JPH045676B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明はβ−ラクタム抗生物質の薬剤耐性菌に
対し顕著な効果を有する新規６−エピペニシリン
スルホン化合物並びにその製造方法に関するもの
である。 〔従来の技術〕 ペニシリン類、セフアロスポリン類などのβ−
ラクタム抗生物質は従来数多く知られ、抗菌剤と
して一般に使用され、また試験研究に供せられて
いる。 これらβ−ラクタム抗生物質は近時その薬剤耐
性菌によりβ−ラクタム抗生物質の抗菌活性を消
失し抗菌性が十分に現出されない場合がある。 ペニシリン類、セフアロスポリン類などのβ−
ラクタム抗生物質に対する上記の如き病原細菌の
薬剤耐性機構は、細菌の生産するβ−ラクタマー
ゼによる抗生物質の加水分解的な分解反応による
ものである。このβ−ラクタマーゼを生産する薬
剤耐性菌を制圧する手段としては従来２つの方法
が採用されていた。 第１の方法は、β−ラクタム抗生物質の母核あ
るいは側鎖の化学構造を変換することによつて、
β−ラクタマーゼの加水分解反応に対して抵抗性
の高まつたβ−ラクタム抗生物質を適用すること
である。その例としては、母核構造を変換するも
のに関してはセフアマイシン類、カルバペネム化
合物、モノバクタム化合物などがある。また側鎖
構造を変換するものに関しては、ペニシリン類で
は６位の側鎖に２，６−ジメトキシフエニル基を
持つメチシリン、５−メチル−３−フエニル−４
−イソオキサゾイル基を持つオキサシリンとその
ハロゲン化誘導体であるクロキサシリン、ジクロ
キサシリン、フルクロキサシリンなどがある。セ
フアロスポリン類ではシン型メトキシイミノ基を
含む７位側鎖を持つセフロキシム及びその類縁化
合物がある。 第２の方法は、単独では十分な抗菌作用を持た
ないが、β−ラクタマーゼに対して活性阻害作用
を持つ化合物をβ−ラクタマーゼに不安定なβ−
ラクタム抗生物質と組み合せる方法である。酵素
活性阻害の様式として、酵素蛋白の活性中心部位
に可逆的に結合して阻害するものと、不可逆的に
結合して阻害するものとがある。このうち不可逆
的活性阻害の中には、既に、本発明者らが発見し
た疑似不可逆的阻害（Pseudo irreversible
inhibition）が含まれる（Antimicrob.Agents
Chemother.24，23‐30，1983）。疑似不可逆的阻
害は本質的には可逆的阻害であるが、通常の可逆
的阻害物質に比べ酵素活性中心部位と安定な結合
状態を保持する時間がきわめて長時間であるた
め、不可逆的阻害と実質的に同等の効果を示す阻
害である。このβ−ラクタマーゼ活性阻害物質の
例としては、可逆的阻害作用を持つクロキサシリ
ン又はジクロキサシリンと他のβ−ラクタマーゼ
に不安定なペニシリン類例えばアンピシリン、ア
モキシシリンなどとの組み合せがある。また、β
−ラクタマーゼの不可逆的阻害作用を持つクラブ
ラン酸、６−β−ブロモペニシラン酸、スルバク
タム（Penicillanic acid sulfone）のいずれか一
つとβ−ラクタマーゼに不安定なβ−ラクタム抗
生物質の組み合せがある。 活性阻害物質は、その化合物自身がβ−ラクタ
マーゼにより加水分解を受け難い性質を持つこと
が必要であり、可逆的阻害よりも不可逆的阻害を
引き起すものが格段にすぐれた活性阻害物質とし
て作用する。 本発明者の１人は先に、ペニシリンの６位のエ
ピマー化によりペニシリンがβ−ラクタマーゼに
よる加水分解反応を受せ難くなることを見い出し
た（J.Antibiotics23，488‐492，1970）。 またペニシリン母核のスルホン化によりβ−ラ
クタマーゼ阻害活性が発現することは最初にペニ
シリナーゼについてフイツシヤーらにより報告さ
れている（Biochemistry 20，2726‐2731，
1981）。次いで本発明者らもセフアロスポリナー
ゼを含むβ−ラクタマーゼ全般に妥当することを
見出している。しかしながら、一般にスルホン化
することによりβ−ラクタマーゼによる加水分解
に対する感受性は親化合物よりも増加する。その
ため、本来β−ラクタマーゼの良好な基質である
ベンジルペニシリンのような化合物のスルホン化
では、阻害よりも分解がはるかに速いため阻害効
果を発揮する物質が得られなかつた。 〔発明の目的〕 本発明は６−アミノペニシラン酸のＮ−アシル
誘導体の６位エピマー体の母核の硫黄原子をスル
ホン化することにより、β−ラクタマーゼに対す
る不可逆的活性阻害物質としての性質を有しβ−
ラクタマーゼによるβ−ラクタム環の加水分解反
応に対してきわめてすぐれた抵抗性を有する新規
抗生物質誘導体並びにその製造方法を提供するこ
とを目的とする。 〔発明の構成〕 本発明は式 式中R₁はベンジルカルボニル基、フエノキシ
メチルカルボニル基または５−メチル−３−（２
−クロロフエニル）イソオキサゾール−４−イル
カルボニル基から選択される基から選択される基
を示し、R₂は水素原子またはアルカリ金属を示
す。 を有する６−エピペニシリンスルホン化合物並び
にペニシリンＳ−オキサイドの６位をエピメリゼ
イシヨンして得られる６−エピペニシリンＳ−オ
キサイド化合物を酸化剤により酸化して式（）
で示される６−エピペニシリンスルホン化合物の
製造方法である。 上記式（）で示される６−エピペニシリンス
ルホン化合物は式 式中R₁，R₂は前述と同一意義を有する有する
ペニシリンＳ−オキサイドの６位をエピメリゼイ
シヨンして 式 式中R₁，R₂は前述と同一意義を有す、 の６−エピペニシリンＳ−オキサイドとする。 このエピメリゼイシヨンは公知の方法例えば
Paul Claesら（J.C.S.，Perkin １，1973，932）
に従つて、原料化合物（）をＮ，Ｏ−ビストリ
メチルシリルアセトアミド（BSA）などのシリ
ル化剤でシリル化した後、低温で１，５−ジアザ
ビシクロ〔４，３，０〕ノン−５−エン（DBN）
などの強塩基でエピメリゼイシヨンを行う。 かくして得られた式（）で示される６−エピ
ペニシリンＳ−オキサイド化合物を、酸化剤例え
は過マンガン酸カリウムなどによつて酸化して式
（）で示される６−エピペニシリンスルホン化
合物が得られる。 本発明の式（）で示される６−エピペニシリ
ンスルホン化合物は、ペニシリン分解型β−ラク
タマーゼ（ペニシリナーゼ）およびセフアロスポ
リン分解型β−ラクタマーゼ（セフアロスポリナ
ーゼ）の双方のタイプのβ−ラクタマーゼに不可
逆的活性阻害物質として作用する。この特性はセ
フアロスポリナーゼ生産菌に対する治療がペニシ
ナリーゼ生産細菌よりも困難である臨床医学的事
実として関連して実用上有用な性質である。 本発明の化合物は上記の通り、ペニシリン分解
型β−ラクタマーゼ並びにセフアロスポリン分解
型β−ラクタマーゼに不可逆的活性阻害を示す特
性を有する物質であるから、これを使用する場合
は、本物質はβ−ラクタム抗生物質の活性を著し
く増強する。本発明の物質との併用により増強さ
れるβ−ラクタム抗生物質は一般に臨床的に使用
されているペニシリン、セフアロスポリン例えば
アモキシシリン、アンピシリン、フエネチシリ
ン、プロピシリン、メチシリン、オキサシリン、
クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキ
サシリン、ヘタシリン、シクラシリン、スルベニ
シリン、カルベニシリン、セフアロリジン、セフ
アロチン、セフアレキシン、セフアログリシン、
セフアゾリン、セフラジンなどと併用するとこれ
らのペニシリン、セフアロスポリンの抗菌力が増
強される。 〔実施例〕 実施例 １ ６−エピベンジルペニシリンスルホン Ａ ６−ベンジルペニシリンＳ−オキサイド
（4.375ｇ，12.5ミリモル）を塩化メチレン（70
ml）に懸濁し、室温にてBSA（ビストリメチル
シリルアセトアミド，9.02ml，37.5ミリモル）
を加え、30分撹拌した後、氷冷下DBN（１，５
−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５−エ
ン，1.5ml，12.5ミリモル）の塩化メチレン
（７ml）溶液を一気に加え、氷冷撹拌下に10分
反応させた後、酢酸（6.5ml，114ミリモル）水
溶液（50ml）を加え、有機溶媒を減圧留去す
る。水層を氷冷下に40％リン酸にてPH2.2に調
節し、生成した沈澱を濾取、氷水20mlで２回洗
浄後、酢酸エチルで充分に洗浄し、減圧乾燥し
て、3.9ｇ（89％）の６−エピベンジルペニシ
リンＳ−オキサイドを得る。 Ｂ 次に６−エピベンジルペニシリンＳ−オキサ
イド（１ｇ，2.85ミリモル）を水（15ml）に懸
濁し、氷冷撹拌下、炭酸水素ナトリウム（0.24
ｇ，2.85ミリモル）の水溶液（10ml）を少量ず
つ加え、PHを6.0に調整する。 少量の不溶物を除去した後、濾液を氷冷し撹拌
下に過マンガン酸カリウム（0.36ｇ，2.28ミリモ
ル）のリン酸緩衝液（PH６，7.2ml）を、10％リ
ン酸水溶液で反応混合物のPHを6.2〜6.5に保ちな
がら添加する。１時間撹拌した後、少量の亜硫酸
水素ナトリウムにて、未反応の過マンガン酸カリ
ウムを消去させ、反応混合物をハイフロを通して
濾過し、沈澱を氷水10mlで２回洗浄する。 濾液と洗液を合一し、氷冷下、1N−塩酸でPH
2.2に調整し、析出した無色沈澱を濾取し、氷水
10mlで２度洗浄後、減圧乾燥して、１ｇ（96％）
の６−エピベンジルペニシリンスルホンを得る。 nmr （CD₃）₂SO，δppm 1.35（Ｓ，3H，gem‐Me₂） 1.46（Ｓ，3H，gem‐Me₂） 3.49（Ｓ，2H，PhCＨ ₂） 4.37（Ｓ，1H，Ｈ‐３） 5.08（ｍ，2H，Ｈ‐５，６） 7.24（Ｓ，5H，Ph） 9.17（ｄ，1H，Ｊ＝8Hz，ＮＨ） 実施例 ２ ６−エピフエノキシメチルペニシリンスルホン ６−フエノキシメチルペニシリンＳ−オキサイ
ド（２ｇ，5.5ミリモル）を実施例1.Aと同様の条
件でエピメリゼイシヨンさせ1.1ｇ（55％）の６
−エピフエノキシメチルペニシリンＳ−オキサイ
ドを得る。次にこれを、実施例1.Bと同様の条件
で酸化し、0.69ｇ（60％）の６−エピフエノキシ
メチルペニシリンスルホンを得る。 nmr （CD₃）₂SO，δppm 1.35（Ｓ，3H，gem‐Me₂） 1.47（Ｓ，3H，gem‐Me₂） 4.37（Ｓ，1H，Ｈ‐３） 4.58（Ｓ，2H，

【式】） 4.88（ｄ，1H，Ｊ＝2Hz，Ｈ−５） 5.18（dd，1H，Ｊ＝２及び8Hz，Ｈ−６） 6.85‐7.40（ｍ，5H，Ph） 9.50（ｄ，1H，Ｊ＝8Hz，ＮＨ） 実施例 ３ ６−エピクロキサシリンスルホン クロキサシリンＳ−オキサイド（0.9ｇ，1.99
ミリモル）を実施例1.Aと同様の条件でエピメリ
ゼイシヨンさせ0.57ｇ（63％）の６−エピクロキ
サシリンＳ−オキサイドを得る。 次にこれを実施例1.Bと同様の条件で酸化し
0.18ｇ（31％）の６−エピクロキサシリンスルホ
ンを得る。 nmr （CD₃）₂SO，δppm 1.35（Ｓ，3H，gem‐Me₂） 1.45（Ｓ，3H，gem‐Me₂） 2.65（Ｓ，3H，

【式】） 4.36（Ｓ，1H，Ｈ‐３） 5.04（ｄ，1H，Ｊ＝2Hz，Ｈ−５） 5.15（dd，1H，Ｊ＝２及び8Hz，Ｈ−６） 7.50（ｍ，4H，Ph） 9.06（ｄ，1H，Ｊ＝8Hz，ＮＨ） 実施例 ４ ６−エピベンジルペニシリンスルホンアリルエ
ステル ６−エピベンジルペニシリンスルホンカリウム
塩（１ｇ，2.47ミリモル）を乾燥ジメチルホルム
アミド（12ml）に溶解し、ヨウ化アリル（0.4ml，
4.45ミリモル）を加えて室温で６時間撹拌する。
この反応溶液に水（40ml）とNa₂SO₃（0.5ｇ，
3.97ミリモル）を加え塩化メチレン：ジエチルエ
ーテル（１：５）の混合溶媒で抽出する（80ml×
３）。有機層を水洗（100ml×２）後芒硝で乾燥し
溶媒を減圧下で留去して0.95ｇ（95％）のアリル
エステル体を得る。 nmr CDCl₃，δppm 1.35（Ｓ，3H，gem‐Me₂） 1.54（Ｓ，3H，gem‐Me₂） 3.50（Ｓ，2H，PhCＨ ₂） 4.36（Ｓ，1H，Ｈ‐３） 4.63（brd，2H，アリル） 4.78（ｄ，1H，Ｊ＝2Hz，Ｈ−５） 5.08（dd，1H，Ｊ＝２及び8Hz，Ｈ−６） 5.15〜6.15（ｍ，3H，アリル） 6.83（brd，1H，Ｊ＝8Hz，ＮＨ） 7.25（Ｓ，5H，

【式】） マススペクトル406（M⁺） 〔発明の効果〕 本発明の化合物６−エピベンジルペニシリンス
ルホン、６−エピクロキサシリンスルホンの
Citrobacter freundiiの生産するセフアロスポリ
ナーゼに対するセフアロスポリナーゼによる加水
分解速度、酵素活性失活速度、120分後に酵素活
性を完全に阻害するに必要な最小１／Eratio及び
失活酵素の活性回復速度を測定した。なお対照と
して公知の不可逆的活性阻害物質であるスルバク
タム（penicillanic acid sulfone）に対し同様の
測定を行つた結果を表１に示す。

【表】 以上の如く、本発明の物質は公知の不可逆的活
性阻害物質より著しくセフアロスポリナーゼの活
性を阻害する性質を有し極めて有用な物質であ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、R₁はベンジルカルボニル基、フエノキ
   シメチルカルボニル基又は５−メチル−３−（２
   −クロロフエニル）イソオキサゾール−４−イル
   カルボニル基から選択される基を示し、R₂は水
   素原子又はアルカリ金属を示す を有する６−エピペニシリンスルホン化合物。 ２ ペニシリンＳ−オキサイドの６位をエピメリ
   ゼイシヨンして得られる６−エピペニシリンＳ−
   オキサイド化合物を酸化剤により酸化することを
   特徴とする 式 式中、R₁はベンジルカルボニル基、フエノキ
   シメチルカルボニル又は５−メチル−３−（２−
   クロロフエニル）イソオキサゾール−４−イルカ
   ルボニル基から選択される基を示し、R₂は水素
   原子又はアルカリ金属を示す を有する６−エピペニシリンスルホン化合物の製
   造方法。