JPH045676B2 - - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明はβ−ラクタム抗生物質の薬剤耐性菌に
対し顕著な効果を有する新規6−エピペニシリン
スルホン化合物並びにその製造方法に関するもの
である。 〔従来の技術〕 ペニシリン類、セフアロスポリン類などのβ−
ラクタム抗生物質は従来数多く知られ、抗菌剤と
して一般に使用され、また試験研究に供せられて
いる。 これらβ−ラクタム抗生物質は近時その薬剤耐
性菌によりβ−ラクタム抗生物質の抗菌活性を消
失し抗菌性が十分に現出されない場合がある。 ペニシリン類、セフアロスポリン類などのβ−
ラクタム抗生物質に対する上記の如き病原細菌の
薬剤耐性機構は、細菌の生産するβ−ラクタマー
ゼによる抗生物質の加水分解的な分解反応による
ものである。このβ−ラクタマーゼを生産する薬
剤耐性菌を制圧する手段としては従来2つの方法
が採用されていた。 第1の方法は、β−ラクタム抗生物質の母核あ
るいは側鎖の化学構造を変換することによつて、
β−ラクタマーゼの加水分解反応に対して抵抗性
の高まつたβ−ラクタム抗生物質を適用すること
である。その例としては、母核構造を変換するも
のに関してはセフアマイシン類、カルバペネム化
合物、モノバクタム化合物などがある。また側鎖
構造を変換するものに関しては、ペニシリン類で
は6位の側鎖に2,6−ジメトキシフエニル基を
持つメチシリン、5−メチル−3−フエニル−4
−イソオキサゾイル基を持つオキサシリンとその
ハロゲン化誘導体であるクロキサシリン、ジクロ
キサシリン、フルクロキサシリンなどがある。セ
フアロスポリン類ではシン型メトキシイミノ基を
含む7位側鎖を持つセフロキシム及びその類縁化
合物がある。 第2の方法は、単独では十分な抗菌作用を持た
ないが、β−ラクタマーゼに対して活性阻害作用
を持つ化合物をβ−ラクタマーゼに不安定なβ−
ラクタム抗生物質と組み合せる方法である。酵素
活性阻害の様式として、酵素蛋白の活性中心部位
に可逆的に結合して阻害するものと、不可逆的に
結合して阻害するものとがある。このうち不可逆
的活性阻害の中には、既に、本発明者らが発見し
た疑似不可逆的阻害(Pseudo irreversible
inhibition)が含まれる(Antimicrob.Agents
Chemother.24,23‐30,1983)。疑似不可逆的阻
害は本質的には可逆的阻害であるが、通常の可逆
的阻害物質に比べ酵素活性中心部位と安定な結合
状態を保持する時間がきわめて長時間であるた
め、不可逆的阻害と実質的に同等の効果を示す阻
害である。このβ−ラクタマーゼ活性阻害物質の
例としては、可逆的阻害作用を持つクロキサシリ
ン又はジクロキサシリンと他のβ−ラクタマーゼ
に不安定なペニシリン類例えばアンピシリン、ア
モキシシリンなどとの組み合せがある。また、β
−ラクタマーゼの不可逆的阻害作用を持つクラブ
ラン酸、6−β−ブロモペニシラン酸、スルバク
タム(Penicillanic acid sulfone)のいずれか一
つとβ−ラクタマーゼに不安定なβ−ラクタム抗
生物質の組み合せがある。 活性阻害物質は、その化合物自身がβ−ラクタ
マーゼにより加水分解を受け難い性質を持つこと
が必要であり、可逆的阻害よりも不可逆的阻害を
引き起すものが格段にすぐれた活性阻害物質とし
て作用する。 本発明者の1人は先に、ペニシリンの6位のエ
ピマー化によりペニシリンがβ−ラクタマーゼに
よる加水分解反応を受せ難くなることを見い出し
た(J.Antibiotics23,488‐492,1970)。 またペニシリン母核のスルホン化によりβ−ラ
クタマーゼ阻害活性が発現することは最初にペニ
シリナーゼについてフイツシヤーらにより報告さ
れている(Biochemistry 20,2726‐2731,
1981)。次いで本発明者らもセフアロスポリナー
ゼを含むβ−ラクタマーゼ全般に妥当することを
見出している。しかしながら、一般にスルホン化
することによりβ−ラクタマーゼによる加水分解
に対する感受性は親化合物よりも増加する。その
ため、本来β−ラクタマーゼの良好な基質である
ベンジルペニシリンのような化合物のスルホン化
では、阻害よりも分解がはるかに速いため阻害効
果を発揮する物質が得られなかつた。 〔発明の目的〕 本発明は6−アミノペニシラン酸のN−アシル
誘導体の6位エピマー体の母核の硫黄原子をスル
ホン化することにより、β−ラクタマーゼに対す
る不可逆的活性阻害物質としての性質を有しβ−
ラクタマーゼによるβ−ラクタム環の加水分解反
応に対してきわめてすぐれた抵抗性を有する新規
抗生物質誘導体並びにその製造方法を提供するこ
とを目的とする。 〔発明の構成〕 本発明は式 式中R1はベンジルカルボニル基、フエノキシ
メチルカルボニル基または5−メチル−3−(2
−クロロフエニル)イソオキサゾール−4−イル
カルボニル基から選択される基から選択される基
を示し、R2は水素原子またはアルカリ金属を示
す。 を有する6−エピペニシリンスルホン化合物並び
にペニシリンS−オキサイドの6位をエピメリゼ
イシヨンして得られる6−エピペニシリンS−オ
キサイド化合物を酸化剤により酸化して式()
で示される6−エピペニシリンスルホン化合物の
製造方法である。 上記式()で示される6−エピペニシリンス
ルホン化合物は式 式中R1,R2は前述と同一意義を有する有する
ペニシリンS−オキサイドの6位をエピメリゼイ
シヨンして 式 式中R1,R2は前述と同一意義を有す、 の6−エピペニシリンS−オキサイドとする。 このエピメリゼイシヨンは公知の方法例えば
Paul Claesら(J.C.S.,Perkin 1,1973,932)
に従つて、原料化合物()をN,O−ビストリ
メチルシリルアセトアミド(BSA)などのシリ
ル化剤でシリル化した後、低温で1,5−ジアザ
ビシクロ〔4,3,0〕ノン−5−エン(DBN)
などの強塩基でエピメリゼイシヨンを行う。 かくして得られた式()で示される6−エピ
ペニシリンS−オキサイド化合物を、酸化剤例え
は過マンガン酸カリウムなどによつて酸化して式
()で示される6−エピペニシリンスルホン化
合物が得られる。 本発明の式()で示される6−エピペニシリ
ンスルホン化合物は、ペニシリン分解型β−ラク
タマーゼ(ペニシリナーゼ)およびセフアロスポ
リン分解型β−ラクタマーゼ(セフアロスポリナ
ーゼ)の双方のタイプのβ−ラクタマーゼに不可
逆的活性阻害物質として作用する。この特性はセ
フアロスポリナーゼ生産菌に対する治療がペニシ
ナリーゼ生産細菌よりも困難である臨床医学的事
実として関連して実用上有用な性質である。 本発明の化合物は上記の通り、ペニシリン分解
型β−ラクタマーゼ並びにセフアロスポリン分解
型β−ラクタマーゼに不可逆的活性阻害を示す特
性を有する物質であるから、これを使用する場合
は、本物質はβ−ラクタム抗生物質の活性を著し
く増強する。本発明の物質との併用により増強さ
れるβ−ラクタム抗生物質は一般に臨床的に使用
されているペニシリン、セフアロスポリン例えば
アモキシシリン、アンピシリン、フエネチシリ
ン、プロピシリン、メチシリン、オキサシリン、
クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキ
サシリン、ヘタシリン、シクラシリン、スルベニ
シリン、カルベニシリン、セフアロリジン、セフ
アロチン、セフアレキシン、セフアログリシン、
セフアゾリン、セフラジンなどと併用するとこれ
らのペニシリン、セフアロスポリンの抗菌力が増
強される。 〔実施例〕 実施例 1 6−エピベンジルペニシリンスルホン A 6−ベンジルペニシリンS−オキサイド
(4.375g,12.5ミリモル)を塩化メチレン(70
ml)に懸濁し、室温にてBSA(ビストリメチル
シリルアセトアミド,9.02ml,37.5ミリモル)
を加え、30分撹拌した後、氷冷下DBN(1,5
−ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノン−5−エ
ン,1.5ml,12.5ミリモル)の塩化メチレン
(7ml)溶液を一気に加え、氷冷撹拌下に10分
反応させた後、酢酸(6.5ml,114ミリモル)水
溶液(50ml)を加え、有機溶媒を減圧留去す
る。水層を氷冷下に40%リン酸にてPH2.2に調
節し、生成した沈澱を濾取、氷水20mlで2回洗
浄後、酢酸エチルで充分に洗浄し、減圧乾燥し
て、3.9g(89%)の6−エピベンジルペニシ
リンS−オキサイドを得る。 B 次に6−エピベンジルペニシリンS−オキサ
イド(1g,2.85ミリモル)を水(15ml)に懸
濁し、氷冷撹拌下、炭酸水素ナトリウム(0.24
g,2.85ミリモル)の水溶液(10ml)を少量ず
つ加え、PHを6.0に調整する。 少量の不溶物を除去した後、濾液を氷冷し撹拌
下に過マンガン酸カリウム(0.36g,2.28ミリモ
ル)のリン酸緩衝液(PH6,7.2ml)を、10%リ
ン酸水溶液で反応混合物のPHを6.2〜6.5に保ちな
がら添加する。1時間撹拌した後、少量の亜硫酸
水素ナトリウムにて、未反応の過マンガン酸カリ
ウムを消去させ、反応混合物をハイフロを通して
濾過し、沈澱を氷水10mlで2回洗浄する。 濾液と洗液を合一し、氷冷下、1N−塩酸でPH
2.2に調整し、析出した無色沈澱を濾取し、氷水
10mlで2度洗浄後、減圧乾燥して、1g(96%)
の6−エピベンジルペニシリンスルホンを得る。 nmr (CD3)2SO,δppm 1.35(S,3H,gem‐Me2) 1.46(S,3H,gem‐Me2) 3.49(S,2H,PhCH 2) 4.37(S,1H,H‐3) 5.08(m,2H,H‐5,6) 7.24(S,5H,Ph) 9.17(d,1H,J=8Hz,NH) 実施例 2 6−エピフエノキシメチルペニシリンスルホン 6−フエノキシメチルペニシリンS−オキサイ
ド(2g,5.5ミリモル)を実施例1.Aと同様の条
件でエピメリゼイシヨンさせ1.1g(55%)の6
−エピフエノキシメチルペニシリンS−オキサイ
ドを得る。次にこれを、実施例1.Bと同様の条件
で酸化し、0.69g(60%)の6−エピフエノキシ
メチルペニシリンスルホンを得る。 nmr (CD3)2SO,δppm 1.35(S,3H,gem‐Me2) 1.47(S,3H,gem‐Me2) 4.37(S,1H,H‐3) 4.58(S,2H,
対し顕著な効果を有する新規6−エピペニシリン
スルホン化合物並びにその製造方法に関するもの
である。 〔従来の技術〕 ペニシリン類、セフアロスポリン類などのβ−
ラクタム抗生物質は従来数多く知られ、抗菌剤と
して一般に使用され、また試験研究に供せられて
いる。 これらβ−ラクタム抗生物質は近時その薬剤耐
性菌によりβ−ラクタム抗生物質の抗菌活性を消
失し抗菌性が十分に現出されない場合がある。 ペニシリン類、セフアロスポリン類などのβ−
ラクタム抗生物質に対する上記の如き病原細菌の
薬剤耐性機構は、細菌の生産するβ−ラクタマー
ゼによる抗生物質の加水分解的な分解反応による
ものである。このβ−ラクタマーゼを生産する薬
剤耐性菌を制圧する手段としては従来2つの方法
が採用されていた。 第1の方法は、β−ラクタム抗生物質の母核あ
るいは側鎖の化学構造を変換することによつて、
β−ラクタマーゼの加水分解反応に対して抵抗性
の高まつたβ−ラクタム抗生物質を適用すること
である。その例としては、母核構造を変換するも
のに関してはセフアマイシン類、カルバペネム化
合物、モノバクタム化合物などがある。また側鎖
構造を変換するものに関しては、ペニシリン類で
は6位の側鎖に2,6−ジメトキシフエニル基を
持つメチシリン、5−メチル−3−フエニル−4
−イソオキサゾイル基を持つオキサシリンとその
ハロゲン化誘導体であるクロキサシリン、ジクロ
キサシリン、フルクロキサシリンなどがある。セ
フアロスポリン類ではシン型メトキシイミノ基を
含む7位側鎖を持つセフロキシム及びその類縁化
合物がある。 第2の方法は、単独では十分な抗菌作用を持た
ないが、β−ラクタマーゼに対して活性阻害作用
を持つ化合物をβ−ラクタマーゼに不安定なβ−
ラクタム抗生物質と組み合せる方法である。酵素
活性阻害の様式として、酵素蛋白の活性中心部位
に可逆的に結合して阻害するものと、不可逆的に
結合して阻害するものとがある。このうち不可逆
的活性阻害の中には、既に、本発明者らが発見し
た疑似不可逆的阻害(Pseudo irreversible
inhibition)が含まれる(Antimicrob.Agents
Chemother.24,23‐30,1983)。疑似不可逆的阻
害は本質的には可逆的阻害であるが、通常の可逆
的阻害物質に比べ酵素活性中心部位と安定な結合
状態を保持する時間がきわめて長時間であるた
め、不可逆的阻害と実質的に同等の効果を示す阻
害である。このβ−ラクタマーゼ活性阻害物質の
例としては、可逆的阻害作用を持つクロキサシリ
ン又はジクロキサシリンと他のβ−ラクタマーゼ
に不安定なペニシリン類例えばアンピシリン、ア
モキシシリンなどとの組み合せがある。また、β
−ラクタマーゼの不可逆的阻害作用を持つクラブ
ラン酸、6−β−ブロモペニシラン酸、スルバク
タム(Penicillanic acid sulfone)のいずれか一
つとβ−ラクタマーゼに不安定なβ−ラクタム抗
生物質の組み合せがある。 活性阻害物質は、その化合物自身がβ−ラクタ
マーゼにより加水分解を受け難い性質を持つこと
が必要であり、可逆的阻害よりも不可逆的阻害を
引き起すものが格段にすぐれた活性阻害物質とし
て作用する。 本発明者の1人は先に、ペニシリンの6位のエ
ピマー化によりペニシリンがβ−ラクタマーゼに
よる加水分解反応を受せ難くなることを見い出し
た(J.Antibiotics23,488‐492,1970)。 またペニシリン母核のスルホン化によりβ−ラ
クタマーゼ阻害活性が発現することは最初にペニ
シリナーゼについてフイツシヤーらにより報告さ
れている(Biochemistry 20,2726‐2731,
1981)。次いで本発明者らもセフアロスポリナー
ゼを含むβ−ラクタマーゼ全般に妥当することを
見出している。しかしながら、一般にスルホン化
することによりβ−ラクタマーゼによる加水分解
に対する感受性は親化合物よりも増加する。その
ため、本来β−ラクタマーゼの良好な基質である
ベンジルペニシリンのような化合物のスルホン化
では、阻害よりも分解がはるかに速いため阻害効
果を発揮する物質が得られなかつた。 〔発明の目的〕 本発明は6−アミノペニシラン酸のN−アシル
誘導体の6位エピマー体の母核の硫黄原子をスル
ホン化することにより、β−ラクタマーゼに対す
る不可逆的活性阻害物質としての性質を有しβ−
ラクタマーゼによるβ−ラクタム環の加水分解反
応に対してきわめてすぐれた抵抗性を有する新規
抗生物質誘導体並びにその製造方法を提供するこ
とを目的とする。 〔発明の構成〕 本発明は式 式中R1はベンジルカルボニル基、フエノキシ
メチルカルボニル基または5−メチル−3−(2
−クロロフエニル)イソオキサゾール−4−イル
カルボニル基から選択される基から選択される基
を示し、R2は水素原子またはアルカリ金属を示
す。 を有する6−エピペニシリンスルホン化合物並び
にペニシリンS−オキサイドの6位をエピメリゼ
イシヨンして得られる6−エピペニシリンS−オ
キサイド化合物を酸化剤により酸化して式()
で示される6−エピペニシリンスルホン化合物の
製造方法である。 上記式()で示される6−エピペニシリンス
ルホン化合物は式 式中R1,R2は前述と同一意義を有する有する
ペニシリンS−オキサイドの6位をエピメリゼイ
シヨンして 式 式中R1,R2は前述と同一意義を有す、 の6−エピペニシリンS−オキサイドとする。 このエピメリゼイシヨンは公知の方法例えば
Paul Claesら(J.C.S.,Perkin 1,1973,932)
に従つて、原料化合物()をN,O−ビストリ
メチルシリルアセトアミド(BSA)などのシリ
ル化剤でシリル化した後、低温で1,5−ジアザ
ビシクロ〔4,3,0〕ノン−5−エン(DBN)
などの強塩基でエピメリゼイシヨンを行う。 かくして得られた式()で示される6−エピ
ペニシリンS−オキサイド化合物を、酸化剤例え
は過マンガン酸カリウムなどによつて酸化して式
()で示される6−エピペニシリンスルホン化
合物が得られる。 本発明の式()で示される6−エピペニシリ
ンスルホン化合物は、ペニシリン分解型β−ラク
タマーゼ(ペニシリナーゼ)およびセフアロスポ
リン分解型β−ラクタマーゼ(セフアロスポリナ
ーゼ)の双方のタイプのβ−ラクタマーゼに不可
逆的活性阻害物質として作用する。この特性はセ
フアロスポリナーゼ生産菌に対する治療がペニシ
ナリーゼ生産細菌よりも困難である臨床医学的事
実として関連して実用上有用な性質である。 本発明の化合物は上記の通り、ペニシリン分解
型β−ラクタマーゼ並びにセフアロスポリン分解
型β−ラクタマーゼに不可逆的活性阻害を示す特
性を有する物質であるから、これを使用する場合
は、本物質はβ−ラクタム抗生物質の活性を著し
く増強する。本発明の物質との併用により増強さ
れるβ−ラクタム抗生物質は一般に臨床的に使用
されているペニシリン、セフアロスポリン例えば
アモキシシリン、アンピシリン、フエネチシリ
ン、プロピシリン、メチシリン、オキサシリン、
クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキ
サシリン、ヘタシリン、シクラシリン、スルベニ
シリン、カルベニシリン、セフアロリジン、セフ
アロチン、セフアレキシン、セフアログリシン、
セフアゾリン、セフラジンなどと併用するとこれ
らのペニシリン、セフアロスポリンの抗菌力が増
強される。 〔実施例〕 実施例 1 6−エピベンジルペニシリンスルホン A 6−ベンジルペニシリンS−オキサイド
(4.375g,12.5ミリモル)を塩化メチレン(70
ml)に懸濁し、室温にてBSA(ビストリメチル
シリルアセトアミド,9.02ml,37.5ミリモル)
を加え、30分撹拌した後、氷冷下DBN(1,5
−ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノン−5−エ
ン,1.5ml,12.5ミリモル)の塩化メチレン
(7ml)溶液を一気に加え、氷冷撹拌下に10分
反応させた後、酢酸(6.5ml,114ミリモル)水
溶液(50ml)を加え、有機溶媒を減圧留去す
る。水層を氷冷下に40%リン酸にてPH2.2に調
節し、生成した沈澱を濾取、氷水20mlで2回洗
浄後、酢酸エチルで充分に洗浄し、減圧乾燥し
て、3.9g(89%)の6−エピベンジルペニシ
リンS−オキサイドを得る。 B 次に6−エピベンジルペニシリンS−オキサ
イド(1g,2.85ミリモル)を水(15ml)に懸
濁し、氷冷撹拌下、炭酸水素ナトリウム(0.24
g,2.85ミリモル)の水溶液(10ml)を少量ず
つ加え、PHを6.0に調整する。 少量の不溶物を除去した後、濾液を氷冷し撹拌
下に過マンガン酸カリウム(0.36g,2.28ミリモ
ル)のリン酸緩衝液(PH6,7.2ml)を、10%リ
ン酸水溶液で反応混合物のPHを6.2〜6.5に保ちな
がら添加する。1時間撹拌した後、少量の亜硫酸
水素ナトリウムにて、未反応の過マンガン酸カリ
ウムを消去させ、反応混合物をハイフロを通して
濾過し、沈澱を氷水10mlで2回洗浄する。 濾液と洗液を合一し、氷冷下、1N−塩酸でPH
2.2に調整し、析出した無色沈澱を濾取し、氷水
10mlで2度洗浄後、減圧乾燥して、1g(96%)
の6−エピベンジルペニシリンスルホンを得る。 nmr (CD3)2SO,δppm 1.35(S,3H,gem‐Me2) 1.46(S,3H,gem‐Me2) 3.49(S,2H,PhCH 2) 4.37(S,1H,H‐3) 5.08(m,2H,H‐5,6) 7.24(S,5H,Ph) 9.17(d,1H,J=8Hz,NH) 実施例 2 6−エピフエノキシメチルペニシリンスルホン 6−フエノキシメチルペニシリンS−オキサイ
ド(2g,5.5ミリモル)を実施例1.Aと同様の条
件でエピメリゼイシヨンさせ1.1g(55%)の6
−エピフエノキシメチルペニシリンS−オキサイ
ドを得る。次にこれを、実施例1.Bと同様の条件
で酸化し、0.69g(60%)の6−エピフエノキシ
メチルペニシリンスルホンを得る。 nmr (CD3)2SO,δppm 1.35(S,3H,gem‐Me2) 1.47(S,3H,gem‐Me2) 4.37(S,1H,H‐3) 4.58(S,2H,
【式】)
4.88(d,1H,J=2Hz,H−5)
5.18(dd,1H,J=2及び8Hz,H−6)
6.85‐7.40(m,5H,Ph)
9.50(d,1H,J=8Hz,NH)
実施例 3
6−エピクロキサシリンスルホン
クロキサシリンS−オキサイド(0.9g,1.99
ミリモル)を実施例1.Aと同様の条件でエピメリ
ゼイシヨンさせ0.57g(63%)の6−エピクロキ
サシリンS−オキサイドを得る。 次にこれを実施例1.Bと同様の条件で酸化し
0.18g(31%)の6−エピクロキサシリンスルホ
ンを得る。 nmr (CD3)2SO,δppm 1.35(S,3H,gem‐Me2) 1.45(S,3H,gem‐Me2) 2.65(S,3H,
ミリモル)を実施例1.Aと同様の条件でエピメリ
ゼイシヨンさせ0.57g(63%)の6−エピクロキ
サシリンS−オキサイドを得る。 次にこれを実施例1.Bと同様の条件で酸化し
0.18g(31%)の6−エピクロキサシリンスルホ
ンを得る。 nmr (CD3)2SO,δppm 1.35(S,3H,gem‐Me2) 1.45(S,3H,gem‐Me2) 2.65(S,3H,
【式】)
4.36(S,1H,H‐3)
5.04(d,1H,J=2Hz,H−5)
5.15(dd,1H,J=2及び8Hz,H−6)
7.50(m,4H,Ph)
9.06(d,1H,J=8Hz,NH)
実施例 4
6−エピベンジルペニシリンスルホンアリルエ
ステル 6−エピベンジルペニシリンスルホンカリウム
塩(1g,2.47ミリモル)を乾燥ジメチルホルム
アミド(12ml)に溶解し、ヨウ化アリル(0.4ml,
4.45ミリモル)を加えて室温で6時間撹拌する。
この反応溶液に水(40ml)とNa2SO3(0.5g,
3.97ミリモル)を加え塩化メチレン:ジエチルエ
ーテル(1:5)の混合溶媒で抽出する(80ml×
3)。有機層を水洗(100ml×2)後芒硝で乾燥し
溶媒を減圧下で留去して0.95g(95%)のアリル
エステル体を得る。 nmr CDCl3,δppm 1.35(S,3H,gem‐Me2) 1.54(S,3H,gem‐Me2) 3.50(S,2H,PhCH 2) 4.36(S,1H,H‐3) 4.63(brd,2H,アリル) 4.78(d,1H,J=2Hz,H−5) 5.08(dd,1H,J=2及び8Hz,H−6) 5.15〜6.15(m,3H,アリル) 6.83(brd,1H,J=8Hz,NH) 7.25(S,5H,
ステル 6−エピベンジルペニシリンスルホンカリウム
塩(1g,2.47ミリモル)を乾燥ジメチルホルム
アミド(12ml)に溶解し、ヨウ化アリル(0.4ml,
4.45ミリモル)を加えて室温で6時間撹拌する。
この反応溶液に水(40ml)とNa2SO3(0.5g,
3.97ミリモル)を加え塩化メチレン:ジエチルエ
ーテル(1:5)の混合溶媒で抽出する(80ml×
3)。有機層を水洗(100ml×2)後芒硝で乾燥し
溶媒を減圧下で留去して0.95g(95%)のアリル
エステル体を得る。 nmr CDCl3,δppm 1.35(S,3H,gem‐Me2) 1.54(S,3H,gem‐Me2) 3.50(S,2H,PhCH 2) 4.36(S,1H,H‐3) 4.63(brd,2H,アリル) 4.78(d,1H,J=2Hz,H−5) 5.08(dd,1H,J=2及び8Hz,H−6) 5.15〜6.15(m,3H,アリル) 6.83(brd,1H,J=8Hz,NH) 7.25(S,5H,
【式】)
マススペクトル406(M+)
〔発明の効果〕
本発明の化合物6−エピベンジルペニシリンス
ルホン、6−エピクロキサシリンスルホンの
Citrobacter freundiiの生産するセフアロスポリ
ナーゼに対するセフアロスポリナーゼによる加水
分解速度、酵素活性失活速度、120分後に酵素活
性を完全に阻害するに必要な最小1/Eratio及び
失活酵素の活性回復速度を測定した。なお対照と
して公知の不可逆的活性阻害物質であるスルバク
タム(penicillanic acid sulfone)に対し同様の
測定を行つた結果を表1に示す。
ルホン、6−エピクロキサシリンスルホンの
Citrobacter freundiiの生産するセフアロスポリ
ナーゼに対するセフアロスポリナーゼによる加水
分解速度、酵素活性失活速度、120分後に酵素活
性を完全に阻害するに必要な最小1/Eratio及び
失活酵素の活性回復速度を測定した。なお対照と
して公知の不可逆的活性阻害物質であるスルバク
タム(penicillanic acid sulfone)に対し同様の
測定を行つた結果を表1に示す。
【表】
以上の如く、本発明の物質は公知の不可逆的活
性阻害物質より著しくセフアロスポリナーゼの活
性を阻害する性質を有し極めて有用な物質であ
る。
性阻害物質より著しくセフアロスポリナーゼの活
性を阻害する性質を有し極めて有用な物質であ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 式中、R1はベンジルカルボニル基、フエノキ
シメチルカルボニル基又は5−メチル−3−(2
−クロロフエニル)イソオキサゾール−4−イル
カルボニル基から選択される基を示し、R2は水
素原子又はアルカリ金属を示す を有する6−エピペニシリンスルホン化合物。 2 ペニシリンS−オキサイドの6位をエピメリ
ゼイシヨンして得られる6−エピペニシリンS−
オキサイド化合物を酸化剤により酸化することを
特徴とする 式 式中、R1はベンジルカルボニル基、フエノキ
シメチルカルボニル又は5−メチル−3−(2−
クロロフエニル)イソオキサゾール−4−イルカ
ルボニル基から選択される基を示し、R2は水素
原子又はアルカリ金属を示す を有する6−エピペニシリンスルホン化合物の製
造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9840884A JPS60239489A (ja) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | 6−エピペニシリンスルホン化合物及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP9840884A JPS60239489A (ja) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | 6−エピペニシリンスルホン化合物及びその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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JPS60239489A JPS60239489A (ja) | 1985-11-28 |
JPH045676B2 true JPH045676B2 (ja) | 1992-02-03 |
Family
ID=14219006
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP9840884A Granted JPS60239489A (ja) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | 6−エピペニシリンスルホン化合物及びその製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60239489A (ja) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58126889A (ja) * | 1982-01-11 | 1983-07-28 | フアイザ−・インコ−ポレ−テツド | ベーターラクタマーゼ阻害剤としての6―アミノアルキルペニシラン酸1,1―ジオキシドおよび誘導体 |
-
1984
- 1984-05-15 JP JP9840884A patent/JPS60239489A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58126889A (ja) * | 1982-01-11 | 1983-07-28 | フアイザ−・インコ−ポレ−テツド | ベーターラクタマーゼ阻害剤としての6―アミノアルキルペニシラン酸1,1―ジオキシドおよび誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS60239489A (ja) | 1985-11-28 |
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