and which ones. It is impossible to predict whether or not it will become active. However, the present invention provides not only a more novel range of active 4-hydroxycoumarin compounds, but also compounds with higher activity than brodiphacum in that range, such as the compounds 11, 18, 20 mentioned above.
and 23, each of which includes
Not only are there two phenylene groups in the R 4 substituent, but they are connected to each other by oxygen atoms or methylene groups or chains thereof and are kept at a constant spacing. EXAMPLE Appropriate amounts of compounds 1 and 3 were dissolved in acetone, serially diluted and slurried over rolled oats to give 5.0, 2.0, 0.5 and 0.2 ppm for compound 1 and 20.0 for compound 3; 10.0,
Final baits were prepared at concentrations of 5.0 and 2.0 ppm. Each food is used as non-selective food for 5 days.
It was given to five male Wistar rats in separate cages. The mice were observed for an additional 21 days and the number of deaths recorded.
【表】【table】
【表】
実施例
化合物１、２および３の適当量をアセトンに溶
解し、ひき伸した燕麦の上にスラリー化し、化合
物１および２については20ppm、そして化合物３
については50ppmの濃度の最終的なえさをつくつ
た。各々のえさを24時間無選択の食料として、
別々のかごに入れた５匹の耐同質接合的なウエル
シユ（Welsh）種の雌のねずみの一群に与え、そ
して同様に別々のかごに入れた雄および雌のはつ
かねずみ（ケンブリツジクリーム（Cambridge
Cream）抵抗性種）の一群に与えた。ねずみと
はつかねずみを更に21日間観察して死亡数を記録
した。Table: Example Appropriate amounts of compounds 1, 2 and 3 were dissolved in acetone and slurried over rolled oats, 20 ppm for compounds 1 and 2, and 20 ppm for compound 3.
The final bait was prepared with a concentration of 50 ppm. Each food is used as non-choice food for 24 hours.
A group of five homozygous-resistant Welsh female mice in separate cages was fed, and a male and female mouse (Cambridge Cream), also in separate cages, was fed a
Cream) was given to a group of resistant species). The mice were observed for an additional 21 days and the number of deaths recorded.
【表】
下記の記載は本明細書中でとり上げた化合物の
製造を更に詳しく説明しており、化合物１〜３、
７、８、10〜13および15〜25に関する分析および
融点はこの説明の最後の表に示されている。
ルートＡ
化合物20
１ ジクロルメタンに溶解した４−（ｐ−トリフ
ルオルメチルフエノキシ）ベンズアルデヒド
（30ｇ）と第２級ブチルオキシカルボニルメチ
レントリフエニルホスホラン（50ｇ）の混合物
を室温で１時間放置した。溶媒を蒸発させた後
白色の固体を石油エーテルですりつぶして溶液
を生成させ、これを蒸発させて第２級ブチル４
−（ｐ−トリフルオルメチルフエノキシ）シン
ナメート（40ｇ）、沸点15℃／ ．007mmを得た。
C20H19O3F3の
計算値：C65.9；H5.2；F15.6
測定値：C66.1；H5.5
２ 第２級ブチル４−（ｐ−トリフルオルメチル
フエノキシ）シンナメート（35ｇ）のジエチル
エーテル（200ml）溶液を、100mgの塩化第一銅
を含む（ジエチルエーテル500ml中に30ｇの塩
化ベンジルを加えたものから生成させた）ベン
ジルマグネシウムクロライドの撹拌した溶液に
0.5〜９時間かけて少量ずつ加えた。塩化アン
モニウムの飽和溶液を加え、そのエーテル抽出
物を水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして蒸
発させて第２級ブチル３−（４（ｐ−トリフルオ
ルメチルフエノキシ）フエニル）−４−フエニ
ルブチレート（25ｇ）、沸点180℃／ ．007mmを
得た。
C27H27O3F3の
計算値：C71.0；H5.9；F12.5
測定値：C70.9；H6.0
３ エタノール中の第２級ブチル３−（４−（ｐ−
トリフルオルメチルフエノキシ）フエニル）−
４−フエニルブチレート（25ｇ）および水性水
酸化カリウム（21ｇ）の混合物を６時間還流さ
せた。容量が小さくなるまで溶液を蒸発させた
後水を加え、その溶液をエーテルで抽出した。
エーテル抽出液を捨て、水溶液を酸性化した。
その後エーテルによる抽出によつて、３−（４
（ｐ−トリフルオルメチルフエノキシ）フエニ
ル）−４−フエニル酪酸（23ｇ）、融点74−75°
が白色の固体の形で生成した。
C23H19O3F3の
計算値：C69.0；H4.7；F14.2
測定値：C68.6；H4.7
４ ３−（４−（ｐ−トリフルオルメチルフエノキ
シ）フエニル）−４−フエニル酪酸（23ｇ）を
ベンゼンの中で塩化チオニル（46ml）と共に１
時間還流させた。次いでその溶液を蒸発乾固
し、その残渣をベンゼン（23ml）に溶かした。
塩化第二錫（23ｇ）のベンゼン（46ml）溶液を
０℃において撹拌しながら加えた。その溶液を
０℃において30分間撹拌した。その後氷、水、
ジエチルエーテルおよび希塩酸を順次加えた。
エーテル抽出液を更に水酸化カリウム水溶液で
洗浄してから蒸発させて３−（４−（ｐ−トリフ
ルオルメチルフエノキシ）フエニル）テトラロ
ン、融点136〜137℃（エタノール）を得た。
C23H17O2F3の
計算値：C72.2；H4.4；F14.9
測定値：C71.6；H4.5
ルートＢ
１ ３−（4′−ブロム−４−ビフエニル）テトラ
リン−１−オール（20ｇ）をジメチルホルムア
ミド（７ml）中でシアン化第一銅（5.45ｇ）と
共に４時間還流させた。冷却後濃塩酸（５ml）
を含む塩化第二鉄水溶液（水30ml中に塩化第二
鉄21ｇ）を加え、その混合物を30分間60〜70℃
に加熱した。冷却した混合物をジクロルメタン
で抽出して固体（18ｇ）を生成させ、これをシ
リカゲル上のクロマトグラフイーによりジクロ
ルメタンで精製した。その一部（7.1ｇ）は３
−（4′−シアノ−４−（ビフエニル）−３，４−
ジヒドロナフタレン、融点137〜138℃と同定さ
れた。
C23H17Nの
計算値：C89.9；H5.6；N4.6
測定値：C90.4；H5.6；N4.6
２ ３−（4′−ブロム−４−ビフエニル）テトラ
リン−１−オン（13ｇを同様にシアン化第一銅
と共に加熱して３−（4′−シアノ−４−ビフエ
ニル）−テトラリン−１−オン（9.3ｇ）、融点
197℃を得た。
C23H17ONの
計算値：C85.4；H5.3；N4.3
測定値：C84.4；H5.1；N4.5
次いでこれをルートＣにおけるような
NaBH4による還元および４−ヒドロキシクマ
リンとの縮合を経て化合物(1)と(2)との混合物に
転化した。
ルートＣ
１ ３−（4′−トリフルオルメチル−４−ビフエ
ニル）テトラリン−１−オン、融点132℃（メ
タノール）、
C23H17OF3の
計算値：C75.4；H4.7；F15.6
測定値：C75.4；H4.8
（17ｇ）をエタノール（350ml）に溶解した。
この溶液にテトラヒドロほう酸ナトリウム
（2.1ｇ）を少量ずつ加えてからその混合物を30
℃において1.5時間撹拌した。次いで減圧下の
蒸発によつてその溶液の容量を減少させ、水を
加えてからその混合物をジエチルエーテルで抽
出した。抽出液を蒸発させると白色の固体が生
成し、これをアセトニトリルから結晶させて３
−（4′−トリフルオルメチル−４−ビフエニル）
テトラリン−１−オール（10ｇ）、融点171〜
172℃を得た。
C23H19OF3の
計算値：C75.0；H5.2；F15.5
測定値：C74.3；H5.2
２ ジクロルメタンに溶かした三臭化燐（3.69
ｇ）を０〜５℃において３−（4′−トリフルオ
ルメチル−４−ビフエニル）テトラリン−１−
オール（９ｇ）のジクロルメタン（200ml）溶
液に少しづつ加え、この混合物を室温において
２時間撹拌した。水を加えて分離したジクロル
メタン溶液を水洗し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させた。蒸発によつて油が生成し、これ
を氷酢酸（30ml）中で４−ヒドロキシクマリン
（8.1ｇ）と共に３時間還流させた。冷却した混
合物に水を加え、次いでこれをジクロルメタン
で抽出した。ジクロルメタン抽出液を蒸発させ
ると固体が生成し、これをシリカゲルカラム上
でクロマトグラフイーにより分離した。ジクロ
ルメタンによる溶離によつて３〔３−（4′−トリ
フルオルメチル−４−ビフエニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕−４ヒ
ドロキシクマリンの異性体を含む留分が得られ
た。最初に溶離した異性体（化合物24トラン
ス）はほぼテトラヒドロナフチルの１，３位
（0.89）、融点207.5℃であつた。
C23H23O3F3の
計算値：C75.0；H4.5；F11.1
測定値：C74.6；H4.6 化合物25。
異性体混合物（4.7ｇ）の次の溶離から２番目
の異性体（シス）0.69ｇ、シス融点212℃が溶
離した。
計算値：C75.0；H4.5；F11.1
測定値：C73.8；H4.8
テトラリン−１−オールを等モル量の４−ヒド
ロキシクマリンと加熱したときにも異性体の混合
物が得られる。これらの方法は、R.S.Shadbolt
D.R.WoodwardおよびP.J.BirchwoodによつてJ.
C.S.Perkin 1190頁、1976年に詳しく記載され
ている。
化合物８
１ パラブロムアニリン（500ｇ）の希塩酸（水
3150mlで濃塩酸727mlを希釈したもの）溶液に
亜硝酸ナトリウム溶液（水290mlに亜硝酸ナト
リウム200ｇを溶解）を５℃において加えた。
反応温度が10℃よりも低く保たれるように添加
の速さを制御した。添加が完了した後混合物を
３℃において１時間撹拌した。次に塩化亜鉛の
溶液（水1000mlに塩化亜鉛396ｇを溶解）を室
温において撹拌しながら加えた。更に10分間撹
拌した後固体の沈澱を別し、真空炉の中で乾
燥した。更に特性を表示しないでジアゾニウム
塩化亜鉛塩（688ｇ）を使用した。
２ 上記１の塩の撹拌されているフラン（600ml）
懸濁液に、粉末状の水酸化ナトリウム（49ｇ）
と酢酸ナトリウム（40ｇ）を、25℃において
0.3時間にわたつて加えた。その混合物を24時
間撹拌してから、それを水（200ml）で希釈し、
有機層を分離した。水溶液もジエチルエーテル
で抽出し、フラン溶液と混合した。抽出液を水
洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
抽出液の蒸発によつて暗色の油が生成し、これ
をシリカゲル上のクロマトグラフイーによりジ
クロルメタンで分離した。画分（32ｇ）は核磁
気共鳴によつて２（４−ブロムフエニル）フラ
ンであることが同定された。
３ （ビルスマイヤー法）クロルベンゼン（100
ml）と混合した２（４−ブロムフエニル）フラ
ン（20.4ｇ）にオキシ塩化燐POCl3（12.5ｇ）と
ジメチルホルムアミド（７ml）を加え、この混
合物を10℃において１時間撹拌した。次いで更
にPOCl3（1.5ｇ）とDMF（0.7ｇ）を加え、混合
物を室温において更に１時間撹拌した。混合物
を氷の上に注ぎ、炭酸ナトリウムで中和し、沈
澱した固体をクロロホルム（119ml）から結晶
させた。この固体をクロマトグラフイーにより
シリカゲル上でクロロホルムで分離すると２
（４−ブロムフエニル）フルフラール（11ｇ）、
融点153.5℃が得られた。
C23H7O2Brの
計算値：C52.6；H2.3；Br31.8
測定値：C52.9；H2.5；Br31.3
化合物10
氷酢酸（200ml）に溶解させた３（４−メトキシ
フエニル）テトラリン−１−オン、融点194〜195
℃（35ｇ）を、
C17H16O2の
計算値：C80.9；H6.3
測定値：C80.9；H6.4
48％のHBr（150ml）と共に４時間還流させた。
冷却後水を加え、沈澱を別し、エタノールで洗
浄して３（４−ヒドロキシフエニル）テトラリン
−１−オン（28ｇ）、融点194〜195℃を得た。
C16H14O2の
計算値：C80.6；H5.8
測定値：C80.6；H6.1
化合物12〜16
１−ブタノール中で３（４−ヒドロキシフエニ
ル）テトラリン−１−オン（７ｇ）とカリウム第
３級ブトキシド（3.3ｇ）を混合し、その溶液を
減圧下70℃において蒸発乾固した。その固体をジ
メチルホルムアミドに溶解し、４−フルオルベン
ジルクロライド（４ｇ）を添加した。この混合物
を室温において一晩中撹拌してから水で希釈し、
ジクロルメタンで抽出した。抽出液の蒸発によつ
て固体が生成し、これをエタノールから結晶させ
て３（ｐ−フルオルベンジルオキシフエニル）テ
トラリン−１−オン（2.3ｇ）、融点155〜156℃が
得られた。
C23H19O2Fの
計算値：C79.8；H5.5；F5.5
測定値：C79.4；H5.7
化合物17および18
出発化合物は公知の化合物であり、そしてテト
ラロンへの転化は（上に引用した米国特許に記載
されているように）「ブロジフアカウム化学」に
よつて遂行されるもので、本発明者によるその実
験室的な製法の更に詳しい説明は不要と考えられ
る。
化合物23
１ 撹拌されたベンゼン中の（38ｇの４−クロル
ブロムベンゼンから誘導された）４−クロルフ
エニルマグネシウムブロマイドと塩化カドミウ
ム（37ｇ）との混合物に塩化フエニルプロピオ
ニル（33.7ｇ）を０℃において少しづつ加え
た。その混合物を室温において６時間撹拌した
後、塩化アンモニウム水溶液を加えた。エーテ
ルによる抽出によつてｐ−クロルフエニルフエ
ニルエチルケトン（25ｇ）、融点78〜79℃が得
られた。
C15H13OClの
計算値：C73.6；H5.3；Cl14.5
測定値：C73.2；H5.1：Cl15.5
２ ジゴール（Digol）（ジエチレングリコール）
の中でｐ−クロルフエニルフエニルエチルケト
ン（25ｇ）をヒドラジン水和物（13ｇ）および
水酸化カリウム（18ｇ）と共に１時間還流させ
た。次に蒸溜器の中の溶液温度が175℃に達す
るまでその混合物を蒸留した。その後混合物を
３時間還流させ、冷却し、水中に注ぎ、そして
石油エーテル（沸点40〜60℃）で抽出した。抽
出液の蒸発によつて１−（４−クロルフエニル）
−３−フエニルプロパン、沸点110℃／10-3mm
が得られた。
C15H15Clの
計算値：C78.1；H6.5
測定値：C78.3；H6.7
化合物24および25
250mlのテトラヒドロフランに溶かした４−ブ
ロム−4′−トリフルオルメチルビフエニル（40
ｇ）に、Ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（95
ml、1.55モル）を窒素の下で−70℃において少し
づつ加えた。添加後その混合物を更に10分間撹拌
してから、乾燥したジメチルホルムアミド（19.4
ｇ）を乾燥したテトラヒドロフラン（100ml）に
溶かした溶液を少しづつ加えた。次いでこの混合
物を冷却剤を存在させないで室温まで温めた。
1.5時間撹拌した後、水を加え、その混合物をエ
ーテルで抽出した。水洗して乾燥した抽出液を蒸
発するとｐ−（４−トリフルオロメチルフエニル）
ベンズアルデヒド（34.5ｇ）、融点70℃が得られ
た。
C11H9OF3の
計算値：C65.5；H3.8；F23.92
測定値：C66.4：H3.7[Table] The following description provides a more detailed explanation of the preparation of the compounds mentioned herein, and includes compounds 1-3,
Analysis and melting points for 7, 8, 10-13 and 15-25 are shown in the table at the end of this description. Route A Compound 20 1 A mixture of 4-(p-trifluoromethylphenoxy)benzaldehyde (30 g) and sec-butyloxycarbonylmethylenetriphenylphosphorane (50 g) dissolved in dichloromethane was allowed to stand at room temperature for 1 hour. After evaporation of the solvent, the white solid was triturated with petroleum ether to form a solution which was evaporated to give sec-butyl 4
-(p-trifluoromethylphenoxy)cinnamate (40g), boiling point 15°C/. I got 007mm. Calculated value of C 20 H 19 O 3 F 3 : C65.9; H5.2; F15.6 Measured value: C66.1; H5.5 2 Secondary butyl 4-(p-trifluoromethylphenoxy) A solution of cinnamate (35 g) in diethyl ether (200 ml) is added to a stirred solution of benzylmagnesium chloride (prepared from 30 g of benzyl chloride in 500 ml of diethyl ether) containing 100 mg of cuprous chloride.
It was added in small portions over a period of 0.5 to 9 hours. A saturated solution of ammonium chloride was added, the ethereal extract was washed with water, dried ( MgSO4 ) and evaporated to yield sec-butyl 3-(4(p-trifluoromethylphenoxy)phenyl)- 4-phenylbutyrate (25g), boiling point 180℃/. I got 007mm. Calculated value for C 27 H 27 O 3 F 3 : C71.0; H5.9; F12.5 Measured value: C70.9; H6.0 3 Secondary butyl 3-(4-(p-
trifluoromethylphenoxy)phenyl)-
A mixture of 4-phenylbutyrate (25g) and aqueous potassium hydroxide (21g) was refluxed for 6 hours. After evaporating the solution to low volume, water was added and the solution was extracted with ether.
The ether extract was discarded and the aqueous solution was acidified.
Then, by extraction with ether, 3-(4
(p-trifluoromethylphenoxy)phenyl)-4-phenylbutyric acid (23g), mp 74-75°
was formed in the form of a white solid. Calculated value of C 23 H 19 O 3 F 3 : C69.0; H4.7; F14.2 Measured value: C68.6; H4.7 4 3-(4-(p-trifluoromethylphenoxy) phenyl )-4-Phenylbutyric acid (23 g) was dissolved with thionyl chloride (46 ml) in benzene.
Refluxed for an hour. The solution was then evaporated to dryness and the residue was dissolved in benzene (23ml).
A solution of stannic chloride (23g) in benzene (46ml) was added at 0°C with stirring. The solution was stirred at 0°C for 30 minutes. Then ice, water,
Diethyl ether and dilute hydrochloric acid were added sequentially.
The ether extract was further washed with aqueous potassium hydroxide and evaporated to yield 3-(4-(p-trifluoromethylphenoxy)phenyl)tetralone, mp 136-137°C (ethanol). Calculated value of C 23 H 17 O 2 F 3 : C72.2; H4.4; F14.9 Measured value: C71.6; H4.5 Root B 1 3-(4'-bromo-4-biphenyl)tetralin- 1-ol (20g) was refluxed with cuprous cyanide (5.45g) in dimethylformamide (7ml) for 4 hours. After cooling, concentrate hydrochloric acid (5 ml)
Add a ferric chloride aqueous solution (21 g of ferric chloride in 30 ml of water) containing
heated to. The cooled mixture was extracted with dichloromethane to yield a solid (18 g), which was purified by chromatography on silica gel in dichloromethane. Part of it (7.1g) is 3
-(4'-cyano-4-(biphenyl)-3,4-
Identified as dihydronaphthalene, melting point 137-138°C. Calculated value of C 23 H 17 N: C89.9; H5.6; N4.6 Measured value: C90.4; H5.6; N4.6 2 3-(4'-bromo-4-biphenyl)tetralin-1 -one (13 g was similarly heated with cuprous cyanide to give 3-(4'-cyano-4-biphenyl)-tetralin-1-one (9.3 g), melting point
Obtained 197°C. Calculated value of C 23 H 17 ON: C85.4; H5.3; N4.3 Measured value: C84.4; H5.1; N4.5 Then this is
It was converted to a mixture of compounds (1) and (2) through reduction with NaBH 4 and condensation with 4-hydroxycoumarin. Root C 1 3-(4'-trifluoromethyl-4-biphenyl)tetralin-1-one, melting point 132°C (methanol), calculated for C 23 H 17 OF 3 : C75.4; H4.7; F15. 6 Measured value: C75.4; H4.8 (17g) was dissolved in ethanol (350ml).
To this solution was added sodium tetrahydroborate (2.1 g) little by little, and the mixture was stirred for 30 min.
Stirred at ℃ for 1.5 hours. The volume of the solution was then reduced by evaporation under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with diethyl ether. Evaporation of the extract produced a white solid, which was crystallized from acetonitrile to give 3
-(4'-trifluoromethyl-4-biphenyl)
Tetralin-1-ol (10g), melting point 171~
Obtained 172°C. Calculated value for C 23 H 19 OF 3 : C75.0; H5.2; F15.5 Measured value: C74.3; H5.2 2 Phosphorous tribromide (3.69
g) at 0 to 5°C to 3-(4'-trifluoromethyl-4-biphenyl)tetralin-1-
It was added portionwise to a solution of ol (9 g) in dichloromethane (200 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The dichloromethane solution separated by adding water was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. Evaporation produced an oil which was refluxed with 4-hydroxycoumarin (8.1 g) in glacial acetic acid (30 ml) for 3 hours. Water was added to the cooled mixture, which was then extracted with dichloromethane. Evaporation of the dichloromethane extract produced a solid, which was separated by chromatography on a silica gel column. Elution with dichloromethane yielded 3[3-(4'-trifluoromethyl-4-biphenyl)-1,2,
A fraction containing an isomer of 3,4-tetrahydro-1-naphthyl]-4-hydroxycoumarin was obtained. The first eluting isomer (compound 24 trans) was approximately at the 1,3 position of tetrahydronaphthyl (0.89) and had a melting point of 207.5°C. Calculated for C23H23O3F3 : C75.0; H4.5; F11.1 Measured: C74.6 ; H4.6 Compound 25 . The next elution of the isomer mixture (4.7 g) resulted in the elution of the second isomer (cis), 0.69 g, cis mp 212°C. Calculated value: C75.0; H4.5; F11.1 Measured value: C73.8; H4.8 A mixture of isomers is also obtained when tetralin-1-ol is heated with an equimolar amount of 4-hydroxycoumarin. It will be done. These methods are based on RShadbolt
J. by DR Woodward and PJ Birchwood.
It is described in detail in CSPerkin, page 1190, 1976. Compound 8 1 Parabromoaniline (500g) diluted hydrochloric acid (water)
A sodium nitrite solution (200 g of sodium nitrite dissolved in 290 ml of water) was added to the solution (727 ml of concentrated hydrochloric acid diluted with 3150 ml of water) at 5°C.
The rate of addition was controlled such that the reaction temperature was kept below 10°C. After the addition was complete the mixture was stirred at 3° C. for 1 hour. A solution of zinc chloride (396 g of zinc chloride dissolved in 1000 ml of water) was then added at room temperature with stirring. After stirring for an additional 10 minutes, the solid precipitate was separated and dried in a vacuum oven. Diazonium zinc chloride salt (688 g) was used without further characterization. 2 Stirred furan (600ml) of the salt from 1 above
Add powdered sodium hydroxide (49 g) to the suspension.
and sodium acetate (40 g) at 25°C.
Added over 0.3 hours. Stir the mixture for 24 hours, then dilute it with water (200 ml) and
The organic layer was separated. The aqueous solution was also extracted with diethyl ether and mixed with the furan solution. The extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
Evaporation of the extract produced a dark oil, which was separated by chromatography on silica gel with dichloromethane. The fraction (32 g) was identified as 2(4-bromphenyl)furan by nuclear magnetic resonance. 3 (Vilsmeyer method) Chlorobenzene (100
Phosphorus oxychloride POCl 3 (12.5 g) and dimethylformamide (7 ml) were added to 2(4-bromphenyl)furan (20.4 g) mixed with 2(4-bromphenyl)furan (20.4 g) and the mixture was stirred at 10° C. for 1 hour. Further POCl 3 (1.5 g) and DMF (0.7 g) were then added and the mixture was stirred for a further 1 hour at room temperature. The mixture was poured onto ice, neutralized with sodium carbonate and the precipitated solid was crystallized from chloroform (119ml). When this solid was separated by chromatography on silica gel with chloroform, 2
(4-bromphenyl)furfural (11g),
A melting point of 153.5°C was obtained. Calculated value for C 23 H 7 O 2 Br: C52.6; H2.3; Br31.8 Measured value: C52.9; H2.5; Br31.3 Compound 10 3(4) dissolved in glacial acetic acid (200 ml) -methoxyphenyl)tetralin-1-one, melting point 194-195
C. (35 g) was refluxed for 4 hours with 48% HBr ( 150 ml) for C17H16O2 calculated: C80.9; H6.3 found: C80.9; H6.4.
After cooling, water was added, and the precipitate was separated and washed with ethanol to obtain 3(4-hydroxyphenyl)tetralin-1-one (28 g), melting point 194-195°C. Calculated for C 16 H 14 O 2 : C80.6; H5.8 Measured: C80.6; H6.1 Compounds 12-16 3(4-hydroxyphenyl)tetralin-1-one ( 7g) and potassium tert-butoxide (3.3g) were mixed and the solution was evaporated to dryness under reduced pressure at 70°C. The solid was dissolved in dimethylformamide and 4-fluorobenzyl chloride (4g) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with water,
Extracted with dichloromethane. Evaporation of the extract produced a solid which was crystallized from ethanol to give 3(p-fluorobenzyloxyphenyl)tetralin-1-one (2.3 g), mp 155-156°C. Calculated for C23H19O2F : C79.8; H5.5; F5.5 Measured: C79.4 ; H5.7 Compounds 17 and 18 The starting compounds are known compounds and the conversion to tetralone (as described in the above-cited US patent) is carried out by Brodifa Kaum Chemistry, and further detailed description of its laboratory preparation by the inventors is not considered necessary. Compound 23 1 Phenylpropionyl chloride (33.7 g) was added to a mixture of 4-chlorophenylmagnesium bromide (derived from 38 g of 4-chlorobromobenzene) and cadmium chloride (37 g) in stirred benzene at 0°C. I added it little by little. After the mixture was stirred at room temperature for 6 hours, aqueous ammonium chloride solution was added. Extraction with ether gave p-chlorophenyl phenylethyl ketone (25 g), mp 78-79°C. Calculated value of C 15 H 13 OCl: C73.6; H5.3; Cl14.5 Measured value: C73.2; H5.1: Cl15.5 2 Digol (diethylene glycol)
p-chlorophenyl phenylethyl ketone (25 g) was refluxed with hydrazine hydrate (13 g) and potassium hydroxide (18 g) for 1 hour in a flask. The mixture was then distilled until the solution temperature in the still reached 175°C. The mixture was then refluxed for 3 hours, cooled, poured into water and extracted with petroleum ether (boiling point 40-60°C). 1-(4-Chlorphenyl) by evaporation of the extract.
-3-phenylpropane, boiling point 110℃/10 -3 mm
was gotten. Calculated for C 15 H 15 Cl: C78.1; H6.5 Measured: C78.3; H6.7 Compounds 24 and 25 4-bromo-4'-trifluoromethylbiphenyl (40
g), a hexane solution of N-butyllithium (95
ml, 1.55 mol) was added in portions at -70°C under nitrogen. The mixture was stirred for an additional 10 minutes after the addition and then dissolved in dry dimethylformamide (19.4
A solution of g) in dry tetrahydrofuran (100 ml) was added little by little. The mixture was then warmed to room temperature in the absence of coolant.
After stirring for 1.5 hours, water was added and the mixture was extracted with ether. After washing with water and evaporating the dried extract, p-(4-trifluoromethylphenyl) is produced.
Benzaldehyde (34.5 g), melting point 70°C, was obtained. Calculated value of C 11 H 9 OF 3 : C65.5; H3.8; F23.92 Measured value: C66.4: H3.7
【表】【table】
【表】【table】
Claims (1)
ｎは０、１または２であり、そしてR4は （ここで、Ｘはハロゲン原子あるいは基CNまた
はCF3を表わし、n′は０または１であり、Ｙは塩
素原子またはフツ素原子であり、Ｄは酸素あるい
は基−（CH2）ｍ−、−Ｏ−CH2−または−CH＝
CH−でｍは２ないし４の範囲にあり、そして
n″は０または１であり、但し、n″が０であるとき
Ｘはハロゲン原子でなくかつn′は０であり、Ｄが
−CH＝CH−でありかつn″が１でありかつn′が０
であるときＸは更に水素原子であつてもよく、Ｄ
が酸素でありかつn″が１であるときＸはハロゲン
原子でなくかつn′は０である） および （ここで、Ｘは上記に定義したとおりである） および （ここで、Ｘは上記に定義したとおりであるがし
かしハロゲン原子ではない） から選択された基を表わす〕 の４−ヒドロキシクマリン化合物。 ２ R4が基 （ここで、Ｄは−OCH2−または−（CH2）ｍ−
でｍは２ないし４である） である、特許請求の範囲第１項記載の４−ヒドロ
キシクマリン化合物。 ３ ｎが０でありそしてR4が または または であり、しかも本化合物がシス型またはトランス
型またはシス／トランス混合型である、特許請求
の範囲第１項記載の４−ヒドロキシクマリン化合
物。 ４ 一般式 〔この式において、Ｚはハロゲン原子を表わし、
ｎは０、１または２であり、そしてR4は （ここで、Ｘはハロゲン原子あるいは基CNまた
はCF3を表わし、n′は０または１であり、Ｙは塩
素原子またはフツ素原子であり、Ｄは酸素あるい
は基−（CH2）ｍ−、−Ｏ−CH2−または−CH＝
CH−でｍは２ないし４の範囲にあり、そして
n″は０または１であり、但し、n″が０であるとき
Ｘはハロゲン原子でなくかつn′は０であり、Ｄが
−CH＝CH−でありかつn″が１でありかつn′が０
であるときＸは更に水素原子であつてもよく、Ｄ
が酸素でありかつn″が１であるときＸはハロゲン
原子でなくかつn′は０である） および （ここで、Ｘは上記に定義したとおりである） および （ここで、Ｘは上記に定義したとおりであるがし
かしハロゲン原子ではない） から選択された基を表わす〕 の４−ヒドロキシクマリン化合物の製造方法にお
いて、一般式 〔この式において、R4、Ｚおよびｎは上記に述
べた意味を有する〕の化合物を４−ヒドロキシク
マリンと熱的に縮合させる、ことを特徴とする上
記方法。 ５ 一般式 〔この式において、Ｚはハロゲン原子を表わし、
ｎは０、１または２であり、そしてR4は である〕 の４−ヒドロキシクマリン化合物の製造方法にお
いて、（）式 の１−ヒドロキシ−３−（パラ−ハロジフエニル）
−テトラリンをCuCNと反応させて対応するシア
ノ−オレフインを生成させ、そして（）得られ
たオレフインを４−ヒドロキシクマリンと結合さ
せる、ことを特徴とする上記方法。 ６ 一般式 〔この式において、Ｚはハロゲン原子を表わし、
ｎは０、１または２であり、そしてR4は である〕 の４−ヒドロキシクマリン化合物の製造方法にお
いて、（）対応する１−ケト−３−（パラ−ハロ
ジフエニル）−テトラリンをCuCNと反応させ、
（）得られたシアノ−テトラロンを対応する１
−ヒドロキシ化合物に還元し、そして（）その
ヒドロキシ化合物を４−ヒドロキシクマリンと縮
合させる、ことを特徴とする上記方法。 ７ 活性成分として一般式 ［この式において、Ｚはハロゲン原子を表わし、
ｎは０、１または２であり、そしてR4は （ここで、Ｘはハロゲン原子あるいは基CNまた
はCF3を表わし、n′は０または１であり、Ｙは塩
素原子またはフツ素原子であり、Ｄは酸素あるい
は基−（CH2）ｍ−、−Ｏ−CH2−または−CH＝
CH−でｍは２ないし４の範囲にあり、そして
n″は０または１であり、但し、n″が０であるとき
Ｘはハロゲン原子でなくかつn′は０であり、Ｄが
−CH＝CH−でありかつn″が１でありかつn′が０
であるときＸは更に水素原子であつてもよく、Ｄ
が酸素でありかつn″が１であるときＸはハロゲン
原子でなくかつn′は０である） および （ここで、Ｘは上記に定義したとおりである） および （ここで、Ｘは上記に定義したとおりであるがし
かしハロゲン原子ではない） から選択された基を表わす〕 の４−ヒドロキシクマリン化合物の殺鼠剤として
の有効な量と共に担体を含む殺鼠剤組成物。[Claims] 1. General formula [In this formula, Z represents a halogen atom,
n is 0, 1 or 2 and R 4 is (Here, X represents a halogen atom or a group CN or CF3 , n' is 0 or 1, Y is a chlorine atom or a fluorine atom, D is oxygen or a group -( CH2 )m-, -O-CH 2 - or -CH=
in CH-, m is in the range 2 to 4, and
n'' is 0 or 1, provided that when n'' is 0, X is not a halogen atom and n' is 0, D is -CH=CH-, and n'' is 1, and n ' is 0
, X may further be a hydrogen atom, and D
is oxygen and n″ is 1, then X is not a halogen atom and n′ is 0) and (where X is as defined above) and (wherein X represents a group selected from as defined above but is not a halogen atom). 2 R 4 is the base (Here, D is -OCH 2 - or -(CH 2 )m-
4-hydroxycoumarin compound according to claim 1, wherein m is 2 to 4. 3 n is 0 and R 4 is or or The 4-hydroxycoumarin compound according to claim 1, wherein the compound is cis type, trans type, or cis/trans mixed type. 4 General formula [In this formula, Z represents a halogen atom,
n is 0, 1 or 2 and R 4 is (Here, X represents a halogen atom or a group CN or CF3 , n' is 0 or 1, Y is a chlorine atom or a fluorine atom, D is oxygen or a group -( CH2 )m-, -O-CH 2 - or -CH=
in CH-, m is in the range 2 to 4, and
n'' is 0 or 1, provided that when n'' is 0, X is not a halogen atom and n' is 0, D is -CH=CH-, and n'' is 1, and n ' is 0
, X may further be a hydrogen atom, and D
is oxygen and n″ is 1, then X is not a halogen atom and n′ is 0) and (where X is as defined above) and (wherein X represents a group selected from as defined above but not a halogen atom)] A method as described above, characterized in that a compound of the formula [in which R 4 , Z and n have the meanings given above] is thermally condensed with 4-hydroxycoumarin. 5 General formula [In this formula, Z represents a halogen atom,
n is 0, 1 or 2 and R 4 is ] In the method for producing a 4-hydroxycoumarin compound, the formula () is 1-hydroxy-3-(para-halodiphenyl)
- A process as described above, characterized in that tetralin is reacted with CuCN to form the corresponding cyano-olefin, and () the olefin obtained is combined with 4-hydroxycoumarin. 6 General formula [In this formula, Z represents a halogen atom,
n is 0, 1 or 2 and R 4 is ] In the method for producing a 4-hydroxycoumarin compound, () reacting the corresponding 1-keto-3-(para-halodiphenyl)-tetralin with CuCN,
() The obtained cyano-tetralone corresponding to 1
- to a hydroxy compound, and () condensing the hydroxy compound with 4-hydroxycoumarin. 7 General formula as active ingredient [In this formula, Z represents a halogen atom,
n is 0, 1 or 2 and R 4 is (Here, X represents a halogen atom or group CN or CF3 , n' is 0 or 1, Y is a chlorine atom or fluorine atom, D is oxygen or a group -( CH2 )m- -O-CH 2 - or -CH=
in CH-, m is in the range 2 to 4, and
n'' is 0 or 1, provided that when n'' is 0, X is not a halogen atom and n' is 0, D is -CH=CH-, and n'' is 1, and n ' is 0
, X may further be a hydrogen atom, and D
is oxygen and n″ is 1, then X is not a halogen atom and n′ is 0) and (where X is as defined above) and A rodenticide composition comprising a carrier together with a rodenticide-effective amount of a 4-hydroxycoumarin compound, wherein X represents a group selected from:
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8217219 | 1982-06-14 | ||
| GB8217219 | 1982-06-14 | ||
| GB8300549 | 1983-01-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5951277A JPS5951277A (en) | 1984-03-24 |
| JPH046190B2 true JPH046190B2 (en) | 1992-02-05 |
Family
ID=10531031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58102943A Granted JPS5951277A (en) | 1982-06-14 | 1983-06-10 | 4-hydroxycoumarin type coagulation preventer and rodencidal composition |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5951277A (en) |
| ZA (1) | ZA834267B (en) |
| ZM (1) | ZM3983A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102014108210A1 (en) * | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | rodenticide |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5029743A (en) * | 1973-05-23 | 1975-03-25 | ||
| GB1518858A (en) * | 1976-10-08 | 1978-07-26 | Ward Blenkinsop & Co Ltd | 2-pheny-1,2-dihydronaphthalenes and their use to prepare 3-tetrahydronaphthyl-4-hydroxycoumarin derivatives |
-
1983
- 1983-05-31 ZM ZM3983A patent/ZM3983A1/en unknown
- 1983-06-10 ZA ZA834267A patent/ZA834267B/en unknown
- 1983-06-10 JP JP58102943A patent/JPS5951277A/en active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5029743A (en) * | 1973-05-23 | 1975-03-25 | ||
| GB1518858A (en) * | 1976-10-08 | 1978-07-26 | Ward Blenkinsop & Co Ltd | 2-pheny-1,2-dihydronaphthalenes and their use to prepare 3-tetrahydronaphthyl-4-hydroxycoumarin derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZM3983A1 (en) | 1984-02-21 |
| JPS5951277A (en) | 1984-03-24 |
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