JPH04501858A - ステロールの脂肪酸エステルの抗腫瘍剤のための自発的分散性濃縮物及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
ステロールの脂肪酸エステルの抗腫瘍剤のための自発的分散性濃縮物及びそれを含む医薬組成物Info
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- JPH04501858A JPH04501858A JP2509266A JP50926690A JPH04501858A JP H04501858 A JPH04501858 A JP H04501858A JP 2509266 A JP2509266 A JP 2509266A JP 50926690 A JP50926690 A JP 50926690A JP H04501858 A JPH04501858 A JP H04501858A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ステロール、それらの2月 エステル びグルコシド;それ゛の言。r 法;こ
れ゛のll、A木む 、\; び の几 のためへのそれ°の
ヱー脱
本発明は、ステロール、それらの脂肪酸エステル及びグルコシド;それらの調製
方法;これらの化合物を含む自発的分散助剤及び腫瘍の処理のためへのそれらの
使用に関する。
驚くべきことには、ヒマワリ〔ヘリアンタス アニュアスL、 (Helian
thus annuus L、))及びある種のカポチャ〔ククルビタ ベボ
L、(Cucurbita pepo L、)及びククルビタマキシマ ダソチ
(Cucurbita maxima Duch、) ]の種子から抽出された
ステロール、及びグルコシド並びに特にこれらのステロールの脂肪酸エステル、
及びこれらの化合物により調製された自発的分散助剤は、著しい抗腫瘍作用を有
することが見出された。
ステロール、それらのグルコシド及び特にそれらの脂肪酸エステルが腫瘍の処理
のために使用され得ることは文献に言及されていない。
光凱曳起1
本発明で使用されるステロール、それらの脂肪酸エステル及びグルコシドは、た
とえば次の工程段階を実施することによって、好ましくはヘリアンタス アニュ
アス L、、ククルビタ ペボ L、 (varietas 5tyriaca
)又はククルビタ マキシマ ダッチのあらかじめ発芽された種子から得られる
:洗浄され、そして2〜4日間あらかじめ発芽された種子が、0.1〜3%、好
ましくは0.1〜1%のマンニトール及び0.1〜4%の医薬的に許容できる非
イオン性界面活性剤又は界面活性剤混合物(予備発芽された種々に対して)を含
む蒸留水により処理される。その混合物がのこぎり状のコロイドミル中で均質化
され、そして次に、このようにして得られた均質物が遠心分離される。得られた
三相をそれぞれ分離する。外皮フラグメント及び細胞残骸を含む底部相を廃棄す
る。上部の油状相を抽出段階にゆだね、そして次に、分離用クロマトグラフィー
により精製し、そして中間の水性相をまず、超遠心分離にゆだね、そして次に、
真空濃縮し、そして濃縮物として凍結乾燥せしめる。(この内容については、例
1〜3を参照のこと)。
好ましくは本発明に使用されるステロールの脂肪酸エステルはまた、一般的に、
それ自体既知の次の方法により半合成的に調製され得るコ
a)テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロホルム又はジメチルホルムアミド又
は類似する中性溶媒中、触媒量のアルコレートの添加による25〜70°Cでの
N、N’−カルボニル−ジイミダゾールと脂肪酸との反応、続く形成されたイミ
ダゾリドの下記ステロールによるアルコーリシス:24β−エチルコレスタ−5
,22,25−トリエン−3β−オール(25、27デヒドロポリフエラステロ
ール)、24β〜エチルコレスタ−5、25(27)−ジエン−3β−オール(
フレロスチロール)、
24Z−エチリデンコレスト−5−エン−3β−オール(イソフコステロール)
、
24α−エチルコレスタ−5,22−ジエン−3β−オール(Δ5−スチグマス
テロール)、
24α−エチルコレスト−5−エン−3β−オール(Δ5−シトステロール)、
24α〜エチルコレスト−7−エン−3β−オール(Δ7−シトステロール)、
24α−エチル−5α−コレスタ−8,22−ジエン−3β−第24β−エチル
−5α−コレスタ−8、25(27)−ジエン−3β−オール、
b)中性溶媒における塩化チオニルと脂肪酸との塩化物の形成、続くその形成さ
れた脂肪酸塩化物とステロール〔これについては、合成a)を参照のこと〕との
反応。
中でも、次の直鎖及び枝分れ、飽和及び不飽和脂肪酸が合成a)及びb)のため
に適切である:バレリアン酸、イソソルビン酸、ソルビン酸、イソソルビン酸、
ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン
酸、ヘキサコサン酸、オクタコサン酸、ペンタデカン酸、ヘプタデカン酸、ノナ
デカン酸、トリコサン酸、ペンタコサン酸、デセニル酸、ウンデセニル酸、ドデ
セニル酸、オレイン酸、υノール酸、リルン酸、アラキドン酸、エルカ酸、等。
ステロールのグルコシドは、ステロイド、たとえばシトステロール、スチグマス
テロール又はコレステロールが、触媒、たとえば炭酸銀の存在下で、不活性溶媒
、たとえばベンゼン、トルエン、クロロホルム又はテトラヒドロフラン中におい
てアセトブロモグルコースと反応せしめられるような態様で、それ自体既知の方
法により調製され得る。
驚くべき事には、本発明の自発的分散性濃縮物は、特に高められた予防性抗腫瘍
作用を有する。水による処理により、それらは卓越した相安定性及び改良された
透過性質を有するマイクロエマルジョンを付与する。
これらの本発明の自発的分散濃縮物は、ステロールの個々の脂肪酸エステル又は
これらの成分の組合せ0.001〜15重量%、医薬的に許容でき、そしてハイ
ドロトロープ性又は補助−乳化剤として作用する溶媒又は溶媒混合物0〜40重
量%、医薬的に許容できる界面活性剤又はその混合物0.001〜85重量%、
ビタミン又はプロビタミン0〜10重量%、遊離脂肪酸0〜IO重量%及び場合
によっては通常の賦形剤及び/又は希釈剤を含む。
本発明に使用されるステロールの脂肪酸エステルの化学式%式%:
上記式l−Xにおいて、RはCI−”Cl0−アルキル基又はC2〜C1゜−ア
ルケニル基を表わし、そしてR′は01〜C3□−アルキル基又はC2〜C3□
−アルケニル基又はアルカポリエン基(すなわちその対応するアルカジエン、ア
ルカトリエン、アルカテトラエン、アルカペンタエン又はアルカヘキサエン)を
表わす。これらのR及びR′の側鎖は直鎖又は枝分れ鎖であり得る。
Rの場合、アルキル基及びアルケニル基は好ましくは、8〜10個の炭素原子を
有する。そのような化合物の例は、数ある中で、次のものである:
R′の場合、アルキル及びアルケニル/アルカポリエン基(1〜6個の二重結合
を有する)は好ましくは、8〜22個の炭素原子を有する Rlの場合、特に好
ましいアルキル及びアルケニル/アルカポリエン基は、10〜18個の炭素原子
を有するものである。
本発明に使用される1式1−Xのステロールの脂肪酸エステルの例は、数ある中
で次のものを包含する:エルゴスター5.7−ジニンー3−オール−9−へキサ
デセノエート(ニスゴスター5.7−ジニニルパルミトレエート)
エルゴスタ−8,22−ジエン−3−オール−14−メチル−4,9−オクタデ
セノエート(14α−メチルエルゴスタ−8゜22−ジェニルオレエート)
ラフスト−8−エン−3−オール−9−オクタデセノエート(ジヒドロラノスラ
ロールーオレエート)エルゴスト−5−エン−3−オール−9,12,15−オ
クタデカトリエノエート(ジヒドロブラジカステリルーリルネート)
エルゴスト−5−エン−3−オール−9,12−オクタデカジェノエート
エルゴスト−5−エン−3−オール−9−オクタデセノエート(ジヒドロブラシ
カステリル−オレエート)エルゴスタ−7、24(2B)−ジエン−3−オール
−4−メチル−9−オクタデセノエート(グラミステリルーオレエート)スチグ
マスター8 、24(28)−ジエン−3−オール−9,12−オクタデカジェ
ノエート(Δ7−アベナステリルーリルエート)
エルゴスタ−7、24(2B)−ジエン−3−オール−4−メチスチグマスト−
24(2B)エン−3−オール−9,12−オクタデカジェノエート
エルゴスタ−5,22−ジエン−3−オール−4,23−ジメチル−9−オクタ
デセノエート
エルゴスクン−3−オール−4−メチル−9−オクタデセノエート
5α−スチグマスタンー3β−オールーリルネート5α−スチグマスタンー3β
−オールーオレエートスチグマスクン−3−オール−9,12−オクタデカジェ
ノエート(5α−スチグマスタンー3β−オールークルエート)
22−ジヒドロスピナステリルーリルエートエルゴスタ−5,7,22−)ツエ
ン−3−オール−9,12−オクタ−デカジェノエート(エルゴステロールーリ
ルエート)
スチグマスター5 、24(2B)−ジエン−3−オール−9−オクタデセノエ
ート
スチグマスター5 、24(28) −3−オール−9,12−オクタデカジェ
ノエート
スチグマスター5−エンー3−オール−5、8,11,14−エイコサテトラエ
ノエート(β−シトステロール−アラキトネート)
エルゴスト−5−エン−3−オール−5、8、,11,14−エイコサテトラエ
ノエート
スチグマスター7 、24(28)−ジエン−3−オール−4−メチル−9,1
2−オクタ゛デカジェノエートコレスト−5−エン−3−オール(3β)−9−
へキサデセノエート(コレステリル−トランス−9−ヘキサデセノエート)
エルゴスト−7−エン−3−オール−9,12,15−オクタデカトリエノエー
ト
エルゴスト−5−エン−3−オール−9,12,15−オクタデカトリエノエー
ト(カンベステリルーリルネート)ニルゴスクン−3−オール−9,12−オク
タデカジェノエート
コレスト−7−エン−3−オール−9,12−オクタデカジェノエート
エルゴスタ−5、24(2B)−ジエン−3−オール−9−へキサデセノエート
コレスタン−3−オール−9−へキサデセノエートエルゴスタ−5,22−ジエ
ン−3−オールーオクタデセノエート(ブラシカステリル−オレエート)コレス
ト−7−エン−3−オール−9−オクタデセノエート(ラソステリルーオレエー
ト)
ラフスター8.24−ジエンー3−オール−9−オクタデセノエート(ラノステ
ロールーオレエート)スチグマスター5 、24(2B)−ジエン−3−オール
−9−オクタデセノエート(フコステリル−オレエート)コレスタ−5,22−
ジエン−3−オール−9−オクタデセノエート(デスモステリルーオレエート)
エルゴスト−5−エン−3−オール−12−オクタデカジェノエート(カンベス
テリルーリルエート)エルゴスタ−5,22−ジエン−3−オール−9−オクタ
デセノエート
エルゴストー22−エン−3−オール−9−へキサデセノエート
コレスター5.22−ジエン−3−オール−9−へキサデセノエート
エルゴスク−5,22−ジエン−3−オール−9,12−オクタデカジェノエー
ト(ブラジカステリルーリルエート)エルゴスタ−7、24(2B)−ジエン−
3−オール−9,12−オクタデカジェノエート
スチグマスター5.22−ジエン−3−オール−9,12,15−オクタデ力ト
リエノエート(スチグマステロールーリルネート)
スチグマスター5,22−ジエン−3−オール−9,12−オクタデカジェノエ
ート(スチグマステロールーリルエート)コレスト−5−エン−3−オール−(
3β’) −5、8,11゜14−エイコサテトラエノエート
コレスト−5−エン−3−オール−(3β) −4、7,10゜13 、16
、19−ドコサヘキサエノエートコレスト−5−エン−3−オール−(3β)−
9,12−オクタデカジェノエート
コレスタ−8、(14) 、 24−ジエン−3−オール−9−オクタデセノエ
ート(チモステリルーオレエート)エルゴスト−5−エン−3−オール−9−オ
クタデセノエ−)(、/Jンペステリルーオレエート)コレスタ−5、7、9(
11)−)ジエン−3−オール−9−オクタデセノエート(コレスタ−5、7、
9(11)−トリエン−3β−イル−オレエート)
エルゴスタ−5,7,22−)リエンー3−オール−9−へキサデセノエート(
エルゴステロール−9−へキサデセノエート)
コレスト−5−エン−3−オール−(3β)−11−オクタデセノエート(コレ
ステロール−11−オクタデセノエート)コレスト−5−エン−3−オール−(
3β)−9,12−オクタデカジェノエート(コレステロール−9,12−オク
タデカジェノエート)
コレスト−5−エン−3−オール−(3β)−9−オクタデセノエート(コレス
テロールーエライデート)5α−スチグマスター7.22−ジエン−3β−オー
ル−オレエート(α〜スピナステロールーオレエート)コレスト−5−エン−3
−オール−(3β)−9−へキザデセノエート(コレステロールーパルミトレエ
ート)コレスタン−3−オール−9,12,15−オクタデカトリエノエート(
コレスタノールーリルエート)コレスト−5−エン−3−オール=(3β)−1
1−オクタデセノエート(コレステロール−11−オクタデセノエート)コレス
タ−5,7−レニン−3−オール−9−オクタデセノエート
コレスター5,7−シエンー(3β)−オールーリルエート(コレカルシフェロ
ール−クルエート)エルゴスタ−5,7,22−トリエン−3−・オール−9−
オクタデセノエート(エルゴステロール−オレエート)スチグマストー5−エン
ー3−オール−9−オクタデセノエート(β−シトステロール−オレエート)ス
チグマストー5−エンー3−オール−9,12−オクタデカジェノエート(β−
シトステロールーリルエート)スチグマストー5−エンー3−オール−9,12
,15−オクタデカトリエノエート(β−シトステロールーリルネート)コレス
ト−5−エン−3−オール−(3β)−9,12,15−オクタデカトリエノエ
ート(コレステロールーリルエート)
コレスタン−3−オール−9−オクタデセノエート(コレスタノール−オレエー
ト)
コレスタン−3−オール−9,I2−オクタデカジェノエート(コレスタノール
ーリルエート)
コレスト−5−エン−3−オール−(3β)−9−へキザデセノエート(コレス
テロール−9−へキサデセノエート)コレスト−5−エン−3−オール−(3β
) −5、8,11゜14−エイコサテトラエノエート(コレステロール−アラ
キトネート)
コレスト−5−エン−3−オール−(3β)−9,12−オクタデカジェノエー
ト(コレステロールーリルエート)コレスト−5−エン−3−オール−(3β)
−9−オクタデセノエート(コレステロール−オレエート)β−シトステロール
ーウンデセノエートβ−シトステロールーラウロイレート
β−シトステロールーバルミテート
スチグマステロールーウンデセノエートスチグマステロールーラウロイレート
スチグマステロールーバルミテート。
本発明に使用されるステロールの脂肪酸エステルの次の例コレストー5−エンー
3α−オール−オレエート5−α−ススチクマスタン−3β−オールオレエート
5−α〜スチグマスタンー3β−オールーリルネートコレスタ−5,7−ノニン
−3β−オールーリルエートコレ力ルシフェロールーリルネート
10−α−エルゴスタ−5,7,22−)リエンー3β−オースチグマスト−5
−エン−3−オールードデセノエート(β−シトステロールードデセノエート)
エルゴスト−5−エン−3−オールードデセノエート(カンペステリルー・ドデ
セノエート)コレスト−7−エン−3−オールードデセノエートスチグマスター
5.22−ジエン−3−オールードデセノエート
(スチグマステロールードデセノエート)γ−シトステロールードデセノエート
コレスト−5−エン−3〜オールーウンデセノエートコレスト−5−エン−3−
オール−ドデセンエート5−コレステン−3−β〜オールードデセノネート。
本発明に使用される界面活性剤又はその混合物は、アニオン性、カチオン性、両
性又は非イオン性であり得る。理想的には、それらは非イオン性であり、そして
2〜1BのHLB−値(すなわち親水性−親油性バランス)を有し;好ましくは
それは一方では2〜6であり、そして他方では10〜15の間である。HLB値
は、乳化剤の親油性及び親水性性質を説明する。これに関しては、“Hydro
phiJe−Lipophjle Ba1ance:11istory and
recent DevelopmenLs”、 Paul Becher、J
ournalof Dispersion 5cience and Tech
nology、5(1)、81−96ページ(1984)を参照のこと。
適切なアニオン性界面活性剤は、いわゆる水溶性石鹸及び水溶性合成化合物の両
者であり得る。
適切な石鹸は、高級脂肪酸(Clz −Cz z )のアルカリ金属塩、アルカ
リ土類金属塩又は場合によっては置換されたアンモニウム塩、たとえばオレイン
酸又はステアリン酸の又は中でもココナツツ油又は牛脂から得られる脂肪酸の天
然混合物の天然Na又はに塩である。言及され得る他の界面活性剤は、脂肪酸メ
チルタウリン塩及び変性された及び変性されていないリン脂質である。
しかしながら、最近使用される界面活性剤は、いわゆる合成界面活性剤、特に脂
肪スルホネート、脂肪スルフェート、スルホン化されたベンズイミダゾール誘導
体又はアルキルアリールスルホネートである。
脂肪スルホネート及び脂肪スルフェートは通常、アルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩又は場合によっては、置換されたアンモニウム塩であり、そして一般的に
8〜22個の炭素原子を有するアルキル基を有し、アルキル基はまた、アシル基
のアルキル成分を包含する。例は、リグニンスルホン酸、ドデシル硫酸エステル
及び脂肪アルコール/酸化エチレンアダクトの硫酸のNa又はカルシウム塩であ
る。スルホネート化されたベンズイミダゾール誘導体は好ましくは、2つのスル
ホニル基及び約8〜22個の炭素原子を含む1つの脂肪酸基を含む。アルキルア
リールスルホネートは、たとえばドデシルベンゼンスルホン酸、ジブチルナフタ
レンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸/ホルムアルデヒド縮合生成物のNa
。
Ca又はトリエタノールアミン塩である。他の適切な化合物は、その対応するリ
ン酸塩、たとえばp−ノニルフェノール/ (4−14)酸化エチレンアダクト
又は下記式:で表わされるアダクトのリン酸エステルの塩である。非イオン性界
面活性剤は主に、脂肪族又は脂環式アルコール、飽和又は不飽和脂肪酸及び炭化
水素基(脂肪族)に3〜30個のグリコール基及び8〜20個の炭素原子及びア
ルキル基に6〜18個の炭素原子を含むアルキルフェノールから選択される。他
の適切な非イオン性界面活性剤は、ポリプロピレングリコール及びアルキルポリ
プロピレングリコール(アルキル鎖に1〜10個の炭素原子を有する)上への水
溶性ポリエチレンオキシアダクトであり、前記アダクトは20〜250個のエチ
レングリコールエーテル基及び10〜100個のプロピレンエーテル基を含む。
これまで言及された化合物は、プロピレングリコール単位当たり1〜5個のエチ
レン単位を含む。
次のものは、非イオン性界面活性剤の例として言及され得る:ノニルフェノール
ポリエトキシエタノール、ヒマシ油ポリグリコールエーテル、ポリプロピレン/
酸化ポリエチレンアダクト、トリブチルフェノキシ−ポリエトキシエタノール、
ポリエチレングリコール及びオクヂルフエノキシーボリエトキシエタノール。さ
らに、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、たとえばポリオキシエ
チレンソルビタントリオレエートもまた、適切である。
カチオン性界面活性剤は、主に、N−置換基として8〜22個の炭素原子を有す
る少なくとも1つのアルキル基を含み、そして追加の置換基として低級、任意に
はハロゲン化されたアルキル基、ペンシル基又は低級ヒドロキシ−アルキル基を
有する第四アンモニウム塩である。その塩は主に、ハリド、メチルスルフェート
又はエチルスルフェート、たとえばステアリルトリメチルアンモニウムクロリド
又はベンジルジ(2−クロロエチル)−エチルアンモニウムプロミドの形で存在
肪族カルボン酸(C,、〜C2□)と脂肪族アルコール(C3〜Cl8)のエス
テル、たとえばイソプロピルラウレート、ヘキシルラウレート、デシルラウレー
ト、イソプロピルミリステート及びラウリルミリステート;6〜16個のメチル
基により置換され、そして6個までの二重結合を有することができる炭化水素、
その言及され得る例はテルペン、たとえばポリメチルブタン及びポリメチルブテ
ンである。
次の化合物もまた使用され得る:脂肪族カルボン酸(C8〜C2□)トエチレン
グリフール又はプロピレングリコールとのモノエステル、たとえばプロピレング
リコールモノラウレート及びプロピレングリコールモノミリステート;脂肪族ア
ルコール(C+□〜C2□)と乳酸とのエステル、たとえばミリスチルラクテー
ト又は、好ましくはラウリルラクテート;脂肪族カルボン酸(C6〜C2□)と
グリセロールとのモジエステル又はジエステル、たとえばグリセリルカプリレー
ト;少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基を有するポリ(2〜7)エチレングリ
コールグリセロールエーテルと脂肪族カルボンM(C,〜Ct z )とのエス
テル、たとえば脂肪族アルコール(C、t ” Cx□)、たとえばドデカノー
ル、テトラドデカノール、オレイルアルコール、2−へキシルデカノール及び2
−オクチルデカノール;脂肪族カルボン酸(C4〜C2□)とポリ(2〜10)
グリコールとの、少なくとも1つの遊離ヒドロキシル基を含むエステル;ポリエ
チレングリコールと脂肪族アルコール(C82〜C,、)とのモノエーテル、た
とえばポリオキシエチレン−(C,、)オクチルエーテル。
本発明の自発的分散濃縮物のために通切な添加剤は、ビタミン及びプロビタミン
(たとえば、ビタミンA、レチノイン酸、レチノール、カロチン、トコフェロー
ル)及びまた遊離脂肪酸、たとえばバレリアン酸、イソカプロン酸、ソルビン酸
、イソカプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、バルミチン酸、ステアリン酸、
アラキン酸、ベヘン酸、ヘキサコサン酸、オクタコサン酸、ペンタデカン酸、デ
セニル酸、ウンデシル酸、ドデセニル酸、オレイン酸、リノール酸、リルン酸、
アラキドン酸、エルカ酸、等である。
医薬投与のために必要とされる毎日の投与量は、kg体重当たり0.001〜2
5mgであり、可能なら2〜3回に分けられる。
この目的のためには、ステロールの脂肪酸エステル又はこれらのエステルを有す
る自発的分散濃縮物が、従来の医薬製剤中に、従来の賦形剤及び/又は希釈剤及
び安定剤と共に導入され、そしてその投与形は、たとえば被覆された錠剤、錠剤
、カプセル、粉末、顆粒、ペレット、溶液、アンプル、エマルジョン、クリーム
又は座剤である。
本発明の主要物質を形成する活性物質又はその混合物及びこれらの活性物質又は
その混合物を含む自発的分散a細物は、経口投与され、注射され(静脈内、皮下
又は筋肉内)又は他の手段で投与され得る。それらが経口投与のために固体形と
して存在する場合、これは錠剤、顆粒、ペレット、粉末又はカプセル、等の形で
存在することができる。この製剤は、添加剤、たとえば医薬的な賦形剤、たとえ
ばサツカリド又はセルロール基材、結合剤、たとえばスターチペースト又はメチ
ルセルロール、充填剤又は砕解剤、等、並びに医薬の調製又は医薬製剤に通常使
用される添加剤を含むことができる。本発明の活性物質又はその混合物が液体投
与形で経口投与される場合、それらは、中でも懸濁液、エマルジョン及びシロッ
プから選択されるいづれかの形で存在することができ、そしてそれらはまた、使
用の前、溶解され、又は乳化される乾燥製剤の形でも存在することができる。
本発明の活性物質又はその混合物が、水溶液、懸濁液又は油状又は水性エマルジ
ョン、好ましくはマイクロエマルジョンの形で、本発明の自発的分散:a細物か
ら加工される場合、それらはまた、注射によっても投与され得る。しかしながら
、通常、投与のすぐ前で、水性液体媒体、たとえば殺菌水又は生理食塩水又はグ
ルコース溶液に抽出物又は濃縮物を溶解し、又は懸濁することによって、注射溶
液を調製することができる。
必要なら、従来使用されて来た溶媒、安定剤、保存剤及び等張溶液の調製のため
の添加剤が、注射のための製剤に添加され得る。この方法°で得られた注射用製
剤は、静脈内、筋肉内、皮下又はいづれか他の適切な手段で投与される。
本発明はまた、活性剤又はその混合物又はこれまで記載されて来た自発的分散濃
縮物を含む、腫瘍細胞の増殖を抑制するための医薬製剤にも関する。本発明の医
薬製剤は、温血動物への腸内(たとえば経口又は直腸)又は非経口又は局部投与
のために使用され得るものであり、この製剤は自発的分散濃縮物を単独で又は医
薬的に許容できる賦形剤と一緒に含む。
本発明の濃縮物の投与量は、温血動物の種類、年齢及び個人の状態並びに投与の
方法に依存する。腫瘍細胞の破壊の効果を達成するためには、たとえばkg体重
当たり約0.1〜50rngの範囲の投与量が皮下投与され、そして眩体重当た
り0o05〜5 mgの範囲の投与量が軽い体重の温血動物、たとえばマウス、
ラット及びハムスターに腹腔的投与される。
新規医薬製剤の経口及び腸内形は、1〜95%、好ましくは10〜95%及び特
に20〜95%の本発明の自発的分散濃縮物を含む。たとえば、それらは、単位
−型投与与形で、すなわち被覆された錠剤、マイクロペレット、錠剤、座剤又は
アンプルとして及び特にカプセルとして存在することができる。
経口形のための適切な医薬的に許容できる賦形剤は、主に充填剤、たとえばtJ
! (たとえばラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトール)、セ
ルロース調製物及ヒ/又はリン酸カルシウム(たとえばリン酸三カルシウム又は
リン酸水素カルシウム)、追加の結合剤、たとえばスターチペースト、中でも、
コーンスターチ、小麦スターチ、米スターチ又はポテトスターチ、゛ゼラチン、
トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース及び/又はポリビニルピロリドン及び/又は砕解
剤(所望には)、たとえば上記のスターチ、追加のカルボキシメチルスターチ、
架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩、たとえばアル
ギン酸ナトリウムである。
適切な流れ調整剤の例は、ポリエチレングリコール200〜600及び上記のも
のである。
人のための好ましい投与形であるゼラチンカプセルは、適切な被膜、濃縮された
ti温溶液場合によっては、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポ
リエチレングリコール及び/又は二酸化チタンを含むことができる)、ラッカー
溶液(水性又は有機溶媒を用いて調製されたもの)、又は適切なセルロース鋼製
物、たとえば微小結晶性セルロース(Aν1cel)、アセチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシメチルセルロースフタレート又はコポリマー、たとえばEn
dragit・L30Dの溶液の腸被膜により供給される。
本発明に従っての特に適切な経口投与のための医薬投与形は、可塑剤、たとえば
グリセロール又はソルビトールとの二構成ゼラチンカプセルである。ソフト−ゼ
ラチン又はハード−ゼラチンカプセルは、充填剤、たとえばラクトース、結合剤
、たとえばスターチ及び/又は滑剤、たとえばタルク又はステアリン酸マグネシ
ウム、並びに適切には安定剤及び酸化防止剤、たとえばα−トコフェロールとの
混合物として本発明の自発的分散濃縮物を含むことができる。好ましくは、希釈
剤として、適切な液体、たとえば液体ポリエチレングリコール200〜600が
使用され得る(これに安定剤及び酸化防止剤も添加され得る)。
非経口投与のためには、蒸留水が本発明の濃縮物に添加される。次に形成する注
射のための水性マイクロエマルジョンに、増粘物質、たとえばNa−カルボキシ
メチルセルロース、ソルビトール、マンニトール及び/又はデキストラン並びに
適切には、また安定剤及び酸化防止剤が添加され得る。
非経口投与のための医薬製剤は、好ましくは061〜60%、特に1〜40%の
本発明の自発的分散濃縮物を含む。
局部使用、特に皮膚癌の予防のために適切である製剤は、本発明の濃縮物0.0
01〜70%含むクリーム、軟膏、ペースト、泡沫、チンキ剤及び溶液である。
クリーム及び50%以上の水を含む水中油エマルジョンのために使用される油状
基材は主に、脂肪アルコール、たとえばラウリルアルコール、セチルアルコール
又はステアリルアルコール、固体粘稠度への液体の蝋、たとえばイソプロピルミ
リステート、羊毛蝋又は田螺及び/又は炭化水素、たとえば石油ゼリー(ペトロ
ラタム)又はパラフィン油である。これらの油状基材を乳化するために適切であ
る主な物質は、卓越して親水性質を有する医薬的に許容できる界面活性物質、た
とえば非イオン性乳化剤、特に8以下のHL B値を有するポリアルコール又は
酸化エチレンアダクトの脂肪酸エステル(たとえばポリグリセロール脂肪酸エス
テル又はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル)である、水相に添加される添
加物は、数ある中で、クリームの乾燥を妨げる物質、たとえばポリアルコール、
たとえばグリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール及び/又はポリエ
チレングリコール200〜600、及びさらに保存剤、臭気付与物質、等である
。
軟膏は、70%まで、好ましくは20〜50%の水又は水性相を含む油中水エマ
ルジョンである。
脂質相として適切である物質は主に、炭化水素、たとえば石油ゼリー、パラフィ
ン油及び/又は固体パラフィンであり、そしてこれは水結合能力を改良するため
に適切なヒドロキシ化合物、たとえば脂肪アルコール又はエステル、たとえば七
チルアルコール又は羊毛蝋アルコールを含む。
多くの場合、8〜16のHLB値を有する乳化剤、たとえばソルビタン脂肪酸エ
ステル(たとえばソルビタンイソステアロール)も添加される。水相に添加され
る添加剤は、数ある中で、保湿剤、たとえばポリアルコール(グリセロール、プ
ロピレングリコール、ソルビトール及び/又はポリエチレングリコール200.
400.600) iさらに保存剤、臭気付与物質、等である。
脂肪軟膏は無水性であり、そして主に、基材として炭化水素、たとえばパラフィ
ン、石油ゼリー及び/又は液体パラフィン;さらに天然又は部分合成の脂肪、た
とえばココナツツ脂肪酸トリグリセリド、グリセロール、たとえば脂肪アルコー
ルの脂肪酸部分エステル、水吸収能力を高める乳化剤及び/又は添加剤(これら
のすべては軟膏に関連して言及されてペーストは、分泌物を吸収する粉末成分、
たとえば金属酸化物(たとえば酸化チタン又は酸化亜鉛)及びさらに、存在する
湿気又は排出物を結合するタルク及び/又は珪酸アルミ形で存在する本発明の自
発的分散濃縮物の氷中油エマルジョンであり、そしてハロゲン化された炭化水素
(たとえば低級クロロフルオロアルカン、たとえばジクロロジフルオロメタン及
びジクロロテトラフルオロエタン)が噴射剤として添加される。添加され得る他
の物質は、従来の添加剤、たとえば保存剤、等である。
本発明はまた、ヒト及び動物における腫瘍細胞の増殖の阻害のために又は腫瘍症
に対する予防剤としての、活性物質、活性物質の混合物及び本発明の自発的乳化
濃縮物の使用に関し、その投与は、好ましくは、上記医薬製剤に対応する投与形
で行なわれる0食養生食物及び食物添加側としての使用のためには、最適な組成
物が個々の場合ごとに確立されるべきである。
欠」1舛
1、親油性成分及び水性抽出物の獲得
ヘリアンタス チーユアス L、(Helianthus annuus L、
)の外皮をむかれた種子(ヒマワリの仁)’750gを、蒸留水により湿潤し、
そして30°C及び90%の相対的湿度で48時間貯蔵する。現在1.500g
の重量になった膨潤された発芽前種子を、蒸留水1,500d、マンニトール2
0g及び15gのInvadin” JFC800%(C3ba−Geigy
AG)により処理し、そしてその混合物をWaringブレンダー及びFryt
tra AG、Rheinfeldenからの歯のあるコロイドミルを用いて均
質化する。これらの3kgの均質物を、+4゛C及び10’000rpm=18
°ioo gで1時間、Saprafuge 22CHer’;ius AG、
Zurich)を用いて遠心分離する。3種の相が形成される。上部の親油性相
を除き、そして中間の水性相を、より重い脂肪及びワックス並びに細胞破壊物を
含む底部相から分離する。
2、親油性成分の処理及び分析
加工例1からの親油性相200 gを、t−ブチルメチルエーテル400dに溶
解し:その溶液をフィルター紙を通して濾過により濁りを無くす。次に、溶媒を
、5間/Hgの真空(ダイヤフラムポンプ)下で及び35°C〜3.5°Cの温
度グラジェントで、Rotavapor(Bil+chi Laborator
iu+++5−Technik AG、Flawil)により濾液から蒸発せし
める。残る油状物を、分離用クロマトグラフィーによりさらに精製する。ガスク
ロマトグラフィーによる、加工例2に従ってのヘリアン ス アニュアス し。
の精製された油状物の分析は、次の値を付与する:′ii離脂肪酸 1.07%
屈折率(nn50°c”)1.4649過酸化物価 5.4
最っとも重要な脂肪酸の%での分析:
C18:2/微量のC2073,0
トコフェロール含有率:
α−トコフェロール 770■/kg
β−トコフェロール 30■/kg
γ−トコフェロール 10■/kg
δ−トコフェロール 〈5■/kg
処理例2に従ってのククルビ ペポ L、(Cucurbita屈折率(nn5
0°c)1.4627
過酸化物価 5.3
最っとも重要な脂肪酸の%での分析:
C18:2 54.5
次のものがガスクロマトグラムに検出され得る:飽和脂肪酸:
ベヘン酸 CzJaaOz
アラキドン酸 CzoHa。0□
ステアリン酸 Cl5HsbOt
バルミチン酸 C+JhzOz
ミリスチン酸 C,411□1102
ラウリン酸 C+Jz*Oz
カプロン酸 C611+zOt
イソカプロン酸 C6H+ zO□
バレリアン酸 CsH+ ooz
イソバレリアン酸 CsH+。0□
酪酸 Ca tl s 02
プロピオン酸 C3H602
酢酸 C,H,O。
不飽和脂肪酸ニ
オレイン酸 Cl8H:140□
リノール酸 ClaH:+zO□
リルン酸 CIIH3゜0□ 。
予備分離/精製は、Merck 60PF 254シリカゲルN(それぞれ20
X20cmのRP−18P254予備被覆TLCプレート、厚さ0.25M)に
より供給される20X100 cm TLCプレートを用いて次の条件で行なわ
れる:
希釈度: TBME/ClICf 3により1:1移動相: 90/10/ L
10.5 =クロロホルム/メタノール/水/100酢酸
溶離液: CHzCj! z /メタノール=70/30R,値: 0.30〜
0.33
イソプロピルミスチテートによる10%溶液中、ナノ予備被覆されたTLCプレ
ートへの通用
確保された精製段階は、C−18HPLCカラム、THFによる1:1の希釈度
;グラジェント形成を用いて行なわれる。溶離液:a)水+0.1TF^、b)
ACN+0.1%TFA。
スペクトル分析は、この親油性成分中に下記式:〔式中、Rは01〜C1゜−ア
ルキル又は02〜C9゜−アルケニル基を表わす〕で表わされる遊離ステロール
及び/又はそれらの脂肪酸エステル及び/又はグルコシドの存在を示す。
R中のアルキル又はアルケニル基は直鎖又は枝分れ鎖であり、そして好ましくは
その鎖中に8〜10個の炭素原子を有する。
数ある中で、そのような基の例は次のものである:これらの中で、最っとも重要
なフィトステロールは、次のものである:
24β−エチルコレスタ−5,22,25−トリエン−3β−オール(25、2
7−ゾヒドロポリフエラステロール)24β−エチルコレスタ−5、25(27
)−ジエン−3β−オール(コレステロール)゛
24Z−エチリデンコレスト−5−エン−3β−オール(イソフコステロール)
24α−エチルコレスタ−5,22−ジエン−3β−オール(Δ5−スチグマス
テロール)
24α−エチルコレスト−5−エン−3β−オール(Δ5−シトステロール)
24α−メチルコレスト−5−エン−3β−オール(カンペステロール)
24β−メチルコレスト−5、25(27)−ジエン−3β−オール(コシステ
ロール)
24α−エチル−5α−コレスタ−7,22−ジエン−3β−オール(スピナス
テロール)
24α−エチル−5α−コレスタ−7−エン−3β−オール(22−ジヒドロス
ピナステロール)
24α−エチリデンコレスト−7−エン−3β−オール(Δ7−アへナスチロー
ル)
24β−メチル−5α−コレスタ−7、25(27)ジエン−3β−オール(2
5、27−ジヒドロフンギステロール)24α−エチル−5α−コレスタ−7,
22−ジエン−3β−オール(Δ7−スチグマステロール)
24α−エチルコレスト−7−エン−3β−オール(Δ7−シトステロール)
24α−エチル−5α−コレスタ−8,22−ジエン−33−オール
及び
24β−エチル−5α−コレスタ−8、25(27)−ジエン−3β−オール。
3、 処理例1に従っての中間水性相のための処理側処理例1の中間水性相16
!の濾過されるべき材料をまず、0.2−〇Pe11iconフィルターカセッ
ト(Millipore Zurich)No、 GVLPOOOO5(フィル
ター領域0.47rrr)上で限外濾過にゆだねる。濾過速度は3.5バールで
51/時である。残留する細胞残骸を含むペースト状残留物(0,8f)をすて
る。濾液(15n)を再び、30’OOOドルトン〔δ]の排除レベルを有する
Pe11iconフイルターカセツト(Millipore No、 PTTK
OOOO5、フィルター領域0.47rrf)による限外濾過にゆだねる。濾過
速度は2.5バールで、M!/時である。濾液(0,85f)を凍結乾燥せしめ
る。これは、127gの重量を有するカン色の粉末物質を付与する。
主要構成成分として、この物質は、約19’ 100δの分子量を有するタンパ
ク’jf38.1%を含み、そして約19”100δのタンパク質は次のアミノ
酸含有率を有する:
Σ 19’059
凍結乾燥の後、ククルビタ ペボ し9種子の抽出の水性相は、8’734δの
タンパク質17.5%及び20’702δのタンパク質41.4%を含む淡カッ
色物質を付与する。
8°734δのタンパク質は次のアミノ酸含有率を有する:Σ B’734
20°702δのタンパク質のアミノ酸含有率は次の通りである:Σ 20’7
02
0.2卿のPe1liconフイルター力セント上での限外濾過の後、濾液のい
くらかを真空下で濃縮し、そして次に凍結乾燥せし67 ’ 000δ及び30
”000δの他のタンパク質を含むことを示す。
比較態様におい・て、アミノ酸含有率を、処理例1のククルビタ マクシマの種
子の水性抽出物から得られ、そしてそれぞれ19’051δ及び30’451δ
の分子量を有する2種の主要タンパク質について決定した。
4.8の ・ゝ の 1′の1
a)処理例1に従って調製され、そして精製された親油性相10重量%;
処理例3に従って調製された凍結乾燥抽出物30重量%;イソプロピルミリステ
ート20重量%;乳化剤混合物Diphasol” 3873 (10重量%)
;Tnvadin” JFC800%(10重量%);マンニトール20重量%
Diphasol” 3873は、・下記一般式の2種の化合物それぞれ50重
量%から成る乳化剤混合物である:
Invadin” JPC800%(C4ba−Geigy)は、9〜10個の
オキシエチレン基を有するLert、−オクチルフェニルポリオキシエチレンエ
ーテルである。
b)クロマトグラフィー処理(処理例1及び2)により親油性相から分離され、
そして精製された1又は複数の遊離ステロール及び/又はそれらの脂肪酸エステ
ル又はグルコシド1〜5重量%;
遊翻脂肪酸1〜5重世%;
イソプロピルミリステート(=ミリスチン酸のイソプロピルエステル)5〜20
重世%;
rnvadin” JFC800%(30〜45重量%);DiphasolR
3B73 (30〜45重量%)5、 処理例:カプセル、錠剤、座剤又はアン
プルの形での生物医薬製剤の調製
上記の一ロ虜a分l」1濃■宜を、次の基本配合物を用いて造度■2ス上人に加
工する二
〇
コーン油、マイジス ゲルミニス 200 40 100 40オレウム(11
aydis germinis oleum)i 超純粋なシリカゲル60 2
5 5 12,5 5Invadin’ JFC800% 5 1 2.5 1
発泡性錠剤の形で使用するための指針
β−カロチン、200ppm、 1 1乳化剤 10
クエン酸結晶 1000 1000
注: Eurisol”及びEurikinRは、Marigen S、A、、
R3el+enの登録商標である。
生立ヱ匈ヱヱ皇ヱ
処理例1〜4に従っての活性物質及び自発的乳化性濃縮物の抗N!!瘍作用を、
次の試験結果により確証する:1、” すJim L二を いてのイン−ビトロ
アッセイマイクロタイタープレート及び連続的希釈法を用いての生物学的アッセ
イシステムを開発した。lIn1当たり10’個の腫瘍細胞のバッチを培養培地
RP)III 1640に配置し、そして10%のウシ胎児血清(GIBCO)
により不活性化し;アッセイの間、いわゆる非集密的細胞単層に細胞を増殖を可
能にするのに十分に低い密度でその細胞を広げる。6〜24時間後、サンプルを
列当たり100111添加し、これに培地10011!を初めのウェルに添加す
る。この混合物の半分を取り、次のウェルに移し、そして再び培地100Iiに
より処理する。この結果は、nIA幾何学的連続希釈をもたらす。
プラークアッセイにおいては、サンプルを345%のco2下で3〜5日間、3
7“Cでインキュベートする。次に、それらをメタノール70%、ホルムアルデ
ヒド1%及び水29%の溶液中、0.1%の結晶性バイオレッ) (Fluka
、Buchs)を用いて染色し、そして固定する。そのサンプルを、300×の
倍率での顕微鏡下で評価する。最大細胞毒性希釈度を決定する。サンプルをまた
、分光計での走査及び吸光度測定により定量評価することができる。
肪見■且璽
TSA、::j、ズミ腺癌(胸の自発的癌) 、Prof、Guido For
ni。
In5Lituto di Microbiologia、UniversiL
h di Torino。
5cuola oli MedicinaBNY:ヒト黒色腫(Biotech
nology Department、Ciba−Geigy+Ba5te)
2002 : FLOW ヒト系(胎児の肺の線維芽細胞)NMC:ヒト神経芽
腫
2、 不ズミに・ るインービポア・ンセイインービボアソセイを雌のマウスに
対して行なった。28〜32gの体重の年とったBa1b−c株の動物を使用し
た(CharlesRiver、旧tan)。比較標べことして、自発的腺癌T
SA、i−なわちIn5LiLuro di Microbiologia、L
IniversiLh deHli 5tudi diTorino、5cuo
la di MedicinaのProf、Guido Forniにより定期
的に供給されるネズミll!I!瘍細胞系を使用した。
文士」U阻1狡
これは、Coordinatore 5anitario USL ed Os
pedaleMaggiore San Giovanni Battista
、LE MOLINETTE、TorinoのProf、Giorgio Rf
varaにより行なわれた。一方ではヘリアンタス アニュアス及び他方ではク
クルビタ マキシマ/ペポの種子又は種子の仁からの発生前の凍結乾燥ホモジネ
ートから調製され、そして唯一の食物として毎日使用されるペレットの投与は、
ひじょうに味が良く、且つ許容できることがわかった。欠乏症状又は見える副作
用は、60日間にわたって認められなかった。この形でのホモシネ・−Fは、非
毒性として分類され得る。
末i間藉
それぞれ5匹の試験動物の一連のグループに、通常の試験食物(Nahr−un
d Futtermittel AG、GossauからのNAFAG完全食物
番号850)を与えた。
対照グループは、ひじょうに容易に摂取され、規則的な皮下増殖を示し、そして
固体腫瘍マスを形成する、TSAlllに系の80〜100”000細胞単位の
一回の組径部注射(左の側腹部)を与えられる。その注入の14日後(平均潜伏
期間)、新しく形成された組織が動悸し;同じ<21及び28日後、及び35日
後、同様であった。皮膚下の固体の明確な腫瘍マスの長さ及び幅の平均を決定す
る(死後、再チェックする)。
生存生物における調製物の活性を試験するために、残存する試験動物は、通常の
試験用食物の他に、0.2dの用量の試腫瘍が、対照のように80〜100“0
00 TSA単位で組径部に導入される。それは1回で、グループで及びくり返
して取られ、そしてひじように比較できる結果を提供し、従って比較的低い数で
維持される統計学的グループを可能にする。
皮玉止■
実験設定は、栄養補給の場合と同じである。管を用いる代わりに、試験される調
製物は、1週間当たり3度、0.2 mlの割合で、注射により組径部(右の側
腹部の皮下)に投与される。
箱」四+値
り、N、−リンパ節、十及び+−二腫張Hに される、スーロールの2 エスー
ルの′ム璽製迭■処且開
■)塩化チオニル(Mw 118.77 :過剰)1.5g及びジメチルホルム
アミド10滴を、トルエン50d中、トランス−2−ドデセン酸(Mw 19B
、31) 1 gに添加する。4°Cで20時間後、β−シトステロール(Mw
414゜72) 1. gをその反応混合物に添加する。その混合物を22°
Cで20時間再び放置し、次に溶媒を真空下で蒸留し、そして油状残留物をシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフィー処理する;溶離剤:ヘキサン/酢酸エチル
=9=1゜最初の両分から、β−シトステロールードデセノエート(CI2:1
−シトステロール)を、屈折率no20℃=1.5118を有する黄色の油状物
として得る。
次の化合物もまた、類似する方法で調製される:コレステリルードデセノエー)
(C12:1−コレステロール)
コレステリルーリルエート(C18:2−コレステロール)コレステリルーリル
ネート(C18:3−コレステロール)β−シトステロールーリルエート(C1
8:2−シトステロール)
β−シトステロールーリルネート(C18:3−シトステロール)
スチグマステロールードデセノエート(C12:1−スチグマステロール)
スチグマステロールーリルエート(C18:2−スチグマステロール)
スチグマステロールーリルネート(C18:3−スチグマステロール)
2)塩化ウンデセノイル3g及びβ−シトステロール2gを、テトラヒドロフラ
ン150I!dl中において80°Cで2時間、還流する。ピリジン又はジメチ
ルホルムアミド2Id、を添加した後、その反応をさらに1時間、80°Cで還
流する。溶媒を回転蒸発機上で蒸留し、残留物をアセトニトリル中で再結晶化す
る。
これは、68.3°Cの融点を有するβ−シトステロールーウンデセノエート(
C1l:1−シトステロール)を付与する。
次の脂肪酸エステルもまた、類似する方法で調製される:融点、C
3)クロロホルム200−中、ドデセニル酸2gの溶液に、1.1′−カルボニ
ル−ジイミダゾール1.8gを添加する。その反応溶液を30°Cに12時間加
熱し、そしてスチグマステロール4.127gを添加する。30゛cでさらに1
2時間後、溶媒を蒸留し、そして残留物を酢酸エチル150a+f中に取る。こ
の溶液を、1/IONの塩酸を用いて1度、及び1/IOHの水酸化ナトリウム
溶液を用いて1度、振盪することによって抽出する。酢酸エチルを蒸留した後、
その残留物を少々のへキサン7′酢酸エチル(9:1)中に取る。この溶液を、
ヘキサン/酢酸エチル(9:l)を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフ
ィー処理する。no20″C=1.4913の屈折率を有する純粋なスチグマス
テロールードデセノエート(C12:1−スチグマステロール)を得る。
次の化合物もまた、類似する方法で調製される:β−シトステロールードデセノ
エート
(C12:1−シトステロール)
コレステリルードデセノエート
(C12:1−コレステロール)
β−シトステロールーオレエー ト
(C18:1−シトステロール)
スチグマステロール−オレエート
(C18:1−スチグマステロー・ル)さらに、技術付録=1/6〜4/6に与
えられる測定データを参照のこと。
日に て れる ステロールのグルコシド:スチグマステロール−
整−
蒸留ヘッド、滴下漏斗及び磁気撹拌機を備えた100dの三ツ首フラスコ中に、
ス゛チグマステロール0.5g,炭酸銀0.6g及びベンゼン20dを導入する
。ベンゼン30d中、アセトブロモグルコース1.35gの溶液を、滴下漏斗に
通用する。
フラスコ中のベンゼン溶液を、ベンゼンがわずかに蒸留するまで油槽中で加熱す
る。滴下漏斗からのベンゼン溶液を、今、約45分間にわたって、撹拌しながら
滴下する。その反応混合物をさらに60分間撹拌し、沸点よりも少し下に冷却し
、そして濾過し、濾液を真空蒸発する。残留物を熱アルコール20dに溶解し、
水5Idを添加し、そしてその混合物を0〜5°Cで一晩放置する。
沈殿した結晶を濾過し、そして暖かなメタノール20ml!中に溶解し、そのt
蓄液を、メタノール中、ナトリウムメチレートの5%溶液を用いて室温で約12
.5のpHに調整し、そしてこのpl+で30分間放置する。続いて、その混合
物を、酢酸を用いて約7のpl+に調整し、そしてその混合物を蒸発乾燥せしめ
る。
残留物をクロロホルム/メタノール1:lの溶液20/r11に取り、シリカゲ
ル1gを添加し、そしてそのバッチを再び真空蒸留乾燥せしめる。その残留物を
クロロホルム/メタノール99:1の溶液30mlに懸濁し、水により飽和する
。その懸濁液を同じ溶媒系中、シリカゲル20gのクロマトグラフィーカラムに
懸濁する。そのカラムを、同じ溶媒系及びクロロホルム/メタノール9:1及び
8:1(常に水により飽和される)の100In1部分により溶離する。生成物
は、クロロホルム/メタノール8二2(水により飽和される)と−緒に現われる
。
その溶液を真空下で蒸発乾燥せしめ、生成物を熱アルコール10dに懸濁し、水
3−をその懸濁液に添加し、そしてその混合物を0〜5°Cで一晩放置する。続
いて、生成物を濾過し、そして真空下で8時間、60°Cの内部温度で乾燥せし
める。これは約30■の結晶性生成物を与える。
溶離剤、クロロホルム/メタノール/水15 : 5 : 2 (底17)相)
中のRt値:0.4.融点: 255.9〜256.7℃。
[;方法で、コレステロール、シトステロール、エストラジオール及び他のステ
ロイドを処理し、グルコシドを得ることができる。また、技術付録5/6及び6
/6に与えられる情報も参照のこと。
mして、l〜Xのスーロールの8 エステルを4む、Hの ・\ ■の 1
a)ステロールの脂肪酸エステル(式1−X)7.5重量%;イソプロピルミリ
ステート(=ミリスチン酸のイソプロピルエステル)7,5重量%;
乳化7fIJ ?R合物Djphaso11′3813 (Ciba−Geig
y) 42.5重量%;Invadin″JFC 800%(Ciba−Gei
gy) 42.5重量%Diphasol” 3873は、下記一般式の2種の
化合物それぞれ50重量%から成る乳化剤混合物である:
Invadin” JPC800%(Ciba−Geigy)は−、9〜lo個
のオキシエチレン基を有するLerL、−オクチルフェニルボリオギシエチレン
エーテルである。
b)式■〜Xのステロールの1又は複数の脂肪酸エステル7.5〜15重量%;
イソプロピルミリステート、オリーブ油又はヒマワリ油、冷圧され、そして未処
理のコーン油、麦芽油又はベニバナ油0〜40重量%;
Diphasol113873 (22,5〜42.5重量%)及びTnvad
inRJFC800% 22.5〜42.5重量%C)式1−Xのステロールの
1又は複数の脂肪酸エステル7.5〜15重量%;
イソプロピルミリステート0〜40重量%;rnvadin″JFC800%
22.5〜42.5重量%;5oprophor−F e又はFLK (Rh6
ne−Poulenc)22.5〜42.5重量%
几 :X として、r、’l−Xのステロールの8エステル び はステロール
−グルコシドを1むマイクロベレット、カプセル、1、 1 はアンプルのノで
の生血豆ゑ盟剋H袈
上記−ロ虜がケ公1■支盪11脛を、次の基本配合物を用いて1月」≦!たムに
加工する:
250s+gカプセル 500■カプセル蒸留水(次いて凍結乾燥される) (
250■) (500■)ラクトース 160〜184■ 325〜373 m
g結晶性セルロース 40■ 75■
いわゆる“−亡パ゛ マイクロベレット は ハ立 の= 1のための1′−肚
濃縮物 里tW亙 バッチ当た炬
Morigeno19−濃縮物
Marigenole ’a縮線動 565mg 565gマイクマイクロベレ
ット
/顆は、流動層又は回転層において行なわれた。
注: 11arigenoloはMarigen S、A、、Riehenの登
録商標である。
注土lI領乙ヱj/−
マイクロタイタープレート及び一連の希釈法を用いての生物学的アッセイシステ
ムを開発した。1d当たり104個の腫瘍細胞のバッチを培養培地RPMI 1
640に配置し、そして10%のウシ胎児血清(GIBCO)により不活性化し
;アッセイの間、いわゆる非集密的細胞層に細胞を増殖するのに十分に低い密度
でその細胞を分散する。6〜24時間後、サンプルを列島たり100I添加し、
これに培地100J11を初めのウェルに添加する。この混合物の半分を取り、
次のウェルに移し、そして再び培地100μ!により処理する。この結果は、n
+A幾何学的連続希釈をもたらす。
プラークアッセイにおいては、サンプルを3.5%のCO2下で3〜5日間、3
7°Cでインキュベートする。次に、それらをメタノール70%、ホルムアルデ
ヒド1%及び水29%の溶液中、0、1%の結晶性バイオレット(Fluka、
Buchs)を用いて染色し、そして固定する。そのサンプルを、300×の倍
率での顕微鏡下で評価する。最大細胞毒性希釈度を決定する。サンプルをまた、
分光計での走査及び吸光度測定により定量評価することができる。
粘」II1厘
TSA:ネズミ腺癌(胸の自発的癌) 、Prof、Guido Forni+
1nstituLo di Microbiologia Universit
’a degliStudi di Torino、5cuola di Me
dicinaZ ネズミに・ るインービポア・・セイイン〜ビボアッセイを雌
のマウスに対して行なった。28〜32gの体重の年とったBa1b−c株の動
物を使用した(CharlesRiVer+ Mi fan)。比較標準として
、自発的腺癌TSA、すなわちIn5Lituto di Microbiol
ogia、Universitb degli 5tudi diTorino
、5cuola di Med’1cinaのProf、Guido Porn
iにより定期的に供給されるネズミ腫瘍細胞系を使用した。
皇亘扱取文旦
許容能力を決定するために、種々の濃度のマイクロエマルジョン0.25mの毎
日の投与量が、30日間にわたって管により投与された。kg体重当たり10■
まで、その許容能力は良好であった。
LD、。は籍体重当たり100■である。
末l獲給
それぞれ5匹の試験動物の一連のグループに、通常の試験食物(NMhr−an
d Futtermittel AG、GossauからのNAFAG完全食物
番号850)を与えた。
対照グループは、ひじょうに容易に摂取され、規則的な皮下増殖を示し、そして
固体腫瘍マスを形成する、TSAII!l!瘍系の80〜ioo’ooo細胞単
位の一回の組径部注射(左の側腹部)を与えられる。その注入の14日後(平均
潜伏期間)、新しく同様であった。皮膚下の固体の明確な腫瘍マスの長さ及び幅
の平均を決定する(死後、再チェックする)。
生存生物における調製物の活性を試験するために、残存する試験動物は、通常の
試験用食物の他に、0.2dの用量の試験調製物を毎日、管により受ける。5〜
7日の適応期間の後、腫瘍が、対照のように80〜100’OOOTS^単位で
組径部に導入される。それは1回で、グループで及びくり返して取られ、そして
ひじょうに比較できる結果を提供し、従って比較的低い数で維持される統計学的
グループを可能にする。
皮工庄M
実験設定は、栄養補給の場合と同じである。管を用いる代わりに、試験される調
製物は、1週間当たり3度、0.2 mlの割合で、注射により組径部(右の側
腹部の皮下)に投与される。
粘1堅号l伺
+=腫張
浄書(内容に変更なし)
融点
Mettler Apparatus TA 4000 DSC方法(差動走査
熱量法)又はBichi Apparatus Na535を用いて測定された
。速度=2.5スチグマステロール−β−d−グルコシド 255.9−256
.7屈折率
Zeiss屈折計を用いて測定された。
化合物 データ na20’c
密度走査熱量法
Rf−値
CHgCff1z中、1%強度溶液、適用されたバンド2C■/2tt1. □
LINUMAT m CAMAG 10cs+は1 : I HzSO4/Me
OHにおいて120”Cテ2分後、UV 366で運転した。
システム l Merckプレート、5715 石油エーテル/ジエチルエーテ
ル 98:2
システム 2 同上 同上 97:3
システム 3 同上 シクロヘキサン/エチルアセテート 97:3
システム 4 Macherey Nagel RP 18 石油エーテル/ジ
エチルプレート、^rL、811°071 エーテル 95:5システム 5
同上 ヘキサン/1.ブチルメチルエーテル/
アセトン 90:5:5
システム 6 同上 石油エーテJし/シクロヘキサン/エチル
アセテート/水 48:48:3:
+1PLc分析
カラム: 25cm/ 4.6 m、 Nucloosil 5C1Bにより充
填される、300人
1容離芹1:100%CLCN +0.1 % 丁F^、R,T。
l〆/分、約200バール
UV検出器=200n+n
スチグマステロール−β−d−グルコシドRf(i
通用:2■/1m−0,2%強度溶液
CHCj!z :MeOH:水
70:30:5における。
水浴を用いて60°Cに加熱。
システムI Rf、0.65
システム2 Rf、0.56
システム3 Rf、0.49
システム4 Rf、0.60
脱−里上
システム1 : CHCj!s :MeOH二17%l1Hz4141.18
システム2 : CHC/!、:台eOH:水70’ 30 5
システム3 : CHClx :MeOH:水:酢酸?5. 25 5 0.5
システム4:n−ブタノール: CCl a :MeOH:蟻酸:水DSC(密
度走査熱量法)
Mettler Apparatus T^400°、速度2.5℃/分。
スチグマステロ〜ルーβ−d−グルコシド手続補正書(方式)
%式%
1、事件の表示
PCT/CH90100164
平成2年特許願第509266号
2、発明の名称
ステロール、それらの脂肪酸エステル及びグルコシド;それらの調製方法;これ
らの化合物を含む自発的分散助剤;及び腫瘍の処理のためへのそれらの使用
3、補正をする者
事件との関係 特許出願人
名称 マリゲン ソシエテ アノニム
4、代理人
住所 〒105東京都港区虎ノ門−丁目8番10号6゜補正の対象
(1)特許法第184条の5第1項の規定による書面の「特許出願人の住所」の
欄
(2)明細書の翻訳文
(3)請求の範囲の翻訳文
(4)図面の翻訳文
7、補正の内容
(1)別紙の通り
(2)明細書の翻訳文の浄書(但し、当初の第54頁〜第61頁の削除以外、内
容に変更なし)(3)請求の範囲の翻訳文の浄書(内容に変更なし)
(4)図面の翻訳文の浄書(内容に変更なし)86 添附書類の目録
(1)訂正した特許法第184条の5
第1項の規定による書面 1通
(2)明細書及び請求の範囲の翻訳文 各1通(3)図面の翻訳文 1通
国際調査報告
国際調査報告
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.選択された植物、特にコンポシタエ(Compositae)科及びウリ科 〔ククルビタセアエ(Cucurbitaceae)〕に属する植物種の種子か ら細胞間活性物質を得るための方法であって、前記種子を2〜4日間予備発芽し 、そして次に0.1〜3%、好ましくは0.1〜1%のマンニトール及び0.1 〜4%の医薬的に許容できる非イオン性界面活性剤又は界面活性剤混合物(予備 発芽された種子の重量に対して)を含む蒸留水溶液により処理し;このようにし て得られた混合物を歯のあるコロイドミルで均質質化し、続いて遠心分離にかけ ;お互いから得られる3相を分離し;外皮断片及び細胞残骸を含む底部相を捨て ;上相部の親油性相を抽出段階にゆだね、そして次に分離用クロマトグラフィー によりそれを精製し、そしてまず、中間の水性相を限外濾過にゆだね、次にそれ を真空下で濃縮し、そしてそれを濃縮物として凍結乾燥せしめることを含んで成 る方法。 2.自発的分散性濃縮物であって、抗腫瘍成分として、請求の範囲第1項記載の 調製され、そして精製された親油性相0.001〜15重量%及び/又は請求の 範囲第1項記載のヘリアンタスアニュアスL.,ククルビタベポL.又はククル ビタマキシマダッチの予備発芽された種子からの凍結乾燥抽出物0.001〜3 0重量%、及びまた、医薬的に許容できる界面活性剤又は界面活性剤混合物0. 001〜85重量%、ハイドロトロープ又は補助乳化剤として作用する医薬的に 許容できる溶媒又は溶媒混合物0.001〜40重量%及び適切には、従来の賦 形剤及び/又は希釈剤又は安定剤を含んで成る自発的分散性濃縮物。 3.抗腫瘍成分として、下記一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)▲数式、化学式、表等があります▼( II)▲数式、化学式、表等があります▼(III)▲数式、化学式、表等があ ります▼(IV)▲数式、化学式、表等があります▼(V)▲数式、化学式、表 等があります▼(VI)▲数式、化学式、表等があります▼(VII)▲数式、 化学式、表等があります▼(VIII)▲数式、化学式、表等があります▼(I X)▲数式、化学式、表等があります▼(X)〔式中、RはC1〜C10−アル キル基又はC2〜C10−アルケニル基を表わし、そしてR′はC1〜C32− アルキル基又はC2〜C32−アルケニル基又はアルカポリエン基(すなわちそ の対応するアルカジエン、アルカトリエン、アルカテトラエン、アルカペンタエ ン又はアルカヘキサエン)を表わす〕のステロール脂肪酸エステル又はこれらの 成分の組合せ0.001〜15重量%、並びに医薬的に許容でき、そしてハイド ロトロープ又は補助乳化剤として作用する溶媒又は溶媒混合物0〜40重量%、 医薬的に許容できる界面活性剤又は界面活性剤混合物0.001〜85重量%、 ビタミン又はプロピタミン0〜10重量%、遊離酸0〜10重量%及び適切には 、従来の賦形剤及び/又は希釈剤を含んで成る自発的分散性濃縮物。 4.抗腫瘍成分として、式I〜X〔式中、Rは8〜10個の炭素原子を有するア ルキル又はアルケニル基を表わし、そしてR′は8〜22個の炭素原子を有する アルキル又はアルケニル基もしくはアルカポリエン基を表わす〕のステロール脂 肪酸エステル0.001〜15重量%を含んで成る請求の範囲第3項記載の自発 的分散性濃縮物。 5.抗腫瘍成分とじて、式I〜X〔式中、Rは8〜10個の炭素原子を有するア ルキル又はアルケニル基を表わし、そしてR′は8〜18個の炭素原子を有する アルキル又はアルケニル基もしくはアルカポリエン基を表わす〕のステロール脂 肪酸エステル0.001〜15重量%を含んで成る請求の範囲第4項記載の自発 的分散性濃縮物。 6.抗腫瘍成分として、下記のステロール脂肪酸エステル:スチグマステロール ーウソデセノエートスチグマステロールードデセノエート スチグマステロールーオレエート スチグマステロールーリノレエート スチグマステロールーリノレネート β−シトステロールーウンデセノエートβ−シトステロールードデセノエート β−シトステロールーオレエート β−シトステロールーリノレエート β−シトステロールーリノレネート コレステリルーウンデセノエート コレステリルードデセノエート コレステリルーオレエート コレステリルーリノレエート コレステリルーリノレネート の1種又はその混合物0.001〜15重量%を含んで成る請求の範囲第5項記 載の自発的分散性濃縮物。 7.前記医薬的に許容できる界面活性剤又は界面活性剤混合物が、アニオン、カ チオン、両性イオン又は非イオン、好ましくは非イオン性であり、そして一方で は2〜18、好ましくは2〜6及び他方では10〜15の親水性−親油性バラン スを有し、そして前記ハイドロトロープ又は補助乳化剤が脂肪族カルボン酸エス テル、たとえばイソプロピルラウレート、ヘキシルラウレート、デシルラウレー ト、イソプロピルミリステート及び/又はラウリルミリステートである請求の範 囲第2項記載の自発的分散性濃縮物。 8.前記医薬的に許容できる界面活性剤又は界面活性剤混合物が、アニオン、カ チオン、両性イオン又は非イオン、好ましくは非イオン性であり、そして一方で は2〜18、好ましくは2〜6及び他方では10〜15の親水性−親油性バラン スを有し、そして前記ハイドロトロープ又は補助乳化剤が脂肪族カルボン酸エス テル、たとえばイソプロピルラウレート、ヘキシルラウレート、デシルラウレー ト、イソプロピルミリステート及び/又はラウリルミリステートである請求の範 囲第3項記載の自発的分散性濃縮物。 9.式I〜Xのステロールの1又は複数の脂肪酸エステル7.5〜15重量%、 イソプロピルミリステート、オリーブ油、冷圧され、そして処理されていないヒ マワリ油、コーン油、麦芽油又はベニバナ油0〜40重量%、DihpasoI R3873(22.5〜42.5重量%)及びInvadinRJFC800% 22.5〜42.4重量%を含んで成る請求の範囲第3項記載の自発的分散性濃 縮物。 10.式1〜Xのステロールの1又は複数の脂肪酸エステル7.5〜15重量% 、イソプロピルミリステート0〜40重量%、InvadinRJFC800% 22.5〜42.5重量%及びSoprophorRFL又はFLK22.5〜 42.5重量%を含んで成る請求の範囲第3項記載の自発的分散性濃縮物。 11.ステロールの脂肪酸エステルとして、7.5〜15重量%のβ−シトステ ロールーウンデセノエート、β−シトステロールーラウロイレート、β−シトス テロールーパルミテート、β−シトステロールーオレエート、β−シトステロー ルーリノレエート、β−シトステロールーリノレネート、スチグマステロールー ウンデセノエート、スチグマステロールーラウロイレート、スチグマステロール ーパルミテート、スチグマステロールーオレエート、スチグマステロールーリノ レエート、スチグマステロールーリノレネート、コレステリルーウンデセノエー ト、コレステリルーラウロイレート、コレステリルーパルミテート、コレステリ ルーオレエート、コレステリルーリノレエート及び/又はコレステリルーリノレ ネートを含む請求の範囲第9項記載の自発的分散性濃縮物。 12.脂肪酸エステルとして、7.5〜15重量%のコレステリルードデセノエ ート、β−シトステロールードデセノエート及び/又はスチグマステロールード デセノエートを含む請求の範囲第9項記載の自発的分散性濃縮物。 13.脂肪酸エステルとして、7.5〜15重量%のコレステリルードデセノエ ート、β−シトステロールードデセノエート及び/又はスチグマステロールード デセノエートを台む請求の範囲第10項記載の自発的分散性濃縮物。 14.請求の範囲第2項記載の自発的分散性濃縮物1〜95重量%を含み、そし て単位型投与量に処理され、そして従って、マイクロカプセル、顆粒、被覆され た錠剤、錠剤、座剤又はアンプル、特にカプセルの形で存在する治療用システム 調製物。 15.請求の範囲第3項記載の自発的分散性濃縮物1〜95重量%を含み、そし て単位型投与量に処理され、そして従って、マイクロカプセル、顆粒、被覆され た錠剤、錠剤、座剤又はアンプル、特にカプセルの形で存在する治療用システム 調製物。 16.一般式I〜X〔式中、RはC1〜C10−アルキル又はC2〜C10−ア ルケニル基を表わし、そしてR′はC1〜C32−アルキル又はC2〜C32− アルケニル基又はアルカポリエン基を表わす〕で表わされるステロール脂肪酸エ ステルの、及び腫瘍細胞の増殖を抑制するためにステロール脂肪酸エステルを含 む請求の範囲第2〜13項記載の自発的分散性濃縮物の使用。 17.下記一段式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R′は基CH3−(CH2)4−CH=CH−(CH2)4−C00− を表わす〕で表わされるステロール脂肪酸エステル。 18.請求の範囲第17項記載のステロール脂肪酸エステルを調製するための方 法であって、次の式:CH3−(CH2)4−CH=CH−(CH2)4−C0 0−で表わされる脂肪酸とN,N′−カルボニルシミイタゾールとを、25〜7 0℃で、テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロホルム又は類似する中性溶媒中 、アルコレートの触媒量の添加を伴って反応せしめ、そして続いて、その得られ た脂肪酸イミダゾールと下記一般式:▲数式、化学式、表等があります▼又は▲ 数式、化学式、表等があります▼or▲数式、化学式、表等があります▼又は▲ 数式、化学式、表等があります▼で表わされるステロールとを反応せしめること を含んで成る方法。 19.シトステロールー及びスチグマステロールーβ−d−グルコシド。 20.請求の範囲第19項記載のシトステロールー及びスチグマステロールーβ −a−グルコシドを調製するための方法であって、シトステロール又はスチグマ ステロールとアセトブロモグルコースとを、不活性溶媒中において、炭酸銀の存 在下で反応せしめることを含んで成る方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH272789A CH678276A5 (en) | 1989-07-21 | 1989-07-21 | New sterol ester(s) and glucoside(s) - used in antitumour compsns. |
CH430889 | 1989-12-02 | ||
CH4308/89-6 | 1989-12-02 | ||
CH2727/89-5 | 1989-12-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04501858A true JPH04501858A (ja) | 1992-04-02 |
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Family
ID=25691254
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2509266A Expired - Lifetime JP2656997B2 (ja) | 1989-07-21 | 1990-07-06 | ステロールの脂肪酸エステルの抗腫瘍剤のための自発的分散性濃縮物及びそれを含む医薬組成物 |
Country Status (5)
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---|---|
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JP (1) | JP2656997B2 (ja) |
DE (1) | DE59004337D1 (ja) |
WO (1) | WO1991001139A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006095798A1 (ja) * | 2005-03-09 | 2006-09-14 | Sunstar Inc. | フィトステロールを含んだリポソームを含有する抗癌用経口組成物、該リポソームによる癌の予防又は治療 |
JP2012017468A (ja) * | 1998-05-06 | 2012-01-26 | Raisio Nutrition Ltd | フィトステロール組成物 |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH681153A5 (de) * | 1991-01-28 | 1993-01-29 | Marigen S.A. | Neue sterolester- und sterolphosphorverbindungen. |
US5502045A (en) | 1991-05-03 | 1996-03-26 | Raision Tehtaat Oy Ab | Use of a stanol fatty acid ester for reducing serum cholesterol level |
US20030104035A1 (en) * | 1996-08-09 | 2003-06-05 | Raisio Benecol Ltd. | Stanol composition and the use thereof |
WO1998006390A1 (de) * | 1996-08-13 | 1998-02-19 | Marigen S.A. | Spontan dispergierbare konzentrate mit antiviral, viruzid und/oder antiparasitisch wirksamen estern von sterolen und vitamin-d-derivaten |
WO1998013359A1 (de) * | 1996-09-24 | 1998-04-02 | Marigen S.A. | Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen |
US6929816B2 (en) | 1998-01-21 | 2005-08-16 | Raisio Benecol Ltd. | Fat compositions for use in food |
UA69378C2 (uk) * | 1996-11-04 | 2004-09-15 | Райзіо Бенекол Лтд. | Текстуруюча композиція, текстуруючий агент, харчовий продукт, жирові суміші та способи їх одержання |
WO1998032443A1 (de) * | 1997-01-24 | 1998-07-30 | Marigen S.A. | Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten enthaltend antitumoral, antiviral und antiparasitär wirksame ester von pentacyclischen triterpenen |
US6394230B1 (en) * | 1997-12-16 | 2002-05-28 | Cognis Corporation | Sterol esters as food additives |
IN185730B (ja) * | 1998-02-19 | 2001-04-14 | Mcneil Ppc Inc | |
US6110502A (en) * | 1998-02-19 | 2000-08-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | Method for producing water dispersible sterol formulations |
US5892068A (en) * | 1998-08-25 | 1999-04-06 | Mcneil-Ppc, Inc. | Preparation of sterol and stanol-esters |
US6242001B1 (en) | 1998-11-30 | 2001-06-05 | Mcneil-Ppc, Inc. | Method for producing dispersible sterol and stanol compounds |
MXPA01010304A (es) * | 1999-04-12 | 2002-05-06 | Monsanto Technology Llc | Plantas transgenicas que contienen niveles alterados de compuestos de esterol y tocoferoles. |
US7157619B1 (en) | 1999-08-30 | 2007-01-02 | Monsanto Technology, L.L.C. | Plant sterol acyltransferases |
ES2242582T3 (es) | 1999-09-03 | 2005-11-16 | Cabby Business Inc. | Procedimiento de alta eficiencia para la preparacion de esteroles de alta pureza. |
RU2259750C2 (ru) | 1999-11-05 | 2005-09-10 | Райсио Бенекол Ой | Продукт на основе оливкового масла, способ приготовления продукта на основе оливкового масла (варианты) и смесь сложных эфиров |
US6677327B1 (en) | 1999-11-24 | 2004-01-13 | Archer-Daniels-Midland Company | Phytosterol and phytostanol compositions |
CA2395447A1 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Robert Joseph Sarama | Palatable arginine compounds and uses thereof for cardiovascular health |
WO2002037122A2 (en) * | 2000-11-03 | 2002-05-10 | The University Of British Columbia | Sterol glucoside toxins |
AU2002231190B2 (en) * | 2000-12-23 | 2005-11-03 | Creighton University | Methods for inducing apoptosis and inhibiting proliferation in cancer cells |
US20040072902A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-04-15 | Adrian Thomas E. | Methods for inducing apoptosis and inhibiting proliferation in cancer cells |
AU2003217032A1 (en) * | 2002-03-27 | 2003-10-13 | C-Lect Medical Ltd | A respiratory monitor |
US20030045473A1 (en) * | 2002-07-19 | 2003-03-06 | Sarama Robert Joseph | Compositions, kits, and methods for cardiovascular health |
CA2598792A1 (en) | 2005-03-02 | 2006-09-08 | Metanomics Gmbh | Process for the production of fine chemicals |
US9573972B2 (en) | 2008-10-31 | 2017-02-21 | Neurodyn, Inc. | Nurotoxic sterol glycosides |
US8039025B1 (en) * | 2010-10-15 | 2011-10-18 | Life Plus, LLC | Methods and dosage forms for the treatment of human cancers |
AR091901A1 (es) | 2012-07-25 | 2015-03-11 | Amvac Chemical Corp | Composiciones herbicidas dispersables y metodos de uso de las mismas |
CN103450310A (zh) * | 2013-08-19 | 2013-12-18 | 南昌大学 | 豆甾醇衍生物及其在制备抗癌药物中的应用 |
CN104861024B (zh) * | 2015-04-03 | 2017-06-13 | 上海交通大学 | 从龙葵植株中制备β‑谷甾醇亚油酸酯的方法 |
CN107674409B (zh) * | 2017-09-19 | 2020-06-16 | 暨南大学 | 一种聚氨酯/液晶复合生物材料及其制备方法、应用 |
AU2018363883A1 (en) * | 2017-11-09 | 2020-06-18 | Meizon Innovation Pty Ltd | Methods for evaluating and improving cognitive function |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5048115A (ja) * | 1973-08-13 | 1975-04-30 | ||
JPS5718617A (en) * | 1980-07-07 | 1982-01-30 | Morishita Seiyaku Kk | Antilipemic agent |
JPS5859921A (ja) * | 1981-10-02 | 1983-04-09 | Rooto Seiyaku Kk | アマチヤヅルサポニンを含有する抗癌剤 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US207368A (en) * | 1878-08-27 | Improvement in medical compounds | ||
US1626321A (en) * | 1926-07-08 | 1927-04-26 | Barksdale Irving Sydnor | Process for the preparation of cucurbocitrin |
US2242062A (en) * | 1940-01-02 | 1941-05-13 | Evertz Matthew | Therapeutic agent and food from watermelons |
US2448185A (en) * | 1944-10-27 | 1948-08-31 | Levin Ezra | Vitamin extraction from sunflower seed |
GB931115A (en) * | 1959-10-19 | 1963-07-10 | Robapharm Lab | Pharmaceutical preparations containing sitosterols |
US3219542A (en) * | 1961-07-19 | 1965-11-23 | Chemetron Corp | Process for producing phytosterol material from cucurbitaceae |
US3495011A (en) * | 1968-10-28 | 1970-02-10 | Unimed Inc | Reduction of blood level cholesterol |
US4255455A (en) * | 1979-03-12 | 1981-03-10 | Miles Laboratories, Inc. | Preparation of casein with lowered cholesterol content |
FR2571963B1 (fr) * | 1984-10-24 | 1987-07-10 | Oreal | Composition a usage cosmetique ou pharmaceutique contenant des niosomes et au moins un polyamide hydrosoluble et procede de preparation de cette composition. |
JPS62186936A (ja) * | 1986-02-13 | 1987-08-15 | Asahi Denka Kogyo Kk | ステリン乳化乃至可溶化組成物 |
-
1990
- 1990-07-06 JP JP2509266A patent/JP2656997B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-06 US US07/634,215 patent/US5270041A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-06 EP EP90909621A patent/EP0436682B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-06 WO PCT/CH1990/000164 patent/WO1991001139A1/de active IP Right Grant
- 1990-07-06 DE DE90909621T patent/DE59004337D1/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5048115A (ja) * | 1973-08-13 | 1975-04-30 | ||
JPS5718617A (en) * | 1980-07-07 | 1982-01-30 | Morishita Seiyaku Kk | Antilipemic agent |
JPS5859921A (ja) * | 1981-10-02 | 1983-04-09 | Rooto Seiyaku Kk | アマチヤヅルサポニンを含有する抗癌剤 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012017468A (ja) * | 1998-05-06 | 2012-01-26 | Raisio Nutrition Ltd | フィトステロール組成物 |
WO2006095798A1 (ja) * | 2005-03-09 | 2006-09-14 | Sunstar Inc. | フィトステロールを含んだリポソームを含有する抗癌用経口組成物、該リポソームによる癌の予防又は治療 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE59004337D1 (de) | 1994-03-03 |
EP0436682B1 (de) | 1994-01-19 |
EP0436682A1 (de) | 1991-07-17 |
US5270041A (en) | 1993-12-14 |
WO1991001139A1 (de) | 1991-02-07 |
JP2656997B2 (ja) | 1997-09-24 |
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