【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
産業上の利用分野
本発明は、薬物放出性に優れたステロイドクリ
ーム製剤に関する。
従来技術及びその問題点
ステロイド類は公知の如く優れた抗炎症作用を
有し、主に油性軟膏製剤及びクリーム製剤の形態
で頻用されている。両製剤は、乾燥性あるいは湿
潤性等の適用される皮膚病変部の状態等により使
い分けられ、いずれも必要な製剤形態である。
このうちクリーム製剤は、一般に、複数の油相
成分を複数の水相成分中に、あるいはその逆に乳
化し、半固形の安定な系とするため油性軟膏製剤
より比較的多量で複数の界面活性剤が必要とされ
る複雑な組成となつており、皮膚刺激性が高い傾
向にあるといわれる。また、主薬であるステロイ
ドと親和性の高いもの、例えば界面活性剤、やや
極性を有する油相成分あるいは溶解剤等はその種
類・添加量により基剤からの毒物放出性に大きな
影響を与えることが知られている。
従つて、良好な物性・安定性を持ち、皮膚刺激
性が少なく、更に薬物放出性の優れたクリーム製
剤を得ることは多大の努力が必要である。
ところで、特殊なクリーム製剤として、上述の
ような乳化による増粘効果に依らずゲル化剤のカ
ルボキシビニルポリマーを用いて増粘した製剤が
提示されている（特公昭58−50964号）。これは、
ステロイドをクロタミトン等の溶解剤に溶解さ
せ、流動性油状物質、非イオン界面活性剤、カル
ボキシビニルポリマー及び水溶性塩基性物質を配
合したものである。しかし、該クリーム製剤は、
所要の薬物を溶解するに足る溶解剤を含有するた
め、十分な薬物放出性を有しておらず、好ましい
製剤とみなすことはできない。
問題点を解決するための手段
本発明者は上記問題に鑑み、鋭意研究を重ねた
結果、薬物親和性の高い添加剤を必要最少量とし
たできる限り単純な組成とすることで、ほとんど
溶解剤の使用量だけが薬物放出性を変化させると
いう、特殊な型のクリーム製剤組成を得るに至つ
た。
そして、この組成系において主薬ステロイドの
一部を結晶状態で存在せしめることにより、主薬
の皮膚への吸収性をその種類によらず容易に向上
させ得ることを見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は、ステロイド0.01〜２重量％、ア
ジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル及
びトリアセチンから選ばれた１種または２種以上
の溶解剤0.5〜20重量％、非イオン界面活性剤0.1
〜５重量％、カルボキシビニルポリマー0.1〜３
重量％、水溶性塩基性物質0.005〜１重量％、精
製水を含有し、上記ステロイドの一部を結晶状態
として存在せしめたことを特徴とするステロイド
クリーム製剤に係わる。
本発明では主薬であるステロイドの一部が製剤
中において結晶状態で存在するように溶解剤を配
合し、更に非イオン界面活性剤、ゲル化剤として
のカルボキシビニルポリマー及び水溶製塩基性物
質を添加することを必須とし、これによつて優れ
た薬物放出性を有するステロイド製剤を得ること
ができる。薬物は結晶状態のときが最も熱力学的
活性が高いので基剤の薬物親和性を低くすれば薬
物は放出されやすくなる。しかし薬物の全てを結
晶状態とした場合、薬物の基剤中での拡散が不十
分となり良好な薬物放出性は得られない。従つ
て、結晶状態のステロイドは、配合されたステロ
イドのうち10〜90重量％、好ましくは30〜90重量
％、更に好ましくは50〜80重量％とするのが良
い。本発明の製剤では10重量％未満あるいは90重
量％以上のときに良好な薬物放出性を得難い。
本発明に用いられるステロイド類としては、例
えば、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、吉
草酸デキメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾ
ン、ベタメタゾン、酢酸ベンタメタゾン、吉草酸
ベタメタゾン、ベタメタゾンベンゾエート、ジプ
ロピオン酸ベタメタゾン、酢酸メチルプレドニゾ
ロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸ダイクロ
リゾン、プロドナシノロンアセトナイド、トリア
ムシノロンアセトナイド、フルオキシノロンアセ
トナイド、フルオキシノニド、ハルシノニド、ア
ムシノニド、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒド
ロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾ
ン、フルオロメソロン、フルドロキシコルチド、
吉草酸ジフルコルトロン、ビバル酸フルメタゾ
ン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸
ベクロメタゾン、二酢酸ジフロラゾン等の副腎皮
質ホルモン又はそのエステル類及び6α−フルオ
ロ−9α−クロロ−16β−メチルプレドニゾロン−
17，21−ジアセテート等の高脂溶性のステロイド
類が挙げられる。ステロイドの配合量はその薬理
活性の強度により異なり、通常製剤中0.01〜２重
量％程度、特に6α−フルオロ−9α−クロロ−16β
−メチルプレドニゾロン−17，21−ジアセテート
等については、0.01〜0.3重量％程度、好ましく
は0.02〜0.2重量％程度とするのがよい。
溶解剤としては、アジピン酸ジイソプロピル、
セバシン酸ジエチル及びトリアセチンから選ばれ
た１種または２種以上を使用できる。溶解剤の配
合量は、主薬の溶解剤に対する溶解性から配合し
たステロイドの一部が結晶状態となるべく0.5〜
20重量％程度の範囲内で設定される。
本発明では、非イオン界面活性剤を使用するこ
とによつて、溶解剤を微粒化分散する。かかる非
イオン界面活性剤としては、通常軟膏製剤に用い
られる非イオン界面活性剤がいずれも使用でき、
例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレ
ングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプ
ロピレンセチルエーテル、テトラオレイン酸ポリ
オキシエチレンソルビツト、トリオレイン酸ポリ
オキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレン
ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポ
リオキシエチレンソルビツトミツロウ、シヨ糖脂
肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、
ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレ
ンラノリンアルコール、ポリオキシエチレンステ
アリン酸アミド、レシチン等又はこれらの混合物
が挙げられる。非イオン界面活性剤の配合量は上
記溶解剤を基剤中に微粒化分散するに必要な最少
量とすべく、製剤中、0.1〜５重量％程度の範囲
内で設定される。
カルボキシビニルポリマーはカルボキシル基を
もつた水溶性のビニルポリマーで、主としてアク
リル酸の共重合体である。カルボキシビニルポリ
マーを水に分散させると低粘度の酸性溶液が得ら
れ、これを塩基で中和すると粘ちようなゲルとな
る。本発明では、水溶性塩基性物質で上記カルボ
キシビニルポリマーを中和し、ステロイド製剤の
PHが４〜７程度となるように調整する。カルボキ
シビニルポリマーとしては、従来よりゲル化剤と
して慣用される各種のものをいずれも使用でき
る。その代表例としては例えば米国グツドリツ
チ・ケミカル社（B.F.Goodrich Chemical Co.）
から市販される「カーボポール（Carbopol）
934，940及び941」、日本純薬社から市販される
「ジユンロンPW−110及びPW−111」、和光純薬
社から市販される「ハイビスワコー103，104及び
105」等を例示することができる。該カルボキシ
ビニルポリマーの配合量は、皮膚患部に適用する
に十分な粘度を与えるべく、製剤中0.1〜８重量
％程度とするのがよい。
また、水溶性塩基性物質としては、例えば、メ
チルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミ
ン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ペンチ
ルアミン、ヘキシルアミン等の低級アルキルアミ
ン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、（Ｎ−メ
チル、Ｎ−エチル）アミン、ジプロピルアミン、
ジブチルアミン、ジペンチルアミン、ジヘキシル
アミン等のジ低級アルキルアミン、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、
（Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル）アミン等のト
リアルキルアミン、メタノールアミン、エタノー
ルアミン、プロパノールアミン等のアルカノール
アミン、ジメタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、ジプロパノールアミン等のジアルカノールア
ミン、トリメタノールアミン、トリエタノールア
ミン、トリプロパノールアミン等のトリアルカノ
ールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム等の金属水酸化物、トリメチ
ロールアミノメタン、アンモニア等又はこれらの
混合物を挙げることができる。水溶性塩基性物質
の配合量は、用いたカルボキシビニルポリマーの
量に従い製剤のPHが４〜７となるように、製剤中
0.005〜１重量％程度の範囲内で設定される。
本発明のクリーム製剤には、他に適当な添加剤
を配合してもよい。適当な添加剤としては、まず
製剤の皮膚付着性を高める目的で、例えば、メチ
ルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デン
プン、トラガカントゴム、アラビアゴム等のガム
質及び水溶性高分子化合物を挙げることができ、
配合量は製剤中５重量％未満程度でよい。また保
湿剤として、例えば、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、ソルビツト、グリセリ
ン、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコ
ール類を挙げることができ、配合量は20重量％以
下程度でよい。
本発明のクリーム製剤の製造法は特に限定され
ない。なお一般にはクリーム製剤の乳化操作は加
熱下に行われるが、下記の製造方法−１及び製造
方法−２に例示した如く非加熱での製造が可能で
あり、この場合熱に不安定な薬物も使用でき、ま
た薬物の結晶析出・成長も起こり難い。
〈製造方法−１〉
含有するステロイドのうち結晶が10〜90重量
％、好ましくは30〜90重量％、更に好ましくは50
〜80重量％存在するような配合量の溶解剤の１種
または混合物に、ステロイドを室温にて溶解・分
散する。次に、非イオン界面活性剤を加え、これ
らをカルボキシビニルポリマー水溶液に加えた後
に十分攪はんし、水溶性塩基性物質の水溶液及び
残りの精製水を加えてPHを４〜７に調整し、本発
明のステロイド製剤を得る。
ガム質あるいは水溶性高分子化合物又は多価ア
ルコール類を加える場合には、カルボキシビニル
ポリマー水溶液に混合するか、あるいは水溶性塩
基性物質の水溶液を加えた後に加えることができ
る。
〈製造方法−２〉
製造方法−１と同様にして、ステロイドを溶解
剤に溶解・分散し、これを非イオン界面活性剤と
カルボキシビニルポリマー水溶液との混合液に加
えた後、十分攪はんし、水溶性塩基性物質の水溶
液及び残りの精製水を加えてPHを４〜７に調整
し、本発明のステロイド製剤を得る。
ガム質あるいは水溶性高分子化合物又は多価ア
ルコール類を加える場合には、カルボキシビニル
ポリマー水溶液に混合するか、あるいは水溶性塩
基性物質の水溶液を加えた後に加えることができ
る。
発明の効果
本発明のクリーム製剤は、基剤成分をできる限
り単純化し且つ結晶状態の薬物を含有することに
より、極めて優れたステロイド放出性を持つに至
り、従つて、高い治療効果が期待できる。
実施例
本発明のクリーム製剤の製剤例としての実施例
及び本発明製剤の有用性を示す薬理試験を挙げ、
本発明をより一層明瞭なものとする。
以下、各実施例において、精製水はイオン交換
樹脂によつて精製した水を意味し、粘度は東京計
器株式会社製BH型粘度計によつて、25℃におい
て測定した値である。
実施例１；6α−フルオロ−9α−クロロ−16β−メ
チルブレドニゾロン−17，21−ジアセテートク
リーム
6α−フルオロ−9α−クロロ−16β−メチル
ブレドニゾロン−17，21−ジアセテート 0.05ｇ
アジピン酸ジイソプロピル 2.0
テトラオレイン酸ポリオキシ
エチレンソルビツト 0.2
２％カルボキシビニルポリマー水溶液 50.0
プロピレングリコール 10.0
メチルパラペン 0.1
２％水酸化ナトリウム水溶液 5.0 精製水 適量
計 100.0ｇ
6α−フルオロ−9α−クロロ−16β−メチルブレ
ドニゾロン−17，21−ジアセテートの50mgをアジ
ピン酸ジイソプロピル2.0ｇとテトラオレイン酸
ポリオキシエチレンソルビツト0.2ｇの混合物に
加え、室温にて超音波分散した。これに２％カル
ボキシビニルポリマ水溶液50.0ｇとメチルパラペ
ン0.1ｇのプロピレングリコール10.0ｇ溶液の混
合物を加えた後、激しくかき混ぜ、次いで攪はん
しながら２％水酸化ナトリウム水溶液5.0ｇを加
え、更に精製水を加えて全量を100ｇとし、十分
に攪はんしてクリーム製剤を得た。
（粘度56000センチポイズ、PH4.70）
実施例２；吉草酸ベタメタゾンクリーム
吉草酸ベタメタゾン 0.12ｇ
アジピン酸ジイソプロピル 3.0
テトラオレイン酸ポリオキシ
エチレンソルビツト 0.3
２％カルボキシビニルポリマー水溶液 50.0
プロピレングリコール 10.0
メチルパラペン 0.1
２％水酸化ナトリウム水溶液 5.0 精製水 適量
計 100.0ｇ
吉草酸ペタメタゾンの120mgをアジピン酸ジイ
ソプロピル3.0ｇとテトラオレイン酸ポリオキシ
エチレンソルビツト0.3ｇの混合物に加え、室温
にて超音波分散した。これに２％カルボキシビニ
ルポリマー水溶液50.0ｇとメチルパラペン0.1ｇ
のプロピレングリコール10.0ｇ溶液の混合物を加
えた後、激しくかき混ぜ、次いで攪はんしながら
２％水酸化ナトリウム水溶液5.0ｇを加え、更に
精製水を加えて全量を100ｇとし、十分に攪はん
してクリーム製剤を得た。
（粘度64500センチポイズ、PH4.72）
実施例３；6α−フルオロ−9α−クロロ−16β−メ
チルブレドニゾロン−17，21−ジアセテートク
リーム
6α−フルオロ−9α−クロロ−16β−メチル
ブレドニゾロン−17，21−ジアセテート 0.05ｇ
セバシン酸ジエチル 2.5
ポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレンセチルエーテル 0.3
２％カルボキシビニルポリマー水溶液 50.0
グリセリン 10.0
メチルパラペン 0.1
２％水酸化ナトリウム水溶液 5.0 精製水 適量
計 100.0ｇ
6α−フルオロ−9α−クロロ−16β−メチルブレ
ドニゾロン−17，21−ジアセテートの50mgをセバ
シン酸ジエチル2.5ｇとポリオキシエチレンポリ
オキシプロピレンセチルエーテル0.3ｇの混合物
に加え、室温にて超音波分散した。これに２％カ
ルボキシビニルポリマー水溶液50.0ｇとメチルパ
ラベン0.1ｇのグリセリン10.0ｇ溶液の混合物を
加えた後、激しくかき混ぜ、次いで攪はんしなが
ら２％水酸化ナトリウム水溶液5.0ｇを加え、更
に精製水を加えて全量を100ｇとし、十分に攪は
んしてクリーム製剤を得た。
（粘度61000センチポイズ、PH4.66）
実施例４；酢酸デキサメタゾンクリーム
酢酸デキサメタゾン 0.1ｇ
トリアセチン 5.0
トリオレイン酸ポリオキシエチ
レンソルビタン 0.5
カルボキシビニルポリマー 1.0
メチルパラベン 0.1
２％トリエタノールアミン水溶液 7.0 精製水 適量
計 100.0ｇ
酢酸デキサメタゾンの100mgをトリアセチン5.0
ｇとトリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタ
ン0.5ｇの混合物に加え、室温にて超音波分散し
た。これにメチルパラベン0.1ｇを溶解した。２
％カルボキシビニルポリマー水溶液50.0ｇを加え
た後、激しくかき混ぜ、次いで攪はんしながら２
％トリエタノールアミン水溶液7.0ｇを加え、更
に精製水を加えて全量を100ｇとし、十分に攪は
んしてクリーム製剤を得た。
（粘度45000センチポイズ、PH4.28）
実施例５；フルオシノロンアセトナイドクリーム
フルオシノロンアセトナイド 0.025ｇ
アジピン酸ジイソプロピル 0.5
セバシン酸ジエチル 0.5
テトラオレイン酸ポリオキシエ
チレンソルビツト 0.2
２％カルボキシビニルポリマー水溶液 50.0
メチルパラベン 0.1
２％水酸化ナトリウム水溶液 5.0 精製水 適量
計 100.0ｇ
フルオシノロンアセトナイドの25mgをアジピン
酸ジイソプロピル0.5ｇ、セバシン酸ジエチル0.5
ｇとテトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビ
ツト0.2ｇの混合物に加え、室温にて超音波分散
した。これにメチルパラベン0.1ｇを溶解した２
％カルボキシビニルポリマー水溶液50.0ｇを加え
た後、激しくかき混ぜ、次いで攪はんしながら２
％水酸化ナトリウム水溶液5.0ｇを加え、更に精
製水を加えて全量を100ｇとし、十分に攪はんし
てクリーム製剤を得た。
（粘度71000センチポイズ、PH4.68）
実施例６；デキサメタゾンクリーム
デキサメタゾン 0.1ｇ
アジピン酸ジイソプロピル 6.0
セバシン酸ジエチル 2.0
トリアセチン 1.0
テトラオレイン酸ポリオキシエ
チレンソルビツト 2.0
２％カルボキシビニルポリマー水溶液 50.0
メチルパラベン 0.1
２％水酸化ナトリウム水溶液 5.0 精製水 適量
計 100.0ｇ
デキサメタゾンの100mgをアジピン酸ジイソプ
ロピル6.0ｇ、セバシン酸ジエチル2.0ｇ、トリア
セチン1.0ｇとテトラオレイン酸ポリオキシエチ
レンソルビツト2.0ｇの混合物に加え、室温にて
超音波分散した。これにメチルパラベン0.1ｇを
溶解した２％カルボキシビニルポリマー水溶液
50.0ｇを加えた後、激しくかき混ぜ、次いで攪は
んしながら２％水酸化ナトリウム水溶液5.0ｇを
加え、更に精製水を加えて全量を100ｇとし、十
分に攪はんしてクリーム製剤を得た。
（粘度55000センチポイズ、PH4.59）
薬理試験
本発明のクリーム製剤及び本発明品と類似の組
成を有する特公昭58−50964号に記載の実施例を
参考にした従来のクリーム製剤を調製し、外用ス
テロイドの作用の１つである血管収縮作用につい
て試験した。ヒト血管収縮効果試験は、臨床効果
を非常によく反映し、外用ステロイドの効力検定
法として最も重要視されている。
〔試験方法〕
１ 試験化合物（ステロイド）
１ 6α−フルオロ−9α−クロロ−16β−メチル
プレドニゾロン−17，21−ジアセテート
２ 吉草酸ベタメタゾン
２ 試験試料の調製
第１表に示す組成（重量％）を有する本発明ク
リーム製剤及び従来のクリーム製剤を以下の方法
で調製した。
INDUSTRIAL APPLICATION FIELD The present invention relates to steroid cream preparations with excellent drug release properties. Prior Art and its Problems Steroids have excellent anti-inflammatory effects as is well known, and are frequently used mainly in the form of oil-based ointments and cream preparations. Both formulations are used depending on the condition of the skin lesion to which they are applied, such as dryness or wetness, and both are in the required formulation form. Among these, cream formulations generally emulsify multiple oil phase components into multiple water phase components, or vice versa, to create a stable semi-solid system. It has a complex composition that requires a chemical agent, and is said to tend to be highly irritating to the skin. In addition, substances that have a high affinity with the main steroid, such as surfactants, slightly polar oil phase components, or solubilizers, can have a large effect on the release of toxic substances from the base depending on their type and amount. Are known. Therefore, much effort is required to obtain cream preparations that have good physical properties and stability, are less irritating to the skin, and have excellent drug release properties. By the way, as a special cream formulation, a formulation has been proposed in which the viscosity is increased using carboxyvinyl polymer as a gelling agent without relying on the thickening effect of emulsification as described above (Japanese Patent Publication No. 58-50964). this is,
A steroid is dissolved in a dissolving agent such as crotamiton, and a fluid oily substance, a nonionic surfactant, a carboxyvinyl polymer, and a water-soluble basic substance are blended. However, the cream formulation
Since it contains a solubilizing agent sufficient to dissolve the required drug, it does not have sufficient drug release properties and cannot be considered as a preferred formulation. Means for Solving the Problems In view of the above problems, the present inventors have conducted extensive research and found that by making the composition as simple as possible with the minimum necessary amount of additives with high drug affinity, the present inventors have found that almost no solubilizing agent can be used. A special type of cream formulation composition was obtained in which only the amount used changes the drug release properties. They have also discovered that by allowing a portion of the main steroid to exist in a crystalline state in this composition system, the absorption of the main drug into the skin can be easily improved regardless of its type, and the present invention has been completed. That is, the present invention comprises 0.01 to 2% by weight of a steroid, 0.5 to 20% by weight of one or more solubilizing agents selected from diisopropyl adipate, diethyl sebacate, and triacetin, and 0.1% by weight of a nonionic surfactant.
~5% by weight, carboxyvinyl polymer 0.1~3
The present invention relates to a steroid cream preparation characterized in that it contains 0.005 to 1% by weight of a water-soluble basic substance, purified water, and a part of the steroid described above exists in a crystalline state. In the present invention, a solubilizing agent is blended so that a part of the steroid, which is the main drug, exists in a crystalline state in the formulation, and a nonionic surfactant, a carboxyvinyl polymer as a gelling agent, and a water-soluble basic substance are also added. This makes it possible to obtain steroid preparations with excellent drug release properties. Since drugs have the highest thermodynamic activity when they are in a crystalline state, lowering the drug affinity of the base makes it easier to release the drug. However, if all of the drug is in a crystalline state, the diffusion of the drug in the base will be insufficient and good drug release properties will not be obtained. Therefore, the crystalline steroid should account for 10 to 90% by weight, preferably 30 to 90% by weight, and more preferably 50 to 80% by weight of the steroid blended. In the formulation of the present invention, it is difficult to obtain good drug release properties when the amount is less than 10% by weight or more than 90% by weight. Examples of the steroids used in the present invention include dexamethasone, dexamethasone acetate, dexamethasone valerate, dexamethasone dipropionate, betamethasone, bentamethasone acetate, betamethasone valerate, betamethasone benzoate, betamethasone dipropionate, methylprednisolone acetate, and acetic acid valerate. Prednisolone, diclorizone acetate, prodnacinolone acetonide, triamcinolone acetonide, fluoroxynolone acetonide, fluoxynonide, hallucinonide, amcinonide, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone valerate, hydrocortisone butyrate propionate, fluoromesolone, fludroxy cortide,
Adrenal corticosteroids or their esters such as diflucortolon valerate, flumethasone bivalate, clobetasol propionate, beclomethasone propionate, diflorasone diacetate, and 6α-fluoro-9α-chloro-16β-methylprednisolone.
Examples include highly fat-soluble steroids such as 17,21-diacetate. The amount of steroid added varies depending on the strength of its pharmacological activity, and is usually about 0.01 to 2% by weight in the preparation, especially 6α-fluoro-9α-chloro-16β.
-Methylprednisolone-17,21-diacetate and the like are preferably about 0.01 to 0.3% by weight, preferably about 0.02 to 0.2% by weight. As a solubilizer, diisopropyl adipate,
One or more selected from diethyl sebacate and triacetin can be used. The blending amount of the solubilizing agent should be 0.5 to 0.5% so that a part of the steroid blended into the solubilizing agent becomes crystalline based on the solubility of the main drug in the solubilizing agent.
It is set within a range of about 20% by weight. In the present invention, the solubilizing agent is dispersed into fine particles by using a nonionic surfactant. As such a nonionic surfactant, any nonionic surfactant commonly used in ointment formulations can be used.
For example, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene cetyl ether, polyoxyethylene sorbitan tetraoleate, polyoxyethylene sorbitan trioleate, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, Oxyethylene sorbitol beeswax, sucrose fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester,
Examples include polyoxyethylene lanolin, polyoxyethylene lanolin alcohol, polyoxyethylene stearamide, lecithin, and mixtures thereof. The amount of the nonionic surfactant to be blended in the formulation is set within the range of approximately 0.1 to 5% by weight in order to provide the minimum amount necessary to finely disperse the above-mentioned solubilizing agent in the base. Carboxyvinyl polymer is a water-soluble vinyl polymer with carboxyl groups, and is primarily a copolymer of acrylic acid. Dispersing carboxyvinyl polymers in water produces a low viscosity acidic solution that, when neutralized with a base, forms a sticky gel. In the present invention, the above carboxyvinyl polymer is neutralized with a water-soluble basic substance, and steroid preparations are prepared.
Adjust the pH to about 4 to 7. As the carboxyvinyl polymer, any of the various types conventionally used as gelling agents can be used. A typical example is BFGoodrich Chemical Co., USA.
"Carbopol" commercially available from
934, 940 and 941", "Jiyunron PW-110 and PW-111" commercially available from Nippon Pure Chemical Co., Ltd., "Hivis Wako 103, 104 and
105'' etc. can be exemplified. The amount of carboxyvinyl polymer blended in the preparation is preferably about 0.1 to 8% by weight in order to provide sufficient viscosity for application to affected skin areas. Examples of water-soluble basic substances include lower alkylamines such as methylamine, ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, butylamine, pentylamine, hexylamine, dimethylamine, diethylamine, (N-methyl, N- ethyl)amine, dipropylamine,
Di-lower alkylamines such as dibutylamine, dipentylamine, dihexylamine, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine,
Trialkylamines such as (N,N-dimethyl, N-ethyl)amine; alkanolamines such as methanolamine, ethanolamine, and propanolamine; dialkanolamines such as dimethanolamine, diethanolamine, and dipropanolamine; trimethanolamine; Examples include trialkanolamines such as triethanolamine and tripropanolamine, metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide, trimethylolaminomethane, ammonia, and mixtures thereof. The amount of water-soluble basic substance blended in the formulation is adjusted so that the pH of the formulation is 4 to 7 according to the amount of carboxyvinyl polymer used.
It is set within a range of about 0.005 to 1% by weight. The cream formulation of the present invention may also contain other suitable additives. Suitable additives include gummy and water-soluble additives such as methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium alginate, starch, gum tragacanth, and gum arabic, for the purpose of increasing the skin adhesion of the preparation. Examples include polymer compounds,
The amount incorporated may be about less than 5% by weight in the formulation. Examples of humectants include polyhydric alcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol, sorbitol, glycerin, and 1,3-butylene glycol, and the amount may be about 20% by weight or less. The method for producing the cream formulation of the present invention is not particularly limited. Generally, cream preparations are emulsified under heating, but as exemplified in Manufacturing Method-1 and Manufacturing Method-2 below, they can be manufactured without heating. can be used, and drug crystal precipitation and growth are unlikely to occur. <Production method-1> Of the steroid contained, crystals are 10 to 90% by weight, preferably 30 to 90% by weight, more preferably 50% by weight.
The steroid is dissolved and dispersed at room temperature in one or a mixture of solubilizers in an amount such that it is present at ~80% by weight. Next, add a nonionic surfactant, stir thoroughly after adding these to the carboxyvinyl polymer aqueous solution, and adjust the pH to 4 to 7 by adding the aqueous solution of a water-soluble basic substance and the remaining purified water. , to obtain the steroid preparation of the present invention. When gummy or water-soluble polymer compounds or polyhydric alcohols are added, they can be mixed with the carboxyvinyl polymer aqueous solution or added after adding the aqueous solution of the water-soluble basic substance. <Production method-2> In the same manner as production method-1, the steroid is dissolved and dispersed in a dissolving agent, and this is added to the mixture of the nonionic surfactant and carboxyvinyl polymer aqueous solution, and then thoroughly stirred. Then, an aqueous solution of a water-soluble basic substance and the remaining purified water are added to adjust the pH to 4 to 7 to obtain the steroid preparation of the present invention. When gummy or water-soluble polymer compounds or polyhydric alcohols are added, they can be mixed with the carboxyvinyl polymer aqueous solution or added after adding the aqueous solution of the water-soluble basic substance. Effects of the Invention The cream preparation of the present invention has extremely excellent steroid release properties by simplifying the base component as much as possible and containing the drug in a crystalline state, and therefore can be expected to have a high therapeutic effect. Examples Examples of formulations of the cream formulation of the present invention and pharmacological tests showing the usefulness of the formulation of the present invention are listed.
This makes the invention even clearer. Hereinafter, in each example, purified water means water purified using an ion exchange resin, and the viscosity is a value measured at 25°C using a BH type viscometer manufactured by Tokyo Keiki Co., Ltd. Example 1; 6α-fluoro-9α-chloro-16β-methylbrednisolone-17,21-diacetate cream 6α-fluoro-9α-chloro-16β-methylbrednisolone-17,21-diacetate 0.05 g adipine Diisopropyl acid 2.0 Polyoxyethylene sorbitate tetraoleate 0.2 2% carboxyvinyl polymer aqueous solution 50.0 Propylene glycol 10.0 Methyl parapene 0.1 2% sodium hydroxide aqueous solution 5.0 Purified water Quantity 100.0 g 6α-fluoro-9α-chloro-16β-methylbredoni 50 mg of zolone-17,21-diacetate was added to a mixture of 2.0 g of diisopropyl adipate and 0.2 g of polyoxyethylene sorbitate tetraoleate, and subjected to ultrasonic dispersion at room temperature. After adding a mixture of 50.0 g of 2% carboxyvinyl polymer aqueous solution and 10.0 g of propylene glycol solution of 0.1 g of methylparapen, stir vigorously, then add 5.0 g of 2% sodium hydroxide aqueous solution while stirring, and then add purified water. was added to bring the total amount to 100 g, and the mixture was thoroughly stirred to obtain a cream formulation. (Viscosity 56000 centipoise, PH4.70) Example 2: Betamethasone valerate cream Betamethasone valerate 0.12g Diisopropyl adipate 3.0 Polyoxyethylene sorbitate tetraoleate 0.3 2% carboxyvinyl polymer aqueous solution 50.0 Propylene glycol 10.0 Methyl parapen 0.1 2% water Sodium oxide aqueous solution 5.0 Purified water Appropriate amount 100.0 g 120 mg of petamethasone valerate was added to a mixture of 3.0 g of diisopropyl adipate and 0.3 g of polyoxyethylene sorbitate tetraoleate, and subjected to ultrasonic dispersion at room temperature. Add to this 50.0g of 2% carboxyvinyl polymer aqueous solution and 0.1g of methylparaben.
After adding a mixture of 10.0 g of propylene glycol solution, stir vigorously, then add 5.0 g of 2% sodium hydroxide aqueous solution while stirring, then add purified water to make a total of 100 g, and stir thoroughly. A cream formulation was obtained. (Viscosity 64500 centipoise, PH4.72) Example 3; 6α-fluoro-9α-chloro-16β-methylbrednisolone-17,21-diacetate cream 6α-fluoro-9α-chloro-16β-methylbrednisolone- 17,21-Diacetate 0.05g Diethyl sebacate 2.5 Polyoxyethylene polyoxypropylene cetyl ether 0.3 2% carboxyvinyl polymer aqueous solution 50.0 Glycerin 10.0 Methyl paraben 0.1 2% sodium hydroxide aqueous solution 5.0 Purified water Dosage meter 100.0g 6α-Fluoro-9α 50 mg of -chloro-16β-methylbrednisolone-17,21-diacetate was added to a mixture of 2.5 g of diethyl sebacate and 0.3 g of polyoxyethylene polyoxypropylene cetyl ether, and subjected to ultrasonic dispersion at room temperature. After adding a mixture of 50.0 g of 2% carboxyvinyl polymer aqueous solution and 0.1 g of methylparaben in 10.0 g of glycerin solution, stir vigorously, then add 5.0 g of 2% sodium hydroxide aqueous solution while stirring, and then add purified water. The total amount was adjusted to 100 g, and the mixture was thoroughly stirred to obtain a cream formulation. (Viscosity 61000 centipoise, PH4.66) Example 4: Dexamethasone acetate cream Dexamethasone acetate 0.1g Triacetin 5.0 Polyoxyethylene sorbitan trioleate 0.5 Carboxyvinyl polymer 1.0 Methylparaben 0.1 2% triethanolamine aqueous solution 7.0 Purified water Dosage meter 100.0g Acetic acid Dexamethasone 100mg Triacetin 5.0
g and 0.5 g of polyoxyethylene sorbitan trioleate, and subjected to ultrasonic dispersion at room temperature. 0.1 g of methylparaben was dissolved in this. 2
After adding 50.0 g of % carboxyvinyl polymer aqueous solution, stir vigorously, then add 2.0 g with stirring.
% triethanolamine aqueous solution was added thereto, purified water was further added to bring the total amount to 100 g, and the mixture was sufficiently stirred to obtain a cream formulation. (Viscosity 45000 centipoise, PH4.28) Example 5; Fluocinolone acetonide cream Fluocinolone acetonide 0.025g Diisopropyl adipate 0.5 Diethyl sebacate 0.5 Polyoxyethylene sorbitate tetraoleate 0.2 2% carboxyvinyl polymer Aqueous solution 50.0 Methyl paraben 0.1 2% aqueous sodium hydroxide solution 5.0 Purified water Approx. 100.0 g 25 mg of fluocinolone acetonide, 0.5 g of diisopropyl adipate, 0.5 diethyl sebacate
g and 0.2 g of polyoxyethylene sorbitate tetraoleate, and the mixture was subjected to ultrasonic dispersion at room temperature. 0.1g of methylparaben was dissolved in this 2
After adding 50.0 g of % carboxyvinyl polymer aqueous solution, stir vigorously, then add 2.0 g with stirring.
% aqueous sodium hydroxide solution was added, purified water was further added to make the total amount 100 g, and the mixture was sufficiently stirred to obtain a cream formulation. (Viscosity 71000 centipoise, PH4.68) Example 6: Dexamethasone cream Dexamethasone 0.1g Diisopropyl adipate 6.0 Diethyl sebacate 2.0 Triacetin 1.0 Polyoxyethylene sorbitate tetraoleate 2.0 2% carboxyvinyl polymer aqueous solution 50.0 Methyl paraben 0.1 2% hydroxide Sodium aqueous solution 5.0 Purified water Appropriate amount 100.0 g Add 100 mg of dexamethasone to a mixture of 6.0 g of diisopropyl adipate, 2.0 g of diethyl sebacate, 1.0 g of triacetin, and 2.0 g of polyoxyethylene sorbitate tetraoleate, and disperse using ultrasonic waves at room temperature. did. 2% carboxyvinyl polymer aqueous solution with 0.1g of methylparaben dissolved in this
After adding 50.0 g, stir vigorously, then add 5.0 g of 2% sodium hydroxide aqueous solution while stirring, further add purified water to make a total amount of 100 g, and stir thoroughly to obtain a cream formulation. . (Viscosity 55,000 centipoise, PH4.59) Pharmacological test A cream preparation of the present invention and a conventional cream preparation having a similar composition to the product of the present invention, based on the examples described in Japanese Patent Publication No. 58-50964, were prepared and applied externally. The vasoconstriction effect, which is one of the effects of steroids, was tested. The human vasoconstriction effect test reflects the clinical effect very well and is regarded as the most important method for testing the efficacy of topical steroids. [Test method] 1 Test compound (steroid) 1 6α-fluoro-9α-chloro-16β-methylprednisolone-17,21-diacetate 2 Betamethasone valerate 2 Preparation of test sample The composition (wt%) shown in Table 1 was A cream formulation of the present invention and a conventional cream formulation having the following properties were prepared by the following method.
【表】
１ 本発明クリーム製剤の製法
アジピン酸ジイソプロピルとテトラオレイン酸
ポリオキシエチレンソルビツトの混合物に、6α
−フルオロ−9α−クロロ−16β−メチルプレドニ
ゾロン−17，21−ジアセテート（あるいは吉草酸
ベタメタゾン）を規定量加え、室温にて超音波分
散した。これに２％カルボキシビニルポリマー水
溶液とメチルパラベンのプロピレングリコール溶
液の混合物を加えた後、激しくかき混ぜ、次いで
攪はんしながら、２％水酸化ナトリウム水溶液を
加え更に精製水を加えて全量を100ｇとし、充分
に攪はんして試験試料とした。
クリーム製剤Ａ；粘度56000センチポイズ
PH4.70
クリーム製剤Ｂ；粘度60000センチポイズ
PH4.72
２ 従来のクリーム製剤の製法
6α−フルオロ−9α−クロロ−16β−メチルプレ
ドニゾロン−17，21−ジアセテート（あるいは吉
草酸ベタメタゾン）をクロタミトンに加温溶解
し、これに流動パラフイン（あるいはミリスチン
酸イソプロピル）及びプロピレングリコール、ポ
リオキシエチレンラウリルエーテル（あるいはモ
ノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、
４％カルボキシビニルポリマー水溶液、精製水、
１％エデト酸ナトリウム水溶液を加え、これを水
浴上で約70〜80℃に加温し、攪はんしながら２％
トリエタノールアミン水溶液（あるいは２％水酸
化ナトリウム水溶液）を加え、更に精製水を加え
て全量を100ｇとし、十分に攪はんして試験試料
とした。
クリーム製剤Ｃ；粘度55000センチポイズ
PH4.38
クリーム製剤Ｄ；粘度62000センチポイズ
PH4.40
クリーム製剤Ｅ；粘度58000センチポイズ
PH4.45
クリーム製剤Ｆ；粘度60000センチポイズ
PH4.52
次いで、それぞれの処方について基剤を上記の
通り調製し、乳鉢・乳棒を用いて練合する方法に
よつて順次４倍基剤希釈し下記の７段階の濃度試
料を調製した。
即ち、クリーム製剤（Ａ，Ｃ，Ｄ）について
は、
0.05％ 0.0125％
0.003125％ 0.0007813％
0.0001953％ 0.00004883％
0.00001221％
クリーム製剤（Ｂ，Ｅ，Ｆ）については、
0.12％ 0.03％
0.0075％ 0.001875％
0.0004688％ 0.0001172％
0.00002930％
であり、６種の試料につきそれぞれ７段階の濃度
のものが得られ、合計42試料とした。
３ 被験者
皮膚疾患のない30〜40歳の健康な成人男子志願
者10名を被験者とした。
４ 試験手順
被験者ごとに、上記42種類の試験試料全てをat
randomに割りつけ、パツチテスト用ばん創膏
（鳥居薬品(株)製）の布部分に各試料をほぼ同量宛
（約80mg）塗布し、これを被験者の上背部に貼付
した。貼付密封時間を４時間とし、判定は貼付し
たばん創膏及び試料を除去した後２時間及び４時
間後に行つた。
５ 判定方法
血管収縮作用による皮膚の蒼白化現象の度合い
を次の基準で判定した。
「反応なし」を（−）
「微弱な蒼白現象」を（±）
「明らかな蒼白現象」を（＋）
なお、本試験は二重盲検法に準じて実施した。[Table] 1 Method for manufacturing the cream formulation of the present invention Add 6α to a mixture of diisopropyl adipate and polyoxyethylene sorbitate tetraoleate.
-Fluoro-9α-chloro-16β-methylprednisolone-17,21-diacetate (or betamethasone valerate) was added in a specified amount and subjected to ultrasonic dispersion at room temperature. After adding a mixture of a 2% carboxyvinyl polymer aqueous solution and a propylene glycol solution of methylparaben to this, stir vigorously, and then, while stirring, add a 2% sodium hydroxide aqueous solution and further add purified water to make a total amount of 100 g. The mixture was thoroughly stirred and used as a test sample. Cream formulation A; viscosity 56,000 centipoise PH4.70 Cream formulation B; viscosity 60,000 centipoise PH4.72 2 Conventional manufacturing method of cream formulation 6α-fluoro-9α-chloro-16β-methylprednisolone-17,21-diacetate (or valeric acid) Betamethasone) was dissolved in crotamiton by heating, and liquid paraffin (or isopropyl myristate), propylene glycol, polyoxyethylene lauryl ether (or polyoxyethylene sorbitan monostearate),
4% carboxyvinyl polymer aqueous solution, purified water,
Add 1% aqueous sodium edetate solution, warm this to about 70-80℃ on a water bath, and add 2% sodium edetate while stirring.
Triethanolamine aqueous solution (or 2% sodium hydroxide aqueous solution) was added, and purified water was further added to make a total amount of 100 g, and the mixture was sufficiently stirred to prepare a test sample. Cream formulation C; viscosity 55,000 centipoise PH4.38 Cream formulation D; viscosity 62,000 centipoise PH4.40 Cream formulation E; viscosity 58,000 centipoise PH4.45 Cream formulation F; viscosity 60,000 centipoise PH4.52 Next, the bases for each formulation were set as above. The following 7 levels of concentration samples were prepared by sequentially diluting the base by 4 times by kneading using a mortar and pestle. That is, for cream formulations (A, C, D): 0.05% 0.0125% 0.003125% 0.0007813% 0.0001953% 0.00004883% 0.00001221% For cream formulations (B, E, F): 0.12% 0.03% 0.0075% 0.00 1875% 0.0004688% 0.0001172% 0.00002930%, and 7 levels of concentration were obtained for each of the 6 types of samples, making a total of 42 samples. 3. Subjects The subjects were 10 healthy adult male volunteers aged 30 to 40 with no skin diseases. 4 Test procedure All 42 types of test samples mentioned above were tested for each subject.
Approximately the same amount of each sample (approximately 80 mg) was randomly assigned to the cloth part of a patch test plaster (manufactured by Torii Pharmaceutical Co., Ltd.) and applied to the subject's upper back. The application and sealing time was 4 hours, and judgments were made 2 and 4 hours after removing the applied bandage and sample. 5 Judgment method The degree of skin pallor due to vasoconstriction was judged according to the following criteria. "No reaction" (-) "Weak pallor" (±) "Clear pallor" (+) This test was conducted according to a double-blind method.
【表】【table】
【表】
また、陽性率について、プロビツト法により、
ED50値及び95％信頼限界を算出した。
（＋）以上についての計算結果を第３表に示
す。[Table] Also, regarding the positive rate, using the probit method,
ED50 values and 95% confidence limits were calculated. The calculation results for (+) and above are shown in Table 3.
【表】
以上の結果より、本発明のクリーム製剤の血管
収縮作用が、含有するステロイドの種類に関係な
く、従来のクリーム製剤よりも優れていることは
明らかである。
従つて、本発明のクリーム製剤が優れた薬物放
出性を有していることが判る。[Table] From the above results, it is clear that the vasoconstriction effect of the cream preparation of the present invention is superior to that of conventional cream preparations, regardless of the type of steroid contained. Therefore, it can be seen that the cream formulation of the present invention has excellent drug release properties.