JPH0449553B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ 一般式： ［式中、Ｒは水素または低級アルキル、R¹お
よびR²は同一または異なつてよく、各々、水素、
低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン、
R³およびR⁴は同一または異なつてよく、各々、
低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、フエニル
またはハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、ア
ルキレンジオキシ、ニトロ、アミノ、アシルアミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ
およびトリフルオロメチルからなる群より選択さ
れる１以上の置換基によつて置換されたフエニ
ル、およびＡは２つのＮ原子間の原子鎖において
１〜３個の炭素原子を有する低級アルキレン基を
意味する］で示されるベンゾキノリジンまたはそ
の医薬上許容される酸付加塩。Claim 1 General formula: [In the formula, R is hydrogen or lower alkyl, R ¹ and R ² may be the same or different, and each represents hydrogen,
lower alkyl, lower alkoxy or halogen,
R ³ and R ⁴ may be the same or different, each
One or more selected from the group consisting of lower alkyl, halo (lower) alkyl, phenyl or halogen, alkoxy, lower alkyl, alkylene dioxy, nitro, amino, acylamino, lower alkylamino, di-lower alkylamino and trifluoromethyl phenyl substituted by a substituent, and A means a lower alkylene group having 1 to 3 carbon atoms in the atomic chain between two N atoms] or a pharmaceutically acceptable benzoquinolidine thereof; Acid addition salts.

２ Ａがエチレンである前記第１項の化合物。2. The compound of item 1 above, wherein A is ethylene.

３ R³およびR⁴が、各々、低級アルキルまたは
アリールである前記第１項または第２項の化合
物。3. The compound of item 1 or item 2 above, wherein R ³ and R ⁴ are each lower alkyl or aryl.

４ Ｎ−［（2β，11bα）−１，３，４，６，７，
11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ［ａ］キノリジ
ン−２−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホンアミド
エチル）メタンスルホンアミドまたはその医薬上
許容される塩である前記第１項の化合物。4 N-[(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7,
11b-Hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2-methanesulfonamidoethyl)methanesulfonamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

５ Ｎ−［（2β，11bα）−１，３，４，６，７，
11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ［ａ］キノリジ
ン−２−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホンアミド
エチル）−ｎ−プロパンスルホンアミドまたはそ
の医薬上許容される塩である前記第１項の化合
物。5 N-[(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7,
11b-Hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2-methanesulfonamidoethyl)-n-propanesulfonamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

６ Ｎ−［（2β，11bα）−１，３，４，６，７，
11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ［ａ］キノリジ
ン−２−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホンアミド
エチル）ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬
上許容される塩である前記第１項の化合物。6 N-[(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7,
11b-Hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2-methanesulfonamidoethyl)benzenesulfonamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

７ Ｎ−［（2β，11bα）−１，３，４，６，７，
11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ［ａ］キノリジ
ン−２−イル］−Ｎ−（２−エタンスルホンアミド
エチル）エタンスルホンアミドまたはその医薬上
許容される塩である前記第１項の化合物。7 N-[(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7,
11b-Hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2-ethanesulfonamidoethyl)ethanesulfonamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

８ Ｎ−［（2β，11bα）−１，３，４，６，７，
11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ［ａ］キノリジ
ン−２−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホンアミド
エチル）エタンスルホンアミドまたはその医薬上
許容される塩である前記第１項の化合物。8 N-[(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7,
11b-Hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2-methanesulfonamidoethyl)ethanesulfonamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

９ Ｎ−［（2β，11bα）−１，３，４，６，７，
11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ［ａ］キノリジ
ン−２−イル］−Ｎ−（２−N′−メチルメタンス
ルホンアミド）エチルメタンスルホンアミド、Ｎ
−（（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b−ヘ
キサヒドロ−2H−ベンゾ［ａ］キノリジン−２
−イル）−Ｎ−（２−（１−プロパンスルホンアミ
ド）エチル）メタンスルホンアミド、Ｎ−２−
［Ｎ，−（（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ［ａ］キノリジン
−２−イル）メタンスルホンアミド］エチル）ベ
ンゼンスルホンアミド、Ｎ−（（2β，11bα）−１，
３，４，６，７，11b−ヘキサヒドロ−９，10−
ジメトキシ−2H−ベンゾ［ａ］キノリジン−２
−イル）−Ｎ−（２−メタンスルホンアミドエチ
ル）メタンスルホンアミド、Ｎ−［（2β，11bα）−
１，３，４，６，７，11b−ヘキサヒドロ−2H−
ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イル］−Ｎ−（２−
クロロメタンスルホンアミドエチル）クロロメタ
ンスルホンアミドまたはＮ−（（2β，11bα）−１，
３，４，６，７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベン
ゾ［ａ］キノリジン−２−イル）（３−メタンス
ルホンアミド−ｎ−プロピル）メタンスルホンア
ミドあるいはそれらの医薬上許容される酸付加塩
である前記第１項の化合物。9 N-[(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7,
11b-Hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2-N'-methylmethanesulfonamide)ethylmethanesulfonamide, N
-((2β,11bα)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidine-2
-yl)-N-(2-(1-propanesulfonamido)ethyl)methanesulfonamide, N-2-
[N, - ((2β, 11bα) - 1, 3, 4, 6, 7, 11b
-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl)methanesulfonamido]ethyl)benzenesulfonamide, N-((2β,11bα)-1,
3,4,6,7,11b-hexahydro-9,10-
Dimethoxy-2H-benzo[a]quinolidine-2
-yl)-N-(2-methanesulfonamidoethyl)methanesulfonamide, N-[(2β,11bα)-
1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-
benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2-
chloromethanesulfonamide (ethyl)chloromethanesulfonamide or N-((2β,11bα)-1,
3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl)(3-methanesulfonamido-n-propyl)methanesulfonamide or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof A certain compound of item 1 above.

明細書 本発明はベンゾキノリジン、ベンゾキノリジン
の製造方法、該化合物の用途および該化合物を含
有する医薬組成物に関する。Description The present invention relates to benzoquinolidine, a method for producing benzoquinolidine, uses of the compound, and pharmaceutical compositions containing the compound.

英国特許明細書第2083029B号は、とりわけ、
温血動物においてシナプス前部（α₂）拮抗作用を
有するＮ−メチルまたはエチル−Ｎ−（１，３，
４，６，７，11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ
〔ａ〕キノリジン−2β−イル）アルカン−および
ベンゼンスルホンアミドを開示している。本発明
は、ある種の新規なキノリジニル−ビス−スルホ
ンアミドを提供するものである。 British Patent Specification No. 2083029B states, inter alia:
N-methyl or ethyl-N-( _1,3 ,
4,6,7,11bα-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2β-yl)alkanes and benzenesulfonamides are disclosed. The present invention provides certain new quinolidinyl-bis-sulfonamides.

本発明の新規化合物は、一般式（）： で示されるベンゾキノリジンおよびその医薬上許
容される酸付加塩である。 The novel compound of the present invention has the general formula (): benzoquinolidine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts.

式（）中、Ｒは水素または低級アルキル、
R¹およびR²は同一または異なつてよく、各々、
水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
ゲン、R³およびR⁴は同一または異なつてよく、
各々、低級アルキル、ハロ（低級）アルキルフエ
ニルまたは置換フエニル基、およびＡは２つのＮ
原子間原子鎖において１〜３個の炭素原子を有す
る低級アルキレン基を意味する。 In formula (), R is hydrogen or lower alkyl,
R ¹ and R ² may be the same or different, each
hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy or halogen, R ³ and R ⁴ may be the same or different;
each a lower alkyl, halo(lower)alkyl phenyl or substituted phenyl group, and A is two N
It means a lower alkylene group having 1 to 3 carbon atoms in the interatomic chain.

本明細書において用いる「低級」なる語は、そ
の基が１〜６個の炭素原子を有することを意味す
る。かかる基は、１〜４個の炭素原子を有するの
が好ましい。例えば、低級アルキル基はメチル、
エチル、プロピルまたはブチルであつてよい。
R¹および／またはR²が低級アルコキシを意味す
る場合、該基は、例えば、メトキシ、エトキシ、
プロポキシまたはブトキシであつてよい。R¹お
よび／またはR²がハロゲンを意味する場合、該
置換基は、例えば、フツ素、塩素または臭素であ
つてよい。好ましくは、R₁およびR²は、共に水
素である。 The term "lower" as used herein means that the group has 1 to 6 carbon atoms. Preferably such groups have 1 to 4 carbon atoms. For example, lower alkyl groups are methyl,
It may be ethyl, propyl or butyl.
When R ¹ and/or R ² mean lower alkoxy, the group is, for example, methoxy, ethoxy,
It may be propoxy or butoxy. If R ¹ and/or R ² denote halogen, the substituent may be, for example, fluorine, chlorine or bromine. Preferably R ₁ and R ² are both hydrogen.

低級アルキレン基Ａは、２つのＮ原子間の原子
鎖において１〜３個の炭素原子を有するものであ
れば分枝鎖であつても直鎖であつてもよい。例え
ば、低級アルキレン基は、メチレン、エチレン、
トリメチレン、またはエチルエチレンあるいはプ
ロピレン〔−CH（CH₃）・CH₂−〕のような分枝
鎖であつてよい。好ましくは、Ａはエチレンであ
る。 The lower alkylene group A may be branched or straight chain as long as it has 1 to 3 carbon atoms in the atomic chain between two N atoms. For example, lower alkylene groups include methylene, ethylene,
It may be trimethylene, or a branched chain such as ethylethylene or propylene [-CH( _CH3 ) _.CH2- ]. Preferably A is ethylene.

置換フエニル基は、ハロゲン（例えば、塩素、
フツ素または臭素）、アルコキシ（例えば、メト
キシまたはエトキシのような低級アルコキシ）、
低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ルまたはブチル）、アルキレンジオキシ（例えば、
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ）、ニ
トロ、アミノ、アシルアミノ（特に、低級アシル
アミノ）、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
アミノまたはトリフルオロメチルから選ばれた１
個またはそれ以上の置換基により置換されたフエ
ニル基である。 Substituted phenyl groups include halogens (e.g., chlorine,
fluorine or bromine), alkoxy (e.g. lower alkoxy such as methoxy or ethoxy),
lower alkyl (e.g. methyl, ethyl, propyl or butyl), alkylenedioxy (e.g.
methylenedioxy or ethylenedioxy), nitro, amino, acylamino (especially lower acylamino), lower alkylamino, di-lower alkylamino or trifluoromethyl
phenyl group substituted with one or more substituents.

R³およびR⁴の例としては、メチル、エチル、
プロピルまたはブチルのような低級アルキル、フ
エニルまたは前記の１個またはそれ以上の置換基
により置換されたフエニルのようなアリールおよ
びハロ（低級）アルキルが挙げられる。ハロ（低
級）アルキル基におけるハロゲン置換基は、フツ
素、塩素、臭素またはヨウ素であつてよい。１個
以上のハロゲン原子がハロ（低級）アルキル基に
存在してもよく、１個以上のハロゲン原子が存在
する場合、該ハロゲン原子は、（低級）アルキル
基の同じ炭素原子上または異なる炭素原子上（基
が１個以上の炭素原子を有する場合）に存在して
もよい。ハロ（低級）アルキル基の例としては、
例えば、トリフルオロメチルおよびクロロメチル
が包含される。 Examples of R ³ and R ⁴ include methyl, ethyl,
Mention may be made of lower alkyls such as propyl or butyl, aryls such as phenyl or phenyl substituted with one or more substituents as mentioned above, and halo(lower)alkyl. Halogen substituents on halo(lower)alkyl groups may be fluorine, chlorine, bromine or iodine. One or more halogen atoms may be present in the halo(lower)alkyl group, and if one or more halogen atoms are present, the halogen atoms may be on the same carbon atom or on different carbon atoms of the (lower)alkyl group. (if the group has one or more carbon atoms). Examples of halo (lower) alkyl groups include:
Examples include trifluoromethyl and chloromethyl.

好ましくは、R⁴は低級アルキル、例えば、メ
チルであり、R³は低級アルキル（例えば、メチ
ルまたはプロピル）またはフエニルである。 Preferably R ⁴ is lower alkyl, eg methyl and R ³ is lower alkyl (eg methyl or propyl) or phenyl.

Ｒは、好ましくは、水素である。 R is preferably hydrogen.

R³およびR⁴が同一である本発明の化合物は
式： R⁵SO₂OH （） 〔式中、R⁵は前記R³およびR⁴に同じ〕 で示されるスルホン酸の反応性誘導体を一般式： 〔式中、Ｒ，R¹，R²およびＡは前記に同じ〕 で示されるベンゾキノリジンと反応させ、要すれ
ば、遊離塩基を医薬上許容される酸付加塩に変換
することにより製造してもよい。スルホン酸の反
応性誘導体は、例えば、酸ハライドまたは酸無水
物とすることができる。好ましくは、該誘導体は
酸ハライド、すなわち、式： R⁵SO₂X （） 〔式中、R⁵は前記に同じ、Ｘはハロゲン、好
ましくは塩素を意する〕 で示される化合物である。反応は、一般的に、塩
基性条件下で行なわれる。 The compound of the present invention in which R ³ and R ⁴ are the same is a reactive derivative of a sulfonic acid represented by the formula: R ⁵ SO ₂ OH () [wherein R ⁵ is the same as R ³ and R ⁴ above]. formula: [In the formula, R, R ¹ , R ² and A are the same as above] It is produced by reacting with a benzoquinolidine represented by the formula and, if necessary, converting the free base into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. It's okay. Reactive derivatives of sulfonic acids can be, for example, acid halides or acid anhydrides. Preferably ^, the derivative is an acid halide, ie a compound of the formula: R ⁵ SO ₂ The reaction is generally carried out under basic conditions.

一般式（）の前記出発物質は新規であつて、
一般式： 〔式中、R¹およびR²は前記に同じ〕 で示されるケトンを還元アミノ化することによつ
て製造してもよい。例えば、該ケトンを式： NH₂−Ａ−NHR （） 〔式中、ＡおよびＲは前記と同じ〕 で示されるジアミンおよび水素化転移試薬
（hydride transfer agent）、例えば、ナトリウム
シアノボロハイドライドと反応させてもよい。該
ジアミンにおけるＲが低級アルキル基である場合
は、低級アルキル置換基を有するアミノ基の水素
をベンジルのような保護基で置換し、還元アミノ
化を行なつた後に該保護基を除去する必要がある
場合がある。 The starting material of general formula () is new and
General formula: [In the formula, R ¹ and R ² are the same as above] It may be produced by reductive amination of a ketone represented by the following formula. For example, the ketone is reacted with a diamine of the formula: NH ₂ -A-NHR () in which A and R are the same as above and a hydrogen transfer agent, such as sodium cyanoborohydride. You may let them. When R in the diamine is a lower alkyl group, it is necessary to replace the hydrogen of the amino group having a lower alkyl substituent with a protecting group such as benzyl, and remove the protecting group after performing reductive amination. There are some cases.

式（）の出発物質は、式： 〔式中、R¹およびR²は前記と同じ、A^-はアニ
オン、例えば、ハライドを意味味する〕 で示される式（）のケトンの第四級塩前駆体の
還元アミノ化（式のジアミンおよび、例えば水
素化ホウ素ナトリウムのような水素化転移試薬と
の反応による）からなる別法によつて製造しても
よい。 The starting material for formula () is the formula: [In the formula, R ¹ and R ² are the same as above, A ^- means an anion, for example, a halide] Reductive amination of a quaternary salt precursor of a ketone of the formula () and, for example, by reaction with a hydrogenation transfer reagent such as sodium borohydride).

R³およびR⁴が同じであるか、または異なる本
発明の化合物は、他の別法により製造してもよ
い。例えば、 一般式（）： 〔式中、Ａ，Ｒ，R¹，R²およびR⁴は前記に同
じ〕 で示されるベンゾキノリジンを前記式（）のス
ルホン酸の反応性誘導体と、式（）のベンゾキ
ノリジンの反応に関連して前記したと同様な方法
によつて反応応させてもよい。式（）のベンゾ
キノリジンは新規であつて、公知の方法で製造し
てもよい。例えば、式（）のベンゾキノリジン
は、式（）のスルホン酸の反応性誘導体をジス
ルホンアミド（）の形成必要量よりもモノスル
ホンアミド（）形成に必要な量用いて選択的に
スルホン化してもよいが、式（）のジアミンの
アミノ基の１つをベンジルのような保護基で遮断
し、スルホン化後に該保護基を除去する必要があ
る場合がある。式（）のベンゾキノリジンは、
別法として、式（）のケトンを式：
NH₂ANRSO₂R⁴のアミン〔式中、Ａ，Ｒおよび
R⁴は前記と同じ〕および水素化ホウ素ナトリウ
ムのごとき水素化転移試薬で還元アミノ化して製
造してもよい。 Compounds of the invention in which R ³ and R ⁴ are the same or different may be prepared by other alternative methods. For example, general formula (): [In the formula, A, R, R ¹ , R ² and R ⁴ are the same as above] Reaction of the benzoquinolidine represented by the above formula () with a reactive derivative of sulfonic acid of the formula () and the benzoquinolidine of the formula () The reaction may be carried out by the same method as described above in connection with. The benzoquinolidine of formula () is novel and may be produced by known methods. For example, a benzoquinolidine of formula ( ) can be prepared by selectively sulfonating a reactive derivative of a sulfonic acid of formula ( However, it may be necessary to block one of the amino groups of the diamine of formula () with a protecting group such as benzyl and remove the protecting group after sulfonation. The benzoquinolidine of formula () is
Alternatively, you can convert the ketone of formula () to formula:
NH ₂ ANRSO ₂ R ⁴ amine [wherein A, R and
R ⁴ is the same as above] and a hydrogenation transfer reagent such as sodium borohydride.

本発明の化合物を製造するもう１つの別の方法
は、一般式： 〔式中、Ａ，R¹，R²およびR³は前記と同じ〕 で示されるベンゾキノリジンを式（）のベンゾ
キノリジンの反応に関連して前記したと同様な方
法を用い、式（）のスルホン酸の反応性誘導体
と反応させることからなる、式（）のベンゾキ
ノリジン出発物質は新規であつて、それ自体公知
の方法により製造してもよい。例えば、一般式： 〔式中、R¹，R²およびR³は前記と同じ〕 で示されるベンゾキノリジンを式： 〔式中、Ａは前記と同じ、Ｙはハロゲン、好ま
しくは臭素を意味する〕 で示されるフタルイミド保護ハロアミンと、水素
化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミ
ドのような強塩基の存在下で反応させ、フタルイ
ミド保護基を除去してもよい。 Another alternative method of making compounds of the invention is based on the general formula: [In the formula, A, R ¹ , R ² and R ³ are the same as above] Using the same method as described above in connection with the reaction of the benzoquinolidine of the formula (), the benzoquinolidine of the formula ( The benzoquinolidine starting material of formula (), consisting of reaction with a reactive derivative of sulfonic acid of ), is new and may be prepared by methods known per se. For example, the general formula: [In the formula, R ¹ , R ² and R ³ are the same as above] A benzoquinolidine represented by the formula: [In the formula, A is the same as above, Y means halogen, preferably bromine] by reacting with the phthalimide-protected haloamine represented by the following in the presence of a strong base such as sodium hydride or lithium diisopropylamide, Groups may be removed.

本発明の化合物製造のさらに他の製造方法は、
前記式（XI）のベンゾキノリジンを式： Ｘ−Ａ−NRSO₂R⁴ （XII） 〔式中、Ｘ，ＡおよびR₄は前記と同じ〕 で示される化合物と、水素化ナトリウムまたはリ
チウムジイソプロピルアミドのような強塩基の存
在下で反応させることからなる。 Yet another method for producing the compound of the present invention is
The benzoquinolidine of formula (XI) is combined with a compound represented by the formula: X-A-NRSO ₂ R ⁴ (XII ₎ [wherein, It consists of reacting in the presence of a strong base such as an amide.

また、Ｒは低級アルキルである本発明の化合物
は、Ｒが水素である本発明の化合物のアルキル化
により製造してもよい。R³および／またはR⁴が
アミノ置換フエニルである本発明の化合物は、
R³および／またはR⁴がニトロ置換フエニルであ
る化合物の還元によつて製造してもよい。同様
に、R³および／またはR⁴がアシルアミノ置換フ
エニルである化合物は、R³および／またはR⁴が
アミノ置換フエニルである化合物のアシル化によ
り製造してもよい。 Compounds of the invention where R is lower alkyl may also be prepared by alkylation of compounds of the invention where R is hydrogen. Compounds of the invention wherein R ³ and/or R ⁴ are amino-substituted phenyl,
It may also be prepared by reduction of compounds in which R ³ and/or R ⁴ are nitro-substituted phenyl. Similarly, compounds in which R ³ and/or R ⁴ are acylamino-substituted phenyl may be prepared by acylation of compounds in which R ³ and/or R ⁴ are amino-substituted phenyl.

前記した方法において、本発明の化合物が酸付
加塩として得られる場合には、該遊離塩基は、酸
付加塩の溶液をアルカリ性とすることによつて得
ることができる。逆に、該方法による生成物が遊
離塩基である場合には、酸付加塩、とくに医薬上
許容される酸付加塩は、該遊離塩基を適当な有機
溶媒に溶解し、該溶液を塩基化合物から酸付加塩
を製造するのに用いられる通常の方法に従い酸で
処理して得てもよい。 In the above method, when the compound of the present invention is obtained as an acid addition salt, the free base can be obtained by making the solution of the acid addition salt alkaline. Conversely, when the product of the process is a free base, acid addition salts, particularly pharmaceutically acceptable acid addition salts, can be prepared by dissolving the free base in a suitable organic solvent and dissolving the solution from the base compound. They may be obtained by treatment with an acid according to conventional methods used to prepare acid addition salts.

酸付加塩の例としては、硫酸、塩酸、臭化水素
酸、リン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ク
エン酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸およびｐ
−トルエンスルホン酸のような無機および有機酸
から形成された塩が挙げられる。 Examples of acid addition salts include sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, acetic acid, formic acid, methanesulfonic acid and p
- Salts formed from inorganic and organic acids such as toluenesulfonic acid.

本発明の化合物は、２つの不斉炭素原子を有
し、したがつて、種々の立体化学的な形態におい
て存在しうる。さらに、該化合物はシスまたはト
ランス異性体として存在することもできる。式
（）の出発物質が異性体の混合物であるとき、
得られた混合物を標準的方法で分離しないかぎ
り、式（）の生成物も異性体の混合物であるこ
とがわかる。本発明の好ましい化合物は−Ｎ
（SO₂R³）・Ａ・NR・SO₂R⁴基がエカトリアル位
にあるトランス異性体、すなわち、一般式（
）： で示される化合物およびその医薬上許容される酸
付加塩である。これらの化合物は、前記した方法
により対応するトランス異性体出発物質から製造
することができる。 The compounds of the invention have two asymmetric carbon atoms and therefore can exist in different stereochemical forms. Furthermore, the compounds may exist as cis or trans isomers. When the starting material of formula () is a mixture of isomers,
It will be appreciated that the product of formula () is also a mixture of isomers unless the resulting mixture is separated by standard methods. Preferred compounds of the invention are -N
(SO ₂ R ³ )・A・NR・SO ₂ R The trans isomer in which the ⁴ group is in the equatorial position, that is, the general formula (
): and its pharmaceutically acceptable acid addition salts. These compounds can be prepared from the corresponding trans isomer starting materials by the methods described above.

本発明は、また、一般式（），（）および
（）で示される新規中間体を提供する。かかる
化合物は、一般式（）： ［式中、R¹，R²およびＡは前記と同じ、Z¹お
よびZ²は共に水素で、Ｒは水素または低級アルキ
ルであるか、Z¹は水素、Z²はSO₂R⁴（R⁴は前記と
同じ）で、Ｒは水素または低級アルキルである、
あるいはZ¹はSO₂R³（R³は前記と同じ）、Z²は水
素で、Ｒは水素を意味する］ で示される。 The present invention also provides novel intermediates of the general formulas (), (), and (). Such compounds have the general formula (): [In the formula, R ¹ , R ² and A are the same as above, Z ¹ and Z ² are both hydrogen, R is hydrogen or lower alkyl, or Z ¹ is hydrogen, Z ² is SO ₂ R ⁴ (R ⁴ is the same as above), and R is hydrogen or lower alkyl,
Alternatively, Z ¹ is SO ₂ R ³ (R ³ is the same as above), Z ² is hydrogen, and R means hydrogen].

本発明の化合物は薬理活性を有する。とくに、
該化合物は温血動物においてα₂−アドレナリン受
容体拮抗作用を有し、したがつて、α₂−アドレナ
リン受容体の拮抗作用が必要な場合、例えば、抗
抑制剤として、糖乳病の治療に、および血小板凝
集の抑制に有用である。 The compounds of the invention have pharmacological activity. especially,
The compound has α ₂ -adrenergic receptor antagonism in warm-blooded animals and is therefore useful when α ₂ -adrenergic receptor antagonism is required, e.g. as an anti-depressant, in the treatment of glycomilk disease. , and is useful in inhibiting platelet aggregation.

ドリユー（Drew，Eur.J.Pharmac.，1977，
42，123〜130）の方法の変法を用い、ラツトの電
気刺激した輸精管生成物に対するα₂−アドレナリ
ン受容体拮抗作について本発明の化合物をテスト
する。以下にその方法を記載する。 Drew (Drew, Eur.J.Pharmac., 1977,
Compounds of the invention are tested for α ₂ -adrenergic receptor antagonism on electrically stimulated vas deferens products in rats using a modification of the method of 42, 123-130). The method is described below.

性的に成熟したラツトの脱鞘輸精管を37℃にて
クレブス溶液の組織浴６mlにつるし、酸素中５％
CO₂を通気した。白金リング電極を電気刺激のた
めに組織の上方および下方に位置させ、刺激パラ
メーターを極大電圧にて0.1Hz１ミリ秒のパルス
巾とした。0.5ｇの荷重をかけながら単収縮応答
を等張性で記録した。α−アドレナリン受容体作
用剤としてクロニジン塩酸塩を用い、0.125〜4n
ｇ／ml範囲のクロニジンで得られた単収縮の抑制
について累積濃度応答曲線を作成した。クロニジ
ンを洗い落して単収縮応答を迅速に回復させ、つ
いで拮抗剤をクレブス容器に導入した。該拮抗剤
の導入90分後、クロニジン濃度−応答曲線を再度
作成した。拮抗剤の導入前後における単収縮の50
％抑制を生じさせるクロニジンの濃度を得、クロ
ニジン用量比を計算した。種々の濃度の拮抗剤を
用いた。 The unsheathed vas deferens of sexually mature rats was suspended in a 6 ml tissue bath of Krebs' solution at 37°C and diluted with 5% oxygen.
_CO2 was bubbled through. Platinum ring electrodes were placed above and below the tissue for electrical stimulation, and stimulation parameters were a maximum voltage and a pulse width of 0.1 Hz and 1 millisecond. Twitch responses were recorded isotically while applying a load of 0.5 g. Using clonidine hydrochloride as an α-adrenergic receptor agonist, 0.125 to 4n
Cumulative concentration response curves were constructed for the inhibition of twitching obtained with clonidine in the g/ml range. The clonidine was washed away to allow rapid recovery of the twitch response, and then the antagonist was introduced into the Krebs vessel. Ninety minutes after introduction of the antagonist, the clonidine concentration-response curve was again generated. 50 of twitches before and after introduction of antagonist
The concentration of clonidine that produced % inhibition was obtained and the clonidine dose ratio was calculated. Various concentrations of antagonist were used.

アルンラクシヤナおよびシールド
（Arunlarkshana＆Schild，Br.J.Pharmac.
Chemother.，1959，14，48〜58）に記載の方法
でこれらの結果をプロツトし、pA₂値および勾配
を計算した。本発明の化合物は、強力なα₂−アド
レナリン受容体拮抗作用を有する。例えば、Ｎ−
〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b−ヘキ
サヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−
イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミドエチル）
メタンスルホンアミド、Ｎ−〔（2β，11bα）−１，
３，４，６，７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベン
ゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタ
ンスルホンアミドエチル）−ｎ−プロパンスルホ
ンアミドおよびＮ−〔（2β，11bα）−１，３，４，
６，７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕
キノリジン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホ
ンアミドエチル）ベンゼンスルホンアミドなどの
本発明の代表的化合物は、各々、7.93、8.29およ
び8.12のα₂−アドレナリン受容体拮抗作用を示す
pA₂を有することが判明した。 Arunlarkshana & Schild, Br.J.Pharmac.
These results were plotted according to the method described in Chemother., 1959, 14, 48-58), and _pA2 values and slopes were calculated. The compounds of the present invention have potent α ₂ -adrenergic receptor antagonistic activity. For example, N-
[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidine-2-
]-N-(2-methanesulfonamidoethyl)
Methanesulfonamide, N-[(2β,11bα)-1,
3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2-methanesulfonamidoethyl)-n-propanesulfonamide and N-[(2β, 11bα) -1, 3, 4,
6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]
Representative compounds of the invention, such as quinolidin-2-yl]-N-(2-methanesulfonamidoethyl)benzenesulfonamide, exhibit _α2 -adrenoceptor antagonism of 7.93, 8.29, and 8.12, respectively.
It was found to have pA ₂ .

本発明の化合物は、一般に、α₁−アドレナリン
受容体よりも広範囲にα₂−アドレナリン受容体に
拮抗する。α₁−拮抗作用はいくつかの異なる方法
で評価することができる。１つの方法として摘出
したラツトの肛門尾骨筋に対する活性の評価があ
る。この方法は、ジレスピアー（Gillespie，Br.
J.Pharmac.，1972，45，404〜416）の方法に基
づく。この方法では、雄性ラツト（250〜360ｇ）
を頭部に打撃を加え、出血させて殺す。２本の肛
門尾骨筋を、それらが上部尾骨脊椎から出ている
骨盤腔の正中線の当該位置から摘出するこの筋
を、薬剤酸化を防止するために10^-4Mのアスコル
ビン酸を含むクレブス溶液の５ml組織浴につる
す。該組織に95％酸素、５％CO₂の混合ガスを通
気し、37℃に保持する。等張性トランスジユーサ
ーを用いて長手軸方向の筋の収縮を記録する。つ
いで、フエニルエフエリンまたは、場合によりメ
トキサミン（両薬剤ともシナプス前部αアドレナ
リン受容体作用剤である）についての累積用量応
答曲線を得る。用いたフエニルエフエリンまたは
メトキサミンの濃度範囲は0.02〜0.8μｇ／mlであ
る。ついで、作用剤を浴から洗浄し、テスト薬剤
を10^-6Mの濃度で浴媒体に加える。30分テスト薬
剤により平衡状態としたのち、さらに作用剤用量
応答曲線を得る。テスト薬剤の10^-5Mおよび
10^-4M溶液を用いて洗浄、平衡および作用剤投与
法を繰返す。フエニルエフエリンまたはメトキサ
ミンに対する拮抗剤としてのテスト薬剤のPpA₂
値の評価は、アルンラクシヤナおよびシールド
（Arunlakshana＆Schild，Br.J.Pharmac.
Chemother.，1959，14，48〜58）の方法を用い
て作用剤用量比から作成した。 Compounds of the invention generally antagonize α ₂ -adrenergic receptors to a greater extent than α ₁ -adrenergic receptors. α ₁ -antagonism can be assessed in several different ways. One method is to evaluate the activity of isolated rat anococcygeus muscles. This method is described by Gillespie, Br.
J.Pharmac., 1972, 45, 404-416). In this method, male rats (250-360 g)
A blow to the head causes him to bleed and kill him. The two anococcygeus muscles are excised from the position in the midline of the pelvic cavity where they emerge from the upper coccygeal vertebrae. These muscles are treated with Krebs solution containing 10 ^-4 M ascorbic acid to prevent drug oxidation. Suspend in a 5 ml tissue bath. The tissue is aerated with a gas mixture of 95% oxygen, 5% CO ₂ and maintained at 37°C. Longitudinal muscle contractions are recorded using an isotonic transducer. Cumulative dose response curves for phenylephrine or optionally methoxamine (both drugs are presynaptic alpha adrenergic receptor agonists) are then obtained. The concentration range of phenylephrine or methoxamine used is 0.02-0.8 μg/ml. The agent is then washed from the bath and the test agent is added to the bath medium at a concentration of 10 ^-6 M. After 30 minutes of equilibration with test drug, further agent dose response curves are obtained. 10 ^-5 M of test drug and
Repeat the wash, equilibration and agent dosing procedure using the 10 ⁻⁴ M solution. Test drug PpA ₂ as an antagonist to phenylephrine or methoxamine
Value evaluation is based on Arunlakshana and Shield (Arunlakshana & Schild, Br.J.Pharmac.
Chemother., 1959, 14, 48-58).

Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン
−２−イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミドエ
チル）メタンスルホンアミド、Ｎ−〔（2β，11bα）
−１，３，４，６，７，11b−ヘキサヒドロ−2H
−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル〕−Ｎ−（２
−メタンスルホンアミドエチル）−ｎ−プロパン
スルホンアミドおよびＮ−〔（2β，11bα）−１，
３，４，６，７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベン
ゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタ
ンスルホンアミドエチル）ベンゼンスルホンアミ
ドのα₁拮抗作用についてのpA₂値は、各々、
5.32、5.80および6.20であり、これらの化合物の
α₂／α₁選択性〔すなわち、（α₂pA₂−α₁pA₂）の
逆対数〕は、各々、407、309および83である。該
化合物はα₂受容体に対し強力な選択性を示す。 N-[(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7, 11b
-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2-methanesulfonamidoethyl)methanesulfonamide, N-[(2β, 11bα)
-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H
-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2
-methanesulfonamidoethyl)-n-propanesulfonamide and N-[(2β, 11bα)-1,
The pA ₂ value for α ₁ antagonism of 3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2-methanesulfonamidoethyl)benzenesulfonamide is: Each,
5.32, 5.80 and 6.20, and the α ₂ /α ₁ selectivities of these compounds [i.e., the antilogarithm of (α ₂ pA ₂ −α ₁ pA ₂ )] are 407, 309 and 83, respectively. The compound shows strong selectivity for _α2 receptors.

さらに、本発明は、哺乳類において、α₂−アド
レナリン受容体拮抗に用いられる式〔〕の化合
物または医薬上許容される酸付加塩を提供する。 Furthermore, the present invention provides a compound of formula [ ] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt for use in α ₂ -adrenergic receptor antagonism in mammals.

本発明は、また、医薬上許容される担体と関連
づけられた一般式（）の化合物、またはその医
薬上許容される酸付加塩からなる医薬組成物を提
供する。当該分野で知られたいかなる適当な担体
も該医薬組成物の製造にいることができる。かか
る組成物において担体は、一般に、固体または液
体、あるいは固体と液体の混合物である。 The invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of general formula (), or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, in association with a pharmaceutically acceptable carrier. Any suitable carrier known in the art can be present in the manufacture of the pharmaceutical composition. In such compositions, the carrier is generally a solid or a liquid, or a mixture of solids and liquids.

固体の形態の組成物には、粉剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤（例えば、ハードおよびソフトゼ
ラチンカプセル）、坐剤およびペツサリーが包含
される。固体担体は、例えば、フレーバー剤、潤
滑剤、可溶化剤、沈殿防止剤、充填剤、滑剤、圧
縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し
うる１またはそれ以上の物質とすることができ、
該担体は、また、カプセル化物質とすることもで
きる。粉剤において担体は、微細に分割された固
体であつて微細に分割された活性成分と混合され
る。錠剤において、活性成分は、所定の打錠特性
を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形
状および大きさに打錠される。粉剤および錠剤
は、好ましくは、99％まで、例えば、0.03〜99
％、好ましくは、１〜80％の活性成分を含有す
る。適当な固体担体には、例えば、リン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シヨ
糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セル
ロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低
融点ワツクスおよびイオン交換樹脂が包含され
る。 Solid form compositions include powders, granules, tablets, capsules (eg, hard and soft gelatin capsules), suppositories, and pettu saris. The solid carrier can be, for example, one or more substances which can also act as flavoring agents, lubricants, solubilizers, suspending agents, fillers, lubricants, compression aids, binders or tablet disintegrants. I can,
The carrier can also be an encapsulating material. In powders, the carrier is a finely divided solid which is in admixture with the finely divided active component. In tablets, the active ingredient is mixed in appropriate proportions with a carrier having predetermined tableting characteristics and compressed into the desired shape and size. Powders and tablets are preferably up to 99%, e.g. 0.03 to 99%
%, preferably from 1 to 80% active ingredient. Suitable solid carriers include, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sucrose, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, low melting waxes and ion exchange resins. .

「組成物」なる語は、担体としてのカプセル化
剤と共にカプセル剤を形成する活性成分の剤形を
含み、該活性成分は、（さらに他の担体と共にあ
るいは伴なわずに）該担体により囲まれ、担体と
関連を有する。同様に、カシユーも包含される。 The term "composition" includes a dosage form of the active ingredient that forms a capsule with an encapsulating agent as a carrier, by which the active ingredient is surrounded (with or without further carriers). , associated with a carrier. Similarly, cashew is also included.

液体の形態組成物には、例えば、溶液、懸濁
液、エマルジヨン、シロツプ剤、エリキシル剤お
よび加圧した組成物が包含される。活性成分は、
例えば、水、有機溶媒、両者の混合物、または製
剤上容される油または脂肪のような製剤上許容さ
れる液体担体に溶解または懸濁することができ
る。液体担体は可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存
剤、甘味剤、フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘
剤、着色剤、粘度調整剤、安定化剤または浸透圧
調整剤のような他の適当な製薬上の添加剤を含有
することができる。経口および非経口投与用の液
体担体の適当な例としては、水（とくに、前記の
ような添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ま
しくは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
溶液を含む）、アルコール（一価アルコールおよ
び多価アルコール、例えば、グリセロールおよび
グリコールを含む）およびその誘導体、ならびに
油（例えば、分別したヤシ油および落花生油）が
包含される。非経口投与用の担体は、また、オレ
イン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルの
ような油状のエステルとすることができる。滅菌
液体は、非経口投与用の滅菌液体の形態の組成物
として用いられる。 Liquid form compositions include, for example, solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and pressurized compositions. The active ingredient is
For example, it can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable liquid carrier such as water, an organic solvent, a mixture of both, or a pharmaceutically acceptable liquid carrier such as an oil or fat. The liquid carrier may contain other suitable agents such as solubilizers, emulsifiers, buffers, preservatives, sweeteners, flavoring agents, suspending agents, thickeners, colorants, viscosity modifiers, stabilizers or osmotic pressure modifiers. may contain pharmaceutical excipients. Suitable examples of liquid carriers for oral and parenteral administration include water (including, inter alia, excipients such as those mentioned above, such as cellulose derivatives, preferably sodium carboxymethylcellulose solution), alcohols (monohydric alcohols and polyhydric alcohols). Included are alcohols (including, for example, glycerol and glycols) and their derivatives, as well as oils (eg, fractionated coconut oil and peanut oil). Carriers for parenteral administration can also be oily esters such as ethyl oleate and isopropyl myristate. Sterile liquids are used as compositions in sterile liquid form for parenteral administration.

滅菌溶液または懸濁液である液状医薬組成物
は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下の注射に
より用いることができる。また、滅菌溶液は、静
脈内投与を行なうこともできる。該化合物が経口
的に活性である場合、液状または固体状の組成物
の形態にて経口にて投与することができる。 Liquid pharmaceutical compositions that are sterile solutions or suspensions can be used, for example, by intramuscular, intraperitoneal, or subcutaneous injection. Sterile solutions can also be administered intravenously. If the compound is orally active, it can be administered orally in the form of a liquid or solid composition.

好ましくは、該医薬組成物は、単位投与形態、
例えば、錠剤またはカプセル剤とされる。かかる
剤形において、該組成物は、適当な量の活性成分
を含む単位投与量に副分割され、該単位投与形態
は、例えば、パツケージに入れた粉剤、バイアル
剤、アンプル剤、充填注射液または液体を含むサ
ツシエ剤であつてよい。該単位投与形態は、例え
ば、カプセルまたは錠剤自身であつてよく、ある
いは、適当な数のいずれかのかかる組成物をパツ
ケージの形態とすることもできる。単位投与量の
組成物における活性成分の量は、個々の必要性お
よび活性成分の活性に応じて0.5mg以下から750mg
以上まで様々に調整してよい。また、本発明は、
担体を有しない化合物をも含み、この場合該組成
物が単位投与形態をなす。 Preferably, the pharmaceutical composition is in unit dosage form,
For example, tablets or capsules. In such dosage forms, the composition is subdivided into unit doses containing appropriate quantities of the active ingredient, the unit dosage forms being, for example, packaged powders, vials, ampoules, filled injection solutions or It may be a saturation agent containing a liquid. The unit dosage form can be, for example, a capsule or tablet itself, or it can be the appropriate number of any such compositions in package form. The amount of active ingredient in a unit dose composition varies from less than 0.5 mg to 750 mg, depending on individual needs and the activity of the active ingredient.
Various adjustments may be made up to the above. Moreover, the present invention
Also included are compounds without a carrier, in which case the composition is in unit dosage form.

つぎに実施例を挙げて本発明を説明する。 Next, the present invention will be explained with reference to Examples.

実施例 １ Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕エチレンジアミン エタノール40cm³中、２−オキソ−１，３，４，
６，７，11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ
〔ａ〕キノリジン４ｇ（0.02モル）の溶液をエタ
ノール性HClで酸性にする。ついで、エチレンジ
アミン7.2ｇ（0.12モル）および２−オキソ−１，
３，４，６，７，11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベ
ンゾ〔ａ〕キノリジン４ｇ（0.02モル）を前記溶
液に加え、該混合物を1.5時間還流する。ついで
溶液を氷で冷却し、撹拌しながら水素化ホウ素ナ
トリウム２ｇを加える。混合物を室温で４時間撹
拌し、ついで蒸発させる。残渣を水で希釈し、ク
ロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥、蒸発さ
せ、残渣をエタノール60cm³に溶解し、エタノール
性HClで酸性にして該アミン塩10.5ｇを沈殿させ
る。融点225〜230℃。Example 1 N-[(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7, 11b
-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]ethylenediamine ² -oxo-1,3,4,
A solution of 4 g (0.02 mol) of 6,7,11bα-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidine is acidified with ethanolic HCl. Then 7.2 g (0.12 mol) of ethylenediamine and 2-oxo-1,
4 g (0.02 mol) of 3,4,6,7,11bα-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidine are added to the solution and the mixture is refluxed for 1.5 hours. The solution is then cooled with ice and 2 g of sodium borohydride are added while stirring. The mixture is stirred at room temperature for 4 hours and then evaporated. The residue is diluted with water and extracted with chloroform. The extract is dried and evaporated, the residue is dissolved in 60 cm ³ of ethanol and acidified with ethanolic HCl to precipitate 10.5 g of the amine salt. Melting point 225-230℃.

実施例 ２ Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミ
ドエチル）メタンスルホンアミド 塩化メタンスルホニル0.72ｇ（0.49cm³）を実施
例１のアミン三塩酸塩1.06ｇ（３ミリモル）、ト
リエチルアミン2.44cm³（17.5ミリモル）およびジ
クロロメタン25cm³の撹拌混合物に３分間を要して
加える。さらに１時間撹拌した後、TLCは反応
が一部しか完了していないことを示した。さらに
塩化メタンスルホニル0.25cm³を加え、１時間後再
び同じ量を加える。ついで、該溶液を重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥、蒸
発させる。残渣を、クロロホルムを用いてアルミ
ナカラム（70ｇ、Act.I.Woelm）で溶出して純粋
な生成物0.63ｇを得る。該塩基をエタノールに溶
解し、エタノール性HClで酸性にし、ついでエー
テルを加えて表記化合物0.65ｇを塩酸塩ヘミ水和
物として沈殿させる。融点152℃。Example 2 N-[(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7, 11b
-Hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2-methanesulfonamidoethyl)methanesulfonamide 0.72 g (0.49 cm ³ ) of methanesulfonyl chloride was added to 1.06 g of the amine trihydrochloride of Example 1. (3 mmol), 2.44 cm ³ (17.5 mmol) of triethylamine and 25 cm ³ of dichloromethane over a period of 3 minutes. After stirring for an additional hour, TLC showed the reaction was only partially complete. Further, 0.25 cm ³ of methanesulfonyl chloride was added, and after 1 hour, the same amount was added again. The solution is then washed with sodium bicarbonate solution, the organic layer is separated, dried and evaporated. The residue is eluted with chloroform on an alumina column (70 g, Act. I. Woelm) to obtain 0.63 g of pure product. The base is dissolved in ethanol and acidified with ethanolic HCl, then ether is added to precipitate 0.65 g of the title compound as the hydrochloride hemihydrate. Melting point 152℃.

実施例 ３ Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−N′−メチルエチレンジアミン ４−（３，４−ジヒドロイソキノリニウム）ブ
タン−２−オンクロライド4.17ｇ、Ｎ−メチルエ
チレンジアミン2.6ｇおよびエタノール15cm³の混
合物を1.5時間加熱還流する。ついで、該溶液を
氷で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム１ｇを加え
る。一夜撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希
釈し、クロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥、
蒸発させ、残渣をエタノールに溶解し、エタノー
ル性塩化水素で酸性にして表記化合物4.4ｇを結
晶の三塩酸塩として沈殿させる。融点245〜248
℃。Example 3 N-[(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7, 11b
-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N'-methylethylenediamine 4.17 g of 4-(3,4-dihydroisoquinolinium)butan-2-one chloride, 2.6 g of N-methylethylenediamine and A mixture of 15 cm ³ of ethanol is heated to reflux for 1.5 hours. The solution is then cooled with ice and 1 g of sodium borohydride is added. After stirring overnight, the solvent is evaporated, the residue is diluted with water and extracted with chloroform. Dry the extract,
After evaporation, the residue is dissolved in ethanol and acidified with ethanolic hydrogen chloride to precipitate 4.4 g of the title compound as the crystalline trihydrochloride salt. Melting point 245-248
℃.

実施例 ４ Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−N′−メチルメタン
スルホンアミド）エチルメタンスルホンアミド Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン
−２−イル〕−N′−メチルエチレンジアミン三塩
酸塩1.84ｇを水酸化ナトリウムでアルカリ性に
し、CH₂Cl₂で抽出する。抽出液を乾燥、蒸発さ
せる。前記のごとく得た残渣をCH₂Cl₂20cm³に溶
解し、トリエチルアミン1.5ｇを加え、ついで塩
化メタンスルホニル0.7mlを撹拌混合物に滴下す
る。さらに15分間撹拌した後、該溶液を水性炭酸
ナトリウムで洗浄し、乾燥、蒸発させる。残渣を
エタノール15mlから結晶化して表記の塩基1.1ｇ
を得る。該塩基をエタノール15cm³に懸濁し、60％
ｗ／ｖ水性臭化水素酸で酸性にして表記化合物を
臭化水素酸塩として沈殿させ、これを集め、水性
エタノール（20％水）から再結晶させて1.1ｇを
得る。融点235〜237℃。Example 4 N-[(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7, 11b
-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2-N'-methylmethanesulfonamide)ethylmethanesulfonamide N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6, 7,11b
1.84 g of -hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N'-methylethylenediamine trihydrochloride is made alkaline with _sodium hydroxide and extracted with _CH2Cl2 . Dry and evaporate the extract. The residue obtained above is dissolved in 20 cm ³ of CH ₂ Cl ₂ , 1.5 g of triethylamine are added and then 0.7 ml of methanesulfonyl chloride is added dropwise to the stirred mixture. After stirring for a further 15 minutes, the solution is washed with aqueous sodium carbonate, dried and evaporated. Crystallize the residue from 15 ml of ethanol to obtain 1.1 g of the indicated base.
get. The base was suspended in 15 cm ³ of ethanol, 60%
Acidification with w/v aqueous hydrobromic acid precipitates the title compound as the hydrobromide salt, which is collected and recrystallized from aqueous ethanol (20% water) to yield 1.1 g. Melting point 235-237℃.

実施例 ５ Ｎ−（２−〔（（2β，11bα）−１，３，４，６，
７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キ
ノリジン−２−イル）アミノ〕エチルプロパン
スルホンアミド 塩化プロパンスルホニル1.57ｇ（1.24cm³）をＮ
−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b−ヘ
キサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２
−イル〕エチレンジアミン三塩酸塩3.55ｇ、炭酸
カリウム6.9ｇ、CH₂CH₂40cm³および水20cm³の激
しく撹拌した混合物に滴下する。添加完了後、該
混合物を0.5時間撹拌し、ついで、有機層を分離
し、乾燥、蒸発させる。残渣をエタノール30cm³に
溶解し、60％濃水性臭化水素酸で酸性にして表記
化合物の二臭化水素酸塩2.3ｇを沈殿させる。融
点190〜192℃。Example 5 N-(2-[((2β, 11bα)-1, 3, 4, 6,
7,11b-Hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl)amino]ethylpropanesulfonamide 1.57 g (1.24 cm ³ ) of propanesulfonyl chloride was dissolved in N
-[(2β,11bα)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidine-2
-yl]ethylenediamine trihydrochloride, 6.9 g of potassium carbonate, 40 cm ³ of CH ₂ CH ₂ and 20 cm ³ of water in a vigorously stirred mixture. After the addition is complete, the mixture is stirred for 0.5 h, then the organic layer is separated, dried and evaporated. The residue is dissolved in 30 cm ³ of ethanol and acidified with 60% concentrated aqueous hydrobromic acid to precipitate 2.3 g of the dihydrobromide salt of the title compound. Melting point 190-192℃.

実施例 ６ Ｎ−（（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−（１−プロパンスル
ホンアミド）エチル）メタンスルホンアミド 塩化メタンンスルホニル0.75cm³を実施例５の二
臭化水素酸塩2.57ｇ、トリエチルアミン2.75ｇお
よびCH₂Cl₂20cm³の撹拌氷冷混合物に滴下する。
ついで、該溶液を水性炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥、蒸発させる。残渣をエタノール15cm³か
ら結晶化させて純粋な表記塩基1.8ｇを得る。塩
基を熱メタノール20cm³に懸濁し、マレイン酸0.51
ｇを加える。ゆつくり冷却して表記化合物のマレ
イン酸を結晶化させ、これを取し、メタノール
およびエタノールで洗浄して2.1ｇを得る。融点
155〜157℃。Example 6 N-((2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7, 11b
-Hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2-(1-propanesulfonamido)ethyl)methanesulfonamide 0.75 cm ³ of methanesulfonyl chloride was added to the dihydrobromide acid of Example 5. Add dropwise to a stirred ice-cold mixture of 2.57 g salt, 2.75 g triethylamine and 20 cm ³ of CH ₂ Cl ₂ .
The solution is then washed with aqueous sodium carbonate solution, dried and evaporated. The residue is crystallized from 15 cm ³ of ethanol to give 1.8 g of pure title base. Suspend the base in 20 ^cm3 of hot methanol and add 0.51% maleic acid.
Add g. After cooling slowly, the maleic acid of the title compound is crystallized, which is collected and washed with methanol and ethanol to obtain 2.1 g. melting point
155-157℃.

実施例 ７ Ｎ−（２−〔（（2β，11bα）−１，３，４，６，
７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キ
ノリジン−２−イル）アミノ〕エチル）ベンゼ
ンスルホンアミド 塩化ベンゼンスルホニル2.58cm³をＮ−（（2β，
11bα）−１，３，４，６，７，11b−ヘキサヒド
ロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル〕
エチレンジアミン三塩酸塩7.08ｇ、炭酸カリウム
11.04ｇ、CH₂Cl₂80cm³および水40cm³の撹拌氷冷混
合物に滴下する。0.5時間後、有機層を分離し、
乾燥、蒸発させる。残渣をメタノール40cm³に溶解
し、60％ｗ／ｖ水性臭化水素酸（比重1.7）で酸
性にして表記化合物を結晶の二臭化水素酸塩5.4
ｇとして沈殿させる。水性メタノールから再結晶
させた試料は融点245〜247℃を示す。Example 7 N-(2-[((2β, 11bα)-1, 3, 4, 6,
7,11b-Hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl)amino]ethyl)benzenesulfonamide 2.58 cm ³ of benzenesulfonyl chloride was converted into N-((2β,
11bα)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]
Ethylenediamine trihydrochloride 7.08g, potassium carbonate
11.04 g, added dropwise to a stirred ice-cold mixture of 80 cm ³ of CH ₂ Cl ₂ and 40 cm ³ of water. After 0.5 h, separate the organic layer and
Dry and evaporate. The residue was dissolved in 40 cm ³ of methanol and acidified with 60% w/v aqueous hydrobromic acid (specific gravity 1.7) to give the title compound as the crystalline dihydrobromide salt 5.4
Precipitate as g. A sample recrystallized from aqueous methanol shows a melting point of 245-247°C.

実施例 ８ Ｎ−（２−〔N′−（2β，11bα）−１，３，４，６，
７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キ
ノリジン−２−イル）メタンスルホンアミド〕
エチル）ベンゼンスルホンアミド 塩化メタンスルホニル0.687ｇ（0.464cm³）を実
施例７の二塩酸塩生成物2.23ｇ、トリエチルアミ
ン1.75ｇおよびCH₂Cl₂20cm³の撹拌氷冷混合物に
滴下する。添加完了後、さらに0.5時間撹拌をつ
づけ、ついで該溶液を炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥、蒸発させる。エタノールから１回、ト
ルエンから２回結晶化させて表記化合物1.3ｇを
得る。融点146〜147℃。Example 8 N-(2-[N'-(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6,
7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl)methanesulfonamide]
Ethyl)benzenesulfonamide 0.687 g (0.464 cm ³ ) of methanesulfonyl chloride is added dropwise to a stirred, ice-cooled mixture of 2.23 g of the dihydrochloride product of Example 7, 1.75 g of triethylamine and 20 cm ³ of CH ₂ Cl ₂ . After the addition is complete, stirring is continued for a further 0.5 hour, then the solution is washed with sodium carbonate solution, dried and evaporated. Crystallization once from ethanol and twice from toluene gives 1.3 g of the title compound. Melting point 146-147℃.

実施例 ９ Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−９，10−ジメトキシ−2H−
ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル〕エチレン
ジアミン エタノール30cm³中、２−オキソ−９，10−ジメ
トキシベンゾキノリジン7.8ｇにエタノール性
HClを加えて正確に中和する。ついで、エチレン
ジアミン10cm³を加え、溶液を２時間還流する。つ
いで溶液を氷で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム
1.5ｇを撹拌下に注意深く加える。ついで、混合
物を室温で一夜撹拌する。溶液を蒸発させ、水で
希釈し、クロロホルムで抽出する。抽出液を乾
燥、蒸発させ、残渣をエタノール50cm³に溶解し、
エタノール性HClで酸性にしてガム状物を沈殿さ
せ、混合物を短時間加熱し、該ガム状物を結晶化
させる。氷で冷却して表記化合物を結晶の三塩酸
塩として集め、エタノールで洗浄して7.3ｇを得
る。融点259〜〜262℃。Example 9 N-[(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7, 11b
-hexahydro-9,10-dimethoxy-2H-
Benzo[a]quinolidin-2-yl]ethylenediamine Add 7.8 g of 2-oxo-9,10-dimethoxybenzoquinolidine to 7.8 g of ethanol in 30 cm ³ of ethanol.
Add HCl to accurately neutralize. Then 10 cm ³ of ethylenediamine are added and the solution is refluxed for 2 hours. The solution was then cooled with ice and diluted with sodium borohydride.
Carefully add 1.5 g under stirring. The mixture is then stirred at room temperature overnight. The solution is evaporated, diluted with water and extracted with chloroform. The extract was dried and evaporated, and the residue was dissolved in 50 cm ³ of ethanol.
The gum is precipitated by acidification with ethanolic HCl and the mixture is heated briefly to crystallize the gum. The title compound is collected as the crystalline trihydrochloride salt upon cooling with ice and washed with ethanol to yield 7.3 g. Melting point 259~~262℃.

実施例 10 Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−９，10−ジメトキシ−2H−
ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル〕−Ｎ−（２
−メタンスルホンアミドエチル）メタンスルホ
ンアミド 実施例９の三塩酸塩2.07ｇを水10ml中、水酸化
ナトリウム１ｇでアルカリ性にし、クロロホルム
で抽出する。該抽出液を乾燥、蒸発させる。前記
にて得た残渣をCH₂Cl₂20cm³およびトリエチルア
ミン1.5ｇに溶解する。溶液を氷で冷却し、塩化
メタンスルホニル1.2ｇ（0.81cm³）を撹拌しなが
ら滴下する。添加完了後、該混合物を15分間放置
し、ついで水性炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥、
蒸発させる。残渣を熱エタノールで２回トリチユ
レートして精製し、表記化合物のヘミ水和物2.1
ｇを得る。融点185〜187℃。Example 10 N-[(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7, 11b
-hexahydro-9,10-dimethoxy-2H-
benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2
- Methanesulfonamidoethyl) Methanesulfonamide 2.07 g of the trihydrochloride of Example 9 are made alkaline with 1 g of sodium hydroxide in 10 ml of water and extracted with chloroform. The extract is dried and evaporated. The residue obtained above is dissolved in 20 cm ³ of CH ₂ Cl ₂ and 1.5 g of triethylamine. The solution is cooled with ice and 1.2 g (0.81 cm ³ ) of methanesulfonyl chloride is added dropwise with stirring. After the addition was complete, the mixture was allowed to stand for 15 minutes, then washed with aqueous sodium carbonate, dried,
Evaporate. The residue was purified by trituration twice with hot ethanol to give the hemihydrate 2.1 of the title compound.
get g. Melting point 185-187℃.

実施例 11 Ｎ−（２−〔（（2β，11bα）−１，３，４，６，
７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キ
ノリジン−２−イル）アミノ〕エチル）メタン
スルホンアミド メタンスルホン酸無水物11.3ｇをＮ−〔（2β，
11bα）−１，３，４，６，７，11b−ヘキサヒド
ロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル〕
エチレンジアミン三塩酸塩17.7ｇ、炭酸カリウム
27.6ｇ、CH₂Cl₂200cm³および水100cm³の激しく撹
拌した氷冷混合物に２〜３分間を要して滴下す
る。さらに0.5時間撹拌後、該混合物を水で希釈
し、MeSO₃Kに溶解し、有機層を分離し、水層
をクロロホルムで抽出する。合した有機層を乾
燥、蒸発させる。残渣をエタノール：メタノール
（１：１）300cm³に溶解し、60％ｗ／ｖ水性臭化水
素酸で酸性にし、氷冷して表記化合物13.2ｇを二
臭化水素酸塩として沈殿させる。融点238〜248
℃。Example 11 N-(2-[((2β, 11bα)-1, 3, 4, 6,
7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl)amino]ethyl)methanesulfonamide 11.3 g of methanesulfonic anhydride was mixed with N-[(2β,
11bα)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]
Ethylenediamine trihydrochloride 17.7g, potassium carbonate
27.6 g, 200 cm ³ of CH ₂ Cl ₂ and 100 cm ³ of water dropwise over a period of 2-3 minutes into a vigorously stirred ice-cooled mixture. After stirring for an additional 0.5 h, the mixture is diluted with water, dissolved in MeSO ₃ K, the organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with chloroform. The combined organic layers are dried and evaporated. The residue is dissolved in 300 cm ³ of ethanol:methanol (1:1), acidified with 60% w/v aqueous hydrobromic acid and cooled on ice to precipitate 13.2 g of the title compound as the dihydrobromide salt. Melting point 238-248
℃.

実施例 12 Ｎ−（（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル）−Ｎ−（２−メタンスルホンアミ
ドエチル）−ｎ−プロパンスルホンアミド 実施例11の二臭化水素酸塩生成物に水10cm³中、
水酸化ナトリウム0.4ｇを加えてアルカリ性にし、
クロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥、蒸発さ
せる。残渣をCH₂Cl₂15cm³およびトリメチルアミ
ン0.5ｇに溶解する。溶液を撹拌、氷冷しながら
塩化プロパンスルホニル0.56cm³を、１〜２分間を
要して滴下する。室温で0.5時間撹拌後、該溶液
を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥、蒸発させ
る。残渣を、溶離剤としてクロロホルムを用いて
アルミナ（Woelm Act Ｉ）80ｇ上でクロマトグ
ラフイーに付し、純粋な表記塩基0.58ｇを得る。
該塩基を熱エタノール６cm³に溶解し、マレイン酸
0.165ｇで酸性にし、冷却して表記化合物0.43ｇ
をマレイン酸塩として沈殿させる。融点174〜176
℃。Example 12 N-((2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7, 11b
-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl)-N-(2-methanesulfonamidoethyl)-n-propanesulfonamide The dihydrobromide product of Example 11 in 10 cm ³ of water;
Add 0.4g of sodium hydroxide to make it alkaline.
Extract with chloroform. Dry and evaporate the extract. The residue is dissolved in 15 cm ³ of CH ₂ Cl ₂ and 0.5 g of trimethylamine. While stirring the solution and cooling it with ice, 0.56 cm ³ of propanesulfonyl chloride is added dropwise over a period of 1 to 2 minutes. After stirring for 0.5 h at room temperature, the solution is washed with sodium carbonate solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on 80 g of alumina (Woelm Act I) using chloroform as eluent to obtain 0.58 g of pure title base.
Dissolve the base in 6 cm ³ of hot ethanol and add maleic acid.
Acidify with 0.165g and cool to give 0.43g of the listed compound.
is precipitated as maleate. Melting point 174-176
℃.

実施例 13 Ｎ−（（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミ
ドエチル）ベンゼンスルホンアミド 実施例11の二臭素酸塩生成物を水10cm³中、水酸
化ナトリウム0.4ｇでアルカリ性にし、クロロホ
ルムで抽出する。抽出液を乾燥、蒸発させる。残
渣をCH₂Cl15cm³およびトリエチルアミン0.5ｇに
溶解する。溶液を撹拌、氷冷しながら、塩化ベン
ゼンスルホニル0.64cm³を、１〜２分間を要して滴
下する。室温で0.5時間撹拌後、該溶液を水性炭
酸ナトリウムで洗浄し、乾燥、蒸発させる。残渣
を、溶離液としてクロロホルムを用いてアルミナ
（Woelm Act Ｉ）80ｇ上でクロマトグラフイー
に付し、表記塩基1.18ｇを得る。該塩基をエタノ
ール12cm³に溶解し、マレイン酸0.311ｇで酸性に
して表記化合物をマレイン酸塩として沈殿させ
る。融点197〜198℃。Example 13 N-((2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7, 11b
-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2-methanesulfonamidoethyl)benzenesulfonamide The dibromate product of Example 11 was dissolved in 10 cm ³ of water with 0.4 g of sodium hydroxide. Make alkaline with water and extract with chloroform. Dry and evaporate the extract. The residue is dissolved in 15 cm ³ of CH ₂ Cl and 0.5 g of triethylamine. While stirring the solution and cooling it on ice, 0.64 cm ³ of benzenesulfonyl chloride is added dropwise over 1 to 2 minutes. After stirring for 0.5 h at room temperature, the solution is washed with aqueous sodium carbonate, dried and evaporated. The residue is chromatographed on 80 g of alumina (Woelm Act I) using chloroform as eluent to give 1.18 g of the title base. The base is dissolved in 12 cm ³ of ethanol and acidified with 0.311 g of maleic acid to precipitate the title compound as the maleate salt. Melting point 197-198℃.

実施例 14 Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−エタンスルホンアミ
ドエチル）エタンスルホンアミド 塩化エタンスルホニル2.7ｇをＮ−（（2β，11bα）
−１，３，４，６，７，11b−ヘキサヒドロ−2H
−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル）エチレン
ジアミン（その三塩酸塩3.54ｇから製造）10ミリ
モル、トリエチルアミン2.5mlおよびジクロロメ
タン25mlの撹拌氷冷混合物に約５分間を要して加
える。添加完了後、該反応混合物を室温で１時間
撹拌し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥、蒸
発させる。残渣をエタノール30mlに溶解し、マレ
イン酸1.28ｇで酸性にして表記化合物３ｇをマレ
イン酸塩として沈殿させる。メタノールから再結
晶させて2.05ｇを得る。融点137〜138℃。Example 14 N-[(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7, 11b
-Hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2-ethanesulfonamidoethyl)ethanesulfonamide 2.7 g of ethanesulfonyl chloride was added to N-((2β, 11bα)
-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H
-benzo[a]quinolidin-2-yl)ethylenediamine (prepared from 3.54 g of its trihydrochloride salt) to a stirred, ice-cooled mixture of 10 mmol of triethylamine, 2.5 ml of triethylamine, and 25 ml of dichloromethane over about 5 minutes. After the addition is complete, the reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature, washed with sodium carbonate solution, dried and evaporated. The residue is dissolved in 30 ml of ethanol and acidified with 1.28 g of maleic acid to precipitate 3 g of the title compound as the maleate salt. Recrystallize from methanol to obtain 2.05 g. Melting point 137-138℃.

実施例 15 Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミ
ド）エチル）エタンスルホンアミド 塩化エタンスルホニル1.0mlをＮ−（２−〔（（2β，
11bα）−１，３，４，６，７，11b−ヘキサヒド
ロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル）
アミノ〕エチル）メタンスルホンアミド（その二
臭化水素酸塩2.43ｇから製造）５ミリモル、トリ
エチルアミン1.25ｇおよびジクロロメタン15mlの
撹拌氷冷混合物に滴下する。添加完了後、該溶液
を室温で１時間撹拌し、炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥、蒸発させる。残渣を中性アルミナ上
でクロマトグラフイーに付して表記塩基1.56ｇを
得る。該塩基をエタノール15mlに溶解し、マレイ
ン酸0.46ｇで酸性にして、マレイン酸塩11ｇを沈
殿させる。水約７mlから再結晶して0.8ｇを得る。
融点192〜193℃。Example 15 N-[(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7, 11b
-Hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2-methanesulfonamido)ethyl)ethanesulfonamide Add 1.0 ml of ethanesulfonyl chloride to N-(2-[((2β,
11bα)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl)
Amino]ethyl)methanesulfonamide (prepared from 2.43 g of its dihydrobromide salt) is added dropwise to a stirred, ice-cooled mixture of 1.25 g of triethylamine and 15 ml of dichloromethane. After the addition is complete, the solution is stirred for 1 hour at room temperature, washed with sodium carbonate solution, dried and evaporated. Chromatography of the residue on neutral alumina gives 1.56 g of the title base. The base is dissolved in 15 ml of ethanol and acidified with 0.46 g of maleic acid to precipitate 11 g of the maleate salt. Recrystallize from about 7 ml of water to obtain 0.8 g.
Melting point 192-193℃.

実施例 16 Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−クロロメタンスルホ
ンアミドエチル）クロロメタンスルホンアミド 塩化クロロメタンスルホンニ3.12ｇをＮ−
（（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b−ヘキ
サヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−
イル）エチレンジアミン（その三塩酸塩3.54ｇか
ら製造）10ミリモル、トリエチルアミン2.5ｇお
よびジクロロメタン25mlの撹拌氷冷混合物に約５
分間を要して加える。添加完了後、該反応混合物
を室温でで１時間撹拌し、ついで炭酸ナトリウム
溶液でで洗浄し、乾燥、蒸発させる。残渣をクロ
ロホルムを溶離剤として用いて中性アルミナ上で
クロマトグラフイーに付し、表記塩基1.8ｇを得
る。該塩基をアセトンに溶解し、マレイン酸（５
％過剰）0.5ｇで酸性にし、マレイン酸塩0.55ｇ
を沈殿させる。融点135〜136℃。Example 16 N-[(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7, 11b
-Hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2-chloromethanesulfonamidoethyl)chloromethanesulfonamide 3.12 g of chloromethanesulfonyl chloride was added to N-
((2β,11bα)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidine-2-
) 10 mmol of ethylenediamine (prepared from 3.54 g of its trihydrochloride salt), 2.5 g of triethylamine and 25 ml of dichloromethane in a stirred ice-cold mixture of about 5
Add it in a few minutes. After the addition is complete, the reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature, then washed with sodium carbonate solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on neutral alumina using chloroform as eluent to give 1.8 g of the title base. The base was dissolved in acetone and maleic acid (5
% excess) acidified with 0.5 g, maleate 0.55 g
precipitate. Melting point 135-136℃.

実施例 17 Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミ
ドエチル）−４−フルオロベンゼンスルホンア
ミド ジクロロメタン50cm³に溶解した塩化４−フオロ
ベンゼンスルホニル1.0ｇをジクロロメタン50cm³
中のＮ−（２−〔（（2β，11bα）−１，３，４，６，
７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノ
リジン−２−イル）アミノ〕エチル）ムタンスル
ホンアミド、二臭化水素酸塩2.0ｇおよびトリエ
チルアミン1.9cm³の撹拌氷冷混合物に５分間を要
して滴下する。該溶液を室温で一夜撹拌し、水性
炭酸ナトリウム溶液、ついで食塩水で洗浄する。
有機層を乾燥（MgSO₄）し、真空下で濃縮して
褐色のシロツプを得、これをクロマトグラフイー
（中性Al₂O₃・CHCl₃）に付す。２つの主要フラ
クシヨンを得、真空下で濃縮し、ついで、エタノ
ール中の該塩基の溶液をエタノール中マレイン酸
（５％過剰）溶液に加えて両者をマレイン酸塩に
変換する。収量0.74ｇ。融点182〜184℃。収量
0.60ｇ。融点183〜185℃。Example 17 N-[(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7, 11b
-Hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2-methanesulfonamidoethyl)-4-fluorobenzenesulfonamide ^1.0 g of 4-fluorobenzenesulfonyl chloride dissolved in 50 cm of dichloromethane was dissolved in 50 cm of dichloromethane. ³
N-(2-[((2β, 11bα)-1, 3, 4, 6,
A stirred ice-cooled mixture of 7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl)amino]ethyl)mutanesulfonamide, 2.0 g dihydrobromide and 1.9 ^cm3 of triethylamine took 5 minutes. drip. The solution is stirred at room temperature overnight and washed with aqueous sodium carbonate solution and then brine.
The organic layer is dried (MgSO ₄ ) and concentrated under vacuum to give a brown syrup, which is chromatographed (neutral Al ₂ O ₃ .CHCl ₃ ). Two major fractions are obtained and concentrated under vacuum, then a solution of the base in ethanol is added to a solution of maleic acid (5% excess) in ethanol to convert both to the maleate salt. Yield 0.74g. Melting point 182-184℃. yield
0.60g. Melting point 183-185℃.

実施例 18 Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミ
ドエチル）トルエン−４−スルホンアミド ジクロロメタン50cm³に溶解した塩化ｐ−トルエ
ンスホニル1.0ｇをジクロロメタン50cm³中のＮ−
〔（（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b−ヘキ
サヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−
イル）アミノ〕エチル）メタンスルホンアミド、
二臭化水素酸塩2.0ｇおよびトリエチルアミン1.9
cm³の撹拌氷冷混合物に５分間を要して滴下する。
該溶液を室温で一夜撹拌し、水性炭酸ナトリウム
溶液、ついで食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し
（MgSO₄）、真空下で濃縮して褐色のシロツプを
得、これをクロマトグラフイーに付し（中性
Al₂O₃、CHCl₃）、所定のフラクシヨンを合し、
真空下で濃縮する。残渣をエタノールに溶解し、
穏やかに加温して表記生成物を結晶化させる。該
生成物を取し、エタノールで洗浄し、真空下で
乾燥する。収量0.70ｇ。融点150〜154℃。Example 18 N-[(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7, 11b
-Hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2-methanesulfonamidoethyl)toluene-4-sulfonamide 1.0 g of p-toluenesphonyl chloride dissolved in 50 cm ^{3 of dichloromethane was dissolved in 50 cm 3 of} dichloromethane. N-
[((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidine-2-
yl)amino]ethyl)methanesulfonamide,
2.0g dihydrobromide and 1.9g triethylamine
Add dropwise to cm ³ of stirred ice-cold mixture over 5 minutes.
The solution is stirred at room temperature overnight and washed with aqueous sodium carbonate solution and then brine. The organic layer was dried (MgSO ₄ ) and concentrated under vacuum to give a brown syrup, which was chromatographed (neutral
Al ₂ O ₃ , CHCl ₃ ), predetermined fractions are combined,
Concentrate under vacuum. Dissolve the residue in ethanol,
The title product crystallizes on gentle warming. The product is taken, washed with ethanol and dried under vacuum. Yield 0.70g. Melting point 150-154℃.

実施例 19 Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミ
ドエチル）−４−メトキシベンゼンスルホンア
ミド ジクロロメタン50cm³に溶解した塩化４−メトキ
シベンゼンスルホニル1.1ｇをジクロロメタン50
cm³中のＮ−（２−〔（（2β，11bα）−１，３，４，
６，７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕
キノリジン−２−イル）アミノ〕エチル）メタン
スルホンアミド、二臭化水素酸塩2.0ｇおよびト
リエチルアミン1.9cm³の撹拌氷冷混合物に５分間
を要して滴下する。該溶液を室温で一夜撹拌し、
水性炭酸ナトリウム溶液、ついで食塩水で洗浄す
る。有機層を乾燥し（MgSO₄）、真空下で濃縮し
て黄色のシロツプを得、これをクロマトグラフイ
ーに付し（中性アルミナ、CHCl₃）、所定のフラ
クシヨンを合し、真空下で濃縮する。残渣をエタ
ノールに溶解し、穏やかに加温して表記塩基を結
晶化させる。生成物を取し、エタノールで洗浄
し、真空下で濃縮する。収量1.41ｇ。融点148〜
152℃。Example 19 N-[(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7, 11b
-Hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2-methanesulfonamidoethyl)-4-methoxybenzenesulfonamide 1.1 g of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride dissolved in 50 cm 3 of dichloromethane was dissolved in 50 cm ³ of dichloromethane.
N-( ² -[((2β, 11bα)-1,3,4,
6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]
Add dropwise over 5 minutes to a stirred, ice-cooled mixture of quinolidin-2-yl)amino]ethyl)methanesulfonamide, 2.0 g of dihydrobromide and 1.9 cm ³ of triethylamine. The solution was stirred at room temperature overnight,
Wash with aqueous sodium carbonate solution and then with saline. The organic layer was dried (MgSO ₄ ) and concentrated under vacuum to give a yellow syrup, which was chromatographed (neutral alumina, CHCl ₃ ), the given fractions were combined and concentrated under vacuum. do. The residue is dissolved in ethanol and gently warmed to crystallize the indicated base. The product is taken, washed with ethanol and concentrated under vacuum. Yield: 1.41g. Melting point 148~
152℃.

実施例 20 Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミ
ドエチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミ
ド 塩化４−ニトロベンゼンスルホニル１ｇをＮ−
（２−〔（（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン
−２−イル）アミノ〕エチル）メタンスルホンア
ミド（その二臭化水素酸塩1.94ｇから製造）４ミ
リモル、トリエチルアミン0.5ｇおよびジクロロ
メタン15mlの撹拌氷冷混合物に２〜３分間を要し
て滴下する。添加完了後、該溶液を室温で１時間
撹拌し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥、蒸
発させる。残渣を中性アルナ上でクロマトグラフ
イーに付して表記化合物0.7ｇを得る。酢酸エチ
ルから再結晶させて0.4ｇを得る。融点177〜178
℃。Example 20 N-[(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7, 11b
-Hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(2-methanesulfonamidoethyl)-4-nitrobenzenesulfonamide 1 g of 4-nitrobenzenesulfonyl chloride is
(2-[((2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7, 11b
-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl)amino]ethyl)methanesulfonamide (prepared from 1.94 g of its dihydrobromide salt) in a stirred ice-cold mixture of 4 mmol, 0.5 g triethylamine and 15 ml dichloromethane. It takes 2 to 3 minutes to drip. After the addition is complete, the solution is stirred for 1 hour at room temperature, washed with sodium carbonate solution, dried and evaporated. Chromatography of the residue on neutral alumina gives 0.7 g of the title compound. Recrystallization from ethyl acetate gives 0.4 g. Melting point 177-178
℃.

実施例 21 Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕プロパン−１，３−ジアミン ３，４−ジヒドロ−２−（３−オキソブチル）
イソキノリニウムクロライド38.4ｇおよび１，３
−プロパンジアミン67cm³の混合物をエタノール
100cm³中で1.5時間還流する。ついで、該反応混合
物を氷で冷却し、撹拌しながら水素化ホウ素ナト
リウム８ｇを滴下する。室温で一夜撹拌をつづ
け、ついで混合物を真空下で濃縮する。残渣を水
で注意しながら加水分解し、ついでジクロロメタ
ンで抽出する。合した有機層を食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。残渣を
エタノールに溶解し、エタノール性塩化水素で酸
性にして該三塩酸塩44.5ｇを沈殿させる。Example 21 N-[(2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7, 11b
-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]propane-1,3-diamine 3,4-dihydro-2-(3-oxobutyl)
Isoquinolinium chloride 38.4g and 1,3
− Mixture of 67 cm ³ of propanediamine with ethanol
Reflux for 1.5 h in 100 ^cm3 . The reaction mixture is then cooled with ice and 8 g of sodium borohydride are added dropwise with stirring. Stirring is continued at room temperature overnight, then the mixture is concentrated under vacuum. The residue is carefully hydrolyzed with water and then extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with brine,
Dry with sodium sulfate and evaporate to dryness. The residue is dissolved in ethanol and acidified with ethanolic hydrogen chloride to precipitate 44.5 g of the trihydrochloride.

該塩を遊離塩基に変換し、Ｎ−（３−〔（（2β，
11bα）−１，３，４，６，７，11b−ヘキサヒド
ロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル）
アミノ〕プロピル）メタンスルホンアミドの製造
に用いる。 The salt is converted to the free base and N-(3-[((2β,
11bα)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl)
Used in the production of amino]propyl)methanesulfonamide.

実施例 22 Ｎ−（３−〔（（2β，11bα）−１，３，４，６，
７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キ
ノリジン−２−イル）アミノ〕プロピル）メタ
ンスルホンアミド ジクロロメタン100cm³中のメタンスルホン酸無
水物9.0ｇの溶液を、Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，
４，６，７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ
〔ａ〕キノリジン−２−イル〕プロパン−１，３
−ジアミン10.5ｇ、炭酸カリウム16.5ｇ、ジクロ
ロメタン100cm³および水100cm³を激しく撹拌した氷
冷混合物に２〜３分間を要して滴下する。該反応
混合物をさらに0.5時間撹拌し、ついで有機層を
分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空下で濃縮して粘稠性暗褐色のシロツプ
13.6ｇを得る。Example 22 N-(3-[((2β, 11bα)-1, 3, 4, 6,
7,11b-Hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl)amino]propyl)methanesulfonamide A solution of 9.0 g of methanesulfonic anhydride in 100 cm ³ of dichloromethane was dissolved in N-[(2β,11bα)- 1, 3,
4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl]propane-1,3
- 10.5 g of diamine, 16.5 g of potassium carbonate, 100 cm ³ of dichloromethane and 100 cm ³ of water are added dropwise over a period of 2-3 minutes to a vigorously stirred ice-cooled mixture. The reaction mixture was stirred for an additional 0.5 h, then the organic layer was separated, washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum to a thick dark brown syrup.
Obtain 13.6g.

残渣をエタノール125cm³に溶解し、エタノール
75cm³中のシユウ酸二水和物10.6ｇの溶液を加え
る。溶液を一夜放置して結晶化させ、ついで白色
結晶の塩を取し、エタノールで十分に洗浄し、
真空下で乾燥して該二シユウ酸塩16.6ｇを得、こ
れをメタノール／水（（１：１）から再結晶させ
る。 Dissolve the residue in 125 cm ³ of ethanol;
A solution of 10.6 g of oxalic acid dihydrate in 75 cm ³ is added. The solution was left overnight to crystallize, then the white crystals were removed from the salt and thoroughly washed with ethanol.
Drying under vacuum gives 16.6 g of the disoxalate salt, which is recrystallized from methanol/water (1:1).

該塩を遊離塩基に変換し、Ｎ−〔（2β，11bα）−
１，３，４，６，７，11b−ヘキサヒドロ−2H−
ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル〕−Ｎ−（３−
メタンスルホンアミドプロピル）メタンスルホン
アミドの製造に用いる。 The salt is converted to the free base and N-[(2β,11bα)-
1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-
benzo[a]quinolidin-2-yl]-N-(3-
Methanesulfonamide propyl) used in the production of methanesulfonamide.

実施例 23 Ｎ−（（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル）（３−メタンスルホンアミド−
ｎ−プロピル）メタンスルホンアミド ジクロロメタン20cm³中の塩化メタンスルホニル
0.71ｇの溶液を、ジクロロメタン20cm³中、実施例
22の生成物2.0ｇおよびトリエチルアミン0.65ｇ
（0.9cm³）の氷冷撹拌溶液に滴下する。該反応混合
物を室温で一夜撹拌し、ついで水性炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄する。有機層を乾燥し（MgSO₄）、
真空下で濃縮して淡褐色シロツプを得る。これを
イソプロパノーに溶解し、エタノール性塩化水素
で酸性にして純粋な生成物の該塩酸塩を白色固体
として得る。該物質を取し、少量の冷イソプロ
ピルアルコールで洗浄し、真空下、約80℃で乾燥
する。収量0.74ｇ。Example 23 N-((2β, 11bα)-1, 3, 4, 6, 7, 11b
-hexahydro-2H-benzo[a]quinolidin-2-yl)(3-methanesulfonamide-
n-Propyl) Methanesulfonamide Methanesulfonyl chloride in dichloromethane 20cm ³
Example 0.71 g of solution in 20 cm ³ of dichloromethane
2.0 g of product of 22 and 0.65 g of triethylamine
(0.9 cm ³ ) of the ice-cooled stirred solution. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight and then washed with aqueous sodium carbonate solution. Dry the organic layer (MgSO ₄ );
Concentrate under vacuum to obtain a light brown syrup. This is dissolved in isopropanol and acidified with ethanolic hydrogen chloride to obtain the pure product, the hydrochloride salt, as a white solid. The material is removed, washed with a small amount of cold isopropyl alcohol, and dried under vacuum at about 80°C. Yield 0.74g.