JPH04503667A - 抗アレルギー剤としてのマクロラクトンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗アレルギー剤としてのマクロラクトンの使用本発明はアレルギー性および炎症 性疾患の苦痛の治療、特に例えば、抗原により誘発された末梢ヒト白血球の脱顆 粒のような前炎症作用性白血球の活性化の阻止への一般式Ｉ （式中、Ｒ１は水素原子またはＣ，−Ｃ，−アルキル基であり、Ｒ２は水素原子 、ヒドロキシル基またはアセトキシ基てあり・、Ｒ５およびＲ４はそれぞれ相互 に独立して水素原子、ヒドロキシル基またはアセトキシ基であるかまたは一緒に なって酸素原子であり、そして−・＝はシスまたはトランス配置炭素中心を表わ す）を有するマクロラクトンの使用に関する。

一般式Ｉにより包含される化合物のすべてが知られており記載されているかまた は既知化合物から同様の方法で調製できる。

従ってタラドスボリド（ｃｌａｄｏｓｐｏｌｉｄｅ）　ＡおよびＢがクラドスポ リウム・クラドスポリオイデス（Ｃ１ａｄｏ−ｓｐｏｒｉｕｍ　ｃｌａｄｏｓｐ ｏｒｉｏｉｄｅｓ）から単離された（Ａ、　ＨＩＲＯＴＡら、Ａｇｒｉｃ、　Ｂ ｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　４９　（（１９８５）　７３１）　、３個の非対称中 心の絶対立体化学は関係するＮＭＲ法およびＸ線構造分析により決定した（Ｈ， 旧ＲＯＴＡら、Ｂｕｌｌ。

リドＡの全合成は最近記載された（Ｋ、　ＭＯＲＩら、ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ、 　Ｃｈｅｍｉｅ、　（（１９８７）　８６３）。

クラドスボリドＡおよびＢのジアセテートはピリジン中無水酢酸を用いてアセチ ル化することにより、それ自体知られた方法で得られる。

パラロリド（Ｐａｔｕｌｏｌｉｄｅ）　ＡＳＢおよびＣはペニシリウム・ウルチ ケ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｕｍ　ｕｒｔｉｃａｅ）突然変異体Ｓ　１１　（ＡＴＣＣ ４８１６５）またはＳ　１１．Ｒ５９（ＩＦＯ３１７２５）から単離された（Ｄ 、　ＲＯＤＰＨＡＹＡら、Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　３９（＋９８６） 　６２９　；　Ｊ、　５ＥＫＩＧ［ＪＣＨＩら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ ｔｔｅｒｓ。

２６、　（（＋９８５）　２３４１）。

これら化合物の生合成は最近解明された（Ｄ、　ＲＯＤＰＨＡＹＡら、Ｊ、　Ａ ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、４１　（（１９８８）　１６４９）。

全合成も同様に最近記載された（Ｋ、　ＭＯＲＩら、ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ、Ｃ ｈｅｍ、（（１９８８）　１３）。

請求の範囲第２項記載のマクロラクトンのこれまで知られている生物学的活性は 以下の範囲に限定されている： クラドスボリドＡはレタス胚種（Ｌａｃｔｕｃａ　５ａｔｉｖａ）の根の生長に 弱い阻害作用を有するが、一方りラドスボリドＢは同じ試験システムで促進作用 する（Ａ、　ＨＩＲＯＴＡら、Ａｇｒｉｃ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　４９ 　（（１９８５）　７３１）　、クラドスボリドＡおよびＢの水素添加生成物も 同様に記載された。これらは前記した意味での生物学的活性を何ら有しない（Ａ 、　ＨＩＲＯＴＡら、Ａｇｒｉｃ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　４９（（１９ ８５）　７３１）。

パラロリドＡ、ＢおよびＣは弱い制カビおよび抗菌作用物質として、しかしまた 植物生長阻害物質としても記載された（Ｄ、　ＲＯＤＰＨＡＹＡら、Ｊ、　Ａｎ ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　３９（１９８６）　６２９　；　ＪＰ−２２２１９２， ４，１０，１９８５，Ｔａｋｅｄａ　ＣｈｅｍｉｃａｌＥＮＤ、　Ｋ、に、）。

今、驚くべきことに、簡単なインビトロスクリーニング系において、本発明化合 物が白血球が活性化してメジエータ−を放出するのを阻止し、そしてその上痙牽 抑制、抗アレルギー活性をも有することが見出され得た。この作用は抗アレルギ ー剤の試験法、すなわち受動感作されたモルモットの肺尖質ストリップの抗原に より惹起された収縮、において確認された。

それゆえ本発明の目的はアレルギー疾患を治療するための一般式 （式中、Ｒ１は水素原子またはＣｌ−Ｃ４−アルキル基であり、Ｒ２は水素原子 、ヒドロキシル基またはアセトキシ基であり、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ相互に 独立して水素原子、ヒドロキシル基またはアセトキシ基であるかまたは一緒にな って酸素原子であり、そして−・＝はシスまたはトランス配置炭素中心を表わす ）を有するマクロラクトンの使用にある。

ここでＣ，−Ｃ，−アルキルとはメチル、エチル、プロピルまたはブチル基、好 ましくはメチル基を意味する。

特に好ましいのは、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３が水素でありそしてＲ１およびＲ ４が一緒になって酸素原子を表わす化合物である。二重結合はシスまたはトラン ス置換を有する。

抗アレルギー作用を検出するには、Ｒ，Ｐ、　ＳｉｒａｇａｎｉａｎおよびＷ、 Ａ、　Ｈｏｏｋ　（Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏ ｇｙ。

２版、１９８０．　Ｈｅｒａｕｓｇ、　Ｎ、Ｒ，Ｒｏｓｅ　ｕｎｄ　Ｈ，Ｆｒｉ ｅｄｍａｎ。

Ａｍ、　Ｓｏｃ、　ｆｏｒ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、　８０８〜８２１頁） の方法のさらなる開発に従い、抗【ｇＢ抗体により誘導されたヒト末梢白血球か らのプロテイナーゼ放出の阻害（Ｗｉ　ｌ−ｈｅｌｍｓ　ら、　Ｘ［Ｌ　Ｃｏｎ ｇｒｅｓｓ　Ｅｕｒｏｐ、Ａｃａｄ、ＡｌｌｅｒｇｏｌｏｇｙＣｌｉｎ、［ｍｍ ｕｎｏｌｏｇｙ、　Ｒａｍ、　５ｅｐｔ、　２５．−３０．、　１９８３ならび にＤＥ−ＡＩ−３４４６７１４）または同様な方法でのヒスタミン放出の阻害が 用いられた。

単離されたヒト白血球では、抗［ｇＥ抗体を用いる刺激によりプロテイナーゼの 放出が惹き起こされる（［ｇＥに媒介された好塩基性顆粒球からのメジエータ− 放出）。

基質添加（ｃｈｒｏｍｏｚｙｍｅ　ＴＨ）および測光測定により、検体上阻害剤 添加の色の強度を比較することてこの放出反応の強度が測定される。

細胞材料： バフイー（ＢｕｆｆＹ）コート細胞＝保存血からの濃縮細胞浮遊液 下記表Ｉには、抗１ｇＢにより誘導された末梢ヒト白血球からのヒスタミンおよ びプロテイナーゼ放出の阻害値が示される。比較物質として既知脱顆粒阻害剤で あるテオフィリンが用いられた。

（装置以下余白） 表■ 杓Ｒ＋＝・・ｕ＋１ｌｌｌ　ＣＨＩ Ｒ２＝　＝ｕｕｌｌｌｌｌ　ＯＡｃ Ｒ，＝・明ｎ１ｌｌＯＡｃ Ｒ４＝　−１ 抗アレルギー作用のもう一つの検出としては、受動゛感作されたモルモットの肺 実質ストリップの、抗原により惹起された収縮の阻止がインビトロで検べられた 。

受動感作されたモルモット肺実質ストリップの、抗原により惹起された収縮のイ ンビトロ阻止（臓器基）本発明よる化合物をインビトロ調査するために、以下に 記載されるように受動感作モルモットの肺実質ストリップでの抗原により惹起さ れた収縮の阻止を測定した。

Ｐｉｒｂｒｉｇｈｔ白モルモットの首に打撃を加えることにより失神させ、放血 させた。肺をそのままクレブス緩衝液、ｐＨ７，４、を用いて実質的に血液がな くなるまで洗った。

続いて肺を摘出し、ストリップに切断（約２０×４×４　ｍｍ）そしてストリッ プを相同の抗オバルブミン抗血清の１＝５０希釈物を用いて室温で１時間受動感 作させ次にクレブス緩衝液で１回洗った。

この抗血清はＤＡＶＩＥＳ　Ｇ、Ｅ、、　Ｔ、Ｐ、　Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ　（Ｑ ｕａｎ−ｔｉｔａｔｉｖｅ　５ｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ　 ｉｎ　ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇｓｐａｓｓｉｖｅｌｙ　５ｅｎｓｉｔｉｚｅｄ　ｗ ｉｔｈ　ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　：１ｎｔｅｒ、　Ａｒｃｈ 、　４１．６４８−６５４　（１９７り）に従い、完全フロインドアジュバント を添加したオバルブミン（２回結晶化）の注射を反復することにより予め同系モ ルモットで生成させた。

この抗血清はその使用まで一１８°Ｃで未希釈のまま貯蔵した。

次に肺ストリップを等長測定レコーダー上１．２ｇのプレストレスをつけて１０ ｍ１水浴中にそれぞれ吊した。

次に水浴をクレブス緩衝液で満たし、３７°Ｃで０□（９５％）およびＣ０２（ ５％）を継続的に通気した。

肺ストリップの収縮は増幅器を介して記録紙上に記録された。

３０分の馴化期をおいたのち臓器片の反応性を識別するためにヒスタミン対照痙 彎を生成させ、洗浄し、次に試験物質を３７°Ｃでブレインキュベートし、然る 後オバルブミンに起因する収縮を惹起させた。

本発明による化合物の阻害作用は「未処理対照収縮」に対する「試験物質を有す る検体」の収縮幅の減少％として表わした。

結果を表■に示す。

（装置以下余白） 表■ （臓器浴） ｎ＝実験数　Ｒ＝弛緩 本発明により使用される一般式Ｉを有する化合物は慣用の、特に抗アレルギー剤 に好適な医薬組成物および投与形態、例えば錠剤、被覆錠、坐薬、注射溶液、シ ロップ、吸入スプレー等として使用できる。これら薬剤は活性物質を好ましくは 慣用の製剤担体および希釈剤と一緒に、場合により例えば他の抗アレルギー剤の ような他の活性物質または例えば気管支弛緩剤、抗コリン作動剤、β−刺激剤、 粘液破壊剤、抗炎症および解熱作用剤、ビタミン等のようなアレルギー治療に適 する他の活性物質とも組合せて含有する。−日の投与量は特に疾患の性質および 重さにより決まる。成人では大抵活性物質０．０ｉ〜１００ｍｇ、好ましくは０ ．１〜１０ｍｇである。

実施例 ジアセチルクラドスボリドＡ ３０ｍｇ　（０，２２ミリモル）のクラドスボリドＡをピリジン１ｍｌ中２２５ ｍｇ　（２，２ミリモル）の無水酢酸と室温で１６時間攪拌する。標準的処理お よびシリカゲルでのクロマトグラフィー後に５９ｍｇのクロマトグラフィー上純 粋な標題化合物が単離される。ヘキサンから再結晶。

融点７４°Ｃ０ Ｒｆ　（シリカゲル、（Ｊ（Ｃ１ｓ／ＭｅＯＨ＝　９　＋　１　）　：　０．３ ４、クラドスボリドＡ；０．６８、ジアセチルクラドスボリドＡ補正書の翻訳文 提出書 （特許法　第１８４条の８） 平成　３年　８月２２日

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．アレルギー性および炎症性疾患を治療するための一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ４−アルキル基であり、Ｒ２は水素原子 、ヒドロキシル基またはアセトキシ基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ相互に 独立して水素原子、ヒドロキシル基またはアセトキシ基であるかまたは一緒にな って酸素原子であり、そして−・＝はシスまたはトランス配置炭素中心を表わす ）を有するマクロラクトンの使用。
2. ２．マクロラクトンが ▲数式、化学式、表等があります▼クラドスポリドＡ▲数式、化学式、表等があ ります▼クラドスポリドＢ▲数式、化学式、表等があります▼バツロリドＡおよ び▲数式、化学式、表等があります▼バツロリドＢからなる群から選択されるこ とを特徴とする請求項１記載の使用。
3. ３．前炎症作用性白血球の活性化の阻害がもたらされることを特徴とする請求項 １および２記載の使用。
4. ４．アレルギー性疾患が抗原により誘導された末梢ヒト白血球の脱顆粒によりも たらされるものであることを特徴とする請求項１、２および３記載の使用。
5. ５．請求項１または２記載の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求 項１および２記載の意味を有する）を含有する、特にアレルギーの治療のための 医薬組成物。