JPH04295423A

JPH04295423A - 制がん剤および制がん増強剤

Info

Publication number: JPH04295423A
Application number: JP3061884A
Authority: JP
Inventors: Shingo Nakamura; 中村　▲しん▼吾; Yoshiya Nishimura; 佳哉西村; Nobuhiko Miwa; 信比古三羽
Original assignee: Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd
Current assignee: DKS Co Ltd
Priority date: 1991-03-26
Filing date: 1991-03-26
Publication date: 1992-10-20
Anticipated expiration: 2010-08-02
Also published as: JPH0772134B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な制がん剤および制
がん増強剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来から制がん剤には、核酸や酵素など
重要な機能を有する生体高分子をアルキル化することに
より制がん性を発揮するアルキル化剤、核酸代謝を阻害
する代謝拮抗剤、細胞の核酸の生合成に関与する細胞分
裂毒であり、***増殖の盛んな細胞に対して殺細胞作用
を示す制がん抗生物質、さらには植物由来の制がん物質
やホルモン剤などがある。一方、がん細胞に吸収されに
くい薬物の吸収改善に効果を示し、制がん剤ブレオマイ
シン、アドリアマイシンなどの制がん効果を強くする制
がん増強剤としてはアンフォテリシンＢなどが研究され
ているが著効にはいたっていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来の制がん剤は、い
ずれも副作用があり、有効性に満足できるものは少なく
、よりすぐれた制がん剤の開発が要望されている。また
、制がん剤の効果を充分に発揮させるためにすぐれた制
がん増強剤が必要である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、副作用が
ない制がん剤について鋭意研究の結果、一般式が、

【０
００５】

【化１１】

【０００６】で示され、Ｒ　が炭素数１〜５のアルキル
基、およびｎが４〜２２の整数である高級脂肪酸が顕著
な制がん作用を有することを見出したものである。すな
わち、本発明は一般式（Ｉ）　：

【０００７】

【化１２】

【０００８】（式中、Ｒ　は炭素数１〜５のアルキル基
、およびｎは４〜２２の整数を表わす）で示される高級
脂肪酸を有効成分とする制がん剤を提供するものである
。また、本発明は前記高級脂肪酸を有効成分とする制が
ん増強剤を提供するものである。

【０００９】

【実施例】本発明において、高級脂肪酸のアルキル鎖の
鎖長は一般式（Ｉ）　におけるｎが４〜２２の整数であ
り、またＲ　は炭素数１〜５のアルキル基であるもので
ある。ｎが４より小さいときおよび２２より大きいとき
制がん作用および制がん増強作用を発揮しない。またＲ
　が炭素数６以上のアルキル基であるばあいも、制がん
作用および制がん増強作用を発揮しない。前記一般式（
Ｉ）　中、制がん作用および制がん増強作用がとくに強
いものは、ｎの値が９〜１４、Ｒ　がメチル基あるいは
エチル基のばあいである。なかでも、式（ＩＩ）：

【００１０】

【化１３】

【００１１】で示される１２−　メチルトリデシル酸、
式（ＩＩＩ）　：

【００１２】

【化１４】

【００１３】で示される１２−　メチルテトラデシル酸
、式（ＩＶ）：

【００１４】

【化１５】

【００１５】で示される１４−　メチルペンタデシル酸
、および式（Ｖ）：

【００１６】

【化１６】

【００１７】で示される１４−　メチルヘキサデシル酸
はとくに高い制がん作用および制がん増強作用を示し、
とくに好ましい。

【００１８】本発明に用いる高級脂肪酸はワックスのよ
うな天然物を分解してえられる。用いる天然物としては
、羊毛ロウ、鯨ロウ、ミツロウ、虫白ロウ、カルナウバ
ロウなどのワックスがあげられる。

【００１９】本発明に用いる高級脂肪酸は、たとえば以
下の方法によってうることができる。

【００２０】（鹸化反応）たとえば、ウールグリースの
ような天然物を１．１８倍モルのアルカリ（たとえばＮ
ａＯＨ）存在下水中で懸濁物とし、１３５　±５℃で加
圧下で３時間撹拌しながら鹸化反応を行なう（オートク
レーブ使用）。

【００２１】（脂肪酸とアルコールの分離）鹸化反応終
了物（高級脂肪酸のＮａ塩と高級アルコールの混合物）
に　Ｈ２　Ｏ　とＣＨ３　　ＣＯＣ２　　Ｈ５　（以下
、ＭＥＫ　という）を加え、分液漏斗に移し、７０〜７
５℃に加熱してアルコールをＭＥＫ　中に抽出分離除去
する。水層の高級脂肪酸ナトリウム塩を塩酸で遊離の脂
肪酸とし、ＭＥＫ　で抽出する。ウール脂肪酸のＭＥＫ
　溶液を減圧下で溶媒を除去して固形物としてのウール
脂肪酸をうる。

【００２２】（ウール脂肪酸の分子蒸留）固形ウール脂
肪酸を分子蒸留し低沸点留分（温度：＜８０℃、圧力：
１×１０−２Ｔｏｒｒ）をうる。この留分をＭＤ１−Ａ
ｃｉｄとする。

【００２３】（ＭＤ１−Ａｃｉｄの逆相カラムクロマト
グラフィーによる分画）ＭＤ１−Ａｃｉｄの逆相カラム
クロマトグラフィー（オープンカラム）で５分画する。

【００２４】最初から３番目と４番目に溶出した画分を
それぞれＭＤ１−３−Ａｃｉｄ、ＭＤ１−４−Ａｃｉｄ
とする。

【００２５】これら２つの画分をそれぞれ高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分画し、ＭＤ１−３−Ａ
ｃｉｄより、たとえば１２−　メチルトリデシル酸、１
２−　メチルテトラデシル酸、ＭＤ１−４−Ａｃｉｄよ
り、たとえば１４−　メチルペンタデシル酸、１４−　
メチルヘキサデシル酸などの目的化合物を単離する。

【００２６】分画条件充填剤：オクチル基修飾シリカゲル、破砕状、細孔径６
０オングストローム、粒径６０／２００　メッシュ（商
品名：ＹＭＣ　・ＧＥＬ　、山村化学研究所（株）製）
溶離液：ＣＨ３　ＯＨ／　Ｈ２　Ｏ　＝９２／８（容量
比）そのほか、このようにしてえられる高級脂肪酸とし
ては、たとえばＲ　がメチル基であるとき、イソ−Ｃ１
０−ＣＯＯＨ　（９−メチルデシル酸）、イソ−Ｃ１１
−ＣＯＯＨ　（１０−　メチルウンデシル酸）、イソ−
Ｃ１２−ＣＯＯＨ　（１１−　メチルドデシル酸）、イ
ソ−Ｃ１４−ＣＯＯＨ　（１３−　メチルテトラデシル
酸）、イソ−Ｃ１５−ＣＯＯＨ　（１４−　メチルペン
タデシル酸）などがあげられ、また、Ｒ　がエチル基で
あるとき、イソ−Ｃ１２−ＣＯＯＨ　（１０−　メチル
ドデシル酸）、イソ−Ｃ１３−ＣＯＯＨ　（１１−　メ
チルトリデシル酸）、イソ−Ｃ１５−ＣＯＯＨ　（１３
−　メチルペンタデシル酸）、イソ−Ｃ１７−ＣＯＯＨ
　（１５−メチルヘプタデシル酸）などがあげられる。

【００２７】これらの高級脂肪酸は単独または２種以上
混合して使用してもよい。

【００２８】本発明の制がん剤および制がん増強剤を注
射、点滴用製剤とするにはプルロニックＦ−６８（商品
名、旭電化工業（株）製）、ＨＣＯ−６０（商品名、日
光ケミカルズ（株）製）などの界面活性剤を添加し、超
音波で分散させるか、リポソームまたは水中油乳液とし
、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルなどの防腐剤、レシチ
ン、リノール酸などの安定剤、ココナツ油などの非水性
ビヒクル、グルコースなどの懸濁剤を含ませることがで
きる。

【００２９】また、経口用製剤とするには腸管吸収に適
したカプセルとして、ゼラチンのような結合剤、ステア
リン酸マグネシウムのような安定剤、乳糖のような賦形
剤、ポテトスターチのような崩壊剤を含ませ、酢酸フタ
ル酸セルロース、アクリル酸メチル／メタクリル酸共重
合体などで腸溶性皮膜を形成することができる。その他
、顆粒剤、徐放性埋没カプセル、坐剤、ネブライザー、
バッカル剤としても製剤化できる。

【００３０】本発明の制がん剤は、静脈内、皮下注射、
点滴などの非経口投与剤では、有効成分の投与量（成人
の体重１ｋｇ、１日あたり）１０〜２０００ｍｇ、とく
に５０〜６００ｍｇ　が好ましく、カプセルなどの経口
投与剤では、０．２　〜７０ｇ　、とくに１〜１５ｇ　
が好ましい。制がん増強剤として用いるばあいは、非経
口投与剤として１．００〜２００ｍｇ　、好ましくは３
〜５０ｍｇ、経口投与剤としては０．０５〜８０ｇ　、
好ましくは０．１　〜３．０ｇである。

【００３１】本発明の制がん剤および制がん増強剤は、
腹水がんや、白血病だけでなく固形がんにも有効であり
、各組織の腺がん、扁平上皮がん、未分化がん、肉腫な
ど広範囲の適応症を有する。また、がん移植動物だけで
なく、ヒト、マウス、ラット、ハムスターなどの培養悪
性細胞に対しても有効なので、直接的がん細胞致死効果
を有し、種特異性もなく、医薬や家畜および動物のがん
化学療法剤として使用できる。

【００３２】なお、制がん増強剤としては、たとえば、
ブレオマイシン、アドリアマイシン、ビンクリスチンな
どの制がん剤と併用して使用することができる。

【００３３】さらに本発明の制がん剤および制がん増強
剤は、腫瘍移植部位への直接投与だけでなく、遠隔投与
でも治療効果が認められる。毒性ＬＤ５０はラット皮下
注射で８．０　〜２５　ｇ／ｋｇであり、１〜２ｇ　／
ｋｇの１０日間連続投与でも副作用は認められない。

【００３４】以下に製造例および試験例をあげて本発明
の制がん剤および制がん増強剤の有効成分である高級脂
肪酸の製造法および有効性を説明するが、本発明はかか
る実施例のみに限定されるものではない。

【００３５】製造実施例１ウールグリースを鹸化反応することによってえたウール
脂肪酸２００ｇを分子蒸留し、低沸点留分ＭＤ１−Ａｃ
ｉｄ（温度：＜８０℃、圧力：１×１０−２Ｔｏｒｒ）
２６ｇ　をえた。

【００３６】ＭＤ１−Ａｃｉｄを逆相カラムクロマトグ
ラフィー（オープンカラム）に付し、移動相ＣＨ３　Ｏ
Ｈ／　Ｈ２　Ｏ　：９２／８（容量比）で５分画した。

【００３７】このうち、３番めと４番めに溶出した画分
をそれぞれＭＤ１−３−Ａｃｉｄ、ＭＤ１−４−Ａｃｉ
ｄとする。

【００３８】これらＭＤ１−３−Ａｃｉｄ、ＭＤ１−４
−Ａｃｉｄを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
で分画し、目的化合物を単離した。

【００３９】ＭＤ１−３−Ａｃｉｄより、たとえば１２
−　メチルトリデシル酸、１２−　メチルテトラデシル
酸、ＭＤ１−４−Ａｃｉｄより、たとえば１４−　メチ
ルペンタデシル酸、１４−　メチルヘキサデシル酸をえ
た。

【００４０】そして、キャピラリーガスクロマトグラフ
ィーで各々の高級脂肪酸が明らかに単離されていること
を確認した。

【００４１】構造決定には、１３Ｃ−ＮＭＲ　およびＧ
Ｃ−ＭＳ　を使用し、単離物質が本発明の一般式で示さ
れる高級脂肪酸群であることを同定した。

【００４２】試験例１５週令のｄｄＹ　系マウスの腹腔にエールリッヒ腹水が
ん細胞１０６個を接種し、２４時間後より０．２５％（
重量％、以下同様）プルロニックＦ６８　生理食塩水溶
液に各試料を５０ｍｇ／ｍｌの濃度に懸濁した液を１群
１０匹、１０ｍｇ／ｋｇ／日で５日間腹腔内注射した。

【００４３】試料を含まない同液を投与した対照群は接
種後平均生存日数１４．０日であるのに対して、１２−
　メチルトリデシル酸の投与群は５０日以上、１４−　
メチルペンタデシル酸は４３日であり、これらの等量混
合物は４５日以上であり、有意の延命効果が認められた
。

【００４４】試験例２Ｃ５７ＢＬ／６　とＤＢＡ／２　系の一代雑種の６週令
マウスの背部皮下にアデノカルシノーマ７５５　細胞１
０６　個を移植し、２４時間後より０．２５％ＨＣＯ−
６０生理食塩水溶液に各試料を５０ｍｇ／ｍｌの濃度に
懸濁した液を１群８匹、１０ｍｇ／ｋｇ／日で５日間皮
下注射した。アデノカルシノーマ７５５　細胞移植後１
０日に、マウスを屠殺し、腫瘍を切取した。

【００４５】平均腫瘍重量（ｇ　）は、対照群の６．３
　に対して１２−　メチルテトラデシル酸および１４−
　メチルヘキサデシル酸投与群はそれぞれ２．５　およ
び３．１　であり、有意の腫瘍抑制効果が認められた。

【００４６】試験例３および４ならびに比較試験例１ブ
レオマイシンを単独で用いたばあいおよびブレオマイシ
ンと１２−　メチルテトラデシル酸または１４−　メチ
ルヘキサデシル酸を併用したばあいについて、マウス腹
水がんエールリッヒ細胞およびヒト肺がん種Ａ５４９細
胞を用いて殺細胞効果（ＩＣ９０）を調べた。その結果
を表１に示す。

【００４７】

【表１】

【００４８】表１に示した結果から明らかなように、本
発明の高級脂肪酸を制がん剤と併用したばあいには、制
がん剤を単独使用したばあいと比して格段に殺細胞効果
が向上することがわかる。

【００４９】試験例５および比較試験例２ブレオマイシ
ン（６０μｇ　／ｍｌ）と１０−　メチルウンデシル酸
（０．０５μＭ）を併用したばあいについて、ブレオマ
イシンがエールリッヒ細胞内に取り込まれる量を経時的
に調べた。その結果を表２に示す。

【００５０】

【表２】

【００５１】表２に示した結果から明らかなように、本
発明の高級脂肪酸を制がん剤と併用したばあいには、制
がん剤を単独使用したばあいと比して制がん剤のエール
リッヒ細胞内への取り込み量が短時間で増大することが
わかる。

【００５２】製剤例（代表的な剤型における配合比）　
　制がん剤（ブレオマイシンなど）　　　　　　　　０
．００５　〜１００　ｍｇ／ｋｇ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　（成人の体重１ｋｇ、１日当り）　　制がん増強
剤（本発明の高級脂肪酸）　　　　１．００〜２００ｍ
ｇ　／ｋｇ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　（成人の体重１
ｋｇ、１日当り）　　賦形剤（乳糖、結晶セルロースな
ど）　　　　１０〜９９．８％（ｗ／ｗ　）　　滑沢剤
（ステアリン酸マグネシウムなど）　０〜５０％（ｗ／
ｗ　）

【００５３】

【発明の効果】本発明の制がん剤および制がん増強剤は
、すぐれた制がん効果および制がん増強効果を示し、し
かもその有効成分は生体（高等動物）由来であり、生体
に重篤な副作用を示さないものである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式（Ｉ）　：【化１】（式中、Ｒ　は炭素数１〜５のアルキル基、およびｎは
４〜２２の整数を表わす）で示される高級脂肪酸を有効
成分とする制がん剤。
【請求項２】　　前記一般式（Ｉ）　において、Ｒ　が
メチル基またはエチル基、およびｎが９〜１４の整数で
ある請求項１記載の制がん剤。
【請求項３】　　有効成分が、式（ＩＩ）：【化２】で示される１２−　メチルトリデシル酸である請求項１
記載の制がん剤。
【請求項４】　　有効成分が、式（ＩＩＩ）　：【化３
】で示される１２−　メチルテトラデシル酸である請求項
１記載の制がん剤。
【請求項５】　　有効成分が式（ＩＶ）：【化４】で示される１４−　メチルペンタデシル酸である請求項
１記載の制がん剤。
【請求項６】　　有効成分が式（Ｖ）　：【化５】で示される１４−　メチルヘキサデシル酸である請求項
１記載の制がん剤。
【請求項７】　　一般式（Ｉ）　：【化６】（式中、Ｒ　は炭素数１〜５のアルキル基、およびｎは
４〜２２の整数を表わす）で示される高級脂肪酸を有効
成分とする制がん増強剤。
【請求項８】　　前記一般式（Ｉ）　において、Ｒ　が
メチル基またはエチル基、およびｎが９〜１４の整数で
ある請求項７記載の制がん増強剤。
【請求項９】　　有効成分が、式（ＩＩ）：【化７】で示される１２−　メチルトリデシル酸である請求項７
記載の制がん増強剤。
【請求項１０】　　有効成分が、式（ＩＩＩ）　：【化
８】で示される１２−　メチルテトラデシル酸である請求項
７記載の制がん増強剤。
【請求項１１】　　有効成分が式（ＩＶ）：【化９】で示される１４−　メチルペンタデシル酸である請求項
７記載の制がん増強剤。
【請求項１２】　　有効成分が式（Ｖ）　：【化１０】で示される１４−　メチルヘキサデシル酸である請求項
７記載の制がん増強剤。