JPH04505921A - 不妊症治療用医薬 - Google Patents
不妊症治療用医薬Info
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- JPH04505921A JPH04505921A JP2508617A JP50861790A JPH04505921A JP H04505921 A JPH04505921 A JP H04505921A JP 2508617 A JP2508617 A JP 2508617A JP 50861790 A JP50861790 A JP 50861790A JP H04505921 A JPH04505921 A JP H04505921A
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- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
不妊症の治療方法および該方法に使用するための薬剤本発明は、高等哺乳動物又
はヒトの不妊症の治療方法に関する。本発明は又、該方法で使用するための薬剤
に関する。
雌性の高等哺乳動物およびヒトは、多数の卵母細胞を有して誕生する。婦人に対
して、卵細胞の数は各卵巣中に約20o、oooである。誕生後、多くの卵細胞
は***以前に失われ、そして新たな卵細胞は形成されない。
卵母細胞は、上皮細胞、いわゆる顆粒層細胞の輪によって囲まれている。囲んで
いる顆粒層細胞を有する卵細胞は、小胞と呼ばれている。
高等哺乳動物およびヒトの卵巣の機能は、ゴナドトロピンと呼ばれている下垂体
の性ホルモンによって調節されている。
これらは小胞の成熟をもたらす小胞刺激ホルモン(FSH)および***をもたら
す黄体ホルモン(LH)を含む。
各月経周期の初めに、卵巣はFSHホルモンによって影響され、その結果多数の
小胞が成長し、顆粒層細胞の幾つかの層が形成され、そして小胞がまた周囲組織
から形成される細胞、腫細胞によって囲まれる。
徐々に、1個の小胞がリードをとり、残りが退化する。通常、この1個の小胞の
成熟は10日〜12日要する。また、顆粒層細胞の数は、小胞の成熟中に増加す
る。エストロゲンはこれらの細胞から形成され、従ってエストロゲンの分泌増加
は、小胞成熟の結果であり従ってその度合いである。
月経周期の中程、成熟小胞は脳下水垂体から放出されたLHの作用下で破壊し、
卵が排出される。***である。卵は腹腔へ出てそしてファロビアン管によって捕
捉され、この管を通って卵は子宮へ運ばれる。
卵を排出した小胞は、新たなホルモン産生耳管、黄体へ運ばれる。黄体は以後の
日数中に完全に発育しそしてエストロゲンと共にプロゲステロンを産生ずる。プ
ロゲステロンが黄黄体は、約12〜14日の限られた寿命を有する。次いで、黄
体は速やかに機能を終了し、そしてエストロゲンとプロゲステロンの血液含量は
急速に低下する。この低下は、子宮の内層の壊死をもたらし、そして***後通常
13日又14日目に月経が起こる。
下垂体によるFSHおよびLHの産生および放出は、性腺刺激ホルモン放出ホル
モン(GnRH)の放出により視床下部(下垂体の丁度上方の脳の一部)から部
分的に制御され更−に卵巣中でのエストロゲン産生に対するフィードバック機構
を介して部分的に制御される。
GnRHの放出および活性は、いわゆるネガティブフィードバック機構によって
修飾される。血液中でのエストロゲン産生増加並びに血液中でのエストロゲン濃
度増加は、小胞成熟と歩調を合わせて生起する。エストロゲン濃度の増加は、視
床下部からのGnRHおよび下垂体からのFSHおよびLHの分泌を損う(すな
わち、ネガテブ作用を有する)。対応して、ニステロゲン低濃度はGnRH分泌
を損わない。
婦人における不妊症の原因には、以下の事項が挙げられる:1)異常卵巣機能(
第1の卵巣不全)
2)視床下部の下垂体機能低下、すなわち下垂体不全、卵巣不全をもたらす(第
2の卵巣不全)
3)卵管不全(ゆ着、閉塞等)
4)エンドメトリオーシス(骨盤の腔内での他の部位で子宮をライニングする膜
物質の存在)
5)説明できない不妊症
ゴナドトロピンの注入が(生体内受精における)下垂体不全によってもたらされ
る不妊症の治療に用いられる。通常、***が無い場合、最初に、尿又は血漿中の
***前のエストロゲン濃度が検出されるまで、FSH活性を有する製剤、例えば
メントロフィンを毎日注入投与する。次いで絨毛膜のゴナドトロピンの注射薬を
1回又は2回投与し、これは***をもたらしそして黄体の形成および機能をもら
たす。
ゴナドトロピン製剤の使用は、不妊症の治療の定まった方法ではない。治療すべ
き婦人の約10〜15%はこの方法に応答しない。更に、該治療は相当の危険を
伴う。と言うのは、異常刺激が容易に生起し、これは大卵巣嚢胞、腹腔内の液体
もしくは血液蓄積および胸腔内の液体蓄積をもたらし得る。
更に多重妊娠(双子、三子、四子等)の危険がある。
W O88105662より、成長ホルモンが、卵巣機能を刺激するためのゴナ
ドトロピンに対する相乗作用を有することば公知である。従って、ゴナドトロピ
ンとヒト成長ホルモンの組合せは、不妊症の治療に有用である。しかし、例えば
多嚢胞卵巣(PCO)を有する婦人における不妊症の治療は、極めて困難である
。PCOを有しかつゴナドトロピンのみの治療にきわめて抵抗性を有する婦人は
、ゴナドトロピンと成長ホルモンの組合せによる生体内不妊症治療に応答するこ
とが実証されている。
PCOを有しかつ***誘発の治療に抵抗しない婦人に於ては、治療が極めて困難
である。十分であるが多すぎない刺激治療のバランスは極めて狭くかつ過剰刺激
の危険性が非常に高い。
最近、GnRH同族体およびゴナドトロピンの組合せが、PCOを有する婦人に
対する***誘発治療の新しい方法として紹介されている。
このような組合せは、生体内受精を受けるPCOを有する婦人に対し更に試験管
内受精(rVF)を受ける婦人に対する妊娠の意義ある可能性を改良するけれど
も、製剤は全体としては不妊症の問題を解決しない。と言うのは、妊娠を得るた
めの可能性のわずかな増大が得られるだけだからである。
本発明は、不妊症の治療を更にかつ決定的に改善するためになされたものである
。
以下の内容は公知である。すなわち、ブゼレインのようなGnRH同族体が成熟
したオーシチンの産生を抑制し、更に卵巣応答がゴナドトロピンで刺激され、そ
の結果多くの小胞成長(すなわち、試験管内受精において)が起こる(de Z
igler等、Fertility and 5terility、 48巻、
No、5. Nov、1987年、807〜810頁)。GnRHは同族体およ
びゴナドトロピンによる同種の治療は又単小胞の発育に対しても使用できる(す
なわち、生体内受精において)。
本発明は、特に試験管内受精(IVF)に対して用いられるように適合されてい
るが、生体内受精においても非常に適している。成功裏のIVFは多小胞発育(
過***)を要求する。生体内受精の成功は、唯一の小胞の発育−単小胞発育によ
る。今日まで、以下の内容が両種の治療に対して変化している。すなわち、卵巣
刺激がHMG又はFSHのみの使用で得られるか又は所望の目的の多小胞又は単
小胞発育が得られるようなバランスされた用量で双方の組合せの使用で得られる
。
ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)は、視床下部から分泌されゴナドトロ
ピンすなわち、小胞刺激ホルモン(FSH)および下垂体からの黄体ホルモン(
LH)の合成および放出を刺激する。ゴナドトロピンは次いで、卵巣を刺激しエ
ストロゲンおよび小胞成長を刺激する。
GnRH同族体の連続的投与は除感作し更にGnRHレセプタの数およびGnR
Hの拍動性分泌を減少させる。これはFSH,LHおよびエストロゲンの極めて
低い分泌(もし有るなら)(調節低下)を伴い低ゴナドトロピン性性機能低下症
の可逆的状態をもたらす。HMG、FSH又はFSHおよびhMGの組合せが、
多小胞成長の誘発(IVF)又は単小胞成長(生体内受精において)に対する調
節低下の時期に開始される。
しかし、多小胞成長又は過***および単小胞の発育は、量を増加したゴナドトロ
ピンの使用にか\わらず全での婦人において達成されていない。
本発明は、以下の驚くべき知見に基づいている。すなわち、ゴナドトロピンを用
いるIVF又は生体内不妊症に対する治療において、卵黄の応答がゴナドトロピ
ンを成長ホルモンと同様にGnRH同族体と同様に組合せた場合に著るしく増加
する。
このような方法で、IMFにおいて妊娠卵を得るための可能性の劇的増加が、G
nRH同族体およびゴナドトロピンの組合せ又はゴナドトロピンと成長ホルモン
の組合せのいずれかを用いた治療に比較して達成される。
生体内不妊症特にPCOを有する婦人に対し、卵巣感受性増大が、成長ホルモン
をGnRH同族体およびゴナドトロピンと組合せて与えられた場合に、GnRH
同族体およびゴナドトロピンとの組合せに比較して得られる。
卵巣感受性の増大に伴い、より小量のゴナドトロピンが単小胞発育に対し要求さ
れ、過剰刺激の危険性が減少し得る。
GnRH同族体アンタゴニスト又はGnRH同族体アゴニストのいずれかである
有用なGnRH同族体の例は、ブセレイン、トリプロレインおよびロイプロリド
アセテートである。
ゴナドトロピンは、天然に産生ずるヒト閉経期ゴナドトロピン(hMG)(尿か
ら回収、更に同量のFSHおよびLHを含有)、および/又はその個々の成分、
FSHおよびLHを別個に又は所望の組合せの形態で用いることができる。また
、生合成的に産生されたFSHおよびLHを別個に又は混合物中で使用すること
も可能である。
成分の投与は、静脈内、筋肉内又は皮下的投与でよい。各成分の所望の血液レベ
ルを確立する他の投与方法も本発明に含まれる。
本発明は又、GnRH同族体、成長ホルモン、およびゴナドトロピンの組合せを
含んでなる、高等動物又はヒトに於ける不妊症の治療用薬剤又はキットにも関す
る。
個体のヒトにおける多小胞発育を得るため、個体は好ましくは2〜40■のブセ
レイン、500〜20000IUゴナドトロピンおよび2〜160IU hGI
(で処理され、日用量の回数で投与される。最適量は、3〜20■のプセレイン
、1000〜12000IUのゴナドトロピンおよび12〜144IUのhGH
である。
成長ホルモンをGnRH同族体/ゴナドトロピン治療へ添加することは卵巣の応
答を著るしく増大するので、これらの結果は卵巣機能のバラタリン制御に影響す
る公知の内分泌作用を利用することによる卵巣゛機能の刺激に対する新たな方法
を提供する。助成された受精能の計画(胎芽転移によるIVF、CIFT、卵提
供等)に対する多小胞***の誘発に対するこれらの原理の応用は相当に可能性が
ある。
本発明に係るヒトの治療を以下の実施例に示す。
五−上
10人の患者を選んだ。全ての患者はGnRH同族体(プセレイン)およびIV
Fに対するゴナドトロピンによる治療の試みは1〜9回既に失敗しており、更に
全ての患者はこの治療に対しての応答は悪いものであった。
a)(成長ホルモンを与える前の)過去の予備的研究サイクル:GnRH同族体
同族体イセレイン周期の中央黄体層からの卵巣のダウンレギュレーションに対し
毎日注射した。卵巣がダウンレギュレートした時、すなわち低エストロゲンレベ
ルと10mm以上の小胞が認められない(超音波により測定)時、ゴナドトロピ
ン(すなわち、hMG)による治療を開始した。hMGの用量は、卵巣の応答に
従って個々に調節した。
3個以上の小胞が直径17[011以上(超音波により測定)となった時、ヒト
絨毛膜ゴナドトロピン(hcG)を投与した。
35時間後、卵母細胞を受精に対し回収し、次いで胚子(又は卵母細胞)を2〜
3日後に戻した(又はもしも卵母細胞を移す場合より速やかに)。
b ホルモン GHri算 −にしたGnRH5+ゴナドトロピン+GH:全て
の患者に、彼らの過去の予備的研究サイクルにおけると同様にブセレインおよび
hMGを同様に個々に調節された日用量で投与した。B−hGH注射(NORD
ITI?0PIN :ノルデトロビン(登録商標)をhMGと随伴して投与し、
更に該注射をhMGの投与の最初の日に開始した(すなわち、卵巣がダウンレギ
ュレートしたとき)。GHの全用量は144IUであり、12回の注射に対し毎
日121Uの投与であるか又は6回の注射に対し隔日に24TUの投与のいずれ
として与えられた。
持−来
GHとプセレイン/hMGを一緒にした治療に対して全体的に極めて好ましい卵
巣応答が得られた。
−14mm以上の小胞の数は、成長ホルモンを与えた場合、(OHなしの過去の
予備的研究サイクルにおいて)5.7から6.3に上昇した。これは、0.6倍
の小胞の増加又は10%の増加である。
一採取した卵母細胞(すなわち卵)の数は、GHを与えた場合、4.1個の卵か
ら7.2個の卵まで相当に増加した。これは3.1個の卵の増加(75%の増加
)である。
−置き代えられた胚子の数は、GHを与える前の1.3からGHを与えた2、4
に劇的に増加した。これは、1.1個の胚子の増加(85%の増加)である。
−最も重要:患者の過去の予備研究的治療において一人の患者も妊娠できなかっ
た。しかし、10人の患者の内6人(60%)が、GH−治療で妊娠した。
−必要なゴナドトロピンのアンプルの数は、GHを添加した場合周期当たり91
.8個のアンプルから周期当たり58゜8個のアンプルまで著るしく減少した、
これは、周期当たり33個のアンプル(35%)の減少である。
−治療に必要な日数は、GHを与えた場合19.6日から14.6日にすなわち
5日(25%)に減少した。
−上記に関し、表1参照
五−主
ホルモン+ゴナドトロピン GnRH5なしIVFの***誘発に対し、クロミツ
エン(hMGの作用を増加するために用いられた抗エストロゲン成分)およびh
MGによる治療に対し、以前に応答の悪い人(すなわち、1日当たり3個以上の
アンプルを必要とし、エストロゲン産生が減少しおよび/又は14mm以上の小
胞の数が減少した人)であった5人の患者全てを、hMGとB−hGHを組合せ
て1周期の間治療した。
この組合せによる治療の結果は、次の通りであった=1)17m以上の小胞の数
の増加は認められなかった。しかし、14〜16mmの小胞の数の増加は認めら
れた。
2)採取した卵の数は、GHなしの患者の過去の予備的研究サイクルにおいて5
人の患者全てにおいて0であったものと比較して、2人の患者において2個およ
び4個であった。
3)置き代えられた胚子の数は1個および3個であり、全ての5人の患者におけ
る過去の予備的研究サイクルにおいて代替は無かった。
4)5人の内1人の患者は、妊娠したが過去の予備的研究サイクルにおいては一
人も妊娠しなかった。
■−主
単小胞発育に対しGnRH同族体アゴニスト(Decapeptyl :デカペ
プチル(登録商標))およびHMGの組合せによる生体内受精を受けているPC
○を有する婦人を、デカペプチル(登録商標)およびhMGおよびB −h G
M (NORDITROPIN。
ノルジトロピン(登録商標))の組合せにより1周期の間治療した。
1日のGnRH西 デカペプチル ))およびゴナドトロピンの汁、 GHはな
い
デカペプチル(登録商標)を自然の又は誘発された月経の日に筋肉内注射した。
卵巣の機能を14日間接、次いで完全にダウンレギュレートする前、すなわちE
2レベルが2opg/IR1未満になり更に卵巣が静止性となるまで週に1回超
音波により追跡した。次いでhMG注入(筋肉内)を1日につき1〜2回アンプ
ル剤を用いて開始した。hMG刺激の6日から、hMGの用量をE2レベルに従
い5日毎に1日につき1アンプルを用い更に十分な卵巣応答が得られるまで個々
に調節した。この「有効日用量」を1〜3個の小胞の直径が17閣超となるまで
維持し、しかる後ヒト絨毛膜ゴナドトロピン(hCG)を筋肉内投与した。
ホルモン GHサイクル − にしたGnRH−およびゴナドトロピンおよびG
H
上記のようにデカペプチル(登録商標)およびhMG更にhMGと同じ開始日よ
り7日間毎日12IUのB−hGM(NORDITROPIN :ノルジトロピ
ン(登録商標))を患者に投与した(im、m)。
桔ヨユ展
一必要とされるゴナドトロピンのアンプル数は、GHを添加したとき、1サイク
ルにつき45個のアンプルから1サイクルにつき34個のアンプルまで減少した
。これは、1サイクルにつき11個のアンプルの減少(24%減少)である。
−hMGによる治療日数は、GHを添加すると22日から18日に減少した。こ
れは4日の減少(18%)である。
−婦人はGHなしの治療サイクル中では***したが、妊娠しなかった。GHサイ
クルでは婦人は***し更に妊娠した。
IVFを受ける患者においてGnRH同族体およびゴナドトロピンでの治療に成
長ホルモンを添加することは著るしく有効であることが判明した。
より多くの数の小胞が発育した;採取した卵の数および置き代えられた胚子の数
は相当に増加し、更に最も重要な点は、妊娠割合が最も著るしく増加したことで
ある。
1人の患者もブセレインおよびゴナドトロピンを用いた以前の周期に於ては妊娠
しなかった。しかし、10人の患者の内6人が組合せに成長ホルモン/グセリン
/ゴナドトロピン治療により妊娠した。
また、ゴナドトロピンの必要用量は著るしく減少し、更にゴナドトロピンによる
治療に長さである、14.6日の周期の小胞の層の長さ、生理的小胞層の長さに
似ており、従って成長ホルモンは周期の長さに対し極めて有利な効果を有する。
B−hGHを、GnRH同族体なしでhMGと共に投与した場合、改善された卵
巣応答が得られた。しかし、hMGおよびB−hGHによる刺激前に卵巣のダウ
ン−レギュレーションに対しGnRH同族体の添加は、多小胞発育および妊娠率
の著るしい改善を伴い高度にかつ極めて著るしく卵巣応答を改良した。GnRH
同族体+B−hGH+hMGの組合わせは、卵巣の感作に対し極めて好ましい。
又ム生体古受葺
PCOを有しかつ生体内受精を受ける患者において、GnRH同族体およびゴナ
ドトロピンを用いた治療に成長ホルモンを添加することは、卵巣を感作させるこ
とが証明された。
HMGを用いたより少ない刺激が要求された。すなわちHMGのより少ないアン
プルと期間のより短かさが要求された。
これはPCOを有しかつHMGによる生体内受精を受けている患者に於てゴナド
トロピンおよびGnRH同族体による治療に対し成長ホルモンの添加は、卵巣を
刺激することが判明した。HMGによるより少ない刺激、すなわちHMGのより
少ないアンプルが必要とされ更により少ない期間が必要とされた。このことはP
COに於て大きな問題である過剰刺激の危険性を減少する。患者は、GnRH同
族体−HMG−GH治療の組合せにより妊娠したが、このような妊娠は従来の周
期では起らなかったのである。
国際調査報告
1111・「0畠り喝11暑−^帥11C峰−N、、PCT/を縛(90/口O
133llllerwj1mN Am1cmM M& PCTΔIK 9010
0133国際調査報告
Claims (11)
- 1.哺乳動物又はヒトに於ける不妊娠の治療方法であって、不妊娠の個体をゴナ ドトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン同族体(GnRH同族体)および成長 ホルモンの組合わせでもって処置することを含んでなり、成分を別々に又は同時 に用いる前記方法。
- 2.GnRH同族体が、プセレイン、トリプトレインおよびロイプロイドアセテ ートから成る群から選ばれる、請求の範囲第1項記載の方法。
- 3.個体をGnRH同族体、ゴナドトロピンおよびヒト成長ホルモンの注射で処 置する、請求の範囲第1項又は第2項記載の方法。
- 4.全治療に対する注入用量は、3〜20mgのGnRH同族体、1000〜1 2000IUのゴナドトロピンおよび2〜160IUのhGHを含んでなる、請 求の範囲第3項記載の方法。
- 5.全治療に対する注入用量が、3〜20mgのGnRH同族体、1000〜1 200IUのゴナドトロピンおよび12〜144IUのhGHを含んでなる、請 求の範囲第4項記載の方法。
- 6.IVFに委ねられているヒト個体において多小胞の発育に対して用いられる 、請求の範囲第4項又は第5項記載の方法。
- 7.生体内受精に委ねられているヒト個体において単小胞の発育に対して用いら れる、請求の範囲第4項又は第5項記載の方法。
- 8.GnRH同族体、ゴナドトロピンおよび成長ホルモンの組合せを含んでなる 、請求の範囲第1〜7項のいずれかに記載の方法において用いるための薬剤。
- 9.プセレイン、ゴナドトロピンおよびヒト成長ホルモンの単一用量を含有する 注入可能製剤を含んでなる、請求の範囲第8項記載の薬剤。
- 10.GnRH同族体、ゴナドトロピンおよびhGHの単一用量を別個の製剤で 又は2種もしくは全ての3種の成分の組合せて含んでなるキット。
- 11.GnRH同族体、ゴナドトロピンおよびhGHの注入可能単一用量を別個 の製剤で又は2種もしくは全ての3種の成分の組合せで含んでなるキット。
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