JPH0426662A

JPH0426662A - アミノ酸アシル誘導体及びその製造法

Info

Publication number: JPH0426662A
Application number: JP2133264A
Authority: JP
Inventors: Masatake Oe; 正剛大江; Kimio Katsuura; 勝浦　公男; Yoshihiko Nagata; 永田　喜彦; Takahiro Arai; 孝弘新井; Kinya Yamamoto; 欽也山本
Original assignee: Tosoh Corp
Current assignee: Tosoh Corp
Priority date: 1990-05-23
Filing date: 1990-05-23
Publication date: 1992-01-29

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、アミノ酸アシル誘導体及びその製造法に関す
るものであり、更に詳しくは、安全性が高く、生分解性
の良いアミノ酸系カチオン性界面活性剤として有用な化
合物である、塩基性アミノ酸と呼吸脂肪酸からなる新規
なアミノ酸アシル誘導体及びその製造法に関するもので
ある。

（従来の技術）界面活性剤は、その１分子中に親水基と疎水基（親油基
）を併せもった両親媒性物質である。

周知の如く、合成界面活性剤は多種多様な分野で広範に
利用されており、近年、バイオサーファクタント、すな
わち天然物及び天然物から誘導される天然系界面活性剤
が、従来の合成界面活性剤よりも安全性が高く、しかも
新しい機能、特性が期待されるとして注目を集めている
。

アミノ酸系界面活性剤は、この天然系界面活性剤でもっ
とも代表的な界面活性剤であり、現在すでに香粧品分野
で数多く用いられており、その種類、用途ともにさらに
広がりを見せつつある。

しかしながら、従来のアミノ酸系界面活性剤のイオン性
は、そのほとんどがアニオン性、ノニオン性または両性
であり、カチオン性のものは補備かな例しか知られてい
ない。

高機能物質として、種々の特殊用途への利用が期待され
ているカチオン性のアミノ酸系界面活性剤については、
僅かな報告（特開昭５１−５４１３号に示されているＮ
（２−長鎖アシル塩基性アミノ酸誘導体や、Ｎｏｄａ　
Ａ、ら、Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒ−ｍ、　Ｂｕｌ、１．　
、１９．１９６１９９　（１９７１）に示されるステロ
イド系のアミノ酸エステルの例等）があるに過ぎず、本
発明が対象とするような、そのカルボキシル基を低級ア
ルコール型やアミド型にした塩基性アミノ酸のＮ（２−
アミノ基を介して高級脂肪酸との酸アミド結合から成る
アミノ酸アシル系誘導体はほとんど見当たらない。

他方、リポソーム（内殻に水相を有する脂質二分子膜小
胞）の膜材に用いられる正荷電物質（カチオン性界面活
性剤）としては、現在、合成界面活性剤であるステアリ
ルアミンだけが常用されているのが現状である。

しかしながら、このステアリルアミンの毒性に関する報
告（例えば、Ｔｙｒｅｌｌ、　Ｄ、　Ａ、ら、Ｂｉｏｃ
ｈｉｍＢｊｏ　ｈ　ｓ、Ａｃｔａ、、４５７，２５９（
１９７６）　　；　Ａｄａｍｓ、Ｄ、Ａ、ら；Ｊ、Ｎｅ
ｕｒｏｌ、　Ｓｃｉ、　、　３１．１７３〜（１９７７
）等）もあり、ステアリルアミンを生体系に用いる場合
には、その安全件に十分留意する必要を生ずるという問
題がある。

したがって、このような問題を解決するためには、安全
性が高く、高機能を発現するリポソーム膜材用正荷電物
質としてのカチオン性界面活性剤が強（要望されている
のが現状である。

（発明が解決しようとする課題）本発明の目的は、安全性が高く、生分解性に優れ、高機
能で、特にリポソーム膜材用正荷電物質として有用なア
ミノ酸系カチオン性界面活性剤を提供し、かつ、これを
効率よく製造することができる方法を提供することにあ
る。

（課題を解決するための手段）上記した目的を実現する本発明は、塩基性アミノ酸と高
級脂肪酸から成る新規なアミノ酸アシル系誘導体が前述
の要望を満足する化合物であること、及びこの化合物を
効率よ（製造する方法を見出したことに基づいて成され
たものであり、以下その要旨を詳細に説明する。

即ち本発明は、一般式［工］　：　　Ｏ［式中、ＲＩＣＯは炭素数が１４〜２０の飽和または不
飽和脂肪酸残基、Ｒ２はヒドロキシメチル、アルキルオ
キシカルボニル、アミノカルボニル、または低級モノも
しくはジアルキルアミノカルボニル基を表す。Ｒ３は低
級アミノアルキル基を表す］で示される塩基性アミノ酸
アシル誘導体及びその酸付加塩、更には、これらの化合
物の製造方法をその特徴とするものである。

また、一般式［■］　：Ｏ［式中、ＲＩＣＯは炭素数が１４〜２０の飽和または不飽和脂肪
酸残基、Ｒ２はヒドロキシメチル、アルキルオキシカル
ボニル、アミノカルボニル、または低級モノもしくはジ
アルキルアミノカルボニル基を表す。Ｒ４は低級アミノ
アルキル基の末端アミン基に酸性条件下もしくは還元的
に脱離可能な保護基が付いたものを表す］で示される塩
基性アミノ酸アシル誘導体、更には、これらの化合物の
製造方法をその特徴とするもので・ある。

上記一般式［Ｉ］で示される化合物は、具体的には塩基
性アミノ酸であるリジン、オルニチンのカルボキシル基
がその還元型であるヒドロキシメチル基、そのエステル
型であるｔ−ブトキシカルボニル基、もしくはそのアミ
ド型であるアミノカルボニル基、または炭素数が１〜６
の直鎖または分岐鎖アルキル基から・なるモノもしくは
ジカルボニル基に変換された化合物であり、そのＮａ−
アミン基と高級脂肪酸とが酸アミド結合している塩基性
アミノ酸アシル誘導体、またはその酸付加塩である。

これらの化合物は、アミノ酸系カチオン性界面活性剤で
あり、天然物構成要素の再結合及び化学修飾して得られ
る新規な天然系界面活性剤と言える。

また一般式［ＩＴ］で示される化合物は、アミノ酸部分
の末端アミノ基に、アミノ基の保護基であるベンジルオ
キシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基が付いた
化合物であり、これらの保護基を常法により還元的もし
くは酸性条件下で脱離させることにより、上記一般式［
Ｉ］で示される化合物を得ることができる。

一般式［Ｉ］及び［ＩＩ］で示される化合物の構成部分
の一つである塩基性アミノ酸は、分子内にアミノ基とカ
ルボキシル基を各々１個づつ有する他に、アミノ基、グ
アニジノ基、イミダゾリル基等の塩基性置換基を１個以
上有する塩基性アミノ酸であればよく、例えば天然由来
のリジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン等が挙
げられるが、この他にも安全性が高いものであれば同様
に使用できる。

不斉炭素原子を有するアミノ酸には光学異性体が存在す
るが、特に安全性に問題がない限り、Ｌ体、Ｄ体、ＤＬ
体のいずれも使用しつる。

本発明で使用しつる塩基性アミノ酸の内、量産化が進み
、極めて安価に入手できるリジンは、特に原料アミノ酸
として最適なものの一つである。

また、一般式［Ｉ］及び［ＩＩ］で示される化合物のも
う一方の構成成分の一つである高級脂肪酸は、その脂肪
酸残基の炭素数が１４〜２０個で飽和または不飽和であ
れば特に制限はないが、より生体適合性を高め、また保
存安定性向上のためには、飽和の脂肪残基であることが
好ましい。

一般式［Ｉ］及び［ｎｌで示される化合物の製造方法は
、一般式［１［１］：［式中、Ｒ２はヒドロキシメチル、アルキルオキシカル
ボニル、アミノカルボニル、または低級モノもしくはジ
アルキルアミノカルボニル基を表す。Ｒ４は低級アミノ
アルキル基の末端アミノ基に酸性条件下もしくは還元的
に脱離可能な保護基がついたものを表す］で示される化
合物と、一般式［ＴＶ］Ｘ　　　　ＣＲ１［ＩＶ］［式中、Ｘはハロゲンを表し、ＲＩＣＯは炭素数が１４
〜２０の飽和または不飽和脂肪酸残基な表す］で示され
る高級脂肪酸ハロゲン化物とを縮合することによって、
−Ｍ式［１１］で示される化合物を得ることができ、ま
た一般式［ｎ］で示される化合物中のＲ４である低級ア
ミノ基の末端アミノ基についている保護基を脱離させる
ことによって、一般式［Ｉ］で示される化合物を製造す
ることができる。

一般式［ｒｌ’ｌｌで示される化合物は、具体的には、
塩基性アミノ酸であるリジン、オルニチンのカルボキシ
ル基が、その゛還元型であるヒドロキシメチル基、その
エステル型であるｔ−ブトキシカルボニル基、もしくは
そのアミド型であるアミノカルボニル基、または炭素数
が１〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基からなるモノも
しくはジアルキルアミノカルボニル基に変換された化合
物であり、そのＮａ−アミン基は未置換でフリーである
が、その末端アミノ基には、保護基であるベンジルオキ
シカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基が付いてい
る化合物である。

一般式［ｍ］で示される化合物である塩基性アミノ酸誘
導体の内、Ｒ２部分がその還元型であるヒドロキシメチ
ル基に変換された化合物は、公知の方法（例えば、５ｈ
ｕｎｉｃｈｉ　Ｙａｍａｄａら；　Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、旦（９）、　１１４０〜１１
４５　（１９６３）や特開昭５２−１４８０３６号等）
に準じて合成することができる。

即ち、まず、一般式［ＩＩＩ　］で示される化合物の塩
基性アミノ酸誘導体の内、カルボキシル基部分がそのエ
ステル型になったアミノ酸誘導体またはその酸付加塩を
原料化合物として、これに−数的な還元方法、例えば適
当な溶媒中で、還元剤に接触させる等の方法を適用して
一般式［ＩＴＩ］で示される化合物である塩基性アミノ
酸誘導体の内、カルボキシル基部分がその還元型である
ヒドロキシメチル基に置換された化合物を得ることがで
きる。

この場合の還元剤としては、例えば水素化硼素リチウム
、水素化硼素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム
等の水素化金属化合物、ナトリウム・ジヒドロ・ビス−
（２−メトキシエトキシ）アルミネート等の水素化有機
金属化合物またはジボランなどが挙げられるが、特にこ
れらに限定されない。また、これらの還元剤とともに添
加剤として、例えば塩化カルシウム等のハロゲン化合物
を併用できる。

還元時の溶媒としては、例えば水素化硼素ナトリウムを
使用する場合は、アルコール類または含水アルコール類
などの溶媒が使用できるが、この他にも還元反応に影響
を与えない溶媒、例えばジオキサン、テトラハイドロフ
ラン、エチルエーテル、ジエチレングリコールジメチル
エーテル等のエーテル類またはベンゼン等の芳香族類な
ども使用しうる。またこれらの溶媒とともに添加剤とし
て、例えばジエチルアミン、ピリジン、アニリン、Ｎ−
メチルアミン、γ−コリジン等のアミン類を併用しても
よい。

還元時の反応温度は、一般に室温でも進行するが、適宜
、冷却または加熱して反応を有利に進行させてもよい。

一般式［ＩＩＩ　］で示される化合物である塩基性アミ
ノ酸誘導体の内、Ｒ２部分がそのエステル型であるアル
キルオキシカルボニル基に変換された化合物は、前述の
ように、一般式［ｒｌＩ］で示される化合物である塩基
性アミノ酸誘導体の内、Ｒ２部分がその還元型であるヒ
ドロキシメチル基に変換された化合物を合成するための
出発原料物質とする場合と同様にして製造できる。

一般式［ｍ］で示される化合物の塩基性アミノ酸誘導体
の内、Ｒ２部分がエステル型であるアルキルオキシカル
ボニル基に変換された化合物は、一般式［■■′］で示
される化合物中のＲ２′であるカルボキシル基部分を前
述のようにして、常法によりエステル化することにより
製造でき、また、Ｒ２部分がそのアミド型であるアミノ
カルボニル基、または炭素数が１〜６個の直鎖または分
岐鎖アルキル基から成るモノもしくはジアルキルアミノ
カルボニル基に変換された化合物は、一般式［■ＩＩ′
］で示される化合物のＲ２′であるカルボキシル基部分
を公知の方法により、酸アミド型に変換することにより
製造できる。

即ち、公知の方法としては、一般にペプチド結合反応に
用いられる活性エステル化法、混合酸無水物化法、アジ
ド法、酸塩化物法、対称無水物法及びカップリング試薬
等を用いる方法が挙げられる。

このカップリング試薬としては、例えばＮ。

Ｎ′−シクロへキシルカルボジイミド、カルボニルイミ
ダゾール、ジフェニルホスホリルアジド等、及びＮ、Ｎ
′−シクロへキシルカルボジイミドと添加剤とを用いる
方法等がある。この場合の添加剤としては、Ｎ−ヒドロ
キシスフシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−１２，３−ジカ
ルボン酸イミド等が挙げられる。

一般式［ＩＶ］で示される化合物は、具体的には高級脂
肪酸の酸ハロゲン化物であり、公知の方法によって合成
しつるとともに、例えばパルチミン酸クロライド、ステ
アリン酸クロライド等の市販品として容易に入手しつる
。

−Ｍ式［ＩＶ］で示される化合物中のＸで表わされるハ
ロゲンは、特に限定しないが、一般に塩素が常用される
。

一般式［ＩＩＴ　］及び［ＩＶ　］で示される化合物を
縮合させることによって一般式［ＩＩ　］で示される化
合物を得るためには、この両者を、常法により、適当な
溶媒中、塩基性条件下で、反応させることによることが
できる。

また、上述のように一般式［ｒｌＴ］及び［ｌＶ］で示
される化合物を縮合させることによって、一般式［ＩＩ
］で示される化合物を得る方法とは別に、一般式［ＩＩ
Ｉ］で示される化合物と炭素数が１４〜２０の飽和また
は不飽和脂肪酸とを、塩基性条件下、縮合剤を用いて縮
合することによって得ることができる。

即ちこの場合、前記の一般式［ＩＴＩ］で示される化合
物の塩基性アミノ酸誘導体の内、Ｒ２部分がそのアミド
型であるアミノカルボニル基、または炭素数が１〜６個
の直鎖または分岐鎖アルキル基からなるモノもしくはジ
アルキルアミノカルボニル基に変換された化合物を得る
ために、　Ｍ式［１１Ｔ′］で示される化合物のＲ２′
であるカルボキシル基部分を酸アミド型に変換した場合
の前述の製造法及び諸条件が同様に適用できる。

以上のようにして、化合物［ＩＩ］を得ることができる
が、この方法とは別に、一般式［ＩＩ］で示される化合
物の内、Ｒ２部分のカルボキシル基が、そのエステル型
であるアルキルオキシカルボニル基、そのアミド型であ
るアミノカルボニル基、または炭素数が１〜６個の直鎖
または分岐鎖アルキル基から成るモノもしくはジアルキ
ルアミノカルボニル基に変換された化合物は、下記の方
法によっても製造しつる。

即ち、一般式［ＩＩＩ′］［式中、Ｒ２′はカルボキシル基を表す。Ｒ４は低級ア
ミノアルキルの末端アミノ基に酸性条件下もしくは還元
的に脱離可能な保護基が付いたものを表す］で示される
化合物と、一般式［ＩＶ　］で示される高級脂肪酸ハロ
ゲン化物とを縮合することによって、一般式［■′］Ｒ２′ Ｈ○ ［式中、ＲＩＣＯは炭素数が１４〜２０の飽和または不
飽和脂肪酸残基、Ｒ２′はカルボキシル基を表す。Ｒ４
は低級アミノアルキル基の末端アミノ基に酸性条件下も
しくは還元的に脱離可能な保護基が付いたものを表す］
で示される化合物を得た後、この一般式［■′］中のＲ
２′のカルボキシル基をアルキルオキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、または低級モノもしくはジアルキルア
ミノカルボニル基に変換し、一般式［ｎ］で示される化
合物（但し、この場合、Ｒ２はアルキルオキジカルボニ
ル、アミノカルボニル、または低級モノもしくはジアル
キルアミノカルボニル基のみを表わす）を得ることがで
きる。

更に、この方法により得た一般式［ｎｌで示される化合
物中のＲ４である低級アルキル基の末端アミノ基に付い
ている保護基を脱離させることによって、一般式［Ｉ］
で示される化合物（但し、この場合、Ｒ２はアルキルオ
キシカルボニル、アミノカルボニル、または低級モノも
しくはジアルキルアミノカルボニル基のみを表わす）を
得ることができる。

即ち、具体的には、一般式［１１１′ｌで示される化合
物中のＲ４の末端アミノ基保護基塩基性アミノ酸のカル
ボキシル基は、未処理、未置換で、そのままフリーの状
態であることを表している。

この一般式［ＩＨ′］で示される化合物と一般式［ＩＶ
　］で示される化合物を、上記と同様にして縮合反応さ
せ、一般式［ＴＩ′］で示される化合物をまず得た後に
、この化合物のカルボキシル基を、上記の一般式［Ｉ］
で表わされる化合物の場合と同様の方法でエステル化も
しくはアミド化することによって、一般式［ＩＴＪの化
合物（但し、この場合、Ｒ２はアルキルオキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、または低級モノもしくはジアル
キルアミノカルボニル基のみを表わす）を製造しつる。

この場合の縮合反応、エステル化、アミド化反応及び精
製工程等の諸条件は、前述の一般式［ＴＩＩ］と［ＩＴ
Ｊで示される化合物の製造における諸条件が同様に適用
できる。

以上のようにして得られた一般式［■］で示される化合
物の末端アミノ基に付いている保護基であるベンジルオ
キシカルボニル基、またはｔ−ブトキシカルボニル基を
常法により還元的もしくは酸性条件下で脱離させること
により、一般式［ｎｌで示される化合物を得ることがで
きる。

保護基を脱離させる反応は、ペプチド合成における公知
の方法により行ない得る。

即ち、例えば、還元的に保護基を脱離させる方法として
は、接触還元法等が用いられる。

接触還元に用いられる触媒としては、例えば白金、酸化
白金等の白金触媒類、パラジウム、パラジウム−炭素等
のパラジウム触媒類、酸化ニッケル、ラネーニッケル等
の触媒類、またはラネーコバルト等のコバルト触媒類が
挙げられ、接触還元時の溶媒としては、通常、水、メタ
ノール、エタノール、プロパツール、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、酢酸、ギ酸等もしくはこれらの混合溶媒
等が挙げられる。

また、酸性条件下での脱保護法において用いられる酸と
しては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、ギ酸、フッ
化水素等が挙げられ、この場合の溶媒としては、例えば
、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、酢酸等が挙げられるが、特にこれらに限
定されるものではない。

以上のようにして得られた一般式［Ｉ］で示される化合
物の酸付加塩としては、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩等
の有機酸付加塩、または塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩
、硝酸塩等の無機酸付加塩等が挙げられるが、特にこれ
らに限定されない。

一般式［Ｉ］で示される化合物の酸付加塩は、必要に応
じ、適宜、その付加塩を常法により除去し、無塩型に戻
して使用しつる。

この化合物は天然物構成要素であるアミノ酸と高級脂肪
酸類とを再結合及び化学修飾して得られた天然系アミノ
酸アシル誘導体であり、安全性が高く、生分解性に優れ
たアミノ酸系カチオン性界面活性剤と言える。

また、一般式［Ｉ］で示される化合物は、アミノ酸と脂
肪酸とが酸アミド結合しており、しかもアミノ酸のカル
ボキシル基部分が還元され、低級アルコール型になって
いるか、またはアミド化されアミド型になっているため
、安全で、かつ安定であるため、製剤化のための原料と
して配合する場合に有利である。

多くの報告（例えば、特開昭５８−１３４１９７号等）
にあるように、アミノ酸高級アルキルエステル塩やその
Ｎ−低級アルキル置換体は、エステル塩の共通の欠点と
してその構造中にエステル結合を有するために加水分解
性が大きく、製品中に安定に配合することが困難な場合
が多いとされる。

また、アミノ酸系誘導体をリポソーム形成材料として利
用する報告（例えば、特開昭６３−２９２１号等）があ
るが、この報告では、Ｎ−高級アシルアミノ酸であるア
ミノ酸系アニオン性界面活性剤を、生体で分解しやすく
、毒性の低い、リポソーム形成能を持つ脂質として使用
している。

さらにアミノ酸脂質誘導体でリポソームを修飾し、癌細
胞へターゲツティングを試みた報告（第７回生物薬剤学
研究会要旨集、ｐ、４９〜（１９８９）等）もあるが、
この報告では市販のアミノ酸系カチオン性界面活性剤で
あるＮａ−ココイル−アルギニンエチルエステル（ＣＥ
Ａ）等を用いており、アミノ酸で膜修飾したリポソーム
の新たな特性についての研究に着手している。

また更に、アミノ基を有するコレステロール誘導体によ
るリポソームの表面修飾に関する報告（例えば、Ｋ、Ｒ
，Ｐａｔｅｌら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏ
　ｈｓｉｃａ　　〜」」ユ郵、　２５６−２６４　（１
９８５）等）があるが、本発明のようなアミノ酸アシル
系カチオン性誘導体に関する報告は見当たらない。

ところでリポソームの構成部分は、−数的に大別して３
種類、即ち、基材となる各種リン脂質、膜強化物質とし
てのコレステロール、及び膜荷電物質として各種カチオ
ン性またはアニオン性界面活性剤により成り立っており
、またリポソームに荷電物質を添加し、表面荷電を付与
することによりリポソーム同士の凝集を防止し、ラメラ
層間の静電的反発力により内殻水相を広げ、水溶性封入
物質のリポソームへの封入保持量等を増加させると同時
に、使用される荷電物質の種類によって、生体内でのリ
ポソームの挙動（例えば組織移行性等）が大きく影響さ
れることが知られている。

一方、本発明のアミノ酸アシル系カチオン性界面活性剤
は、これをリポソーム膜材として利用する場合には、そ
の化学構造上、正荷電物質であるとともに、リポソーム
を塩基性アミノ酸により表面修飾する特徴を有している
。

（発明の効果）以上のような説明から明らかなように、本発明によれば
、新規な天然系アミノ酸誘導体として、（１）安全性が
高く、生分解性に優れ、アミノ酸と高級脂肪酸が酸アミ
ド結合し、しかもアミノ酸のカルボキシル基部分が還元
型もしくはアミド型になっているため、（２）製品（製剤）中に安定に配合できる。

またリポソーム膜材として利用する場合、（３）安全で
新規な膜荷電物質として、また（４）アミノ酸修飾リポソームのための膜物質として、
従来にない特性をリポソームに付与しつる等の利点が期
待できるアミノ酸系カチオン性界面活性剤を提供するこ
とができる。

従って、本発明の化合物は、安全性、生体適合性、生体
膜との種々の親和性を配慮しなければならない医用リポ
ソーム等の分野への利用に適したアミノ酸系誘導体であ
るとともに、生医学用材料、化粧品への応用等、また、
さらに生化学、医学、薬学、工学等など幅広い分野にお
ける利用が期待され、その工業的価値は大きい。

（実施例）次に実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、
これらに限定されるものではない。

参考例、　Ｎ　Ｅ−アミン基保護リシノールの合成Ｎ８
−ベンジルオキシカルボニルリジンメチルエステル（シ
グマ社）　３．３１ｇ　（１０ｍ　ｍｏβ）をエタノー
ル１００ｍＪ２に溶かし、水冷下、エタノール２０　ｍ
ｆｌに懸濁させた。水素化硼素ナトリウム２．６６ｇ　
（７０ｍ’ｍｏβ）を滴下した。滴下終了後、油浴中、
１日、還流した。反応液を濾過し、減圧下、溶媒留去し
、濃縮物をクロロホルムに再溶解し、水洗した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒留去し
、得られた粗生成物をアセトニトリル中で結晶化し、目
的物であるε Ｎ　−ペンジルオキシ力ルポニルリジノール２．０５ｇ
を得た（収率７７％）。

実施例ｌＮ８−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ（Ｚ−バルミトイ
ルリシノールの合成Ｎ８−ペンジルオキシ力ルポニルリジノール１．４９ｇ
　（５，６ｍｍｏｎ）をクロロホルム７０　＋＋＋ｊ２
に溶解し、撹拌下、塩化バルミトイル１．５５ｇ（５，
６ｍｍｏρ）と水酸化ナトリウム水溶液５．６ｎ＋ｊ２
を３回に分けて加え、そのまま室温にて４時間撹拌した
。反応液を飽和食塩水と水で洗浄し、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾固し、固形粗生成物
２．７９ｇ　（収率９８％）を得た。

得られた粗生成物をメタノール−水混合溶媒中で結晶化
し、目的物であるＮ８−ベンジルオキカルボニル−Ｎ（
Ｚ−バルミトイルリシノール１．７５ｇ（収率６２％）
を得た。

実施例２Ｎ８−ベンジルオキシカルボニル、Ｎｏ−バルミトイル
リジン−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成（Ｉ）Ｎ８−ベンジルオキシカルボニルリジン−ｔｅｒｔブチ
ルエステル（塩酸塩）（東京化成社）５９９ｍｇ　（１
，６０ｍ　ｍｏρ）とステアリン酸６００ｍｇ　（２，
１，１ｍ　ｍｏβ）をジクロロメタン２０　ｍｊ２に溶
解させ、水冷撹拌下、トリエチルアミン５４０ｍｊ２　
（３，９ｍｍｏ℃）とＮ、Ｎ−ジクロロへキシルカルボ
ジイミド４９４ｍｇ　（２，４０ｍ　ｍｏｆ２．）を添
加し、そのまま水冷下、２時間撹拌した後、室温にて１
日撹拌した。反応液を濾過後、濾液を水洗した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾固し、得
られた残渣をシリカゲルカラムにかけ、ｎ−ヘキサン酢
酸エチル（５：ｌ）混合溶媒で順次溶出させた。得られ
た溶出分画を薄層クロマトグラフィー（以下、ＴＬＣ略
す）を用いて目的分画を集め、減圧濃縮乾固後、固形物
３９２ｍｇ　　（収率４０％）を得た。この固形物をｎ
−ヘキサン中で結晶化することにより目的物質であるＮ
８−ベンジルオキシオキシカルボニル、Ｎ（Ｚ−バルミ
トイルリジン−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。

実施例３Ｎ８−ベンジルオキシカルボニル、Ｎａ−バルミトイル
リジン−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成（ＩＩ）Ｎ８−ベンジルオキシカルボニルリジン−ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル１．０７４ｇ　（２，８８ｍ　ｍｏｇ　）
をクロロホルム４０ｍ　（２に溶解させ、３ｍρの水に
溶解した炭酸水素ナトリウム７５０ｍｇ１：塩化バルミ
トイル８２１ｍｇ　　（２，９８ｍｍｏｆｆ）を３回に
分けて添加し、室温にて５時間撹拌した。この反応液に
水２０ｍ　ｊ２を加え、有機層を抽出し、水４０ｍｊ２
で水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下、溶媒留去し、得られた粗生成物をｎ−ヘキサン
中で結晶化し、目的物であるＮ８−ベンジルオキシカル
ボニル、Ｎｏ−バルミトイルリジン−ｔｅｒｔ−ブチル
エステル１．３７６　ｇ　（収率８３％）を得た。

実施例４Ｎａ−バルミトイルリシノールの合成２０三角フラスコ（テトロン撹拌子入り）にアルゴンガ
スを充填させ、１０％パラジウム活性炭（小島化学薬品
）　１８０ｍｇをゆつ（り入れ、再びアルゴンガスを置
換しながらエタノール１００ｍｊ２を注入し、撹拌下、
懸濁させた。この懸濁液にＮ８ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｎ（１−バルミトイルリシノール１．７４４ｇ　（
３，４６ｍ　ｍｏｊ２）を添加し、フラスコを接触還元
装置（スキータ・パール法改良型；石井商会製）に接続
し、室温にて５時間撹拌した。反応液にメタノールを加
え、濾過し、その濾液を減圧濃縮乾固し、粗生成物１．
２４９ｇ　（収率９８％）を得た。この粗生成物をエタ
ノール中で結晶化し、目的物であるＮａ−バルミトイル
−リシノール１．１８５ｇ　（収率９２％）を得た。

実施例５Ｎｏ−バルミトイル−リジン−ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ルの合成実施例４と同様にして、２０三角フラスコ（テトロン撹
拌子入り）にアルゴンガスな充填させ、１０％パラジウ
ム活性炭（小島化学薬品）　１２０　ｍｇをゆっくり入
れ、再びアルゴンガスを置換をしながらエタノール１０
０ｍｊ２を注入し、撹拌下、懸濁させた。この懸濁液に
Ｎ８−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ（Ｚ−バルミトイ
ル−リジン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．１８５ｇ　
（２，０６ｍ　ｍｏｆ２．）を添加し、フラスコを接触
還元装置に接続し、室温にて５．５時間撹拌した。反応
液を濾過し、その濾液を減圧濃縮乾固し、粗生成物９０
３ｍｇ　（収率９９％）を得た。この粗生成物をアセト
ニトリル−〇−ヘキサン中で結晶化し、目的物であるＮ
ＣＥ−バルミトイル−リジン−ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル１８１ｍｇを得た。

以下に分析結果を示す。

＋　　　ＩＩ（ＣＨ２）、４Ｃ：Ｈ１ｌＣＨ２０Ｈ（ＣＨ２）　１８ＣＨ３ＣＨ２０Ｈ（ＣＨ２）１４ＣＨ３ＣＨ２０Ｈ（ＧＨｚ）　Ｉ　４Ｃ＋（３Ｃｏｏｔ−Ｂｕ（ＣＨ２）
　＋６ｃ：Ｈ３Ｃ００ｔ−Ｂｕ（ＣＨ２）、４Ｃ８８Ｃ
０ＮＨ２（ＣＨ２）１４ｃ８３　　　Ｃ０ＮＥｔ　２化合物の物
理化学的データｍｐ：　　　　（℃）ＩＲ：　　　　（ｃｍ−’） ’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ｐｐｍ　）（ＣＨ２）４ＮＨ２（ＣＨ２）、Ｎｌ２（ＣＨ２）３ＮＨ２（ＣＨ２）４ＮＨ２（ＣＨ２）４ＮＨ２（ＣＨ２）４ＮＨ２（ＣＨ２）、Ｎｌ２Ｎｏ、　　１ｍｐ　　　：　　１］７　〜１２０ＩＲ：　　３３００，１６４５，１５５０．１４７ＯＮ
ＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：　０．９７（３Ｈ，ｔ）、１．１
７〜１．８０（８Ｈ，ｍ）　　、１．３０（２４Ｈ，ｓ
）　　、２．２０（２Ｈ，ｔ）　　。

２．６４（２Ｈ，ｔ）　　、３．４７（２Ｈ，ｄｄ）　
　、３．７４（ＩＨ，ｂｒ）Ｎｏ、　２ｍｐ　　　：　　１２０　〜１２３ＩＲ：　　３３００，１６４５，１５５０．１４７ＯＮ
ＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：　０．９０（３）（、ｔ）、１．
２０〜１．７０（８Ｈ，ｍ）　　、　１．２８　（２８
Ｈ，ｓ）　　、　２．２０　（２Ｈ，ｔ）　　。

２．７２（２Ｈ，ｔ）　　、３．４８（２Ｈ，ｄｄ）　
　、３．８５（ＩＨ，ｂｒ）Ｎｏ、　３ｍｐ　　：　１０７〜１１０ＩＲ：　３３２０，１６４０，１５６０．１４７ＯＮＭ
Ｒ（ＣＤ３０Ｄ）　：　０．８８（３Ｈ，ｔ）　　、１
．２７（２４Ｈ，ｓ）。

１．４０〜１．７７（６Ｈ，ｍ）　　、２．２０（２Ｈ
，ｔ）　　、２．９３（２Ｈ，ｔ）　　、３．５０（２
Ｈ，ｄｄ）　　、３．８６（ＬＨ，ｂｒ）Ｎｏ、　４ｍｐ：４３〜４６ＩＲ：　３３３０．１７３０．１６４５，１５３０．１
４７ＯＮＭＲ（ＣＤＣＬｉ）：　０．８７（３Ｈ，ｔ）
、１．０９〜１．８８（８Ｈ，ｍ）　　、１．２６（２
４Ｈ，ｓ）　　、１．４６（９Ｈ，ｓ）２．１９（２Ｈ
，ｔ）、２．７０（３Ｈ，ｂｒ）。

４．４６（ＬＨ，ｂｒ）　　、６．１１．（ＬＨ，ｂｒ
）Ｎｏ、　５ｍｐ：４９〜５２ＩＲ：　　３３３０，１７３０，１６４５，１５３０．
１４７ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　０．８５（３Ｈ，ｔ
）、１．０８〜１．９０（８Ｈ，ｍ）　　、１．２３（
２８Ｈ，ｓ）　　、１．４４（９Ｈ，ｓ）２．１８（２
Ｈ，ｔ）　　、２．６６（２Ｈ，ｔ）　　。

４．４８（ＩＨ，ｂｒ）、５．９８（ＩＨ，ｂｒ）Ｎｏ
、　６ｍｐ　　　：　　１３３　〜１３５ＩＲ：３３９０，３２９５，３３２０，１６７５，１６
２０，１５５ＯＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：　０．８７（３
Ｈ，ｔ）、１．１８〜１．８９（８Ｈ，ｍ）　　、　１
．２６　（２４Ｈ，ｓ）　　、　２．２２　（２Ｈ，ｔ
）２．６３（２Ｈ，ｔ）　　、４．６０（ＬＨ，ｄｄ）
４７ＯＮｏ、　７ｍｐ：３８〜４０ＩＲ：　　３２９５，１６３５，１５４０．１４７ＯＮ
ＭＲ（ＣＤ（１，Ｌ３）　：　０．８５（３Ｈ，ｔ）　
　、１．００〜１．７９（８Ｈ，ｍ）　　、１．０９（
３Ｈ，ｔ）　　、１．２０（３Ｈ，ｔ）　　、１．２２
（２４Ｈ，ｓ）、２．１８（２Ｈ，ｔ）、２．４９（２
Ｈ，ｂｒ）。

２．７０（２Ｈ，ｔ）　　、３．１３〜３．５８（４Ｈ
，ｍ）　　。

４．８６（ＩＨ，ｂｒ）、６．５０（ＬＨ，ｂｒ）Ｎ。

（ＣＨ２）１４ＣＨ３（ＣＨ２）　ｌ　５ＣＨａ（ＣＨ２）　１４ｃＨ３（ＣＨ□）１４ＣＨ３（ＣＨ２）　１４ＣＨ３（ＣＨ２１１６ｃＨ３（ＣＨ２）　、　４ＣＩ（。

（ＣＨ２）　ｌ−ＣＨ５ＣＨ，０ＨＣＨ２０）ＩＨ２０ＨＨ２０ＨＣＯＯｔ−ＢｕＣＯＯｔ−Ｂｕ０ＮＨ２０ＮＥｔ２（ＣＨ２）　４ＮＨ−ＣＢＺ（ＣＨ２）４ＮＨ−（：ＢＺ（ＣＨ２）４ＮＨ−ＢＯＣ（Ｃ：Ｈ，）、ＮＨ−ＣＢＺ（ＣＨ２）４ＮＨ−ＣＢＺ（ＣＨ２）　４ＮＨ−ＣＢＺ（ＣＨ２）　４ＮＨ−ＣＢＺ（ＣＨ２）、ＮＨ−ＣＢＺ化合物の物理化学的データｍｐ：　　　　（’Ｃ）ＩＲ：　　　　（ｃｍ−’） ’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ｐｐｍ、　ＣＤＣＬａ　）Ｎｏ、
　８ｍｐ　　　：　　１０２．５　〜１０３．５ＩＲ：　　
３４１５，３３２５，１６８５，１６１５，１５６０，
１５５０，１４７０゜２７ＯＭＲ＋　０．８６（３Ｈ，ｔ）　　、１．０８〜１．７０（
８８，ｍ）　　、１．２２（２４Ｈ，ｓ）　　、　２．
１７　（２Ｈ，ｔ）　　、　２．９０　（ＬＨ，ｂｒ）
３．１．９（２Ｈ，ｂｒ）　　、３．５８（２Ｈ，ｂｒ
）　　。

３．８７（ＩＨ，ｂｒ）、４．８２（ＬＨ，ｂｒ）。

５．０８（２Ｈ，ｓ）、５．８２（ＬＨ，ｂｒ）、７．
３４（５ｔ（，５）Ｎｏ、　９ｍｐＩＲＭＲ：　１０６〜１０７：　　３４１０，３３３０，１６８５，１６１５，１５
６０，１４７０．１２８０＋　０．８７（３Ｈ，ｔ）　
　、１．０８〜１．６９（８Ｈ，ｍ）　　、１．２３（
２４Ｈ，ｓ）、２．１７（２Ｈ，ｔ）、２．７７（ＬＨ
，ｂｒ）。

３．１８　（２Ｈ，ｂｒ）　　、　３．５８　（２Ｈ，
ｂｒ）　　、　３．８７（ＩＨ，ｂｒ）　　、４．８１
．（ＬＨ，ｂｒ）　　、５．０８（：２８．ｓ）　　。

５．８２（１）！、ｂｒ）　　、７．３４（５Ｈ，５）
Ｎｏ、　１　０：９６．５〜９７．５３４１０．３３６０．１６ｇ５，１６１５，１５６０，
１５４０．１４７０ＭＲ＋　０．８６（３Ｈ，ｔ）　　、１．０２〜１．７０（
８Ｈ，ｍ）　　、１．２３（２４Ｈ，ｓ）　　、１．４
２（９Ｈ，ｓ）　　、２．１８（２Ｈ，ｔ）　　。

２．９２〜３．２８（３Ｈ，ｍ）　　、３．６０（２ｔ
（、ｂｒ）　　、３．８９（１８，ｂｒ）　　、４．５
８（ＬＨ，ｂｒ）　　、５．８５（ＩＨ，ｂｒ）Ｎｏ、
　　１．　１８７〜８８ＭＲ３３６０，１，６９０，１６４０，１５６０，１５４０
，１４７０，１，２７５：　０．８５（３Ｈ，ｔ）　　
、１．２３（２４Ｈ，ｓ）　　、１．４０〜１．８０（
６Ｈ，ｍ）　　、２．８２（ＩＨ，ｂｒ）　　、３．２
０（２Ｈ，ｂｒ）　　。

３．５９（２Ｈ，ｂｒ）、３．９１（ＬＨ，ｂｒ）、４
．９７（ＬＨ，ｂｒｌ　　、　５．０７　（２Ｈ，ｓ）
　　、　５．９０　（ＬＨ，ｂｒ）　　。

７．３２（５Ｈ，５）Ｎｏ、　１　２ＭＲ二　６８〜６９二　３３４０．１７３５．１６８５．１６５０．１５４
０．１２６５：　０．８８（３Ｈ，ｔ）　　、１．１１
〜１．９２（８Ｈ，ｍ）　　、１．２５（２４Ｈ，ｓｌ
　　、１．４５（９Ｈ，ｓ）　　；２．２０（２Ｈ，ｔ
）　　。

３．１８（２Ｈ，ｄｄ）　　、４．４８（ＬＨ，ｂｒ）
　　、４．８１（ＬＨ，ｂｒ）　　、５．０８（２Ｈ，
ｓ）　　、６．０１（ＩＨ，ｂｒ）　　。

７、３５　（５Ｈ，５）Ｎｏ、　１　３ＭＲニア０．５〜７１．５：　３３４０．１７３５，１６８５，１６５０，１５４
０．１２６５＋　０．８６（３Ｈ，ｔ）　　、１．１（
１〜１．８８（８Ｈ，ｍ）　　、１．２４（２８Ｈ，ｓ
）　　、１．４４（９ｔ（、ｓｌ　　、２．１７（２８
，ｔ）３、１６　（２Ｈ，ｄｄ）　　、　４．４６　（
ＩＨ，ｂｒ）　　、　４．７９（ＩＨ，ｂｒ）　　、５
．０７（２Ｈ，ｓ）　　、５．９８（］、ｔ（、ｂｒ）
　　。

７、３４　（５Ｈ，ｓ）Ｎｏ、　　１　４＝　１６７〜１７０：　　３３９０，３３００，３２００，１６９５，１６
７５，１，６２０，１５４ＯＭＲ１４７０，１２７５＋　０．８８（３Ｈ，ｔ）　　、１．０１〜１．９８（
８Ｈ，ｍ）　　、１．２５（２４Ｈ，ｓ）　　、　２．
２１　（２Ｈ，ｔ）　　、　３．２１　（２Ｈ，ｂｒ）
４．４２（ＬＨ，ｂｒ）　　、４．８６（ＬＨ，ｂｒ）
　　、５．０９（２Ｈ，ｓ）　　、５゜３０（ＬＨ，ｂ
ｒ）、６．１７（２Ｈ，ｂｒ）。

７．３４（５Ｈ５）Ｎｏ、　　１　５ｍｐ：シロップＩＲ：　３３０５．１７２５．１６３０．１５３５．１
４５５．１２６ＯＮＭＲ：　０．８５（３）１．ｔ）　
、１．００〜１．９６（８Ｈ，ｍ）　、１．０７（３Ｈ
，ｔ）　、１．１４（３Ｈ，ｔ）　、１．２１（２４Ｈ
，ｓｒ）　。

２．１５（２Ｈ，ｔ）　、３．０７〜３．５７（６Ｈ，
ｍ）　。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中、Ｒ１ＣＯは炭素数が１４〜２０の飽和または不
飽和脂肪酸残基、Ｒ２はヒドロキシメチル、アルキルオ
キシカルボニル、アミノカルボニル、または低級モノも
しくはジアルキルアミノカルボニル基を表す。Ｒ３は低
級アミノアルキル基を表す］で示される塩基性アミノ酸
アシル誘導体及びその酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］［式中、Ｒ１ＣＯは炭素数が１４〜２０の飽和または不
飽和脂肪酸残基、Ｒ２はヒドロキシメチル、アルキルオ
キシカルボニル、アミノカルボニル、または低級モノも
しくはジアルキルアミノカルボニル基を表す。Ｒ４は低
級アミノアルキル基の末端アミノ基に酸性条件下もしく
は還元的に脱離可能な保護基が付いたものを表す］で示
される塩基性アミノ酸アシル誘導体。３、請求項１において、Ｒ２がヒドロキシメチル基、Ｒ
３が４−アミノブチル、または３−アミノプロピル基で
ある塩基性アミノ酸アシル誘導体及びその酸付加塩。４、請求項１において、Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニル
基、Ｒ３が４−アミノブチル、または３−アミノプロピ
ル基である塩基性アミノ酸アシル誘導体及びその酸付加
塩。５、請求項１において、Ｒ２がアミノカルボニル基、ま
たは炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖からなるモノも
しくはジアルキルカルボニル基、Ｒ３が４−アミノブチ
ル、または３−アミノプロピル基である塩基性アミノ酸
アシル誘導体及びその酸付加塩。６、請求項２において、Ｒ２がヒドロキシメチル基、Ｒ
４が４−アミノブチル、または３−アミノプロピル基の
末端アミノ基に酸性条件下もしくは還元的に脱離可能な
保護基が付いたものである塩基性アミノ酸アシル誘導体
。７、請求項２において、Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニル
基、Ｒ４が４−アミノブチル、または３−アミノプロピ
ル基の末端アミノ基に酸性条件下もしくは還元的に脱離
可能な保護基が付いたものである塩基性アミノ酸アシル
誘導体。８、請求項２において、Ｒ２がアミノカルボニル基、ま
たは炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖アルキルからな
るモノもしくはジアルキルカルボニル基、Ｒ４が４−ア
ミノブチル、または３−アミノプロピル基の末端アミノ
基に還元的もしくは酸性条件下で脱離可能な保護基が付
いたものである塩基性アミノ酸アシル誘導体。９、請求項２及び６乃至８のいずれかにおいて、Ｒ４で
ある低級アミノアルキル基の末端アミノ基の保護基がベ
ンジルオキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニ
ル基である塩基性アミノ酸アシル誘導体。１０、一般式［III］： ▲数式、化学式、表等があります▼［III］［式中、Ｒ２はヒドロキシメチル、アルキルオキシカル
ボニル、アミノカルボニル、または低級モノもしくはジ
アルキルアミノカルボニル基を表す。Ｒ４は低級アミノ
アルキル基の末端アミノ基に酸性条件下もしくは還元的
に脱離可能な保護基がついたものを表す］で示される化
合物と、一般式［IV］： ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］［式中、Ｘはハロゲンを表し、Ｒ１ＣＯは炭素数が１４
〜２０の飽和または不飽和脂肪酸残基を表す］で示され
る高級脂肪酸ハロゲン化物とを縮合することによって、一般式［II］： ▲数式、化学式、表等があります▼［II］［式中、Ｒ１ＣＯは炭素数が１４〜２０の飽和または不
飽和脂肪酸残基、Ｒ２はヒドロキシメチル、アルキルオ
キシカルボニル、アミノカルボニル、または低級モノも
しくはジアルキルアミノカルボニル基を表す。Ｒ４は低
級アミノアルキル基の末端アミノ基に酸性条件下もしく
は還元的に脱離可能な保護基が付いたものを表す］で示
される化合物を製造することを特徴とする請求項２の化
合物の製造方法。１１、請求項１０の方法で製造した一般式［II］で示さ
れる化合物中のＲ４である低級アルキル基の末端アミノ
基についている保護基を脱離させることを特徴とする、
下記一般式［ I ］：▲数式、化学式、表等があります
▼［ I ］［式中、Ｒ１ＣＯは炭素数が１４〜２０の飽和または不
飽和脂肪酸残基、Ｒ２はヒドロキシメチル、アルキルオ
キシカルボニル、アミノカルボニル、または低級モノも
しくはジアルキルアミノカルボニル基を表す。Ｒ３は低
級アミノアルキル基を表す］で示される化合物を製造す
ることを特徴とする請求項１の化合物の製造方法。１２、一般式［III］で示される化合物と、炭素数が１
４〜２０の飽和または不飽和脂肪酸とを塩基性条件下、
縮合剤を用いて、縮合することによって、一般式［II］
で示される化合物を製造することを特徴とする請求項２
の化合物の製造方法。１３、請求項１２の方法で製造した一般式［II］で示さ
れる化合物中のＲ４である低級アルキル基の末端アミノ
基に付いている保護基を脱離させることを特徴とする、
一般式［ I ］で示される請求項１の化合物の製造方法
。１４、一般式［III′］ ▲数式、化学式、表等があります▼［III′］［式中、Ｒ２′はカルボキシル基、Ｒ４は低級アミノア
ルキル基の末端アミノ基に酸性条件下もしくは還元的に
脱離可能な保護基が付いたものを表わす］で示される化
合物と、一般式［IV］： ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］［式中、Ｘはハロゲンを表わし、Ｒ１ＣＯは炭素数が１
４〜２０の飽和または不飽和脂肪酸残基を表わす］で示
される高級脂肪酸ハロゲン化物とを縮合することによっ
て、一般式［II′］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II′］［式中、Ｒ１ＣＯは炭素数が１４〜２０の飽和または不
飽和脂肪酸残基、Ｒ４は低級アミノアルキルの末端アミ
ノ基に酸性条件下もしくは還元的に脱離可能な保護基が
付いたものを表わす］で示されるアミノ酸誘導体を得た
後、この一般式［II′］中のＲ２′のカルボキシル基を
アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、または
低級モノもしくはジアルキルアミノカルボニル基に変換
して、一般式［II］で示される化合物（但し、この場合
、Ｒ２はアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル
、または低級モノもしくはジアルキルアミノカルボニル
基のみを表わす）を製造することを特徴とする請求項２
の化合物の製造方法。１５、請求項１４の方法で製造した一般式［II］で示さ
れる化合物中のＲ４である低級アルキル基の末端アミノ
基に付いている保護基を脱離させることを特徴とする一
般式［ I ］の化合物（但し、この場合、Ｒ２はアルキ
ルオキシカルボニル、アミノカルボニル、または低級モ
ノもしくはジアルキルアミノカルボニル基のみを表わす
）で示される請求項１の化合物の製造方法。１６、請求項１０または１２において、一般式［IV］中
、Ｘのハロゲンが塩素もしくは臭素であることを特徴と
する製造方法。