JPH04503063A - ８―ヒドロキシオクタン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ８−ヒドロキシオクタン酸の製造方法 説　明 本発明は次の式Ｉを有する　８−ヒドロキシオクタン酸及びその塩の新規で有益 な製造方法に関する。

ＨＯ−（ＣＨ２）　７−Ｃ０ＯＲ、（Ｉ）（式中、Ｒは水素又はアルカリ金属原 子を示す）。

当該技術分野の現状の説明 炭素原子２−６を宵するω−ヒドロキシカルボン酸、並びに、その塩、エステル 及びラクトンは工業的に確立された製品である；炭素原子９−１１を育するω− ヒドロキシカルボン酸は、一部、天然製品（オレイン酸、ひまし油等）から半合 成的に得られ、更に高級メンバーのものは、例えば環状エナミンとω−アシルオ キシカルボン酸クロリドとの反応によって製造される（ｃｌ　Ｇ、５ｅｈｉｌｌ 、ＣｈｅＩｌ、Ｂｅｔ、９９．　２６８９（１９６６））、７−ヒドロキシヘプ タン酸及び８−ヒドロキシオクタン酸の製造法としていくつかの方法もまた公知 である。即ち、７−ヒドロキシへブタン酸は、７−りＣｌＣｌへブタン酸（＾、 　Ｎ、　Ｎｅ＋ｍｅ７＊ａｏｔ、Ｌ、Ｉ。

ｚｓｋｈｓｒｋｉｎ、Ｉｘｗｅｒｌ、　Ａｋ＊ｄ、　Ｎｔａｋ、　Ｔ１．Ｓ、Ｓ 、Ｒ，、０ｆｄｅ１．　Ｋｈｉａ＋。

Ｌｌｌｋ、１９５５．　２２４−３２　；　Ｂｕｌｌ、Ａｃ５ｄ、Ｓｅｉ、υ、 Ｓ、Ｓ、Ｒ，、Ｄｉマ。

Ｃｈｅｗ、　Ｓｃｉ、１９５５．１９９−２０５（Ｃ，Ａ、１９５６．４Ｎ９） ）、フランアクリル酸（Ｅ、　Ｖ、　Ｈｏｒ＋、米国特許２９５５　Ｋ３（１９ ６０））、　アルコキシテトラヒドロビラン（Ａ、　Ｅ、　Ｍｏｎ＋Ｂ＋＊、　 Ｄ、　Ｇ、　Ｋａｂｌｅｒ、　Ｊ、　Ｊ。

Ｂｒｅ！１ｏｓｋｉ、米国特許第２９９１１４６６号（１９６１））又はシクロ ヘプタノンからＢｓｅ７ｅｒ−Ｖｉｌｌｉ（ｅｒ酸化法（Ｎｅｔｈ、　Ａｐｐｌ 、　６５１１９６７（１９６６）。

Ｃ，Ａ、　６５．　３９９５ｂ（１９６６１；　Ｒ，Ｒｏｂｉｎｓｏｏ、　Ｌ、 　ｔｌ、　Ｓｉｇｈ、　Ｉ。

Ｃｈｌ、　Ｓｏｅ、１９３７．３７１−４）によつて合成される。

ロイヤルゼリーの成分である　８−ヒドロキシオクタン酸（ｃｌ　Ｎ、　Ｗｅｔ ｔｅｒ、　Ｎ、　Ｓ、　Ｉｏｈｎｓｌｏｎ、　Ｒ，Ｂｓ＋＋ｉ＊ｍｉｏ、　Ｌ　 ［１，Ｌｓｖ。

Ｌｉｐｉｄｒ　３．５３５−８（１９６８１，Ｃ，Ａ、　７０．　５５２３１ｂ （１９６９））及びそのエステルは、収量の少ないいくつかのルート（オクタン 酸から、ｃｌ、　Ｍ、　Ｋ１５ｉｎｏｓ（Ｅ、　Ｋａ＋ｕｎｏ＋ｅ、　Ｈｌｌ、 　Ｃｏｏｎ、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ。

２３９、Ｋ７４−８０（１９６４）　；オレイン酸のニトリルから、ｃｔ、Ｉ。

Ｐｓｓｅ＋ｏ、　Ｌ、　ＣｏＢｅｔａ、　Ｍ、　Ｎｒａｄｔ＋、　Ｂ＋＋Ｉ１． 　Ｓｏｅ、　Ｃｈｌ、　Ｆｒ５ａｃｅ１９６３、　１７９４−８；オクタンジ酸 を水素で還元することによって、ｃｌ、　Ａ、　Ｎ、　Ｂ＊ｓｈｋｉｒｏｗ、Ｌ 、　Ａ、　Ｍｏｒｏ！ｏｖ、　Ａ、１．　Ｐｒｕｄｎｉｋｏｖ。

ＮｅＮｓｋｈｉｍｉＦ＊　Ｌ６．２３０−４＜１９７６）、　Ｃ，Ａ、　Ｈ，７ ７５４８ｘ（１９７６）　；８−７セトキシー６−オキソオクタン酸又はそのエ チレンチオケタールのメチルエステルを介して、ｃｊ、Ｓ、ＹｎｒＢｉ　ｅｌ　 ｓｌ、。

Ａｎｎ、　Ｒｅｐ、τｘｋｅｄ＊　Ｒｔｓ、　Ｌｔｂ、　２７．　３４−４２． 　（１９６８＋、　Ｃ，Ａ、　７０゜７７８９９ｃ（１９６９）、　！１．１Ｉ Ｂｉｖｓｒ＊　ｅｌ　１１．、日本特許！９３２３　（６５）、　Ｃ６Ａ、　１ ９６５．１６２１８ｅ　；　Ｎ−ニトロソ８−アミノオクタン酸のラクタムから 、ＣＩ　Ｒ，ｔＩａ口（ｅｎ、Ｊ、　Ｒｔｉｎｅｔ！ｓｈｏ！ｅｒ、Ｊｕｓｊａ ｓＬｉｅｂｉｇｓ　Ａｎ＋＋、　Ｃｈｅｗ、　５７５．１７４−９７（１９５２ ）、　Ｃ１Ａ、　４７．３８１２ｈ　；β−２−テノイルプロピオン酸を介して ｃｆ、Ｅ、Ｓｃｈｗｉｎｋ　ＣｌＣｌ、、　Ｏｒｇ、５ｙｕｈｅ＋ｓｓ　２７． ６１１−７１．　（１９４７））の他に、オクタンジ酸モノエステル酸クロリド を水素化硼素ナトリウムを用いて還元することにより（Ｈ，１，Ｂｅｓ１ｍｔ＋ ＋＋＋、Ｒ，Ｋ＋ｎｓ＋ｍ５ｎｏ、　Ｈ。

５ｃｈｎｌｓ、　Ｊ＋＋ｓｌ＋　ＬｉｅｂｉｇＩＡｎｆｉ、　Ｃｈｓｍ、　６９ ９．３３−９（１９６６）、　Ｃ，Ａ。

６６５４９１１１ｂ　（１９６７１１，オクタンジ酸モノメチルニスタルのカリ ウム塩をエタノール中ナトリウムで還元することにより（Ｐ、　Ｃｈｏｉｌ及び ］、　Ｈｔｕ＋ｓｅｒ、　Ｒｅｆｔ、　Ｃｈｉｎ、　Ａｃｊ＊　１２．４６３− ９２゜−クロロヘキサナールに酸化、アルデヒドとマロン酸との凝縮、８−クロ ロ−２−オクテン酸への脱カルボキシル化、８−ヒドロキシ−２−オクテン酸へ の転化及び二重結合の水素化ＩＲ。

Ａｃｈｓｒｄ及び　１．　Ｍｏｒｅｌ、Ｆｒ、Ｈ５５７７５，Ｃ，Ａ、６１．　 ４２２２ｈ（１９６４））又はシクロオクタノンのＢｘｅＨｒ−Ｖｉｌｌｉｇｓ ｒ酸化（Ｎｅｊｈ、　Ａｐ９１゜６５１１９６７、　Ｃ，Ａ、６５．３９Ｈｈ（ １９６６）　；　Ｅ、　Ｅ、Ｓｉｉ＋５ｉｔｎ、１．　Ｆ。

ＭＩｔｅａ、　Ｎ、＾、　Ｄｓｈｌｅ、　］、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　２９． 　３５１７−２ＮＬ９６４）、Ｃ。

Ａ、６２．２７０３ｓ　（１９６５）　；Ｓ、　Ｌ、　Ｐｒ１ｅｓｔ及びＰ、　 Ｅ、　Ｆｒｘａｋｅｎｂｕｒｇ。

１、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ　Ｓｏｃ、　７４．２６７９（１９５２））によって製 造される。

更に、１．６−ジクロロヘキサン及びマロン酸ジアルキルを原料として８−ヒド ロキシオクタン酸及びその塩を合成するルートはＨ，ＬｓＩｌｌｅｎ＋ｃｈｌｚ ｇｅｒ　ｅｌ　Ｉ＋、（ＤＥ−Ｏ３３４０１９１３１に記載されている。

８−ヒドロキシオクタン酸及びその塩は、薬理学的に活性のある２−イミダゾリ ルオキシアルカンカルボン酸及び特にオクトイミベートを合成するために価値の ある中間体である（Ｈ。

Ｌｘｕ１ｇ＋＋＋ｃｈｌＢｅｒ　ｅｌ　ｌｉ、、　ＤＥ−Ｏ３’３２’　２ｇ　 ２７１）。

本発明の目的は、現在の方法よりも費用がかからず、全収率が更に良好であると いう特徴のある、８−しドロキシオクタン酸及び／又はその塩の製造方法を提供 することにある。

この目的は次のようにして達成されるニ一般武工　□　−゛ ”’ＨＯ二（ＣＨ′）　−ＣＯＯＲ（Ｉ）（式中、Ｒは水素又はアルカリ金属原 子を示す）で表わされる　８−ヒドロキシオクタン酸及びその塩を製造するＣ１ −　（ＣＨ２）　６０Ｈ（■） を有する　６−クロロヘキサン−１−オールとマロン酸ジアルキルエステルとを 、化学量論比で用い、低級アルコールのカリウム又はナトリウムアルコラード溶 液中、反応混合物の還流温度で反応させ、 （五１）　次いでアルコールを留去し、水中に残留している残分を取り出し、そ して酸で中和し、 （ｉｉｉｌ　水−非混和性有機溶媒で抽出し、次いで水相を分離した後溶媒を除 去し、 （ＩＹ）　工程　（ｉｉＮ　の残分を、酸性触媒の存在下、ギ酸で脱エステル化 し、 （Ｖ）　上記のようにして得たマロン酸誘導体をｌＮ−１５０℃に加熱すること によって脱カルボキシル化し、（マＩ）　上記のようにして得た生成物を、アル カリ金属水酸化物水溶液と還流下加熱し、 （ｖｉ）　次に水−非ａ和性溶媒で抽出し、　′（ｖｉ）　水相を鉱酸でｐＨ２ 〜３に調整し、このようにして遊離した８−とドロキシオクタン酸を′酢酸エチ ルで抽出し、これを単離するか又はアルカリ金属水“酸化物のアルコーノＣ溶” 液で処理することによって式１のアルカリ金属塩に転化することを特徴とする上 記製造方法。　゛ 製造方法における反応は、次の反応式１に従って行なわれる：→　８０−　（Ｃ Ｈ２）　７−　Ｃ００Ｒ（式中Ｒ１＝直鎖状又は分枝状のＣ−Ｃアルキル鎖驚（ べきことには、容易に入手可能で工業的に有用な式■Ｃ１（ＣＨ）　−ＯＨＩＩ で表わされる、６−クロロヘキサン−１−オールは、マロン酸ジアルキルエステ ルと滴加反応で反応し得、中間生成物を単離る。

上記新規゛な製造方法において、例えばマロン酸ジメチルエステル、マロン酸ジ プロピルエステル、マロン酸ジイソプロピルエステル、マロン酸ジブチルニスデ ル、マロン駿ジイソブチルエステル及び特にマロン酸ジエチルエステルのような マロン酸ジアルキルエステルを、ア、ルカリ金属アルコラードのメタノールもし くはエタノール溶液特にナトリウムアルコラード溶液又はカリウムアルコラード 溶液中、６−クロロヘキサン−１−オールと反応させて６−ヒトロキシヘキシル マロン酸ジアルキルエステルを生成する。６−クロロヘキサノールの濃度は溶液 の１５〜３０重量％、好ましくは約２０重量％であり得る。反応混合物の残分か ら抽出される粗６−ヒトロキシヘキシルマロン酸ジアルキルエステルは、酸性触 媒、好ましくはｐ−トルエンスルホ。

ン酸の存在下、ギ酸で脱エステル化される。生成したマロン酸誘導体は、更に精 製することなく、溶媒野非存在下不活性ガス雰囲気中、所望により　０．１〜１ ．０バールのゆるやかな真空下脱カルボキシル化し、水酸化ナトリウム水溶液又 は水酸化カリウム水溶液で処理し、次に有機溶媒好まし、（はベンゼン、トルエ ンもしくはキシレンのような芳香族溶媒を用いアルカリ条件下抽出した。アルカ リ抽出後、８−ヒドロキシオクタン酸を、鉱駿好ましくは希塩酸を用いて通常の 方法で水相から遊離し、有機溶媒で抽出し、単離した。遊離の酸は僅かな鉱酸の 存在下でオリゴマーを形成する傾向があるために限られた安定性しかない。それ 故、８−ヒドロキシオクタン酸のアルカリ金属塩を生成するためにこれをアルカ リ金属水酸化物のアルコール溶液と反応させ、次いでこのアルカリ金属塩を析出 させるのが好ましい。こめ目的のためには、２−プロパツール中の水酸化カリウ ム又は水酸化ナトリウムを用いるのが好ましい。このようにして得た生成物は十 分な純度を育し、安定である。

本発明の新規な方法にとって、次のことが重要である。

−６−クロロヘキサン−ｌ−オールをマロン酸ジアルキルエステルと化学量論比 で、低級アルコールのアルカリ金属アルコラード溶液、好ましくはナトリウムエ チラート又はナトリウムメチラートの存在下還流温度で反応させること、−アル コールを留去した後、残った残分を水中に取り出した後肢で中和すること、その 際ＨＣｔ、Ｈ２Ｓｏ４；　Ｈ３ＰＯ４及びＮＨＯ３が適当な酸であること、 −中和に使用される有機溶媒が、好ましくは酢酸エチルであること、 一溶媒を除去後、残分を、酸触媒、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸の存在下 、ギ酸で脱エステル化すること、−二のようにして得たマロン酸誘導体を、好ま しくは約１３５〜１４５℃で、所望により僅かに真空下、脱カルボキシル化する こと、 一説カルボキシル化後得られる粗生成物を還流上沸騰させながらアルカリ金属水 酸化物の水溶液、好ましくは希水酸化ナトリウム溶液で処理すること、 一アルカリ処理後、アルカリ溶液を芳香族溶媒、好ましくはトルエンで抽出する こと、 一抽出後溶液を鉱酸、好ましくは希塩酸でｐＨ２〜３に調整し、次いで酢酸エチ ルで抽出すること、 −アルコール、好ましくは２−プロパツールに溶解後、８−ヒドロキシオクタン 酸をアルカリ金属塩のアルコール溶液好ましくは水酸化カリウムの２−プロパツ ール溶液で処理して相当するアルカリ金属塩に転化すること。

ｐ−フェノールスルホン酸及びｐ−）ルエンスルホン酸のような芳香族スルホン 酸はエステルを切り離す酸触媒として特に適切である。触媒の量は、使用される 　６−クロロヘキサン−１−オールの量に対して２〜２０重量％である。副生成 物を除去するために脱カルボ゛キシル化後残留する残分をアルカリ金属水酸化物 の水溶液に加熱しながら取り出し、有機溶媒で抽出して゛副生成物を除去する。

ＨＣｊ、ＨＳｏ　、ＨＮＯ３及びＩ（３Ｐ　Ｏ４のような活水性鉱酸が８−ヒド ロキシオクタン酸の遊離のために適している。

安定なアルカリ金属塩は、遊離の８−ヒドロキシオクタン酸を、水酸化ナトリウ ム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物と反応させることにより、 核酸から生成し得る。溶液中の反応は、好ましくは酸を低級の水混和性アルコー ルに溶解し、アルカリ金属水酸化物のアルコール溶液を添加して塩として沈殿さ せ、次いで単離することによって実施される。

本発明による方法は、公知方法に対して以下の多（の利点を有する。

これらは： ａ）　全収率がｉり良好である ｂ）　装置がより複雑でない Ｃ）　コストがより低い ｄ）　高価な高真空蒸留がない ｅ）　高価な触媒がない ｆ）　工案的な安全要件がより低い ｇ）　廃産物を容具に処分し得る を包含している。　、 本発明方法を、次の実施例によって更に説明する。

実施例 温度計、真空密閉撹拌機、添加容器及び還流冷却器を備えた４１四つ口丸底フラ スコに、ナトリウムエチラート溶液（２１％）１８３０　ｇを仕込み、７０℃に 加熱する。次いでマロン酸ジエチル８２４ｇ　（５，１４モル）を撹拌しながら 加える。次に６−クロロヘキサン−■−オール７６４ｇ　（５，１４モル）を加 え、混合物を還流下撹拌しながら約８時間加熱する。エタノールを留去後、残分 を本釣１７００ｉ１に取り出し、希塩酸で中和する。中性の水相を酢＃酸約３２ ４０ｇ及び１）−トルエン、スルホン酸１水和物約９８．５ｇを用い、上記の反 応器中で処理し、還流冷却器を蒸留ヘッドに置き換えて調節する。竺液を撹拌し ながら約１００〜１．０５℃に加熱する。反応で生成するギ瞭工ｔル牽ギ酸と共 に共沸混合物として約９時間かけて留去する。過剰のギ酸を蒸留によって除去後 、残った残分を窒素下、ゆるやかな真空的１４０℃で約１０時間脱カルボキシル 化する。冷却後、残分を水酸化ナトリウム約３００ｇの本釣３１溶液に取出し、 還流下約３時間沸騰させる。室温まで冷却した後、アルカリ相をトルエン約１１ づつで３回抽出する。次に、水相に希塩酸を加えて約ｐＦ１２に調整する。８− ヒドロキシオクタン酸の油状沈殿を酢酸エチル約１１づつで３回抽出する。合わ せた酢酸エチル相を活性成約３０．で処理し、ろ過により清澄化し、次いで酢酸 エチルを蒸留によって除去する。

（残分約５８５ｇ＝理論量の７１％） 上記のようにして得た残分を２−プロパツール約１．５１に溶解する。これに、 水酸化カリウム約２０５ｇの２−プロパツール約１１溶液を加える。反応混合物 の温度はそれにより約５０℃に上昇し次いで撹拌しながら室温に冷却する。沈殿 した生成物を吸引ろ過し、次いで合計２−プロパツール０．３１及び石油エーテ ル約０．４１で洗浄する（４０−６０）。ろ過ケーキを５０〜７０℃、約０．１ バールで、真空乾燥棚中、その重量が一定になるまで乾燥する。

収量４６０ｇ＝６−クロロヘキサン−１−オールに対して４５，１％国際調査報 告 国際調査報告 ＥＰ　９０００１０５ Ｓ＾　３３９００

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ Ｈ〇−（ＣＨ２）７−ＣＯＯＲ（Ｉ） （式中、Ｒは水素又はアルカリ金属原子を示す）で表わされる、８−ヒドロキシ オクタン酸及びその塩を製造方法であって、 （ｉ）式ＩＩ Ｃｌ−（ＣＨ２）６ＯＨ（ＩＩ） を有する６−クロロヘキサン−１−オールとマロン酸ジアルキルエステルとを、 化学量論比で用い、低級アルコールのカリウム又はナトリウムアルコラート溶液 中、反応混合物の還流温度で反応させ、 （ｉｉ）次いでアルコールを留去し、水中に残留している残分を取り出し、そし て酸で中和し、 （ｉｉｉ）水−非混和性有機溶媒で抽出し、次いで水相を分離した後溶媒を除去 し、 （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の残分を、酸性触媒の存在下、ギ酸で脱エステル化し、 （ｖ）上記のようにして得たマロン酸誘導体を１２０〜１５０℃に加熱すること によって脱カルボキシル化し、（ｖｉ）上記のようにして得た生成物を、アルカ リ金属水酸化物水溶液と還流下加熱し、 （ｖｉｉ）次に水−非混和性溶媒で抽出し、（ｖｉｉｉ）水相を鉱酸でｐＨ２〜 ３に調整し、このようにして遊離した８−ヒドロキシオクタン酸を酢酸エチルで 抽出し、これを単離するか又はアルカリ金属水酸化物のアルコール溶液で処理す ることによって式Ｉのアルカリ金属塩に転化することを特徴とする上記製造方法 。
2. ２．全溶液に対する割合として重量で１５％〜３０％の６−クロロヘキサン−１ −オールを含有するアルカリ金属アルコラートのエタノール又はメタノール溶液 を使用する請求項１に記載の方法。
3. ３．エステルを切り離すための酸性触媒としてｐ−トルエンスルホン酸を使用す る請求項１に記載の方法。
4. ４．脱エルボキシル化を不活性ガスの雰囲気下の０．１〜１．０バールの圧力で 実施する前記各請求項に記載の方法。
5. ５．工程（ｖｉｉ）における抽出試薬として芳香族溶媒を使用する請求項１に記 載の方法。