JPH04334373A - 脊髄損傷による反射異常亢進の処置用３−アリール−５−アルキルチオ−４ｈ−１，２，４−トリアゾール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、脊髄損傷による慢性の
反射異常亢進にかかった患者を処置する、３−アリール
−５−アルキルチオ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
類の用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明は特開昭６３−２０１１７６号と
関連する。

【０００３】

【課題を解決する手段】更に詳しくは、本発明は、脊髄
の傷により生じる反射異常亢進の処置のための、式Ｉ

【
化２】 〔式中Ａｒはフェニル又はナフチル、Ｒ１はＣ１−６低
級アルキル、Ｒ２は水素又はＣ１−６低級アルキルであ
り、ＲはＣ１−６低級アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロゲノ、又はトリフルオロメチルであり
、ｎはゼロ、１又は２であるか、又はＲｎ−（Ａｒ）が
メチレンジオキシフェニルであり、ｍとｑの各々はゼロ
、１又は２である。〕の化合物類及び製薬上受入れられ
るその塩類の用途に関する。

【０００４】式Ｉにおいて、ハロゲノは好ましくはクロ
ロ又はフルオロを表わし、またメチルとエチルが好まし
い低級アルキル部分であるが、その直鎖及び分枝鎖の表
示も包含される。低級アルコキシ基は、Ｃ１−６アルキ
ル基に平行したアルキル部分をもつエーテル類を包含す
る。 Ａｒがフェニルの時には、ｎは好ましくは１であり、一
置換フェニル部分を表わしており、Ｒ置換基はオルト、
メタ又はパラの位置に置かれた基である。ｎが２の時に
は、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４
−又は３，５−位置が考えられる。Ｒ１とＲ２の各々が
メチル又はエチルを表わすのが好ましい。

【０００５】これらのトリアゾール類の現在の技術水準
の塩類を使用でき、塩酸塩が好都合で一般的応用性のあ
る塩である。これらの塩類はこの技術で周知の標準手法
によって形成できる。

【０００６】Ａｒがナフチルを表わす時は、ナフチル環
系は１−又は２−位置を通じて結合出来、Ｒ部分は任意
の利用できる位置でこれに結合できる。式Ｉチオエーテ
ル類は、反応経路Ａに描かれたように、この技術で類似
的に知られた方法手順を用いてつくることができ、ここ
で式中Ｒ１、Ｒ２及びＲｎ−（Ａｒ）−（ＣＨ２）ｍは
式Ｉに対して定義されたとおりであり、Ｘは適当な離脱
基である。 反応経路Ａ

【化３】

【０００７】式Ｉのスルホキシド類とスルホン類は、次
の反応経路Ｂに見られるように、式Ｉａのアルキルチオ
エーテル類を過酸、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸（
ＭＣＰＢＡ）で酸化することによってつくられ、ここで
式中Ｒ１、Ｒ２及びＲｎ−（Ａｒ）−（ＣＨ２）ｍは式
Ｉについて定義されたとおりである。 反応経路Ｂ

【化４】

【０００８】Ｒ２置換チオセミカルバジド類（ＩＶ）の
調製は、ヒドラジンを適当な溶媒中でイソチオシアネー
トと反応させることによって容易に行なわれる。反応は
極めて速く、０℃ないし室温の間で実施できる。反応は
急速に進むが、収量の著しい減少なしに混合物を２４時
間まで残すことができる。還流条件は使用できるが好ま
しくない。ほぼすべての溶媒を使用できる。アルコール
類（好ましくはエタノールやメタノール）が好ましいが
、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＣＨＣｌ３、ＣＨ
２Ｃｌ２、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びＥｔ２Ｏ
も使用できる。必要なイソチオシアネート類は市販され
ているが、当業者に自明の既知手法によってつくること
ができる。いったん得られれば、チオセミカルバジド類
は、ピリジン、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ等のような非プロト
ン性溶媒中で適当な酸塩化物（Ｖ）との反応により、対
応するアロイル置換チオセミカルバジド類（ＶＩ）に変
換される。アシル化は０℃から室温までの範囲の温度で
３ないし２４時間にわたって容易に進むが、高温（例え
ば還流温度）を使用できる。別の方法として、アロイル
置換チオセミカルバジド類（ＶＩ）は、カルボン酸ヒド
ラジド（ＶＩＩ）とイソチオシアネ−ト（ＶＩＩＩ）を
非プロトン性（中性）溶媒、例えばＴＨＦ、ＣＨＣｌ３
、ＣＨ２Ｃｌ２等中で反応させることによっても製造で
きる。ここでも酸ハライド（Ｖ）及び酸ヒドラジド（Ｖ
ＩＩ）は市販されていることが多いが、一般に市販され
ている対応する酸からつくることもできる。

【０００９】アロイルチオセミカルバジド類（ＶＩ）を
環化反応にかけると、式ＩＸの３−アリール−３Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−５−チオン類を生ずる。重炭
酸ナトリウムや水酸化ナトリウムのような塩基水溶液中
で化合物類（ＶＩ）を加熱することによって、環化反応
は行なわれる。アルコール性塩基を利用できるが、一般
的に望ましさは劣る。反応は溶媒の還流温度付近で、好
ましくは約６５−１００℃で行なわれる。

【００１０】アルキルチオエーテル類（Ｉａ）の調製は
、標準的なアルキル化手順によって容易に行なわれる。 ３−アリール−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−
チオン類（ＩＸ）を温和な塩基の存在下に適当なアルキ
ルハライド（Ｒ１Ｘ）又はその官能的同等物と反応させ
るのが好ましい。適当な塩基はアルカリ金属炭酸塩又は
重炭酸塩又はアルカリ金属水酸化物であり、Ｋ２ＣＯ３
又はＮａＯＨ水溶液が好ましい。アルキル化反応にヨウ
化アルキルを使用するのが好ましいが、ヨウ化物の代わ
りに任意適当な離脱基（例えば臭化物や−ＯＳＯ２ＣＦ
３）を使用できる。適当な溶媒はアセトン、エタノール
水溶液、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ピリジン等で
ある。反応は室温ないし反応混合物の還流温度の範囲の
温度で行なわれ、概して反応は約１５時間以上かかる。

【００１１】３−アリール−４−アルキル−５−アルキ
ルチオ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール類（Ｉａ）の
高次酸化状態への変換は、好ましくは周知の条件に従っ
て、アルキルチオエーテル類（Ｉａ）を過酸で酸化する
ことによって行なわれる。 適当な酸化剤はＨ２Ｏ２とＮａＩＯ４であるが、ｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸が好ましい。式Ｉｂのスルフィ
ニル誘導体への酸化を行なうには、過酸１モル当量を使
用し、過酸２モル当量は式Ｉｃのスルホニル誘導体を生
ずる。酸化は、酸化に感受性のない溶媒中で約０℃ない
し室温で実施される。好ましい溶媒はＣＨ２Ｃｌ２、Ｃ
ＨＣｌ３、及び酢酸である。

【００１２】式Ｉのチオエーテル誘導体類はこれまでに
血糖低下剤、殺虫剤、殺細菌剤、及び殺菌剤として有用
であること、及び筋肉の緊張及び筋肉のけいれんの処置
、けいれんの発作及び不安の処置に有用であることが見
出されているが、脊髄の損傷によって生じる反射異常亢
進の処置に適した抗けいれん活性を有することは以前に
は示されていない。米国特許４，９００，７４３及び４
，９８１，８６３は、発明者を同じくするＪ．　Ｍ．　
ケン及びＦ．　Ｐ．ミラ−のものであるが、式Ｉの化合
物が筋肉弛緩剤、抗けいれん剤（アンチスパスチック、
アンチコンバルサント）そして不安解消活性を有するこ
とを教えているが、この化合物が脊髄の障害から生じる
けいれんの処置に有用であると教えも、示唆もしていな
い。

【００１３】本発明に於いて式Ｉのチオエ−テル、スル
ホキシド及びスルホンが、脊髄の障害から生じる反射異
常亢進を処置するのに有用であることが発見された。

【００１４】ストリキニンによって起こる伸筋緊張発作
にきっ抗する化合物類は、ヒトに筋肉弛緩、鎮けい、抗
けいれん及び不安解消作用をもつことが示された。化合
物類の活性は、アール・エイ・ターナー（Ｒ．　Ａ．　
Ｔｕｒｎｅｒ）「薬理学のスクリ−ニング法」（Ｓｃｒ
ｅｅｎｉｎｇ　　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ）第１４章［アカデミック・プレス社、１
９６５年］の方法によって実証できる。ハツカネズミ各
１０−２０匹の群に、適当な賦形剤中の試験化合物の１
回以上の投与量、又は比較のため賦形剤のみを投与する
。その後、選ばれた時期に蒸留水の溶液としてつくった
硫酸ストリキニンを２．７　ｍｇ／ｋｇの投与量で腹膜
内に投与する。賦形剤処理されたハツカネズミの９９％
はストリキニンのこの投与量でけいれんを示した。スト
リキニン投与後１５分以上も伸筋緊張を示さないものは
、有為な保護と考えられる。

【００１５】既知の抗けいれん／筋肉弛緩剤のバクロフ
ェン１２．５ないし２００　ｍｇ／ｋｇの腹腔内適量範
囲でハツカネズミを処理すると、ストリキニンで誘発さ
れる発作の５０％のきっ抗を生ずるが、１００％保護を
もたらす投与量はない。既知筋肉弛緩剤のチザニジンは
腹腔内３．１　ｍｇ／ｋｇで最大６０％の保護を生ずる
が、５０　ｍｇ／ｋｇまでの投与量ではそれ以上の効果
を生じない。筋肉弛緩及び抗けいれん作用をもつ既知の
不安解消剤のジアゼパムは、腹腔内投与１．２　ｍｇ／
ｋｇの　ＥＤ５０で投与量に関連する抑制を生ずる。し
かし、ストリキニンで誘発される発作の完全な抑制には
非常に高い投与量が必要である。対照的に、本発明化合
物類の多くは、ＥＤ５０の４倍の範囲の投与量でストリ
キニン発作に対して１００％保護する。本発明化合物類
のうち、腹腔内投与でのＥＤ５０は、４−メチル−３−
フェニル−５−エチルスルフィニル−４Ｈ−１，２，４
−トリアゾールで１４．４　ｍｇ／ｋｇ；　４−メチル
−３−フェニル−５−エチルスルホニル−４Ｈ−１，２
，４−トリアゾールで１９．３　ｍｇ／ｋｇ；　４−メ
チル−３−フェニル−５−メチルスルホニル−４Ｈ−１
，２，４−トリアゾールで１２．８　ｍｇ／ｋｇ；及び
４−メチル−３−（２−フルオロフェニル）−５−エチ
ルチオ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールで１８．６　
ｍｇ／ｋｇであが、一方経口的に投与されたときのＥＤ
５０は、４−メチル−３−フェニル−５−エチルスルフ
ィニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールで８．１　ｍ
ｇ／ｋｇ；　４−メチル−３−フェニル−５−エチルス
ルホニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールで８．５　
ｍｇ／ｋｇ；　４−メチル−３−フェニル−５−メチル
スルホニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールで７．３
ｍｇ／ｋｇ；及び４−メチル−３−（２−フルオロフェ
ニル）−５−エチルチオ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ールで１５．１　ｍｇ／ｋｇである。

【００１６】脊髄に対する障害は反射異常亢進として知
られる筋肉のけいれんの形態を生じるが、動物において
Ｌ．　Ｅ．トレンブレイ及びＪ．　Ｊ．　ベダ−ド（Ｎ
ｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２５　（１９８６）
，　４１−４６）により記載されるように、そして人に
於いてＰ．　Ｗ．　ナンス、Ａ．　Ｈ．　シェア−ズ及
びＤ．　Ｍ．　ナンス（Ｐａｒａｐｌｅｇｉａ　２７　
（１９８９），　２９６−３０１）によって記載される
ように、クロニジン等の化合物で処置することによって
これを減少できる。しかしこの徴候に対しては、クロニ
ジンの使用は実際的でない。なぜならばクロニジンは良
く知られた血圧低下効果、及び中枢神経系抑制作用を有
しているからである。本発明の化合物はそのような副作
用なしに、慢性の反射異常亢進を処置するのに有用であ
る。反射異常亢進の処置に於ける有用性は、式Ｉの化合
物によって以前に示された抗けいれん、筋肉弛緩、及び
抗不安活性を共有している化合物と一般には関連してい
ない。

【００１７】脊髄の障害から生じる筋肉のけいれん性を
処置するための本発明の化合物の有用性は、高められた
自発的な後ろ足の動作を有するラットにおいて試験され
た。試験の４〜６週間前に胸の中間水準において、麻酔
をかけたラットの脊髄を切開し、この形態の自発的な足
の動作を生じた。４−メチル−３−フェニル−５−メチ
ルスルホニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル又はク
ロニジンを腹腔内に与え、３０分後、この活性を記録し
、まとめ、分析するように設計されたコンピュ−タ−化
された装置によって、処置動物及び未処置対称につき反
射活性を測定した。下の表Ｉに示されるよに、５ｍｇ／
ｋｇ以上の４−メチル−３−フェニル−５−メチルスル
ホニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル又は３．１μ
ｇ／ｋｇ以上のクロニジンで処置されたラットに於いて
実質的な筋肉のけいれん性が実質的に減少した。

【００１８】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　表　　１４−メチル−３−フェニル−
５−メチルスルホニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−
ル　　　　　　　　　　　　　　　　クロニジン　　　
　　　　　投与量ｍｇ／ｋｇ　　まとめた活性　　　　
　　　　　　　投与量μｇ／ｋｇ　　まとめた活性（腹
腔内）　　　抑制％　　　　　　　　　　　　　　　　
　（腹腔内）　　　　抑制％　　　　　　　　　５．０
　　　　　　　　１３７±１０　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３．１　　　　　　　１３０．２±
４３．９　　１０．０　　　　　　　　４２．９±１２
．７　　　　　　　　　　　　　　　　１２．５　　　
　　　　　５０．４±９．８　　　２０．０　　　　　
　　　７５．３±１９．３　　　　　　　　　　　　　
　　　５０．０　　　　　　　　３２．５±９．５　　
４０．０　　　　　　　　５１．３±１１．９

【００１
９】上記とは対称的に、一方の後ろ足を引張ることによ
って誘発された反射活性は、試験化合物によっては減少
せず、本発明の化合物が反射機構を一般的に影響するこ
となしに自発的な動作に対する比較的選択的な作用を有
することを示唆している。

【００２０】使用において本発明化合物類は、比較的急
速な作用発現を示し、また持続的な作用をもっている。 概して化合物類は、一日体重ｋｇ当たり約０．２５−２
５　ｍｇの投与水準で治療効果を示すであろうが、当然
ながら症状の程度、患者の年齢、及び担当の診断医が決
めるその他の因子が、各患者に適した正確な治療過程と
最適投薬計画に影響するであろう。一般に、活性化合物
の非経口投与量は、経口投与量にほぼ等しい。この化合
物は抑欝性又は失調症性の副作用に対する低い可能性を
有する。

【００２１】経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬
、錠剤、トローチ剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液
のような固体や液体製剤に処方できる。固体単位適量形
式はカプセルでありうる。これは、例えば乳糖、庶糖又
はコーンスターチのような潤滑剤や不活性充填剤を含有
する通常のゼラチン型のものでありうる。もう一つの態
様では、一般式Ｉの化合物は、アラビアゴム、コーンス
ターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテトスターチや
アルギニン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸やステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組合わせた乳糖
、庶糖及びコーンスターチのような慣用の錠剤基剤と一
緒に錠剤化できる。

【００２２】非経口投与には、生理学的に受け入れられ
る増量剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射適量として
化合物を投与できる。これには、水、アルコール、油、
及び他の受け入れられる有機溶媒のような無菌液体の薬
学担体を伴い、また表面活性剤や他の薬学的に受入れら
れる助剤を加えても加えなくてもよい。これらの製剤に
使用できる油の例は石油、動植物、合成起源のもの、例
えば落花生油、大豆油、及び鉱油である。一般に水や食
塩水、デキストロース水溶液及び関連の糖溶液、エタノ
ール、プロピレングリコールやポリエチレングリコール
のようなグリコール類、又は２−ピロリドンが、特に注
射溶液用に好ましい液体担体である。

【００２３】デポー注射やインプラント製剤の形で化合
物類を投与でき、これらは活性成分の持続的放出を許容
するような形で処方できる。活性成分をペレットや小円
筒形に圧縮し、デポー注射又はインプラントとして皮下
又は筋肉内に移植できる。インプラントは生物によって
分解できる重合体や合成シリコーン、例えばダウ・コー
ニング・コーポレーション製シリコーンゴムのシラスチ
ックのような不活性材料を使用できる。

【００２４】薬理学的活性をもち治療上の最終用途のあ
る化合物類の多くの部類で当てはまるように、その部類
のある亜属グループとある特定的成員が、全体的治療指
数と生化学的及び薬理学的プロフィルのために好ましい
。この場合、式Ｉの好ましい化合物類は、Ｒ１とＲ２基
がメチル又はエチルのもの、Ｒ置換基がクロロ又はフル
オロのもの、Ｒｎ置換基がモノクロロ又はモノフルオロ
置換基のもの、ｎがゼロのもの、ｍがゼロのもの、及び
Ａｒがフェニルのものである。特定的には、好ましい化
合物類は以下のとおりである。４−メチル−３−フェニ
ル−５−メチルスルホニル−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール、５−エチルスルフィニル−４−メチル−３−フ
ェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、５−エチル
スルホニル−４−メチル−３−フェニル−４Ｈ−１，２
，４−トリアゾール、４−メチル−５−メチルスルフィ
ニル−３−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
、５−エチルチオ−３−（２−フルオロフェニル）−４
−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（２
−フルオロフェニル）−４−メチル−５−メチルスルホ
ニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（２−フ
ルオロフェニル）−４−メチル−５−メチルチオ−４Ｈ
−１，２，４−トリアゾール、３−（２−フルオロフェ
ニル）−４−メチル−５−メチルスルフィニル−４Ｈ−
１，２，４−トリアゾール、３−（４−フルオロフェニ
ル）−４−メチル−５−メチルチオ−４Ｈ−１，２，４
−トリアゾール、３−（２−クロロフェニル）−４−メ
チル−５−メチルチオ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル、４−エチル−３−（２−フルオロフェニル）−５−
メチルチオ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、及び５
−エチルチオ−４−メチル−３−フェニル−４Ｈ−１，
２，４−トリアゾール。

【００２５】

【実施例】以下の特定的な調製例と実施例は、本発明化
合物類の調製を例示するために記載されているが、例示
された化合物類の範囲は限定的なものではなく、式Ｉ化
合物を調製するのが容易である点からも、このことが言
える。必要な中間体と溶媒の交換使用、又は変更は、当
業者に自明である。

【００２６】調製例１　　１−（２−フルオロベンゾイ
ル）−４−メチルチオセミカルバジド ４−メチルチオセミカルバジド（７．９　ｇ、７．５ｘ
１０−２モル）とＣＨＣｌ３（１９０　ｍｌ）のかきま
ぜた室温懸濁液に塩化２−フルオロベンゾイル（９．４
　ｍｌ、７．９ｘ１０−２モル）を滴加した。室温で一
夜かきまぜてから、沈殿物をろ過によって集め、生成物
をＥｔ２Ｏ二回分で洗った。吸引による乾燥は無色粉末
を生じ、これをそれ以上精製せずに次の環化段階に使用
した。 代わりの手順：４−メチルチオセミカルバジド（１０．
５　ｇ、１．００　ｘ　１０−１モル）とピリジン２５
０　ｍｌのかきまぜた室温溶液に塩化２−フルオロベン
ゾイル（１１．９　ｍｌ、１．００　ｘ１０−２モル）
を滴加した。室温で一夜かきまぜてから、過剰のピリジ
ンを減圧下に初めは回転蒸発器で、次に高真空中で蒸発
させた。これは、望んでいる生成物とピリジン塩酸塩と
の混合物を生じたが、これをそれ以上精製せずに次の環
化段階に使用する。

【００２７】調製例２　　４−メチル−１−（２−ナフ
トイル）チオセミカルバジド ４−メチルチオセミカルバジド（５．９１　ｇ、５．６
２　ｘ　１０−２モル）とピリジン１５０　ｍｌのかき
まぜた室温溶液に、塩化２−ナフトイル（１０．７　ｇ
、５．６１ｘ１０−２モル）を加えた。一夜かきまぜて
から、ピリジンを減圧下に蒸発させた。濃縮液を水で処
理し、溶解されない生成物をろ過によって集め、吸引乾
燥した。アセトン／エタノ−ルからの結晶化で灰白色の
針状物が得られた。融点２１１℃（分解）。

【００２８】調製例３　　５−（２−フルオロフェニル
）−２，４−ジヒドロ−４−メチル−３Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−３−チオン１−（２−フルオロベンゾ
イル）−４−メチルチオセミカルバジド（１１．３　ｇ
、４．９７ｘ１０−２モル）又はこれとピリジン塩酸塩
との上記混合物、及びＮａＨＣＯ３の１モル水溶液（４
８０ｍｌ、４．８０ｘ１０−１モル）をかきまぜて、還
流まで加熱した。一夜還流してから、反応を氷浴中で冷
却し、次に濃塩酸（４０　ｍｌ、４．８ｘ１０−１モル
）の滴加によって酸性化した。生ずる沈殿物をろ過によ
って集め、少量の水で洗い、吸引乾燥した。これは無色
粉末５．０　ｇ（４８％）を生じた。この材料は次段階
へ進めるのに十分な純度のものであった。所望により、
この材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化すると無色
針晶を生じた。融点１３７−１３９℃。

【００２９】調製例４　　２，４−ジヒドロ−４−メチ
ル−５−（２−ナフチル）−３Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−チオン４−メチル−１−（２−ナフトイル
）チオセミカルバジド（１２．９　ｇ、４．９７ｘ１０
−２モル）及び１Ｍ　ＮａＨＣＯ３水溶液（４８０ｍｌ
、４．８０ｘ１０−１モル）をかきまぜて、還流まで加
熱した。一夜還流してから、反応を氷浴中で冷却し、次
いで濃塩酸（４０　ｍｌ、４．８ｘ１０−１モル）の滴
加によって酸性化した。生ずる生成物をろ過によって集
め、吸引乾燥した。エタノ−ルから結晶化してベ−ジュ
色の針状物を得た。融点２２３−２２５℃。

【００３０】実施例１　　　　３−（２−フルオロフェ
ニル）−４−メチル−５−メチルチオ−４Ｈ−１，２，
４−トリアゾール５−（２−フルオロフェニル）−２，
４−ジヒドロ−４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−チオン（４．５６　ｇ、　２．１８ｘ１０
−２モル）、Ｋ２ＣＯ３（３．０１　ｇ、２．１８ｘ１
０−２モル）、ヨウ化メチル（１．５　ｍｌ、２．４ｘ
１０−２モル）及びアセトン６５　ｍｌの混合物をかき
まぜて、還流まで加熱した。一夜還流してから、溶媒を
蒸発させ、濃縮物を水で処理した。水性混合物をＥｔＯ
Ａｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を一緒にし、Ｎ
ａＣｌ飽和水溶液で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した
。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下に蒸発さ
せると、薄黄色の油を生じ、これをクロマトグラフィと
クーゲルロア蒸留によって精製すると、薄黄色の油を生
じた。沸点１９０−１９７℃（０．３　ｍｍ）。

【００３１】実施例２　　　　４−メチル−５−メチル
チオ−３−（２−ナフチル）−４Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール２，４−ジヒドロ−４−メチル−５−（２−ナ
フチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオ
ン（５．２６　ｇ、２．１８ｘ１０−２モル）、Ｋ２Ｃ
Ｏ３（３．０１　ｇ、２．１８ｘ１０−２モル）、ヨウ
化メチル（１．５　ｍｌ、２．４ｘ１０−２モル）、及
びアセトン６５ｍｌの混合物をかきまぜて、還流まで加
熱した。一夜還流してから、溶媒を減圧下に蒸発させ、
濃縮物を水で処理した。水性混合物をＥｔＯＡｃで３回
抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を一緒にし、ＮａＣｌ飽和
水溶液で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を
ろ過によって除去し、ろ液を減圧下に蒸発させると、所
望の生成物を生じた。ＥｔＯＡｃから結晶化すると無色
のプレ−ト状物、融点１７７−１７９℃が得られた。

【００３２】実施例３　　　　３−（２−フルオロフェ
ニル）−４−メチル−５−メチルスルフィニル−４Ｈ−
１，２，４−トリアゾール３−（２−フルオロフェニル
）−４−メチル−５−メチルチオ−４Ｈ−１，２，４−
トリアゾール（５．０ｇ、２．２ｘ１０−２モル）とＣ
Ｈ２Ｃｌ２（１２５　ｍｌ）のかきまぜた０℃の溶液に
、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（４．８３　ｇ、２．
２４ｘ１０−２モル、８０％活性ＭＣＰＢＡ）を少量ず
つ加えた。室温で一夜かきまぜてから、反応を均質にな
るまでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次にＮａＨＣＯ３飽和水
溶液で２回、ＮａＣｌ飽和水溶液で１回洗った。無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥後、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させると油が
残り、徐々に結晶化した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの
結晶化は無色固体を生じた。融点９５−９７℃。

【００３３】実施例４　　　　４−メチル−５−メチル
スルフィニル−３−（２−ナフチル）−４Ｈ−１，２，
４−トリアゾール４−メチル−５−メチルチオ−３−（
２−ナフチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４
．００　ｇ、１．５７ｘ１０−２モル）とＣＨ２Ｃｌ２
（１１０　ｍｌ）のかきまぜた０℃の溶液に、ｍ−クロ
ロペルオキシ安息香酸（３．３８　ｇ、１．５７ｘ１０
−２モル）を少量ずつ加えた。室温で一夜かきまぜてか
ら、反応をＣＨ２Ｃｌ２（２００　ｍｌ）で希釈し、Ｎ
ａＨＣＯ３飽和水溶液で２回、ＮａＣｌ飽和水溶液で１
回洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤をろ過に
よって除去し、ろ液を減圧下に蒸発させるとオフホワイ
ト色の固体が残り、これをフラッシュクロマトグラフィ
（４％ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。トルエン
からの結晶化は小さな無色プレ−ト状物を生じた。融点
２２４−２２６℃。

【００３４】実施例５　　　　３−（２−フルオロフェ
ニル）−４−メチル−５−メチルスルホニル−４Ｈ−１
，２，４−トリアゾール３−（２−フルオロフェニル）
−４−メチル−５−メチルチオ−４Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール（５．０ｇ、２．２ｘ１０−２モル）とＣＨ
２Ｃｌ２（１２５　ｍｌ）のかきまぜた０℃の溶液に、
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１２．１　ｇ、５．６
ｘ１０−２モル、８０％活性ＭＣＰＢＡ）を少量ずつ加
えた。室温で一夜かきまぜてから、反応をＣＨ２Ｃｌ２
で均質になるまで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２
回、ＮａＣｌ飽和水溶液で１回洗った。無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥後、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下に蒸発させると固体
が残り、これをクロマトグラフィとＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンから結晶化で精製すると、からみあった（マット）無
色針状物を生じた。融点１２８−１３０℃。

【００３５】実施例６　　　　４−メチル−５−メチル
スルホニル−３−（２−ナフチル）−４Ｈ−１，２，４
−トリアゾール４−メチル−５−メチルチオ−３−（２
−ナフチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５．
６２　ｇ、２．２０ｘ１０−２モル）とＣＨ２Ｃｌ２（
１２５　ｍｌ）のかきまぜた０℃の溶液に、ｍ−クロロ
ペルオキシ安息香酸（１２．１　ｇ、５．６ｘ１０−２
モル、８０％活性ＭＣＰＢＡ）を少量ずつ加えた。反応
を０℃で１時間かきまぜてから、室温に暖めた。 一夜かきまぜてから、反応をＣＨ２Ｃｌ２で均質になる
まで希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａＨＣＯ３飽和水
溶液とＮａＣｌ飽和水溶液で洗った。無水Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥後、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下に蒸発させると所望の
生成物を生じ、これをエタノ−ルから再結晶させ灰白色
のプレ−ト状物を得た。融点２０４−２０６℃。

【００３６】調製例５　　　　１−ベンゾイル−４−メ
チルチオセミカルバジド 安息香酸ヒドラジド（２．３５ｇ、　１．７３ｘ１０−
２モル）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）の攪拌溶液にメチルイ
ソチオシアネ−ト（１．１４ｇ、　１．５６ｘ１０−２
モル）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）の溶液を加えた。 反応を次に２時間還流させ、その後冷却した。沈殿を瀘
過で集め、エタノ−ルで結晶化し、無色の固体を得た、
融点１９９〜２００℃。

【００３７】調製例６　　　　４−メチル−５−フェニ
ル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ−
ル−３−チオン１−ベンゾイル−４−メチルチオセミカ
ルバジド（２０．９ｇ、　１．００ｘ１０−１モル）及
び１モルの水性ＮａＨＣＯ３（１０００ｍｌ，１モル）
の攪拌混合物を還流に加熱した。一夜還流後、反応物を
氷浴で冷却した。攪拌しながら溶液を注意深く濃ＨＣｌ
（９２ｍｌ、　１．１モル）の滴下によって酸性にした
。無色の沈殿が形成し、これを順次瀘過で集めた。エタ
ノ−ルから結晶化すると無色のずんぐりした結晶が得ら
れた、融点１６４〜１６６℃。参照文献：Ｇ．　ヤング
及びＷ．　Ｊ．　オ−テス、Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ
．，　７９，Ｇ５９　（１９０１）。

【００３８】実施例７　　　　４−メチル−３−フェニ
ル−５−メチルチオ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル
４−メチル−５−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−
１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン（５．０ｇ、２
．６ｘ１０−２モル）及び１モルの水性ＮａＯＨ（５９
ｍｌ、　５．９ｘ１０−２モル）の攪拌溶液にヨウ化メ
チル（２．６ｍｌ、　４．２ｘ１０−２モル）とエタノ
−ル（１３ｍｌ）の溶液を加えた。反応物を３時間攪拌
し、これを次に冷蔵庫に入れた。冷蔵庫で一夜放置後、
沈殿を瀘過で集めた。 イソプロパノ−ルから結晶化すると、無色の針状物を得
た、融点１３４〜１３５℃。参照文献：Ｅ．　ホッガ−
ス、Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　１９１８　（１９
４９）．

【００３９】実施例８　　　４−メチル−３−
フェニル−５−メチルスルホニル−４Ｈ−１，２，４−
トリアゾ−ル４−メチル−３−フェニル−５−メチルチ
オ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル（４．２ｇ、　２
．０５ｘ１０−２モル）及びＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ
）の攪拌した０℃の混合物にＭＣＰＢＡ（１１．０ｇ、
　５．１ｘ１０−２モル、８０％活性のＭＣＰＢＡ）を
滴下した。３０分後、冷却浴を除去した。一夜攪拌後、
反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）で希釈し、生じる
混合物を分液漏斗に移し、ここで飽和水性ＮａＣＨＯ３
で２回洗浄し、そして飽和水性ＮａＣｌで１回洗浄した
。無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧で
蒸発させ、粗生成物を与え、これをフラッシュクロマト
グラフィ−（２０％　ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精
製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して無色の結晶
を得た。融点１５８〜１６０℃。

【００４０】実施例９〜３０ 調製例１の手順で適当な酸塩化物を代用し、又は実施例
７の手順に従って適当な酸ヒドラジド及びイソチオシア
ネ−トを置き換え、生ずるチオセミカルバジドを調製例
３、実施例１、３及び５の手順に従って反応させると、
下表の式Ｉ化合物類が得られる。

【化５】

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 〔式中Ａｒはフェニル又はナフチル、Ｒ１はＣ１−６低
   級アルキル、Ｒ２は水素又はＣ１−６低級アルキルであ
   り、ＲはＣ１−６低級アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、
   ヒドロキシ、ハロゲノ、又はトリフルオロメチルであり
   、ｎはゼロ、１又は２であるか、又はＲｎ−（Ａｒ）が
   メチレンジオキシフェニルであっり、ｍとｑの各々はゼ
   ロ、１又は２である。〕の化合物又は製薬上受入れられ
   るその塩の治療有効量を含めてなる、脊髄損傷から生じ
   る反射異常亢進の処置剤。
2. 【請求項２】　　Ａｒがフェニルである、請求項１に記
   載の処置剤。
3. 【請求項３】　　ｍがゼロである、請求項２に記載の処
   置剤。
4. 【請求項４】　　ｎがゼロ又は１、ｍがゼロであり、Ｒ
   がハロゲンであり、Ｒ１とＲ２が独立にメチル又はエチ
   ルである、請求項１に記載の処置剤。
5. 【請求項５】　　ｑがゼロである、請求項４に記載の処
   置剤。
6. 【請求項６】　　ｑが１である、請求項４に記載の処置
   剤。
7. 【請求項７】　　ｑが２である、請求項４に記載の処置
   剤。
8. 【請求項８】　　化合物が４−メチル−３−フェニル−
   ５−メチルスルホニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾー
   ル、４−メチル−３−フェニル−５−エチルスルホニル
   −４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、５−エチルチオ−
   ３−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１
   ，２，４−トリアゾール、３−（２−フルオロフェニル
   ）−４−メチル−５−メチルスルホニル−４Ｈ−１，２
   ，４−トリアゾール、及び４−メチル−３−フェニル−
   ５−エチルスルフィニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
   ールからなる群から選ばれる、請求項１に記載の処置剤
   。
9. 【請求項９】　　　　化合物が４−メチル−３−フェニ
   ル−５−メチルスルホニル−４Ｈ−１，２，４−トリア
   ゾールである、請求項１に記載の処置剤。