JPH04503509A - ピリミド―ピリミジンリポキシゲナーゼ阻害化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリミド−ピリミジンリポキシゲナーゼ阻害化合物技術分野 本発明は、リポキシゲナーゼ酵素を阻害する化合物に関する。

また、本発明はりポキシゲナーゼ酵素の阻害治療を必要とするヒト及び動物宿主 における該酵素の阻害方法に関する。

リボキンゲナーゼは、アラキドン酸の酸化反応を促進する酵素の一種である。５ −リポキシゲナーゼ酵素は、アラキドン酸を５−ヒドロパーオキシエイコサテト ラエン酸Ｃ３−ＨＰＥＴＥ）に変える。これは、５−ヒドロキシエイコサテトラ エン酸（５−ＨＥＴＥ）及び重要な媒介物質であるロイコトリエン（ＬＴｓ）を 生成する代謝経路の第１段階である。同様に１２−及び１５−リポキシゲナーゼ は、アラキドン酸をそれぞれ１２−及び１５−１（ＦＥＴＨに変える。１２−　 ＨＰＥＴＥを生化学的に還元すると１２−１（ＥＴＥとなり、一方１５−　ＨＰ ＥＴＥは、リボキシンとして公知の一種の生物学的物質の前駆物質である。

種々の生物学上の結果はアラキドン酸のりポキシゲナーゼ代謝によるこれらの生 成物と関連があり、種々の病状における媒介物質と関係がある。例えば、ＬＴｓ Ｃ４及びＤ４はロマＮｅｏでヒト気道収縮訪に効力があり、ぜん息でない有志の 人にこれらの物質を噴霧投与すると気管支収縮を誘発する。

ＥＴＥ４及び５−ｆｔＥＴＥは多形核白血球のような炎症細胞に対する走化因子 としての効力がある。またこれらは慢性関節リウマチの患者の関節液にも見出さ れた。ＬＴｓの生物活性はＬ＊ｖｉｓ及びＡ＊ｓｌｉｍ（＋、Ｃ１１ａｉｃｘｌ 　１ａｔｅｓ＋、　７３．０！、１９Ｎ）及びＳｉｒｏｉｇ　（Ａｄｖ。

Ｌｉｐｉｄ　Ｒｓ＋、　２１．７８．１９８５）によって記載されている。

このように、リポキシゲナーゼ酵素は、ぜん息、アレルギー、関節炎、乾癖及び 炎症の媒介物質の生合成に重要な約割を果している。これらの酵素を破壊すると 、上記病状に伴う生化学経路が妨害される。

技術背景 リポキシゲナーゼ酵素の阻害剤である比較的少数の化合物がが従来技術によって 公知である。従来技術で公知のりポキシゲナーゼ阻害剤の中には：　ＡＡ−８６ １、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、Ｔ！ＩＯ等、米国特許４，３９３，０７５　 、１９８３年７月１２日発行に記載：ビラゾロピリジン、５−リポキシゲナーゼ 阻害剤、１＋ｔｋＩ１ロ等、ヨー０７パ特許出願Ｓ、　１１．１２１．８０６　 、１９８４年１０月１７日公告に記載；アラキトニルヒト国キサム酸、５−リポ キシゲナーゼ阻害剤、ε、　Ｊ、　ＣｏｒＢ等、　Ｊ、Ａｇ＋、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ ｃ、＋０６．１５０３（１９８４＞及びＰ、　ＨｏＮｅｌｓｏｎ等、ヨーロッパ 特許出願Ｓ、Ｉ１．１０４，４６８　、１９８４年４月４日公告に記載、　ＢＷ ７５５Ｃ，５−及びＩ２−リポキシゲナーゼの阻害剤、Ｒ＋ｄｍ＊ｒｋ等、　Ｆ Ｅ！Ｉｓ　Ｌｓｌｆ、、ｆｌｌｌ、２１３（１９８１１）に記載；ノルジヒドロ −グアヤレチン酸（Ｈｔ＋ｉＩ＋５ｌｉｃ　！ｃｉｄ）、５−及び１５−リポキ シゲナーゼの阻害剤、Ｍｏ＋＋ｉｓ等、　ＰＩＯ１目１！１ｎｄｊ＋＋ｓ。

＋９．　（＋９８０）　ニ２載、　ＩＩＥＶ−５９１１１，５−リポキシゲナー ゼ阻害剤、Ｃｏｕｌｌ＋、ＭｅｔｌｉａＨＡｂ＋ｌ目ｃｌ　７０．　Ｐｒｏ１ｘ ｇ１ｅｄｉ＋＋＋　ｗａｄＬ！箇ｋｏｌ＋目ｌ１ｅＩ、けて記載；キノリンＮ− オキシド、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、Ｈｓ＋ｈｉ＋ｕｍｏ等、ヨーロッパ特 許出願Ｓ、Ｎ１２１１．３７４　、１９８４年１２月１９日公告に記載；及びベ ノキサプロフエン、１．Ｗ＊１ｋｅｉ、Ｐｈ＆＋ｉ、Ｐｈ＊＋ｍ＊ｃｏ１．、　 ３１−、７７８（１９７９）に記載がある。

ある種のピリミドピリミジン化合物は生物活性があることが知られている。例え ば、ジェタノ−ル、２．６−ビス−（ジェタノールアミノ）−４，８−ジピベリ ジノピリミド［５，４−ｄｌピリミジンは冠状血管拡張剤（英国特許第８０７． ８２６１であり、５−リポキシゲナーゼの阻害剤であると報告されている（　Ｐ 、　Ｒ。

Ｙｏｕｒ、　Ｒ，Ｄ、　ＤｌｅｒｌＧ、　Ｗ、　Ｃｚ目ｓｔ、Ｆ！ｄ＠ｒＮｉｏ ＬＩＰｒｏｃｅｅｄｉａｌｓ　４４（４）　：９Ｇ４．１９８５）。同様の化合 物は特開昭５２−５９１９０　、特開昭５２−５９１９１　（１９７７）に報告 されており；２，６−ビス−（ジェタノールアミノ）−４−ピペリジノビリミド ［５，４−ｄｌ　ピリミジンがラットの癌細胞の生長を阻害することが示され（ 独・０ｆｆＩｎ。

２９３１．５７３）　；また２、６−ビス−（２−ヒドロキシエチル−２−メト キシエチルアミノ）−４，８−ビス−（ジエチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ ｌ　ピリミジンが昇圧剤であることが報告されている（Ｄ＋＋Ｂｓ　ｏｌ　ｔｈ ｅ　Ｆａ＋ａｒｅ、８．Ｉｆ１２３，１９８３）発明の概要 本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素の阻害剤として予期しない活性を有し 、ロイコトリエンＢ、Ｃ，Ｄ４及びＥ４の生合成を減少させる。本発明の化合物 及びそれを含有する組成物は、ロイコトリエンＢ　、Ｃ、Ｄ　及びＥ４に伴う哺 乳動物の病状を治療するのに有用である。

本発明の新規な化合物は次の式Ｉ： ｃ式中、ＡはＮＲＲ及びＮ　（ＯＲ６）Ｒ２から選択され；Ｂ及びＣはＡがＮ（ ＯＲ）Ｒ２の場合には塩素であり又は独立してＮＨＲ３及びＮ’Ｒ４Ｒ５（Ｒ１ 、Ｒ２，Ｒｓ　、Ｒ４及びＲ５は独立してアルキル、シクロアルキル及びアルキ ルアリールからなる群から選択され、その各々は非置換でも、またヒドロキシ、 ＯＲ，ＮＲＲ，０ＣＯＲ，０ＣＯＮＲＲ，ＮＲＣＯＲ及びＮＲＣＯＮＲＲからな る群から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここ でＲは水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ及びヒドロキ シからなる群から選択され、或はＲとＲもしくはＲ４とＲは共にヘテロアリール 基を形成していてもよい）、Ｒ６は水素、アルキル、アルキルアリール及びトリ アルキルシリルからなる群から選択される一員であり、Ａ、Ｂ及びＣが同一でな い場合には、Ａはピペリジノ、エタノールアミノ、ジェタノールアミノ、エチル プロピルアミノ、エチルブチルアミノ又はＮ（Ｃ）Ｉ　）ＣＨＣＨ２０Ｈではあ り得ず、Ｂ及びＣはジエタノールアミノ又は Ｎ　（ＣＨＣＨ０Ｈ）ＣＨＣＨＯＣＨ３ではあり得ない、またＡがＮＲ１Ｒ２で Ｒ１及びＲ２がアルキルである場合には、それらは異なるものでなければならな い］で表わされる化合物及び医薬上許容し得るそれらの塩である。

また、本発明は医薬組成物及びリポキシゲナーゼ酵素及びその関連する疾病を阻 害する方法に関し、このような治療の必要な哺乳動物、好ましくはヒトに、次の 一般式１１：［式中、ＡはＮＲＲ及びＮ　（ＯＲ６）Ｒ，から選択サレ；Ｂ及び ＣはＡがＮ　（ＯＲａ　）　Ｒ２の場合には塩素であり又は独立してＮＨＲ３及 びＮＲ４Ｒ５（Ｒｔ　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びルからなる群から選択され、その 各々は非置換でも、またヒドロキシ、ＯＲ，ＮＲＲ，０ＣＯＲ，０ＣＯＮＲＲ， ＮＲＣＯＲ及びＮＲＣＯＮＲＲからなる群から選択される１もしくはそれ以上の 置換基で置換されていてもよ（、ここでＲは水素、アルキル、アリール、アルキ ルアリール、アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択され、或はＲとＲ２ もしくはＲ４とＲは共にヘテロアリール基を形成していてもよい）、Ｒ６は水素 、アルキル、アルキルアリール及びトリアルキルシリルからなる群から選択され る一員である］ で表わされる化合物及びそれらの医薬上許容し得る塩を投与することからなるも のである。

好ましい具体例の詳細な記述 本発明の化合物はりポキシゲナーゼ酵素の阻害剤として予期しない活性を有し、 ロイコトリエンＢ　、Ｃ、Ｄ　及びＲ４の生合成を減少させる。本発明の化合物 及びこれらの化合物を含有する組成物は、ロイコトリエンＢ４．Ｃ４，Ｒ４及び Ｒ４に伴う哺乳動物の病状の治療に対して有用である。

本発明の化合物は、次の一般式■： ［式中、ＡはＮＲＲ及びＮ（ＯＲ６）Ｒ２から選択され；Ｂ及びＣはＡがＮ　（ ＯＲ６）Ｒ，、の場合には塩素であり又は独立してＮＨＲ及びＮＲ４Ｒ５（Ｒ， 、曇２．Ｒ３’　Ｒ４及びＲ５は独立してアルキル、シクロアルキル及びアルキ ルアリールからなる群から選択され、その各々は非置換でも、またヒドロキシ、 ＯＲ，ＮＲＲ，０ＣＯＲ，０ＣＯＮＲＲ，ＮＲＣＯＲ及びＮＲＣＯＮＲＲからな る群から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここ でＲは水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ及びヒドロキ シからなる群から選択され、或はＲとＲもしくはＲ４とＲは共にヘテロアリール 基を形成していてもよい）、Ｒ６は水素、アルキル、アルキルアリール及びトリ アルキルシリルからなる群から選択される一員であり；Ａ、Ｂ及びＣが同一でな い場合には、Ａはピペリジノ、エタノールアミノ、ジェタノールアミノ、エチル プロピルアミノ、エチルブチルアミノ又はＮ（ＣＨ）ＣＨ２ＣＨ２０Ｈではあり 得ず、Ｂ及びＣはジエタノールアミノ又は Ｎ　（ＣＨＣＨ０Ｈ）ＣＨＣＨＯＣＨ３ではあり得ない、で表わされる化合物及 び医薬上許容し得るそれらの塩である。

また、本発明は、医薬組成物及びリポキシゲナーゼ酵素及びその関連した疾病を 阻害する方法に関するものであり、このような治療の必要な哺乳動物、好ましく はヒトに、次の一般式１に［式中、ＡはＮＲＲ及びＮ　（ＯＲ６）Ｒ２から選択 され；Ｂ及びＣはＡがＮ　（ＯＲ６）Ｒ２の場合には塩素であり又は独立してＮ ＨＲ及びＮＲ４Ｒ５（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は独立してアルキル、シ クロアルキル及びアルキルアリールからなる群から選択され、その各々は非置換 でも、またヒドロキシ、ＯＲ，ＮＲＲ，０ＣＯＲ，０ＣＯＮＲＲ，ＮＲＣＯＲ及 びＮＲＣＯＮＲＲからなる群から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換 されていてもよく、ここでＲは水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、 アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択され、或はＲとＲもしくはＲ４と Ｒは共にヘテロアリール基を形成していてもよい）、Ｒ６は水素、アルキル、ア ルキルアリール及びトリアルキルシリルからなる群から選択される一員である］ で表わされる化合物及び医薬上許容し得るそれらの塩を投与することからなるも のである。

ここで使用した“アルキル°という用語は、上記に限定したように任意に置換さ れていてもよい炭素原子１〜１２を有する直鎖及び分子鎖の基を指示するもので ある。このような基の代表的なものには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ プロピル、ｎ−ブチル、５ｅｅ−ブチル、イソブチル、【ｅ目−ブチル等がある 。

ここで使用した°アルコキシ”という用語は、任意に置換されていてもよい炭素 原子１〜１２を有する直鎖及び分子鎖酸素エーテル基を指示するものである。こ のような基の代表的なものには、メトキン、エトキシ、インプロポキシ、ｎ−ブ トキシ、５ｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅ目−ブトキシ等がある。

ここで使用した“アリール”及び“ヘテロアリール”という用語は、環系にＯ， Ｎ又はＳのような１又はそれ以上のへテロ原子を含有していてもよく、また、上 記に限定したように任意に置換されていてもよい縮合又は非縮合芳香環系の単環 又は多環の炭化水素基を指示するものである。このような基の代表的なものには 、フェニル、ナフチル、ビフェニル、トリフェニル、ピリジル、ピロリル、ピリ ミジル、フリル、チェニル、インドリル、ピラジニル、イソキノリル、チオフェ ニル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾリル、カ ルバゾリル等がある。アリール基はまた、アルキル、アルケニル及びアルコキシ 基が結合されていてもよい。

ここで使用する“シクロアルキル“という用語は、上記で限定したように任意に 置換されていてもよい炭素原子３〜８を存する飽和及び不飽和の環式又は二環式 の基を指示するものである。このような基の代表的なものにはシクロプロピル、 シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、２−クロロシ クロヘキシル等がある。

ここで使用する“ハロ”及び“ハロゲン°という用語は、フッ素、塩素、臭素及 びヨウ素の元素から誘導される基を指示するものである。

“医薬上許容し得る塩°という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機又 は有機の酸の付加塩及びアルカリ又はアルカリ土類金属塩を指示するものである 。これらの塩は、化合物を単離精製する際に同時に、又は遊離の塩基と適宜の有 機又は無機の酸との反応により別途生成し得る。代表的な塩には、塩化水素酸塩 、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、酢酸ステアリン酸塩、ラウリン酸 塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、ｐ−１−ルエンスルホン酸塩、クエ ン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（ ａｓｐｈｆｈ７１ｇｆｃ）、メタンスルホン陵虐、グルコヘプトン酸塩、ラクト ビオン酸塩、ラウリル硫酸塩等が包含される。代表的なアルカリ又はアルカリ土 類金属塩には、ナトリウム、カルシウム、カリウム及びマグネシウム塩等が包含 される。環生成に適用されるアミノ基の数により、本発明の塩は全窒素塩（ｐｅ ｒ−Ｎ−３１０Ｓ）になり得ることは当該技術者には自明のことである。

本発明の成る種の化合物には、光学活性形態が存在する。Ｒ及びＳ異性体及びラ セミ混合物を包含するそれらの混合物は、シス及びトランス混合物と同様に本発 明の意図するところである。更に不斉炭素原子はアルキル基のような置換基にも 存在し得る。このような異性体及びその混合物はすべて、本発明に包含されるも のである。

本発明は、式■及び式１１で表される化合物の１種又はそれ以上を、無毒性の医 薬上許容し得る担体、アジュバント又は賦形剤（本明細書中ではこれらをまとめ て「担体」と称する）の１種又はそれ以上とともに処方し、非経口注射用、固体 又は液体の経口投与用、直腸投与用等として用いる組成物をも包含するものであ る。

組成物は、経口的に、直腸に、非経口的に（静脈に、筋肉内にもしくは皮下に） 、くも膜下槽内に、腟内に、腸腔内に、局部的に（パウダー、軟膏もしくは点滴 剤）又は舌下錠もしくは鼻唄霧剤のいずれかとして、ヒト及び動物に投与し得る 。

非経口注射に適した組成物は、医薬上許容し得る無菌の水性もしくは非水性溶液 、分散液、懸濁液又は乳化液及び無菌の注射溶液もしくは分散液に再形成するた めの無菌の粉末からなっていてもよい。適宜の水性及び非水性担体、希釈剤、溶 媒又は賦形剤は、例えば水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、グリセリン等）、これらの適宜の混合物、植物油（例 えばオリーブ油）及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが包含 される。適当な流動性は、例えばレシチンのようなコーチングの使用により、分 散液の場合には所望の粒子サイズを保持することにより、また界面活性剤を使用 することにより保持し得る。

また、これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び調剤用剤（ｄｉ＋ｐｃｎ 目ｎｇ　Ｂｅｎ１＋）のようなアジュバントも含有し得る。

微生物作用の予防は種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノ ール、フェノール、ソルビン酸等によって確実にし得る。また、等張剤、例えば 砂糖、塩化ナトリウム等を必要に応じて含有していてもよい。注射可能な薬剤型 の持続吸収性は、遅延吸収剤例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン を使用することによってほぼ達成される。

所望ならば、更に効果的に分配するために、化合物は、重合体マトリックス、リ ポゾーム及びミクロスフェアのような徐放系又は標的放出系に配合され得る。こ れらは、例えば除菌フィルターを介しての濾過により無菌化してもよいし、また 、無菌化剤の配合により無菌化して無菌の固体とし、使用に際して無菌水又は他 の無菌の注射可能な媒質中に溶解できるようにしてもよい。

経口投与の為の固体の投与形態には、カプセル、錠剤、丸薬、散剤及び顆粒剤が 含まれる。このような固体の投与形態において、活性化合物は、少なくとも１種 の不活性な通常使用されているクエン酸ナトリウムもしくは燐酸２カルシウムの ような賦形剤（又は担体）、又は（ａ）充填剤もしくは増量剤、例えばでんぷん 、ラクトース、しょ糖、グルコース、マンニトール及びけい酸、（ｂ）結合剤、 例えばカルボキシメチルセルロース、アリグネート（ａｌｉｇｎｎｅｄ）、ゼラ チン、ポリビニルピロリドン、しょ糖及びアラビアゴム、（Ｃ）湿潤剤、例えば 、グリセリン、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、じゃがいももしく はタピオカでんぷん、アルギン酸、或種のけい酸塩錯化合物及び炭酸ナトリウム 、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アン モニウム化合物、（ｇ）加湿剤、例えばセチルアルコール及びグリセリンモノス テアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト及び（ｉ）滑剤、 例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポ リエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はこれらの混合物と混合され る。カプセル、錠剤及び丸薬の場合の投与形態は、また緩衝剤を含有していても よい。

同様な形態の固体組成物は、高分子量ポリエチレングリコールと同様にラクトー スもしくは乳糖のような賦形剤等を用い、ソフト及びハード充填ゼラチンカプセ ル中に充填して使用し得る。

錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒剤は、腸溶剤皮及び当該技術者によく知 られているその他のコーティング及び外皮を用いてもＩＪｌ製し得る。これらに は不透明化剤が含まれていてもよく、また、腸管のある部分に活性化合物を遅延 させて放出するような組成物であってもよい。使用される包埋組成物（ｅｍｂｅ ｄｄｉＢ　Ｃｏｍｐｏ＋１ｌｉｏａｌには、例えば重合性物質及びワックスがあ る。

活性化合物はまた、適切であれば、１種又はそれ以上の上記賦形剤とともにマイ クロカプセル化した形態であってもよい。

経口投与のための液体投与形態には、医薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁液、シ ロップ及びエリキシルが包含される。液体投与形態は、活性化合物に加えて、当 該技術分野で通常使用されている不活性な希釈剤、例えば水又は他の溶媒、例え ばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベン ジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１．３−ブチレン グリコール、ジメチルホルムアミド、油類特に綿実油、落花性油、コーン胚芽油 、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルア ルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル又はこれらの 物質の混合物、可溶化剤、乳化剤等を含有し得る。

組成物はまた、これらの不活性な希釈剤の外に、例えば加湿剤、乳化剤及び懸濁 化剤のようなアジュバント、甘味料、風味料及び香料も含有し得る。

懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリル アルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶 セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガヵ ント又はこれらの物質の混合物等を含有し得る。

直腸投与のための組成物は、本発明の化合物と、通常の温度では固体であるが、 体内温度では液体であり、従って腸内又は膣腔内では溶けて活性成分を放出する ココアバター、ポリエチレングリコール又は生薬ワックスのような適切な非刺激 性の賦形剤又は担体とを混合することによって調製される、好ましくは坐剤であ る。

本発明の化合物の局所投与の為の投与形態には、パウダー、スプレー及び吸入剤 が包含される。活性成分は必要に応じて医薬上許容し得る担体及び時には防腐剤 、緩衝剤又は噴射剤と無菌条件下で混合される。眼科用製剤、眼軟膏、パウダー 及び溶液も、本発明の範囲内にあるものとして意図される。

本発明の化合物は、またリポゾームの形態で投与し得る。当該技術分野で知られ ているように、リポゾームは通常、燐脂質又は他の脂質物質から誘導される。リ ポゾームは水性媒体中に分散された単層又は多層の水和された液体結晶によって 生成される。リポゾームを形成可能な非毒性で生理学的に許容され、代謝可能の 脂質を使用し得る。リポゾーム型の本発明の組成物は、本発明のりポキシゲナー ゼ阻害化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤等も含有し得る。好ましい脂質 には天然もしくは合成の燐脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）がある。

リポゾーム形成方法は当該技術分野で公知である。例えばＰｔ５ｓｃｏｌｌ、Ｅ ｄ、、　Ｍｓｌｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃｅ１ｌ　ＢｉｏｌｏＨ７Ｖｏｌ、！ＩＶ、Ａ ｃ＊ｄｅｓｉｃＰｒｓｓｓ、Ｎｔｖ　Ｙｏｒｋ、Ｎ、Ｙ、　（１９７６）、ｐ３ ３　ｅ＋　＠！Ｑ、参照。

本発明の組成物における活性成分の実際の投与量は特定の組成物及び投与方法に 対して所望される治療の応答を得るために有効な活性成分量となるように変化さ せ得る。それ故、選択される投与量は、所望の治療効果、投与経路、所望の治療 期間及び他の因子によって決まる。

宿主に１回に、又は分割して投与される本発明化合物の１日の全投与量は、例え ば１日に、体重当り約０．００１〜約１００ｍｔ／ｋｇ及び好ましくは０．０１ ＝　１Ｏａｆ／　ｋｇ／日の量であっても良い。投与単位組成物は、−日の投与 量を形成するのに用いられる量の酌量を含有している。しかしながら、特定の患 者に対する特定の投与量は、体重、普段の健康状態、性別、食事、投与回数、及 び投与経路、吸収及び排出速度、他の薬剤との組合せ及び治療している特定の疾 病の重篤度を含めた種々の因子によって決定されることは理解されるところで、 ある。

式！及び式１１のピリミド−ピリミジン化合物は、次の反応式■に沿った反応に よって生成し得る。前駆物質の２．４．６．８−テトラクロロピリミドピリミジ ン（１）は、２又はそれ以上の当量のアミン誘導体Ａと反応して中間体２を生成 する。中間体２をアミン誘導体Ｂと加熱すると、塩素と置換されて中間体３を置 換され生成物４を生成する。但しＡ、Ｂ及びＣは前記ｈａの通りである。例えば Ｃが水素であるこれらの化合物は、中間体３の塩素を水素化分解することによっ て生成し得る。

４．８−ビス−Ｎ−ピペリジノピリミド［５，４−ｄｉピリミジン 暑）、２．４．６．８−テトラクロロピリミド−ピリミジン（１ｇ。

Ｉｓ、　２ｍｍｏ１）を加え、混合物を２３℃で５分間撹拌し、水（１０ｈｌ） で希釈し、次いで沈殿を濾取した。メタノールベンゼン（１：１）で再結晶して ２．６−ジクロ−４，８−ビス−Ｎ−ピペリジノピリミド［５，４−ｄｉ　ピリ ミジンを得た：　ａｐ　２４７−２４８℃。

ｂ）、２．６−ジクロロ−４，８−ビス−Ｎ−ピペリジノピリミド［５，４−ｄ ｌ　ピリミジン（１１，５ｇ、　１．３６ｍ５＋ｏｌ）及び２−（メチルアミノ ）エタノール（１，０ｍｌ、　１１．　Ｌｓｓｏｌ）を窒素下、２００〜２２０ ℃で３０分間加熱した。残分をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタ ン中の２％メタノール）にかけて、２．６−ピスー２−（メチルアミノ）エタノ ール−４，８−ビス−Ｎ−ピペリジノビリミド［５，４−ｄコピリミジン（１， ５３ｇ、収率８４％）を得た。ｍｐ　１３２−１３４℃； ’ＨＮＭＲ（３ＧＯＭＨｂＤＭＳＯｄ６）１．５５−１．７（１２Ｌｍ）、３． ０７（６Ｂ、　＋）、　３．５６　（８）１．　ｌ）、　４．０７　（８１１， ｂ＋　ｓ）、　４．６１（２Ｈ，Ｉ、　Ｊ＝７．５Ｈ＋）　；÷ ＭＳ　Ｍ　＝４４４゜ Ｃ２２Ｈ３６Ｎ８０２としての分析計算値：　Ｃ，５９，４４；　Ｈ，８，１６ ；Ｎ、　２５．２０゜ 実測値Ｃ，５ｇ、９６　、　Ｈ，８，０９，Ｎ、　２４．９１゜実施例２　２． ６−ビス−アミノエタノール−４，８−ビス−Ｎ−ピペリジノビリミド［５，４ −ｄｌ　ピリミジン標題の化合物は、２−メチルアミノエタノールの代りにエタ ノールアミンを使用する以外は、実施例１の記載と同様に、反応式■の方法に従 って調製した；　ｍｐ　１５ｇ−１６０℃：’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ＋、ＤＭＳ Ｏ−ｄ６）１．５５−１．７（１２Ｈ，ｗ）、３．２−３、３　（４Ｂ、　ｃｌ 、　３．４７−３．５５　（０１，ｍ）、　４．０５　（８）１．　ｂ＋　１） 、　４．６１　（２）ｌ、　ｌ、　h＝ＬＨ＋）　。

６．０２（２ｔｌ、ｌ、Ｉ＝６Ｈ＋）　；　ＭＳ　Ｍ”　＝４１６゜実施例３２ ．６−ピスー２−（メチルアミノ）エタノール−４，８−ビス−Ｎ−パーヒドロ アゼピンピリミド−［５，４−ｄ　］　ピリミジン 標題の化合物は、２−メチルアミノエタノールの代りにツク−ヒドロアゼピン（ ヘキサメチレンイミン）を使用する以外は実施例１の記載と同様に、反応式■の 方法に従って調製した。；’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｔ、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ− ｄ　ａ　、９５℃において）１．５５（８８，１１）　、　１．８　（８日、ｍ ｌ、３．０６（６Ｈ，＋１）、４．＋６（１０８，ｍ）；ＭＳ　Ｍ＋＝４７２　 。

実施例４　２，６−ピスー２−（メチルアミノ）エタノール−４，８−ビス−Ｎ −パーヒドロアゾシンピリミド−［５，４−ｄｌ　ピリミジン 標題の化合物は、２−メチルアミノエタノールの代りにパーヒドロアゾシン（ヘ プタメチレンイミン）を使用する以外は実施例１に記載の反応式Ｉの方法に従っ て調製した：’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ！、ＤＭＳＯ−ｄ６）　１．４−１．６（ １２Ｈ，ｍ）、　１．８（８Ｈ，ｍ）、　３．０６（６１１，１＋、　３．６（ ８１（、ｍｌ、　４．１５（８Ｈ，ｂ＋　ｔ）、　４．２５（２Ｈ，ｍ）　；Ｍ Ｓ　Ｍ＋＝５００　。

実施例５　２．６−ジクロロ−４，８−ビス−Ｎ−メチルヒドロキシルアミノピ リミドｆ５．４−ｄｌ　ピリミジンｚ）、２．４，６．８−テトラクロロピリミ ドピリミジン（Ｉｇ、４ｍ１ｏｌ）のジオキサン（２０ｍ１）溶液に、Ｎ−メチ ル−〇−１−ブチルジメチルヒドロキシルアミン（２，６ｇ　、１６ｍｍｏｌ） を加え、混合物を２３℃で１．５時間撹拌し、冷水（１６０ｍｌ）で希釈し、次 いで沈殿を濾取、水洗した。真空上乾燥した後、所望の中間体を得た（１．８６ ｇ、　８９％）　；　ｍｐ　１８１−１８３℃。

ｂ）　前段階で得た〇−保護ピリミドピリミジン中間体（０，７８ｇ　＋　１． ５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した溶液に フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムを加えた。

混合物を１０分間撹拌し、次いで冷水性エタノールを加えて沈殿を得、これを濾 取し、冷エタノールで洗浄して所望の生成物を得た　（０，６８ｇ、　７８％） ： ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍｌｌズ、　ＤＭＳ　Ｏｄａ　）　３．１１（６Ｈ，＋ ）、１１．３（２Ｈ，ｓｌ　；ＭＳ　Ｍ　＝２９０゜ ＣＨＣＩ　Ｎ　Ｏとしての分析計算値：　Ｃ，３３，Ｇｌ　、　Ｈ。

８ｇ　２６２ ２、７？　、　Ｎ、　２８．８７゜ 実測値：　Ｃ，３３，０５、Ｈ，２，９Ｇ、　Ｎ、　２ｇ、２５゜表１に示す式 Ｉの他の代表的な化合物は、所望の基Ａ、Ｂ及びＣが得られるように適切なアミ ン又はヒドロキシルアミン誘導体に置き換えることにより、実施例１と同様な方 法で反応式Ｉの方法に従って調製される。

表１ ７＋、　Ｂ＝Ｃ パーヒドロアゼピノ　−Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ３）　ＣＨ２ＣＨ，、Ｏｆ（パーヒド ロアゼピノ　−Ｎ　（ＣＨ２（ＣＨ３）　２Ｃ１２Ｃ１！２Ｏｆ（パーヒドロア ゼピノ　−ＮＩＩＣＩ（２ＣＨ２０Ｈパーヒドロアゼピノ　モルホリノ パーヒドロアゼピノ　２−（シクロへキシルアミノ）エタノールパーヒドロアゼ ピノ　−Ｎ（ＣＩ　’）　ＣＨＣＨ０ＣＯＮＩＩ２パーヒドロアゼピノ　−Ｎ　 （ＣＨ’）　ＣＨ２Ｃｌ１２ＮＨＣＯＮＩＩ２パーヒドロアゼピノ　−Ｎ（ＣＨ ）　ＣＨＣ）Ｉ　Ｎ（Ｏｆ（）　Ｃ０ＩＩＨ２パーヒドロアゼピノ　−Ｎ　（Ｃ Ｉ（）　ＣＨ２ＣＨ２ＮｌＩＣＯＣＨ３パーヒドロアゼピノ　−Ｎ（Ｃ１ｌ　） 　ＣＩ（ＣＩｌ　’Ｎ（０！＋）、ＣＯＣＨ３パーヒドロアゾジノ　−Ｎ　（Ｃ １ｌ　ＣＦＩ　）ＣＨ２Ｃｌ＋２０）１パーヒドロアゾジノ　−Ｎ　（ＣＨ２Ｃ Ｈ３）　Ｃｌ１２Ｃ１＋２０）１パーヒドロアゾンノ　−Ｎ　（ＣＩｌ　（Ｃ１ １３）　２Ｃｌ（２Ｃ１１２０Ｈパーヒドロアゾジノ　−ＮＩ’ＩＣｌｌ２Ｃ１ ２０）１パーヒドロアゾジノ　モルホリノ パーヒドロアゾジノ　２−（シクロへキシルアミノ）エタノールパーヒドロアゼ ピノ　−Ｎ（Ｃ１ｌ　）　ＣＨＣ）Ｉ　０ＣＯＮＨ２パーヒドロアゾジノ　−Ｎ （ＣＨ）　ＣＨＣ１ｌ　ＮＨＣＯＮＨ２パーヒドロアゾジノ　−１１（ＣＨ）　 Ｃ１ｌ　Ｃ１（Ｎ（ＯＨ）　ＣＯＮＨ２パーヒドロアゾジノ　−Ｎ（ＣＨ）　Ｃ Ｉ　ＣＩ　ＩＩＨｃＯｃＨ３パーヒドロアゾジノ　−Ｎ（ＣＩ（）　ＣＦＩ　Ｃ Ｉ　ＮＦｏｌ（）　Ｃ０ＣＲ３ジブチルアミノ　−Ｎ　（ＣＨ’Ｉ　ＣＨ２Ｃｌ ２０Ｈ−Ｎ　（ＣＨ）　Ｃ）１２ＣＨ２０ｆｔ　モルホリノ５−リポキシゲナー ゼの阻害 ５−リポキシゲナーゼ活性の阻害を、Ｄ７ｅｒ及び共作業者（Ｄ７＠ｔ、　Ｒ， Ｄ；Ｈ＊ｔｉｗ、　Ｆ、　；ｌｌ＊ｎｅｌ、　Ａ、　Ｍ、　；Ｂｔａｔｍｉｔ＋ 、　Ｄ、Ａ、；Ｃ！目ｅｒ。

Ｇ、　Ｗ、　Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、　、　Ｆｅｄ、　Ａｓ、　Ｓｏｃ、εｘｐ、 　Ｂｉｏｌ、　１９８４．４３．１４６２Ａ　）による記述と同様な方法で、均 質化したＲＢＬ−１細胞の２０．０ＯＯＸ　ｇ上澄み液を用いて決定した。本発 明の代表的な実施例の阻害能力を表２に掲示する。Ｉ　Ｃ３−（５０％の酵素阻 害を実施する化合物の濃度）は阻害剤の濃度の対数に対する阻害率％のプロット から回帰直線解析により計算した。

表２ 本発明の代表的化合物のｉｎマ１目Ｏにおける５−リポキシゲナーゼ阻害能力。

１　０４４μＭ ２　２．９μＭ ３　０１０μＭ ４　０．９２μＭ ５　３μＶで９６％ 国際調査報告

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．次の式で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＡはＮＲ１Ｒ２及びＮ（ＯＲ６）Ｒ２から選択され；Ｂ及びＣはＡがＮ （ＯＲ６）Ｒ２の場合には塩素であり又は独立してＮＨＲ３及びＮＲ４Ｒ５（Ｒ １，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は独立してアルキル、シクロアルキル及びアルキ ルアリールからなる群から選択され、その各々は非置換でも、またヒドロキシ、 ＯＲ，ＮＲＲ，ＯＣＯＲ，ＯＣＯＮＲＲ，ＮＲＣＯＲ及びＮＲＣＯＮＲＲからな る群から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここ でＲは水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ及びヒドロキ シからなる群から選択され、或はＲ１とＲ２もしくはＲ４とＲ５は共にヘテロア リール基を形成していてもよい）、Ｒ６は水素、アルキル、アルキルアリール及 びトリアルキルシリルからなる群から選択される一員であり；Ａ，Ｂ及びＣが同 一でない場合には、Ａはピペリジノ、エタノールアミノ、ジエタノールアミノ、 エチルプロピルアミノ、エチルブチルアミノ又はＮ（Ｃ１２Ｈ２５）ＣＨ２ＣＨ ２ＯＨではあり得ず、Ｂ及びＣはジエタノールアミノ又は Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３ではあり得ない、またＡがＮＲ１ Ｒ２でＲ１及びＲ２がアルキルである場合には、それらは異なるものでなければ ならない］及び医薬上許容し得るそれらの塩。
2. ２．Ａがパーヒドロアゼピノ又はパーヒドロアゾシソである請求項１に記載の化 合物。
3. ３．Ａがパーヒドロアゼピノ又はパーヒドロアゾシソでありＢ及びＣがそれぞれ 独立して２−（メチルアミノ）エタノール及びアミノエタノールから選択される 請求項１に記載の化合物。
4. ４．ＡがＮ（ＯＲ６）Ｒ２であり、Ｂ及びＣがＣｌであり、Ｒ２及びＲ６が請求 項１における定義と同様である請求項１に記載の化合物。
5. ５．医薬上許容し得る担体並びに次の式で表わされる化合物▲数式、化学式、表 等があります▼ ［式中、ＡはＮＲ１Ｒ２及びＮ（ＯＲ６）Ｒ２から選択され；Ｂ及びＣはＡがＮ （ＯＲ６）Ｒ２の場合には塩素であり又は独立してＮＨＲ３及びＮＲ４Ｒ５（Ｒ １，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は独立してアルキル、シクロアルキル及びアルキ ルアリールからなる群から選択され、その各々は非置換でも、またヒドロキシ、 ＯＲ，ＮＲＲ，ＯＣＯＲ，ＯＣＯＮＲＲ，ＮＲＣＯＲ及びＮＲＣＯＮＲＲからな る群から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここ でＲは水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ及びヒドロキ シからなる群から選択され、或はＲ１とＲ２もしくはＲ４とＲ５は共にヘテロア リール基を形成していてもよい）、Ｒ６は水素、アルキル、アルキルアリール及 びトリアルキルシリルからなる群から選択される一員である］ 及び医薬上許容し得るそれらの塩からなるリポキシゲナーゼ酵素阻害用組成物。
6. ６．リポキシゲナーゼ酵素を阻害する処置が必要な哺乳動物に、有効量の次の式 で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＡはＮＲ１Ｒ２及びＮ（ＯＲ６）Ｒ２から選択され；Ｂ及びＣはＡがＮ （ＯＲ６）Ｒ２の場合には塩素であり又は独立してＮＨＲ３及びＮＲ４Ｒ５（Ｒ １，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は独立してアルキル、シクロアルキル及びアルキ ルアリールからなる群から選択され、その各々は非置換でも、またヒドロキシ、 ＯＲ，ＮＲＲ，ＯＣＯＲ，ＯＣＯＮＲＲ，ＮＲＣＯＲ及びＮＲＣＯＮＲＲからな る群から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここ でＲは水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ及びヒドロキ シからなる群から選択され、或はＲ１とＲ２もしくはＲ４とＲ５は共にヘテロア リール基を形成していてもよい）、Ｒ６は水素、アルキル、アルキルアリール及 びトリアルキルシリルからなる群から選択される一員である］ 及び医薬上許容し得るそれらの塩を投与することからなるリポキシゲナーゼ酵素 の阻害方法。
7. ７．ぜん息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、痛風、成人呼吸窮迫症候群 、クローン病、炎症性腸炎、乾癬、内毒素ショック及び／又は虚血誘発性心筋傷 害の処置が必要なヒト及び下等動物の処置方法であって、上記ヒト又は下等動物 に治療上有効量の次の式で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＡはＮＲ１Ｒ２及びＮ（ＯＲ６）Ｒ２から選択され；Ｂ及びＣはＡがＮ （ＯＲ６）Ｒ２の場合には塩素であり又は独立してＮＨＲ３及びＮＲ４Ｒ５（Ｒ １，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は独立してアルキル、シクロアルキル及びアルキ ルアリールからなる群から選択され、その各々は非置換でも、またヒドロキシ、 ＯＲ，ＮＲＲ，ＯＣＯＲ，ＯＣＯＮＲＲ，ＮＲＣＯＲ及びＮＲＣＯＮＲＲからな る群から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここ でＲは水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ及びヒドロキ シからなる群から選択され、或はＲ１とＲ２もしくはＲ４とＲ５は共にヘテロア リール基を形成していてもよい）、Ｒ６は水素、アルキル、アルキルアリール及 びトリアルキルシリルからなる群から選択される一員である〕 又は医薬上許容し得るそれらの塩を投与することからなる上記処置方法。