JPH04500956A - 4―置換アンスラサイクリノン及びアンスラサイクリングリコシド及びそれらの製造 - Google Patents
4―置換アンスラサイクリノン及びアンスラサイクリングリコシド及びそれらの製造Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
4− アンス−イ 1ノン ンス−1ン1コシ′ の ゛
本発明は、アンスラサイクリノン中間体及びそれらがら得られるアンスラサイク
リングリコシドに関する。
本発明によれば、式(■):
Rは、水素原子、または炭素原子10個まで、好ましくは炭素原子4個までの直
鎖若しくは分岐したアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表す]の4〜
置換アンスラサイクリノンが提供される。好ましい化合物は、
4−デメトキシ−4−メトキシカルボニル−ダウノマイシノン、及び
4−デメトキシ〜4−(ブドー3°−エン−1゛−オキシ)カルボニル−ダウノ
マイシノン
である。
式(1)の化合物は、抗腫瘍性グリコシドの製造のための重要な中間体である。
従って、本発明はさらに、式():
Rは、上で定義されたとおりであり、
R1は、水素原子またはヒドロキシ基である]を有するアンスラサイクリングリ
コシド及びそれらの製薬上受は入れられる塩を提供する。好ましい酸付加塩は塩
酸塩である。好ましい化合物は、
4−デメトキシ−4−メトキシカルボニル−ダウノマイシン及びその塩酸塩
である。
本発明はまた、式(■):
R”は、−若しくはそれより多いハロゲン原子によって随時置換された炭素原子
1〜10個のアルキル基、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ若しくはニト
ロによって随時置換されたアリール基を表す]
の4−デメチル−4−スルホニル−13−ジオキシラニルダウノマイシノンを請
求核剤R−OH[式中、Rは上で定義されたとおりである]、有機若しくは無機
塩基並びに触媒としての式(■):
ML、L’、 (n[)
[式中、
Mは、遷移金属原子を表し、
同一のまたは異なるL及びL′は、各々、アニオンまたは中性分子を表し、
n及びmは、0から4まで変動し得る]の化合物の存在下で一酸化炭素によって
カルボニル化して、式(V):
Rは、上で定義されたとおりである]
の化合物を得、酸加水分解によって13−オキソ保護基を除去することから成る
、上記式(1)の4−置換アンスラサイクリノンの製造方法も提供する。
さらに本発明は、(i)式(1)の4−置換アンスラサイクリノンを式(X):
[式中、
Halは、ハロゲン原子を表し、
3”−アミノ基は保護されているがまたは未保護であり、4”−ヒドロキシ基は
保護されているがまたは未保護である]
のハロ糖と反応させ、このようにして得られた生成物に保護基が存在するならば
その保護基を除去して式(■) [式中、R3は水素原子であるコのアンスラサ
イクリングリコシドを得、
(ii )所望により、このようにして得られた式([)の該グリコシドを製薬
上受は入れられるその塩に転換させ、(iii )所望により、式(I[)の該
グリコシドまたは製薬上受は入れられるその塩を臭素化し、このようにして得ら
れた14−ブロモ誘導体を加水分解して、式(■) [式中、R1はヒドロキシ
基である]の対応するグリコシドを生成させ、
(iv )所望により、式(■) [式中、R1はヒドロキシであるコの該グリ
コシドを製薬上受は入れられるその塩に転換させること磨、
から成る、式(ff)のアンスラサイクリングリコシドまたは製薬上受は入れら
れるその塩の製造方法を提供する。
式(1)の化合物は、式(II)
R′は、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基;ハロゲン化またはポリハロ
ゲン化されたこのようなアルキル基、例えばペルフルオロアルキル基;または少
なくとも1個(例えば1〜3個)のハロゲン原子若しくはアルキル、アルコキシ
若しくはニトロ基によって随時置換されたアリール基(例えばフェニル基)を表
す]
の4−スルホニルアンスラサイクリノンから得られる。ハロゲン原子はクロロま
たはフルオロでよい、アルキル及びアルコキシ基は、1〜10個、例えば1〜4
個の炭素原子を含んでよい Rlが表すことができる好ましい基は、トリフルオ
ロメタンスルホニル、4−フルオロフェニル及び4−トリルである。
式(II)の化合物は、ヨーロッパ出願第89301282.3号及び第893
03418.1号中に述べられているように天然に存在するダウノマイシノン(
EV)から製造することができる。
さらに詳細には、式(n)の化合物は、式(N)の(+)ダウノマイシノンから
製造することができる(以下の機構1)、これは、US−A−4012284中
に述べられているようにそれ自体は発酵によって得られるダウノルビシンの適切
な加水分解によって製造することができる。ダウノマイシノンを、不活性有機溶
媒(例えばニトロベンゼン)て、カルミノマイジノン(Vl)とも呼ばれる4−
デメチルダウノマイシノンにする。このような方法はUS−A−4188377
中に述べられている。
4−デメチルダウノマイシノンの13−ケト基を、p−トルエンスルホン酸の存
在下還流温度でのエチレングリコ−ルによる処理によって保護する。生成する式
(■)の化合物をC4−OHの位置でスルホン化して、残りのOH基には何らの
保護のない式(II)の化合物を得る。このスルホン化剤は、式(■):
R’−3O2CI (、■)
[式中、
R′は、上で定義されたとおりである]のスルホニルクロリドである。好ましく
はこの反応はピリジン中で実施する。この選択的なスルホニル化は、特定の条件
下でのみ、即ち4−デメチルダウノマイシノン誘導体(Vl)をN、N−ジイソ
プロピルエチルアミン及び触媒量の4−ジメチルアミノピリジンの存在下でスル
ホニルクロリドと反応させることによってのみ、フェノール性のC6−OH及び
C11−OHまたはベンジル性のC7−OHのどちらにも影響を与えないことが
強調されるべきである。
本発明の方法は、温和な条件下でC−4位置での炭素−炭素結合を生成させて、
そうでなければ全化学合成によってしか入手できないであろう式(1)の化合物
を与えることを可能にする。さらにまた、残りの官能基はいずれもこの反応によ
って影響を受けずそしてC−7及びC−9での特表千4−500956 (5)
立体化学は完全に保存されることが注目される。
さらに特別には、式(1)の化合物は、式(II)の化合物を、適当な核剤RO
H[式中、Rは上で定義されたとおりであるコを含む溶媒中で、式(■):ML
、L’ 、 (fir)
[式中、
Mは、遷移金属原子を表し、
同一のまたは異なってよいし及びLoは、アニオン例えばCヒ若しくはCH,C
OO−2または中性分子例えば溶媒分子、七ノー若しくはジ−ホスフィン、ホス
ファイト若しくはジアミンでよく、
n及びmは、0から4まで変動し得るコの化合物(本明細書中では以下触媒と呼
ぶ)を存在させて一酸化炭素と反応させることによって製造される。典型的には
、m+nは少なくとも1、例えば1.2.3または4である0Mが表すことがで
きる遷移金属原子は、パラジウムまたはニッケルが好ましい、L及び/またはL
oが表すことができる好ましい基は、キレート形成性ジホスフィン例えば1,3
−ジフェニルホスフィノプロパンまたは1゜1′−ビス−(ジフェニルホスフィ
ノ)フェロセンである。
それ故、式(II)の化合物は、遷移金属錯体、好ましくは遷移金属原子(例え
ばパラジウムまたはニッケル)と上のようなキレート形成性配位子との間の錯体
によってカルボニル化される。遷移金属原子:キレート形成性配位子のモル比は
1:1〜1:4である。
典型的には、式(If)の化合物を、適切な極性溶媒中に溶解し、−酸化炭素雰
囲気下、求核剤ROH及び塩基の存在下で、適当な前駆体から予め生成されたか
または“その場で”生成した触媒の溶液に添加する。適当な塩基は、トリアルキ
ルアミン及びアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物である。
この反応の温度は、通常0〜150℃、好ましくは30〜100℃であり、触媒
は、(II)に対して、一般的には1:1〜1 : 10000、好ましくは1
:20〜1 : 1000のモル比で使用する。COの圧力は、101〜101
xlO2kPa (1〜1100at、)、好ましくは101〜101xlOk
Pa <1このようにして得られた一般式(V):Rは、上で定義されたとおり
であるコ
の化合物は、C−13カルボニルの保護基の酸加水分解によって最終生成物(1
)に容易に転換される。化合物(1)を回収する。
好ましい実施態様においては、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中に溶解
させた式(II)の4−デメチル−4−スルホニル−13−ジオキソラニルダウ
ノマイシノンを請求核剤R−OH[式中、Rは上で定義されたとおりである]、
有機または無機塩基並びに式(■) [式中、Mは、パラジウムまたはニッケル
を表し、L及びLoは、各々独立に、Cl−1CH,COO−1溶媒分子、モノ
−またはジ−ホスフィン、ホスファイトまたはジアミンを表し、そしてm+nは
1.2.3または4である]の触媒の存在下0〜150℃で反応させて、式(V
)の化合物を得て、これを、トリフルオロ酢酸によって0℃で15分間処理する
と、式(1)の4−アルコキシカルボニルアンスラサイクリノンになる。これを
、引き続いて、溶離剤系としてクロロホルム−アセトン(95:5v/v)を使
用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
アリールスルホネートのカルボニル化は、簡単な分子にt1!fM1
(IV) (v工)
(Vll) m)
いる場合、保護基はやはりトリフルオロアセチル基でよい。
関しては既に公表されている(TetrahedronLett、27 (19
86)3931 ; J、Chem、Soc、Chem、Comm、(1987
)904;J、Am、Chem、Soc、110 (1988)1557)が、
アンスラサイクリン化学においては、多分他の干渉する官能基の存在のために全
く報告されていない、そのような基が存在するために生じる問題、即ち環Aの芳
香族化、7−デオキシ誘導体の生成、4−スルホニル誘導体の加水分解及び/ま
たはキノン部分の修飾は、本発明の条件下では抑制することができる。さらにま
た、式(I)のエステル化合物は、従来の技術によって他の誘導体に容易に転換
することができる0例えば対応するアミドは、適当なアミンによる処理によって
製造することができる。
式(■) [式中、R3は水素原子であるコのアンスラサイクリングリコシドは
、式(I)のアンスラサイクリノンを式(X)のハロ糖と反応させることによっ
て製造される。
式(X)において、Halは典型的には塩素原子である。
3”−アミノ基が保護されている場合、保護基はトリフルオロアセチル基でよい
、4”−ヒドロキシ基が保護されて式(1)のアンスラサイクリノン及び式(X
)のハロ糖の縮合は、一般に、銀トリフルオロメタンスルホネート(トリフレー
ト)の存在下で起きる。
アンスラサイクリノンは不活性有機溶媒例えば二塩化メチレン中に溶解させるこ
とができ、反応は不活性雰囲気例えばアルゴン下で5〜30℃の温度、典型的に
は周囲の温度で実施できる。保護基がある場合、これは、温和なアルカリ性加水
分解によって、例えば0.INの水性水酸化ナトリウムによる処理によって除去
することができる。アンスラサイクリノングリコシドは、遊離の塩基をメタノー
ル性塩化水素で処理することによってその塩酸塩として単離するのが好ましい。
式(■) [式中、R1は水素原子である]のアンスラサイクリングリコシドま
たはその塩の一つは、14−位置での臭素化及び14−ブロモ誘導体の水性蟻酸
ナトリウムによる加水分解によって、R1がヒドロキシ基である対応するドキン
ルビシン誘導体に転換することができる。臭素化及び加水分解の条件は、典型的
には、US−A−4122076またはGB−A−1217133中に述べられ
た条件である。
さらに詳細には、式(■) [式中、R3は水素原子である]のグリコシドまた
はその塩の一つをクロロホルム中で臭素と反応させて14−ブロモ誘導体を得、
室温の窒素下で蟻酸ナトリウム水溶液を用いて48時間加水分解して式(■)
[式中、R1はヒドロキシである]の化合物を遊離の塩基として得、これを無水
のメタノール性HCIで処理することによってその塩酸塩として単離することが
できる。
本発明は、式(ff>のアンスラサイクリングリコシドまたは製薬上受は入れら
れるその塩を、製薬上受は入れられる希釈剤または担体と共に含む薬剖組成物を
提供する。慣用の担体及び希釈剤が使用できる1本組成物は、通常のやり方で調
合及び投与できる。
本発明の化合物は、治療による人間または動物の体の処置の方法において有用で
ある。それらは抗腫瘍剤として有用である。治療上有効な量を患者に投与する。
腫瘍の増殖を抑制するのに十分な量を投与すればよい、この腫瘍は、結腸腺癌(
大腸癌)またはグロス白血病などである。
以下の実施例3〜8で本発明を例示する。
1:4−−メ ルー13−ジ 1−ニル−ノヱΔ」仁/7−←1上
1.4リツトルの塩化メチレンに溶がした15.04g(37,8ミリモル)の
ダウノマイシノン(IV)の溶液に、窒素雰囲気中で撹拌しながら、52.8g
(396,4ミリモル)の無水塩化アルミニウムを1.5時間にわたって少し
づつ添加した。この反応混合物を1時間還流し、次に溶媒を留去した。0℃に冷
却された200mLの水に溶がした22.8g (25,4ミリモル)のシュウ
酸の溶液を残金に注意深く添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。固
体を濾過によって回収し、水で洗浄し、ベンゼン(400mL)中に懸濁させた
0次にエチレングリコール(30mL)及びp−トルエンスルホン酸(0,3g
)を添加し、得られた反応混合物を水の共沸除去をしながら約6時間還流した。
室温に冷却した後、固体をV過によって回収し、水及びエタノールで洗浄し、乾
燥f&11.3gの(■)を得た。この生成物は、HPLC分析によると純度9
8%であった。
HPLC分析ニ
カラム:メルりRP18/7μm (250x4.2mm)、移動相:
A−0,OIMへブタンスルホン酸ナトリウム10.02Mリン酸 6
勾配=25分で20%Bから70%Bへ、流量+1.5mL/min、
検出n;254nmでのUV。
’ HN M R300M Hz (CD Cl s中):δ=1.42 (3
H,s)、1.94 (IH,dd)、2.42 (LH,dt)、2.75
(LH,d)、3.18 (LH,dd)、4.04 (4H,s)、5.20
(LH,dd)、7.25 (LH,d)、7.65 (IH,t>、7.8
4(LH,d)、12.18 (LH,s)、12.92 (LH,s)= 1
3.52 (LH,s)。
M、S、: m/z=428 (M’、ベースビーク)。
クロロホルム/アセトン(容量で8:2)を使用してのKiese1gelプレ
ートF254 (メルク)の上のTLC,Rf=0.52゜
2:4−−メ ルー4−トlフル 口メ ンスルホ二ルー13−ジ ンラニルー
ダウノマイシノン ・R二!
ピリジン(1,LL)中の11g (25,7ミリモル)の(■>、22mL
(128,5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミン及び3.8g (25,
7ミリモル)の4=ジメチルアミノピリジンの0℃に冷却された溶液に、12.
7mL(75,5ミリモル)のトリフルオロメタンスルホニル無水物を添加し、
この反応混合物を室温で1時間撹拌した0次にこの反応混合物を0℃に冷却し、
5Lの塩化メチレン及び3Lの10%塩酸を添加した0分離後、この有機相を水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。13.7
5gの固体が残り、これをエタノール(350mL)中で15分間還流し、r遇
すると8.25gの(II ; R’ −CF、)が得られた。
(HPLC: 91%、実施例1中に述べた条件)。
’ HN M R300M Hz (CD CI 3中):δ=1.47 <3
H,s)、1.98 (IH,dd、)、2.45 (IH,d)、2.79
(LH,d)、3.21 (2H,m)、3.82 (IH,bs)、4.09
(4H,s)、5.27 (IH,bs)、7.63 (IH,d)、7.8
8 (1H,t)、8.48 (LH,d)= 13.26 (IH,s)、1
3.48 (IH,s)。
M、S、: m/z=560 (M’、ベースビーク)。
クロロホルム/アセトン(容量で8;2)を使用してのKiese1gelプレ
ートF254 (メルク)の上のTLC,Rf=0.56゜
3:4−−メト シー4−メト シ ルア、ニル ウノマイシノン I −R=
CH。
50m1のジオキサンに溶かした1gの4−デメチル−4−トリフルオロメタン
スルホニル−13−ジオキソラニルダウノマイシノン(II ;R’ −CF3
)(i、”y8ミリモル)の溶液に、−酸化炭素雰囲気下で、0.85m1のト
リーローブチルアミン、3mlのメタノール、37mgの1.3−ジフェニルホ
スフィノプロパン(0,089ミリモル)及び20mgの酢酸パラジウム(0,
089ミリモル)を次々と添加した。この反応混合物をCO吸収が止まるまで6
0℃で撹拌し、次に0℃に冷却し、10%塩酸で酸性にし、塩化メチレンで抽出
した。この有機相を乾燥するまで蒸発させると、0.82gの粗製4−デメトキ
シ−4−メトキシカルボニル−13−ジオキソラニルダウノマイシノン(V、R
=CH3)(HPLC95%)が残った。
’ HN M R300M Hz (CD Cl o 中 ) 二 δ = 1
、98 (LH,dd、J=14.5 ;4.7Hz)、2.47(LH,d
、J=14.5Hz)、2.79 (LH,d。
J=19Hz)−3,1−3,32(2H,m) 、3.87 (LH,bs)
、4.02 (3H,s)、4.1 (4H。
s)−5,26(IH,bs)、7.72 (LH,dd。
J=7.7 ; 1.2Hz) 、7.85 (IH,t、J=7゜7) 、8
.42 (IH,dd、J=7.7 ; 1.2Hz)、13.18 (LH,
s)、13.26 (IH,s)。
U、V、(、EtOH中): =523,490,462゜286.254,2
06nm;max=254nm。
1、R1(KBrベレット’): =3510.3390゜1736.1623
.1575cm−’。
[αコD″(ジオキサン中でc=0.1)=+133゜M、S、m/z=470
(M”、ベースビーク)クロロホルム/アセトン(容量で9:1)を使用して
のKiese Ige lプレートF254 (メルク)の上のTLC,Rf=
0.28゜
この粗製4−デメトキシ−4−メトキシカルボニル−15=ジオキソラニルダウ
ノマイシノンを15m1のトリフルオロ酢酸と0.25m1の水中で0℃で15
分間撹拌した。
この反応混合物を150m1の水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を
飽和重炭酸ナトリウムと水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、蒸発させて乾燥した。この残渣をシリカゲル上で(溶離液はクロロホルム/ア
セトンの容量で95 : 5)クロマトグラフ分離をして、0.542g (I
Iから71.5%;R’ =CFs)の4−デメトキシ−4−メトキシカルボニ
ル−ダウノマイシノン(1; R=CHs)(HPLC98%)を得た。
’HNMR300MHz (CD C13中):δ=2.04 <LH,dd、
J=14.5;4.7Hz)、2.32(LH,d、J=14.5Hz)、2.
45 (3H,s)、2、 87 (LH,d、J=19Hz) 、 3. 0
8 (LH。
dd、J=19 ; 1.8Hz) 、4.02 (3H,s)、4.21 (
LH,bs)、4.76 (LH,s)、5.21 (LH,bs)、7.71
(IH,dd、J=7.7;1.2Hz)、7.87 (LH,t、J=7.
7Hz)、8.38 (IH,dd、J=7.7 ; 1.2Hz)、12゜8
8 (IH,s)、12.98 (LH,s)。
U、V、(EtOH中):λ=522,489,461゜285.253,20
6nm; λmax=253nm。
1、R,(KBrペレット):v=3440.1735゜1713.1622.
1576cm−’。
[α] D2゜(ジオキサン中でc=0.1)−+145゜M、S、m/z=4
26 (M”、ベースビーク)クロロホルム/アセトン(容量で9=1)を使用
してのKiese1gelプレートF254 (メルク)の上のTLC,Rf=
0.40゜
火 4. R=CH
ジメチルホルムアミド(50mL)を溶媒として使用し、1.1°−ビス−(ジ
フェニルホスフィン)フェロセン(49mg、0.089ミリモル)をパラジウ
ムの配位子として使用した以外は、実施例3で述べたようにして反応を実施して
、0.456gの4−デメトキシ−4−メトキシカルボニル−ダウノマイシノン
PLC 97.6%)を得た.(■)からの収率60%。
5、I R=CH。
ジメチルホルムアミド(50mL>を溶媒として使用し、1.2−ビス−[N−
(1−フェニルエチル)、N−(ジフェニルホスフィノ)アミノコエタン(57
mg、0.089ミリモル)をパラジウムの配位子として使用した以外は、実施
例3で述べたようにして反応を実施して、0.500gの4−デメトキシ−4−
メトキシカルボニル−ダウノマイシノン(1,R=CH3)(HPLCQ8.2
%)を得た。(■)からの収率66%。
6、 R=CH−CH−CH=C)1
50mlのジオキサンに溶かした1gの4−デメチル−4−トリフルオロメタン
スルホニル−13−ジオキソラニルダウノマイシノン(n;R″= CF 3
) (1、’78ミリモル)の溶液に、−酸化炭素雰囲気下で、0.5mLのト
リエチルアミン、3mlの3−ブテン−1−オール、37mgの1.3−ジフェ
ニルホスフィノプロパン(0,089ミリモル)及び20mgの酢酸パラジウム
(0,089ミリモル)を次々と添加した。
この反応混合物をcoの吸収が止まるまで60℃で撹拌し、次に0℃に冷却し、
10%塩酸で酸性にし、塩化メチレンで抽出した。この有機相を乾燥するまで蒸
発させ、残渣をシリカゲル上で(溶離液は容量で95:5のクロロホルム/アセ
トン)クロマトグラフ分離して、0.568g(62,3%)の4−デメトキシ
−4−(5°−ブテン−1′−オキシ)カルボニル−13−ジオキソラニルダウ
ノマイシノン(HPLC98%)を得た。
’ HN M R300M Hz (CD Cl s中):δ1.97(IH,
dd、J=4.9 ; 14.6Hz) 、2.46 (IH,dt、J=14
.6 ; 1.8Hz)、2.55 (2H。
q、J=6.8Hz)、2.78 (LH,d、J=19Hz)、3.2 (I
H,s)、3.24 (LH,dd、J=19; 1.8Hz>、3.86 (
LH,bs)、4.1 (4H,s)、4.5 (2H,t、J=6.8Hz)
、5.1(IH,d、J=10.2>、5.17 (LH,d、J=17.3H
z)、5.25 (IH,bs)、5.77−5゜93 (LH,m)、7.7
0 (IH,dd、J=7.7;1.3)、7.85 (LH,t、J=7.7
Hz)、8゜42 (IH,dd、J=7.7.1.3)、13.18 (IH
,s)、13.26 (LH,s)。
U、V、(EtOH中):λ=523,489,462゜288.254,20
5nm;λmax=254nm。
1、R,(KBrベレット):v=3440.1723゜1624、 1576
cm−’。
M、S、: m/z=510 (M”、ベースピーク)クロロホルム/アセトン
(容量で9=1)を使用してのKiese1gelプレートF254 (メルク
)の上のTLC,Rf=0.45゜
上の生成物(■、R=CH2CH2CH=CH2)を、実施例3で述べたように
してトリフルオロ酢酸によって処理すると、0.467gの4−デメトキシ−4
−(5°−ブテン−1′−オキシ)カルボニル−ダウノマイシノン(1、R=
CH2CH2CH= CH2) (HP L C96%)(I[[から56.1
%、R’ =CF3)が得られた。
’ HN M R300M Hz (CD Cl z 中 ) 二 δ = 2
、 10 (LH,dd、J=4.8; 14.7>、2.34(IH,dt
、J=14.7 ; 1.8>、2.44 (3H。
s)、2.56 (2H,tq、J=6.7; 1.2)、2゜91 (1)(
、d、J=18.8)、3.15 (IH,dd。
J=18.8; 1.9)、4.06 (LH,d、J=5゜7) 、4.42
−4.59 (2H,m) 、4.68 (IH。
s)、5.11 (IH,d、J=10.2)、5.18(LH,d、J=17
.2)、5.23−5.32 (IH。
m) 、5.77−5.93 (IH,m)、7.72 (LH。
dd、J=7.7 .1. 2>、7.88 (IH,t、J=7.7)、8.
41 (IH,dd、J=7.7 ; 1.2) 、13.03 (IH,s)
、13.09 (IH,s)。
U、V、(EtOH中):λ=524,489,462゜287 、 253
、 206 n m ; λmax=253nm。
1、R,(KBrベレット):v=3440.1732゜1715、 1624
. 1577cm−’。
M、S、:m/z=466 (M”″、ベースビーク)[α]。20(ジオキサ
ン中でc=0.1)=+120゜クロロホルム/アセトン(容量で9:1)を使
用してのKiese1gelプレートF254 (メルク)の上のTLC,Rf
=0.50゜
!EJLJ[
4−メト シ ルボニル −4−−メ シ −ノマイシン 塩の ゛
CH2C1a (80m l )中の4−(メトキシカルボニル)−4−(デメ
トキシ)−ダウノマイシノン(0,549g、1.28ミリモル)の撹拌された
溶液に、c H2Ct i (10m1>中のクロロダウノサムミン(chlo
rodaunosammine)(0,599g、1.ロアミリモル)の溶液及
びEt20(14モル)中のAgCF)SO3(0゜431g、1.ロアミリモ
ル)の溶液を、室温のアルゴン下で10分間かけて同時に添加した。30分後に
、0.135m1のピリジンを添加し、反応混合物をdicalite上で沢過
した。この溶液をHCl 1%で、次に水で洗浄し、乾燥(N a 2 S O
< )後真空中で蒸発させた。
残渣をアセトン(10ml)中に取り、0℃に冷却し、NaOHO,75M(1
0ml>によって処理した。1時間後にCH2Cl、及び水を添加し、HCl
3%によってpHを4に調節した。水相を分離し、NH,OH1%によってpH
8に処理し、CHzClz(3X100)によって抽出した。有機相を集めてN
a25O,上で乾燥し、真空中で蒸発させた。生成物をSin、カラムクロマト
グラフィ(CH,Clx/MeOH/CH,C0OH/H,0=180/25/
2/3 )によって精製した。集められた画分を水によって希釈し、NH,OH
1%によってpHを8に調節した。有機相を分離し、乾燥し、真空中で蒸発させ
ると、0.302gの遊離の塩基が得られた。
最小量のCHCl、中に溶かした遊離塩基の溶液に、0゜255m1のHCI/
MeOH2,1Mを約10℃に冷却しながら添加した。沈殿をr遇し、エーテル
で洗浄し、乾燥すると0.237gの標題化合物が得られた。 (HPLC=9
6.95%)。
’H−NMR200MHz (DMSO−d6):δ(ppm)=1.16 (
3H,d;J=6.9Hz)、1.71 (IH,m)、1.91 (IH,m
)、2.12 (2H。
m) 、2.28 (3H,s)、2.97 (2H,bs)、3.37 (L
H,m)、3.57 (LH,bs)、3.93 (3H,s)、4.21 (
IH,q;J=6.9Hz)、4.94 (IH,bs)、5.30 (LH,
bs)、5゜49 (LH,d;J=6.1Hz)、5.59 (IH,s)、
7.90 (2H,m) 、7.93 (IH,bd ; J=7゜7Hz>、
8.02 (LH,t;J=7.6Hz)、8゜40 (LH,dd;J=7.
7Hz、J=1.3Hz)、13.1 (2H,bs)。
UV(EtOH): =487.6,252.4,205゜2nm0max=2
52.4nm。
CH2Clx/MeOH/CHsCOOH/H,O(容量で8:2:0.7:0
.3)を使用してのKiese1gelプレートF254 (メルク)の上のT
LC,Rf=0.73゜
え胤■1
4− メト シ ルボニル −4−−メト シ −ドゝルビシン の ゛
標題の化合物は、US−A−4122076中に述べられた方法に従って4−(
メトキシカルボニル)−4−(デメトキシ)−ダウノマイシン塩酸塩から製造す
ることができる。0.2gの4−(メトキシカルボニル)−4−(デメトキシ)
−ダウノマイシン塩酸塩を無水メタノール及びジオキサンの混合物中に溶解させ
る。US−A−4122076中に述べられたように、10m1の塩化メチレン
中の1gの臭素の溶液を添加して14−ブロモ誘導体を得る。
この14−ブロモ誘導体を室温の窒素下で蟻酸ナトリウム水溶液によって48時
間加水分解する。かくして、4−(メトキシカルボニル)−4−(デメトキシ)
−ドキソルビシンが得られ、これは、無水メタノール性塩化水素による処理によ
って、その塩酸塩として単離される。
国際調査報告
国際調査報告
EP 8900869
S^ 30206
[相]Int、 C1,’ 識別記号 庁内整理番号
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式(I): ▲数式、化学式、表等があります▼(I)[式中、 Rは、水素原子、または10個までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐した アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表す] の4−置換アンスラサイクリノン。 2)Rが、水素原子、または炭素原子4個までの直鎖若しくは分枝鎖のアルキル 、アルケニル若しくはアルキニル基である、請求項1記載の化合物。 3)4−デメトキシ−4−メトキシカルボニル−ダウノマイシノンまたは4−デ メトキシ−4−(ブト−3′−エン−1′−オキシ)カルボニル−ダウノマイシ ノンである、請求項1記載の化合物。 4)式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II)[式中、 R′は、1個以上のハロゲン原子によって随時置換された炭素原子1〜10個の アルキル基、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ若しくはニトロによって随 時置換されたアリール基を表す] の4−デメチル−4−スルホニル−13−ジオキソラニルダウノマイシノンを、 求核剤R−OH[式中、Rは請求項1中で定義したとおりである]、有機若しく は無機の塩基並びに触媒としての式(III): MLnL′m(III) [式中、 Mは、遷移金属原子を表し、 同一または異なるし及びL′は、各々、アニオンまたは中性分子を表し、 n及びmは、0から4までで変化し得る]の化合物の存在下で、一酸化炭素によ ってカルボニル化して、式(V): ▲数式、化学式、表等があります▼(V)[式中、 Rは、上で定義したとおりである] の化合物を得、酸加水分解によって13−オキソ保護基を除去することから成る 、請求項1記載の式(I)の4−置換アンスラサイクリノンの製造方法。 5)ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中に溶解した式(II)の4−デメ チル−4−スルホニル−13−ジオキソラニルダウノマイシノンを、求核剤R− OH[式中、Rは請求項4で定義したとおりである]、有機または無機の塩基並 びに式(III)[式中、Mは、パラジウムまたはニッケルを表し、L及びL′ は、各々独立に、C1−、CH3COO−、溶媒分子、モノ−またはジ−ホスフ ィン、ホスファイトまたはジアミンを表し、m+nは1、2、3または4である ]の触媒の存在下0〜150℃で反応させて、式(V)の化合物を得、これをト リフルオロ酢酸によって0℃で15分間処理して式(I)の4−置換アンスラサ イクリノンを得、次いで、これを溶離剤系としてクロロホルムーアセトン(95 :5v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する 、請求項4記載の方法。 6)カルボニル化のために使用する一酸化炭素の圧力が101〜101×102 kPa(1〜100atm)である、請求項4記載の方法。 7)カルボニル化に使用する塩基がトリアルキルアミンまたはアルカリ若しくは アルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物であり、式(II)の出発物質に対 して、触媒を1:1〜1:10,000のモル比で使用する、請求項4記載の方 法。 8)式(IX): ▲数式、化学式、表等があります▼(IX)[式中、 Rは、請求項1で定義したとおりであり、R1は、水素原子またはヒドロキシ基 である]のアンスラサイクリングリコシド及びその製薬上受け入れられる塩。 9)(i)請求項1記載の式(I)の4−置換アンスラサイクリノンを式(X) : ▲数式、化学式、表等があります▼(X)[式中、 Ha1は、ハロゲン原子を表し、 3′′−アミノ基は保護されているかまたは未保護であり、4′′−ヒドロキシ 基は保護されているかまたは未保護である] のハロ糖と反応させ、こうして得られた生成物に保護基が存在するならばその保 護基を除去して式(IX)[式中、R1は水素原子である]のアンスラサイクリ ングリコシドを得、 (ii)所望により、こうして得られた式(IX)の該グリコシドを製薬上受け 入れられるその塩に転換させ、(iii)所望により、式(IX)の該グリコシ ドまたは製薬上受け入れられるその塩を臭素化し、こうして得られた14−ブロ モ誘導体を加水分解して、式(IX)[式中、R1はヒドロキシ基である]の対 応するグリコシドを生成させ、(iv)所望により、式(IX)[式中、R1は ヒドロキシである]の該グリコシドを製薬上受け入れられるその塩に転換させる ことから成る、請求項8記載の式(IX)のアンスラサイクリングリコシドまた は製薬上受け入れられるその塩の製造方法。 10)製薬上受け入れられる担体または希釈剤及び、活性成分として、請求項8 記載の式(IX)のアンスラサイクリングリコシドまたは製薬上受け入れられる その塩から成る、薬剤組成物。
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