JPH0441432A

JPH0441432A - ヘパリン徐放性材料およびその製造法

Info

Publication number: JPH0441432A
Application number: JP2147770A
Authority: JP
Inventors: Masao Minato; 湊　真雄; Yoshito Ikada; 義人筏
Original assignee: Nippon Medical Supply Corp
Current assignee: Nippon Medical Supply Corp
Priority date: 1990-06-06
Filing date: 1990-06-06
Publication date: 1992-02-12
Anticipated expiration: 2014-06-21
Also published as: JP2907492B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、抗血液凝固剤であるヘパリンを徐放する材料
とその製造方法に関する。さらに詳しくは、ヘパリンを
長期間にわたって徐放することができる材料とその製造
方法に関する。

〔従来の技術〕

ヘパリンは、最も一般的な抗血液凝固剤であり、血液の
体外循環などにおいて、血液の凝固を防ぐために広く使
用されている。しかし、血液透析などにおけるようにヘ
パリンを繰り返して投与すると、血液が凝固しにくくな
って患者は出血傾向を示すようになるため、使用量は必
要最小限の量にとどめる必要がある。そこで、ヘパリン
の使用量をできるだけ少なくするために、血液と接触す
る材料の表面にヘパリンを結合して材料に抗血栓性を付
与する試みがなされている。このとき使用される基材と
しては、塩化ビニル樹脂など各種の合成樹脂が検討され
ており、ポリビニルアルコール（以下ＰＶＡと略す）系
重合体からなる材料の表面にヘパリンを結合する方法も
、特開昭５０−１３９１７４号公報に開示されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

ヘパリンを材料の表面に固定する方法としては、材料の
表面に第四級アミノ基などのカチオン基を導入し、これ
をヘパリン溶液に浸漬して、表面にヘパリンを結合させ
る方法が一般的である。しかし、このような方法により
結合したヘパリンは徐々に表面から脱離する傾向があり
、結合量もわずかであるので、当初は高い抗血栓性を有
していても急速に抗血栓性が低下してしまうという問題
がある。したがって、ごく短時間の使用しかできないと
いう問題があった。また、血液と接触する医療製品とし
てはチューブ状のものが多いが、チューブの内面にヘパ
リンを均一に結合させるには多くの困難を伴い、製造コ
ストが上昇するなど実用性の点で問題があった。

本発明の目的は、長期間ヘパリンを徐放し、その結果長
期にわたって抗血栓性を維持することができる材料を提
供することにある。本発明の他の目的は、チューブ内面
などのように処理の困難な部分でも、容易に抗血栓性を
付与できる材料を提供することにある。さらに他の目的
は、そのような材料の製造方法を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明においては、ＰＶＡ系重合体の側鎖に第三級アミ
ノ基を導入し、これにヘパリンを溶液状態で混合した後
に成形してハイドロゲル化することにより上記の目的を
達成した。すなわち第１の発明は、側鎖に第三級アミノ
基を有するポリビニルアルコール系重合体に、ヘパリン
がイオン結合した状態でハイドロゲルまたはその前駆体
を形成していることを特徴とするヘパリン徐放性材料で
ある。また第２の発明は、かかるハイドロゲルまたはそ
の前駆体が、基材の表面にコーティングされてなること
を特徴とする医療製品である。

さらに第３の発明は、側鎖に第三級アミノ基を有するポ
リビニルアルコール系重合体の溶液を調製し、該溶液に
ヘパリンを添加してヘパリン含有重合体溶液を調製し、
該溶液を成形・固化し、ハイドロゲル化することを特徴
とするヘパリン徐放性材料の製造法であり、第４の発明
は、側鎖に第三級アミノ基を有するポリビニルアルコー
ル系重合体の溶液を調製し、該溶液にヘパリンを添加し
てヘパリン含有重合体溶液を調製し、該溶液を基材の表
面にコーティングした後に固化し、ハイドロゲル化する
ことを特徴とするヘパリン徐放性材料の製造法である。

〔作　　用〕

本発明においては、ＰＶＡ系重合体の側鎖にイオン性の
基である第三級アミノ基を導入することにより、ヘパリ
ンとのイオン結合が可能となる。

また、第三級アミノ基の場合には重合体を溶液状態でヘ
パリンと混合することができるので、これを成形してハ
イドロゲルを形成すれば、ヘパリンが内部に大量に担持
された材料を得ることができる。そして、ヘパリンは重
合体とイオン結合を形成しているので結合していない場
合よりもゆっくりと放出され、長期間にわたって抗血栓
性を維持することができる。

また、重合体とヘパリンの混合溶液を基材に被覆してハ
イドロゲル化することにより、基材の表面を簡単にヘパ
リン徐放性すなわち抗血栓性にすることができる。

〔実施例〕

本発明において使用されるＰＶＡ系重合体とは、ポリ酢
酸ビニルの部分あるいは完全ケン化物であり、少量なら
ば他の成分が共重合されたものであってもよい。

ＰＶＡ系重合体の側鎖に第三級アミノ基を導入する方法
としては、分子内に第三級アミノ基とアルデヒド基を有
する化合物をＰＶＡ系重合体と反応させて、アルデヒド
基と重合体の水酸基との間でアセタール化反応を行って
両者を結合させる方法が好適である。分子内に第三級ア
ミノ基とアルデヒド基を有する化合物としては、Ｐ−ジ
メチルアミノベンズアルデヒドおよびｐ−ジエチルアミ
ノベンズアルデヒドをあげることができる。

ＰＶＡ系重合体と分子内に第三級アミノ基とアルデヒド
基を有する化合物との反応は、ＰＶＡ系重合体の水溶液
に分子内に第三級アミノ基とアルデヒド基を有する化合
物を混合して、塩酸または硫酸を触媒として使用し、室
温〜１００℃程度の温度で数分〜数時間反応させること
により行う。

このようにして、側鎖に第三級アミノ基を有する重合体
を得ることができる。

第三級アミノ基は、カチオン性の基であり、ヘパリンは
アニオン性の基を有しているので、両者を混合するだけ
でイオン結合が形成される。すなわち、重合体溶液にヘ
パリンを添加して混合することにより、重合体にヘパリ
ンがイオン結合したものが溶液状で得られる。この溶液
をアルカリで中和した後、型に流延するか基材にコーテ
ィングして溶媒を蒸発させ、５０〜１００℃程度の温度
で熱処理すると、重合体の重合度とケン化度が一定以上
であれば、重合体は体温程度の温度では水に不溶になる
。そして、これを水あるいは水溶液と接触させると、内
部にヘパリンが担持されたハイドロゲルが形成される。

なお、成形前の重合体とヘパリンの混合溶液のｐＨが１
以下になると、ヘパリンの放出が急速になる傾向がある
ので、アルカリで中和して溶液のｐＨを２以上に調整す
るのが好ましい。

本発明の材料を実用に供する場合、ハイドロゲルの状態
で提供すればそのまま使用できるが、ハイドロゲルを乾
燥した状態で提供することもできる。乾燥状態すなわち
ハイドロゲルの前駆体の場合には、使用の際に水または
水溶液で膨潤させればよく、膨潤させるまではヘパリン
の放出は停止しているので、長期間の保存が可能である
。

以下、具体的実施例により本発明をさらに詳細に説明す
る。なお、例中の「部」はすべて重量部を意味する。

実施例　１重合度が１７００．ケン化度が９９．７モル％のＰＶＡ
から濃度５重量％の水溶液を調製した。

また、種々の濃度のＰ−ジメチルアミノベンズアルデヒ
ド（以下ＤＭＡＢＡと略す）溶液４０部と塩酸１０部を
混合した溶液を調製し、この溶液５０部とＰＶＡ溶液５
０部とを混合して、５０°Ｃで１時間反応させた。反応
終了後、生成した重合体を中和するとともに未反応のＤ
ＭＡＢＡを除去するため、反応溶液を多量の０．０５Ｍ
水酸化ナトリウム添加メタノール中に投入して、重合体
を沈澱させた。そして、沈澱を熱水中に１時間浸漬して
塩を除いた後、メタノールで１日洗浄した。得られた重
合体のフェニル基を、紫外線吸収スペクトルの波長２４
０ｎ麺で測定して、ＤＭＡＢＡの結合量を測定した。

次に、得られた重合体を０．１Ｍの塩酸に溶解し、重合
体の重量に対して５重量％のヘパリンを添加した。添加
後、撹拌しながらＩＭの水酸化ナトリウム水溶液をゆっ
くりと添加し、沈澱が生成するまで中和した。このヘパ
リン添加溶液をガラス板上に流延して溶媒を蒸発させ、
７０°Ｃで１５分間熱処理してフィルムを得た。このフ
ィルムをリン酸緩衝液に浸漬してハイドロゲルを生成し
、撹拌しながら所定時間ごとに一定量の液を採取して、
液中に放出されたヘパリンをトルイジン・フルーの呈色
により測定した。結果を表１に示す。

表　　１表１の結果から明らかなように、ＤＭＡＢＡを結合して
いないＰＶＡの場合には、急激にヘパリンの放出量が低
下して、３０時間後にはほとんど放出されなくなるのに
対して、本発明のものは７時間目以後の放出速度があま
り低下しておらず、長期間にわたって安定してヘパリン
を放出することがわかる。

実施例　２濃度５％のＰＶＡ水溶液５０部に濃度０．２ＭのＤＭＡ
ＢＡ５０部を混合し、実施例１と同様の処理を行って、
ＤＭＡＢＡｌ、５モル％が結合したＰＶＡの沈澱物を得
た。

得られた沈澱をＯ，ＩＭの塩酸に溶解し、種々の菫のヘ
パリンを添加して、実施例１と同様にしてフィルムを成
形した。このフィルムをリン酸緩衝液に浸漬し、撹拌し
なからヘパリンの放出速度を測定した。結果を表２に示
す。

表２の結果から明らかなように、７時間目以後のヘパリ
ンの放出量は安定しており、その量は最初に添加したヘ
パリン量にほぼ比例している。したがって、ヘパリンの
添加量を調節することによって、所望の放出量を持った
材料を得ることができる。

実施例　３実施例１と同様にして、ＤＭＡＢＡ３−８モル％を結合
したＰＶＡにヘパリン５重量％を添加した水溶液を調製
した。また、比較例としてＤＭＡＢＡを結合していない
ＰＶＡに同量のヘパリンを添加した水溶液も調製した。

これらの水溶液をガラス試験管内面に４回コーティング
し、乾燥後７０℃で１５分間熱処理した。そして、試験
管内にリン酸緩衝液を加えて所定時間振盪し、試験管内
の液を排出して乾燥させた。次に、５０μｌのリン酸緩
衝液でコート層を膨潤させた後、クエン酸加血液２００
ｔｌｆを試験管に入れ、３７℃で２０分間インキュベー
トした。そして、振盪させながら０．１Ｍの塩化カルシ
ウム水溶液２０μｌを添加して、凝血を開始した。血液
が流動しなくなった時間を凝固時間として記録した結果
を表３に示す。

表３の結果から、本発明の材料は長期間にわたって抗血
栓性を維持できるのに対して、ヘパリンがＰＶＡとイオ
ン結合していない比較例の場合には、象、速に抗血栓性
が失われることがわかる。

〔発明の効果〕

本発明の材料は、長期間にわたって安定した速度でヘパ
リンを放出することができる。したがって、血液と長期
間接触するような医療製品に好適である。また、本発明
の材料は基材の表面にコーティングして、その表面をヘ
パリン徐放性にすることができるので、抗血栓性の医療
製品を容易に得ることができる。さらに、コーティング
は溶液コーティングにより行うことができるので、チュ
ーブ内面のような部分でも簡単に効率よくコーティング
でき、実用性の点で優れている。

さらにまた、本発明の材料を血液の体外循環回路の内面
にコーティングすれば、回路内にヘパリンを注入する操
作を省略することができる。そして、材料の表面からヘ
パリンが放出されるので、表面付近のヘパリン濃度が高
（なり、血液にヘパリンを添加する従来の方法よりもヘ
パリンの使用量を少なくすることができるので、患者に
とって好ましい。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）側鎖に第三級アミノ基を有するポリビニルアルコ
ール系重合体に、ヘパリンがイオン結合した状態でハイ
ドロゲルまたはその前駆体を形成していることを特徴と
するヘパリン徐放性材料。
（２）請求項１記載のハイドロゲルまたはその前駆体が
、基材の表面にコーティングされてなることを特徴とす
る医療製品。
（３）側鎖に第三級アミノ基を有するポリビニルアルコ
ール系重合体の溶液を調製し、該溶液にヘパリンを添加
してヘパリン含有重合体溶液を調製し、該溶液を成形・
固化し、ハイドロゲル化することを特徴とするヘパリン
徐放性材料の製造法。
（４）成形前の溶液のｐＨを２以上に調整することを特
徴とする請求項３記載の製造法。
（５）側鎖に第三級アミノ基を有するポリビニルアルコ
ール系重合体の溶液を調製し、該溶液にヘパリンを添加
してヘパリン含有重合体溶液を調製し、該溶液を基材の
表面にコーティングした後に固化し、ハイドロゲル化す
ることを特徴とするヘパリン徐放性材料の製造法。
（６）コーティング前の溶液のｐＨを２以上に調整する
ことを特徴とする請求項５記載の製造法。