JPH04506958A - リスリドの経皮投与 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、経皮的にリスリド薬剤を投与するための素子（こ関する。

！見 リスリド（マレイン酸塩（Ｎ−（Ｄ−６−メチル−８−イソエルゴレニル）−Ｎ ’、　Ｎ“−ジエチルウレア））は、エルゴ・ット誘導体である。

エルゴリンと呼ばれることもある。リスリドはセロトニンアンタゴニストであり 、ドーノでミンアゴニストであるとも報告されている。米国特許第３，９５３， ４５４号には、抗泌乳剤としてのリスリドの調製および動物への経口投与が記載 されて０る。

米国特許第３．６８１．４９７号には、片頭痛、じん麻疹、高血圧、およびアレ ルギーを処置するためのセロトニンアンタゴニストとしてリスリドを経口投与す ることが記載されて（＼る。米国特許第３．９５４．９８８号には、抗うつ剤と して、リス１ノドを経口で、注射によって、または筋肉に貯蔵させて投与するこ と力１己載されている。

米国特許第４．６９２．４５２号は、リスリドを用（また子宮内膵炎の処置を教 示している。この特許は、薬剤が経口また（′！注射（こよって投与され得ると 示している。この特許（ままだ、リス１ノドを周知のキャリアと組み合わせて調 製した軟膏剤、クリームまたは溶液の塗布を通して、この薬剤が経皮的に投与さ れ得ると仮定している。経皮的な投与の実施例は挙げられていない。そして、皮 膚を透過するリスリドの流出に関するデータは、与えられていない。それ故にこ れはよく見ても、不確かな教示であって、リスリドを経皮的にインビボで治療学 的に有効な割合で投与し得るか否かを確認するために実験する作業を読み手に残 している。

リスリドはまた、パーキンソン病の患者のオン・オフモーター反応波動を小さく するために、注入ポンプを使用して皮下的に投与されている。Ｊ　Ｎｅｕｒａｌ 　Ｔｒａｎｓｍ　（１９８８）　５ｕｐｐｌ　２７：８５−９０゜皮下注入に続 くリスリドの薬物動態は、Ｊ　Ｎｅｕｒａ）　Ｔｒａｎｓｍ　（１９８８）　５ ｕｐｐｌ　２７：７１−７４に報告されている。これらのパーキンソン病の患者 については、毎時６０μｇを１２時間一定に皮下注入し、平均の定常状態のプラ ズマレベルは、０．７８±０６１９ｎｇ／ｍｌで、０．５４から１．０７　ｎｇ ／ｍｌまでの範囲であった。

数多くの特許および刊行物が、皮膚透過促進剤として種々の化合物の使用を記載 している。例えば、エストラジオールおよびその他の薬剤のための透過促進剤と して、プロピレングリコールモノラウレートを使用することが欧州特許出願第８ ７４０２９４５７号に記載されている。

本発明は、リスリドの非侵入性持続性投与を、制御された割合で行うことを目指 すもので、このことは貼付された積層組成物片から患者の皮膚へ経皮的にリスリ ドを運ぶことによって達成される。

ｌ豆旦皿丞 本発明は、皮膚の所望される場所を通して経皮的に個体にリスリドを投与するた めの積層組成物であって、ａ）リスリドを実質的に透過しない支持層、ｂ）ポリ マーキャリア中に溶解したリスリドを含む貯蔵層、であって、リスリドに対する 皮膚の透過性を高め、該組成物中のリスリドおよび促進剤の量が、治療学的に効 果的な量のリスリドが１時間に皮膚１　ｃｎ＋２当り１μｇを越える割合で該所 望される皮膚の場所を通して持続する時間に渡って個体に投与され得るために十 分である、透過促進剤を含む組成物である。

図面の簡単な説明 図面はリスリド遊離基底（ｂａｓｅ）を経皮的に投与するための皮膚用の片の実 施態様である。

ｎを　するための形態 ここで使用される「経皮的」という用語は、皮膚透過および粘膜透過の両方の投 与を意味する。即ち、無傷の破壊されていない皮膚あるいは粘膜組織を通って循 環に入るリスリドの経路である。

ここで使用される「リスリド療法」という用語は、リスリドを与えるまたは将来 与える医学的状態を意味し、限定されるわけではないが、抗うつ剤として、およ びパーキンソン病、片頭痛、アレルギー反応、じん麻疹、高血圧、子宮内膵炎、 およびセロトニン過剰に伴うその他の状態を処置することを含むＯ ここで使用される「個体」という用語は、生きている哺乳類を意味し、限定され るわけではないが、ヒトおよび他の霊長類、例えばウシ、ブタ、およびウマのよ うな家畜および競技用動物、そしてネコやイヌのようなベットを含む。

ここで使用される［治療学的に有効なｆｆ１Ｊという用語は、リスリド療法に使 用するリスリドの投与量を意味する。ヒト成人の場合は、投与量は通常１日当た り約１から２ｍｇの範囲である。

ここで使用される「持続する時間」という言葉は、少なくとも約１日、典型的に は約１日から約７日の範囲の期間を意味する。

ここで使用される「皮膚の所望される場所」という言葉は、無傷の破壊されてい ない皮膚あるいは粘膜組織の決められた領域を意味する。この領域は通常約５　 ｃｎ＋２から１ｏｏｃｎ＋２の範囲である。

ここで使用される「制御された割合」という用語は、循環へのリスリド投与の時 間の経過を意味する。この時間経過は、薬剤が通過する皮膚領域、皮膚の薬剤に 対する透過性、および投与の間に積層組成物中で維持される薬剤の活性によって 、予め決定され、支配される。

ここで使用される「透過促進」とは、リスリドに対する皮膚透過性の増加に関す る。基準として、ｐＨ７のリン酸緩衝水溶液中で調合されたリスリドを使用して 、実施例に記載されている拡散細胞装置（ｄｉｆｆｕｓｆｏｎ　ｃｅｌｌ　ａｐ ｐａｒａｔｕｓ）によって測定されるリスリドに対する皮膚透過性と比較した。

パーキンソン病の患者に対してなされた皮下注入の研究に基づき、出願人は、治 療上効果的な量のリスリドを実際の皮膚領域（即ち、約１００ｃｍ２未満）を通 して経皮的に搬送するには、皮膚流量が１−２　ｍｃｇ／ａｍ２／ｈｒの範囲で 必要とされると見積った。しかしながら、インビトロでリン酸緩衝水溶液からの 皮膚を通してのリスリド流量を測定した際、最適ｐＨでの流量は、そのような皮 膚領域を通して治療力のある量の薬剤を運ぶために必要な流量に１桁よりも大き な差でおよばなかった。そのため、種々の非水溶性媒体から薬剤を投与すること により、皮膚を通る薬剤流量を高めようとした。そして、驚くべきことにある種 の非水溶性キャリアとともに薬剤を調合することにより、皮膚流量が５０倍まで 増加し得ることを発見した。この発見により出願人は、実際の皮膚領域を通して 、望ましい治療上の効果をもたらす薬剤のプラスマレベルを生じるような割合で 、リスリドを経皮的に投与することを可能にする積層組成物を開発することがで きた。

図面ハ、パーキンソン患者のオン・オフモーター反応波動を小さくするためにリ スリド遊離基底を経皮的にヒトに投与するための好ましい積層組成物を示す。こ の組成物は一般的に１０で示され、支持層１１、貯蔵層１２、および剥離ライナ 一層１３を含む。

支持層は、組成物のための保護的な覆いを提供し、それ自身が単層または多重層 であり得る。例えば、組成物がＩＢまたは２日を越える期間用いられているよう な場合、ポリウレタン、ポリエーテルアミド、およびコポリエステル等の弾性の あるポリマーから支持層を形成するのが好ましい。このような弾性のあるポリマ ーの密閉性を確実にするために、ポリイソブチンのような密閉性の素材の層を支 持層と貯蔵層との間に配置する必要があり得る。短期間用いられるよう意図され ている素子では、支持層は、ポリエステル、ポリエチレン、およびポリプロピレ ンのような比較的柔軟でしかし弾性的に密閉性のないポリマーから形成され得る 。支持層の厚さは通常約１５ミクロンから約２５０ミクロンの範囲である。

貯蔵層は、リスリド、非水溶性の媒体／透過促進剤、および疎水性圧感接着ポリ マーから成る。リスリドは、他の２つの成分中に、自身の溶解度を越える量で層 中に存在する。リスリドは通常は、この層の重量の約１％から約ｌＯ％を構成す る。非水溶性の媒体／促進剤がこの層中に約２％から約２０％量存在する。好ま しい促進剤は、式［ＣＨｓ　（ＣＨ２）　ｒｓＣＯＯＦ２、ｌＲで表されるエス テルであって、ｍは８から１６までの整数、好ましくは８から１２、最も好まし くは１０であって、ｎは工または２、好ましくは１であって、そしてＲは低級ア ルキル（Ｃ１−Ｃ３）基であり、このアルキル基はＯから２の水酸基で置き換え られ得る。あるいはそのようなエステルあるいはメチルラウレート、およびジエ チレングリコールモノメチルあるいはモノエチルエーテルの混合物である。この ような混合物中のエステルのエーテルに対する体積比は、通常９０：ＬＯから５ ０：５０の範囲である。透過促進剤としてのこのような混合物の使用は、本出願 人による他のＰＣＴ出願Ｓｅｒ、　Ｎｏ、どＣＴ　ＵＳ９００１４６９　（１９ ９０年３月１９日提出）にも記載されている。上記の式の好ましいエステルは、 ラウリル酸の低級アルキル（Ｃ＋　Ｃ３）エステルで、特に好ましいのはプロピ レングリコールモノラウレート（ＰＧＭＬ）である。市販のＰＧＭＬが通常、プ ロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジラウレート、およ びプロピレングリコールあるいはメチルラウレートのいづれか、またはその両方 の混合物であることは、当業者に認識される。このようにして、「プロピレング リコールモノラウレート」は、純粋な化合物および市販されている混合物を包含 するように意図されている。これはまた、促進剤が前記のエステルの混合物が（ それだけでまたは組み合わせて）上述のエーテルのひとつまたは両方とともに構 成され得ることを意図している。

貯蔵体の第三の成分はシリコンあるいはアクリレート接着剤のような疎水性圧感 接着剤である。シリコン接着剤の場合のシリコンオイルのような接着性付与剤は 、貯蔵体調合物中に含まれ得る。貯蔵体層の厚さは、通常２０ミクロンから１５ ０ミクロンの範囲で、好ましくは２５ミクロンから１００ミクロンである。

貯蔵層は２つの機能的役割を有する。即ち、リスリドおよび溶剤／促進剤のため の貯蔵体であり、そしてその組成物のゆえに接着剤である。その基底表面は組成 物を皮膚に貼りつけるための手段を提供する。基底の剥離ライナ一層１３は、保 存および皮膚に貼付する前の間の貯蔵層のための保護的な覆いである。この層は 、組成物が皮膚に貼付される前に組成物から取り除かれる。

貯蔵層は、経皮薬剤搬送素子の分野では周知の従来の方法で形成され得る。そし て、３つの層は同様の方法で積層組成物に組み立てられる。本発明のこれらの方 法および本発明の特定の実施態様は、以下の実施例によってさらに例示される。

これらの実施例はいかなる点においても本発明を限定するこ１：　々の　からの リスリドのインビトロ　旺 リスリド遊離基底は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　Ａ、Ｇ、から得た。ジエチレングリコ ールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）およびプロピレングリコール モノラウレート（ＰＧＭＬ）は、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ　（Ｅｌｍｓｆ。

ｒｄ、　ＮＹ）から得た。メチルラウレートは、Ｓｉｇｍａ　（Ｓｔ、　Ｌｏｕ ｔｓ。

ＭＯ）から得た。すべての薬品は試薬のグレードであった。

え１１豆旦立迭 ヒトの死体の皮膚をインビトロの透過研究に使用した。凍結した皮膚を解凍し、 表皮の層（角質層および生存可能な表皮）を６０℃の水に２分間浸漬することに よって完全な厚さの皮膚から分離した。この表皮は拡散の研究のためにすぐに使 用するか、または後の研究のために一２０℃で保存する。

水溶性リスリド調合物の場合は、並んだ拡散セルの両半分の間に、あるいは非水 溶性調合物の場合は改良されたフランツ（Ｆｒａｎｚ）セルの間に、皮膚の部分 を注意深く乗せる。レシーバ一部分をｐＨ６のリン酸緩衝剤５ｍｌで満たした。

実験は、ドナ一部分に試験用のリスリド調合物（水溶性のときは５ｍｌ。

非水溶性のときは２００μｍ）を置いて開始した。拡散／フランツセルを３２℃ のインキユベーターの中に置いた。予め決められた時間に、１１のアリコートを レシーバ−から取り出し、新しい緩衝剤と交換した。サンプルを、２４１ｎｍの ＵＶ検出を使用したＨＰＬＣによってアッセイした。適切なりロマトグラフイー 分析を５ｕｐｅｌｃｏ　ＬＣ−１８ＤＢカラムを使用して行なった。移動相は、 １リットル当りＯＪｍｌのジエチルアミンを含むアセトニトリル−水（３５：　 ６５）であった。保持時間は約８−９分であった。

皮膚流量くμｇ／ａｍ２／ｈｒ）は、皮膚を通って透過したリスリドの累積量の 時間に対するプロットの定常状態傾斜線から測定した。

■ ３２℃で死体の皮膚を通る飽和緩衝水溶液からのリスリドの透過を表１に示す。

ドナー媒体に使用されたｐＨは、６−８の範囲であった。なぜならｐＨ３あるい は９といった極端なｐ［Ｔは皮膚膜を破壊し、従って、透過性に影響を与えるか らである。

表１ ６　１．６７　１８６．０　０．１０土０．０４結果から、これらの緩衝剤から のリスリドの流量が約０．０５−〇、１０　ｕ　ｇ／ａｍ２／ｈｒであることが わかる。

種々の飽和非水溶性媒体（ＰＧＭＬ、メチルラウレート（ＭＬ）、ジエチレング リコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌまた！まｒＴｃＪ）、ＴＣ ：　ＰＧＭＬ混合物）から死体の皮膚およびＴＣ：ＭＬ混合物を通る、リスリド 遊離基底の透過性を、以下の表２に示す。

表２ ＴＣ：ＰＧＫＬ　（１０：９０）　３．３９＋０．３６ＴＣ：ＰＧＫＬ　（２０ ：８０）　４．９４＋０．２３ＴＣ：ＰＧＭＬ　（５０：５０）　３．０４４− ０．４７ＴＣ：ＰＧＭＬ　（８０：２０）　０．８１＋０．１０ＴＣ０，２５＋ Ｏ，１５ ＴＣ：ＭＬ　（２０：８０）　３．１２＋Ｏ，０ＬＴＣ：ＭＬ　（５０：５０） 　１．６８＋Ｏ，１７ＴＣ：ＭＬ　（８０：２０）　１．ｌｌ＋０．０７ＭＬ　 ０．４７＋Ｏ，１５ これらの実験において最大のリスリド流量は、ＴＣとＰＧＭＬが２０：８０の比 率のとき得られた。リスリド流量は、ＴＣの％が２０％より増えると減少した。

これと同じ傾向がＴＣとＭＬとの組み合せについても見られた。ＰＧＭＬからの リスリドの流量はＭあるいはＴＣのみのときよりもはるかに大きい。

からのインビトロのリスリドの　゛ 積層組成物のプロトタイプの２つの型を、以下の方法により調製した。リスリド 遊離基底の２パーセントを媒体（１５％ＰＧＭＬあるいはＰＧＭＬ８０％を含む ２０％ＴＣ（８０：２０））とともに混合し、そして１０分間超音波処理した。

次にシリコン接着剤（シリコン＄２６７５、Ｄｏｔ　Ｃｏｒｎｉｎｇ）の適切な 量を、混合物に加えた。得られた薬剤／媒体／シリコン混合物を、−晩回転させ た。７５ミクロン厚の薬剤貯蔵体層を、この混合物をポリエステル剥離ライナー （３Ｍ　＃１０２２）の上に８ミルのナイフで積層して形成した。ポリマーマト リックスを７０℃のオーブンで２０分間加熱してポリマー中の溶剤を除去し、プ ロトタイプの第一の型を生産した。プロトタイプ組成物の第二の型は、この薬剤 ポリマーマトリックスを７５ミクロン厚の中間ポリイソブチレン層で積層し、次 にポリマーエラスト？−（ＰＢＡＸ　８１０．　Ｂｅｒｔｅｋ；ポリウレタン８ １０．３Ｍ）でポリイソブチレンをさらに積層して作成した。プロトタイプから のリスリド流量を、先に述べたように測定した。プロトタイプシステムを、ポリ エステル剥離ライナーから剥し、角膜層に薬剤接着層を接するようにして表皮の 上部に置いた。貯蔵層のボンド表面と角膜層との間の全面的接触を確実にするた めにゆるやかな圧力をかけた。

このプロトタイプを備える皮膚膜を、ドナーとレシーバ一部分との間に注意深く 乗せた。以下の表３にこれらの試験の結果をまとめた。

表３ （以″７：ｆ：１３） ＰＧＭＬとともに形成される１型のプロトタイプからのリスリド流量は、１．４ ６±０．０８　μｇ／ａｍ２／ｈｒであった。一方対応する２型のプロトタイプ からのリスリド流量は、１．１０±０．１８μｇ／ｃｍ”／ｈｒであった。ポリ インブチレン層およびポリマーエラストマーが薬剤貯蔵体上に積層されると流量 は低下した。これはＰＧＭＬの加えられた層への拡散に起因し得る。ＴＣおよび ＰＧＭＬで作られた１型デザインからのリスリドの流量は、１．３５±０．１２ μｇ／ｃｍ２／ｈｒ’であった。一方対応する２型のプロトタイプデザインから のりスリド流量は、１．７９±０．２８μｇ／ｃｍ２／ｈｒであった。これらの 結果は、媒体の組み合せが、ＰＧＭＬに見たように、加えられた層へ移動しなか ったことを示唆し、従ってこの２つのプロトタイプは、非常に類似していたこと が示唆される。

これらのデータに基づくと、ヒトの死体の皮膚を通るリスリドの一定した搬送率 が得られたことは明らかである。

経皮的な薬剤搬送素子の分野の当業者にとって自明であるような本発明を実施す るための上述の態様の改変は、以下の請求項の範囲内であると考えられる。例え ば、透過促進剤は、リスリドの投与前に皮膚に投与され得る。そのような連続的 な投与は上記に記載された同時投与と同等であり得る。

国際調査報告

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．皮膚の所望される場所を通して経皮的に個体にリスリドを投与するための積 層組成物であって、ａ）リスリドを実質的に透過しない支持層、ｂ）ポリマーキ ャリア中に溶解したリスリドを含む貯蔵層、および ｃ）該貯蔵層または付加的な層の中に含まれる透過促進剤であって、リスリドに 対する皮膚の透過性を高め、該組成物中のリスリドおよび促進剤の量が、治療学 的に効果的な量のリスリドが１時間に皮膚１ｃｍ２当り１μｇを越える割合で該 所望される皮膚の場所を通して持続する時間に渡って個体に投与され得るために 十分である、透過促進剤を含む、組成物。
2. ２．請求項１に記載の積層組成物であって、前記促進剤が、式、 ［ＣＨ３（ＣＨ２）ｍＣＯＯ］ｎＲ で表されるエステルであって、ここでｍは８から１６までの整数、ｎは１あるい は２、そしてＲは低級アルキルである；該エステルとジエチレングリコールモノ メチルあるいはモノエチルエーテルの混合物；または、メチルラウレートおよび ジエチレングリコールモノメチルあるいはモノエチルエーテルの混合物である、 組成物。
3. ３．請求項１に記載の積層組成物であって、前記促進剤がプロピレングリコール モノラウレート、またはジメチレングリコールモノエチルエーテルおよびプロピ レングリコールモノラウレートの混合物である、組成物。
4. ４．請求項３に記載の積層組成物であって、前記モノラウレートとエーテルの体 積比が約９０：１０と約５０：５０の範囲にある、組成物。
5. ５．請求項１に記載の積層組成物であって、前記ポリマーが圧感性接着剤であり 、そして貯蔵層の基底表面が皮膚領域に接着されるために利用される、組成物。
6. ６．請求項１に記載の積層組成物であって、前記リスリドが貯蔵層の１から１０ 重量％を構成し、そして促進剤が貯蔵層の２から２０重量％を含有する、組成物 。