JPH04253975A - Ｈｉｖ逆転写酵素阻害物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）によってコードされている逆転写酵素を阻害
する化合物、または医薬として許容されるその塩に係る
。これらの化合物またはその塩は、ＨＩＶ感染の予防、
ＨＩＶ感染の治療、ＨＩＶ感染後に発病する後天性免疫
不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療において極めて重要であ
る。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物に
係り、更に、本発明化合物並びにその他のＡＩＤＳ治療
用及びＨＩＶウイルス感染症治療用薬剤の使用方法に係
る。

【０００２】

【発明の背景】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と命名
されたレトロウイルスは、進行性の免疫系破壊（後天性
免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）並びに中枢神経系及び末梢
神経系の変性などを含む複合疾患の病因物質である。こ
のウイルスは、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶ
として既に知られている。レトロウイルスの共通的特徴
は、その複製の際に、ウイルスにコードされている逆転
写酵素によってＲＮＡゲノムを逆転写してＨＩＶ配列の
ＤＮＡコピーを合成するプロセスをウイルス複製の所要
段階の１つとして含むことである。逆転写酵素阻害物質
であり従ってＡＩＤＳ及び同種の疾患の有効な薬剤とな
る化合物もいくつか知られており、例えばアジドチミジ
ン即ちＡＺＴがある。

【０００３】ＨＩＶのヌクレオチド配列の決定によって
、読取枠の１つにｐｏｌ遺伝子が存在することが判明し
た〔Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．他．，　　Ｎａｔｕｒｅ，　　
３１３，２７７（１９８５）〕。相同アミノ酸配列は、
ｐｏｌ配列が逆転写酵素、エンドヌクレアーゼ及びＨＩ
Ｖプロテアーゼをコードしていることを示している〔Ｔ
ｏｈ，Ｈ．他，　　ＥＭＢＯ　　Ｊ．，　　４，　　１
２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．他，　　Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ，　　２３１，　　１５６７（１９８６）
：Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．他，　　Ｎａｔｕｒｅ　　３２
９，３５１（１９８７）］。

【０００４】出願人は、本発明の化合物がＨＩＶ逆転写
酵素の阻害物質であることを証明した。この化合物は、
ＡＭＶ、ＭＭＬＶまたはＳＩＶの逆転写酵素をほとんど
または全く阻害しないので、その阻害は極めて特異的で
ある。本発明の化合物はまた、生体活性化処理が不要で
ある。。

【０００５】

【発明の概要】本発明は、特許請求の範囲及び本文中に
定義した式Ｉの化合物を提供する。これらの化合物は、
ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感
染の治療、ＡＩＤＳ及び／またはＡＲＣの治療において
、化合物の形態で、または（任意に）医薬として許容さ
れる塩の形態で有効であり、または、任意に他の抗ウイ
ルス薬、抗感染薬、免疫調節薬、抗生物質またはワクチ
ンなどと組み合わせた医薬組成物の成分として有効であ
る。本発明はまた、ＡＩＤＳの治療方法、ＨＩＶ感染の
予防方法、ＨＩＶ感染の治療方法を提供する。

【０００６】

【詳細な開示と実施例】本発明は、ＨＩＶ逆転写酵素の
阻害、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療、ＨＩＶ感染後に
発病した後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療にお
いて、式Ｉの化合物、その組み合わせ、または医薬とし
て許容されるその塩を使用することを提案する。式Ｉの
化合物を以下のごとく定義する：

【０００７】

【化４】 〔式中、Ａは：

【０００８】

【化５】 ＢはＣ１〜６のアルコキシ；ＸはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣ
Ｈ２；ＺはＯまたはＳ；ｎは１〜４；Ｒ１は、（ｉ）１
つまたは２つのＣ１〜３のアルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４
のアルキルアミノ、Ｃ１〜４のジアルキルアミノまたは
Ｃ１〜３のアルキルチオで置換されるかまたは未置換の
Ｃ１〜８のアルキル；（ｉｉ）Ｃ１〜３のアルキルチオ
；（ｉｉｉ）Ｃ１〜３のアルコキシ；または（ｉｖ）ハ
ロ；Ｒ２は、（ｉ）Ｈ；（ｉｉ）１つまたは２つのメト
キシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメチルチオ
で置換されるかまたは未置換のＣ１〜２のアルキル；Ｒ
３はＨまたはＣ１〜８のアルキル；Ｐｈは式

【０００９
】

【化６】 （式中、ｍは０〜２）で示される構造のフタロイル；但
し、ＡがＮＨ−ＣＨ２−Ｐｈのとき、Ｒ１及びＲ２はい
ずれもＣ１〜２のアルキルでない〕で示される化合物。

【００１０】本発明の１つの具体例は、式ＩのＲ１がＣ
３〜４のアルキル；Ｒ２がＨまたはＣＨ３を示す化合物
である。

【００１１】本発明の化合物の好ましい非限定例は、３
｛〔（Ｎ−フタルイミド）メチル〕アミノ｝−５−ブチ
ル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３｛〔２−
（Ｎ−フタルイミド）エチル〕−５−エチル−６−メチ
ル−２（１Ｈ）−ピリジノン、２メトキシ−３−｛〔２
−（Ｎ−フタルイミド）エチル〕｝−５−エチル−６−
メチルピリジン、３｛〔（Ｎ−フタルイミド）メチル〕
アミノ｝−５−プロピル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピ
リジノン、または、３｛〔（Ｎ−〔３，６−ジクロロ〕
フタルイミド）メチル〕アミノ｝−５−エチル−６−メ
チル−２（１Ｈ）−ピリジノンである。

【００１２】最も好ましい化合物は、３｛〔２−（Ｎ−
フタルイミド）エチル〕−５−エチル−６−メチル−２
１（１Ｈ）−ピリジノン、または、２メトキシ−３−｛
〔２−（Ｎ−フタルイミド）エチル〕｝−５−エチル−
６−メチルピリジンである。

【００１３】本発明の化合物は、非対称中心を有しても
よく、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個別のジアステ
レオ異性体として生成してもよい。すべての形態の異性
体が本発明に包含される。

【００１４】いずれかの成分または式Ｉ中の定義におい
て可変基（例えば、アリール、複素環、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３など）が２回以上出現するとき、これらの可変基は、
毎回独立した意義を有する。また、置換基及び／または
可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合
物を与えるときにだけ可能である。

【００１５】特に注釈がなければ、本文中で使用される
「アルキル」は、定義された炭素数を有する分枝状及び
直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を示し、「アルコキシ」
は、酸素ブリッジを介して結合した定義された炭素数の
アルキル基を示す。本文中で使用される「ハロゲン」ま
たは「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード
を意味する。

【００１６】本文中で使用される「アリール」なる用語
は、特に注釈がなければ、各環が７員以下で少なくとも
１つの環が芳香族である安定な単環、２環または３環の
炭素環を意味する。かかるアリール成分（ｅｌｍｅｎｔ
）の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル
、ビフェニル、フェナンチリル、アンチリルまたはアセ
ナフチルである。

【００１７】本文中で使用される「複素環」または「複
素環式」なる用語は、特に注釈がなければ、安定な５〜
７員の単環、または安定な８〜１１員の２環、または安
定な１１〜１５員の３環の飽和または不飽和の複素環を
意味する。これらの環は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳか
ら成るグループから選択された１〜４個のヘテロ原子と
から構成され、窒素及びイオウのヘテロ原子が任意に酸
化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が任意に第四級化
されていてもよく、また、前記に定義した複素環のいず
れかがベンゼン環に融合した２環基でもよい。複素環は
、任意のヘテロ原子または炭素原子を結合手としてもよ
く、その結果として、安定な構造を与える。かかる複素
環成分の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキ
ソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソ
ピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピ
ロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル
、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イ
ミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル
、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イ
ソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チ
アゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリ
ジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル
、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイ
ル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサ
ゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、ベンゾフラニル
、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、
チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チ
アモルホリニルスルホン及びオキサジアゾリルである。 複素環はフタルイミドを含まない。

【００１８】式Ｉの化合物において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ
３が示す置換基の非限定例を以下の表に示す。

【００１９】

【表１】 多くの中間化合物及びいくつかのフタルイミド化合物を
製造するための米国特許第３，７２１，６７６号に記載
の手順及び手法が、本発明のアミノピリドン３の合成過
程に利用し得る。該特許の記載内容は本明細書に含まれ
るものとする。好ましい合成方法を以下に概説する。

【００２０】化合物３の合成の第１段階では、酢酸ピペ
リジニウムのごとき塩基の存在下に、式

【００２１】

【化７】 で示される縮合及び環化を同時に行わせることによって
３−ニトロピリドンを形成する。Ｂｒｏｗｎｓｔｅｉｎ
，　　Ｓ．　　Ｋ．，　　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．　　
２３，１１３（１９５８）の方法でニトロアセトアミド
を調製する。または、この第１段階で、３−未置換ピリ
ドンの直接ニトロ化によって３−ニトロピリドン化合物
を合成してもよい。

【００２２】第２段階では、式

【００２３】

【化８】 で示される第１段階の３−ニトロピリドン化合物１を、
（イオウ原子が存在しないときは）好ましくはエタノー
ルのごとき溶媒中で、Ｈ２ガスとＰｄ／Ｃ触媒との存在
下に、接触還元させて式

【００２４】

【化９】 の化合物２にする。例えばＯｋａｆｏｒ，Ｃ．Ｏ．他，
　　Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｈｅｍ．　　
　　２０，　　１９９（１９８３）参照。または、この
第２段階で、（イオウ原子が存在するときは）、ＮａＳ
Ｈ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、Ｆｅ＋ＣａＣｌ２、Ｈ２Ｓまたは
Ｓｎ＋ＨＣｌなどの化学的手段によって還元させてもよ
い。塩化カルシウムの存在下に鉄で還元する方法が、Ｏ
ｋａｆｏｒ，　　Ｃ．Ｏ．他，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
　　４７，　　５９２（１９８２）に記載されている。

【００２５】最終工程の第３段階では、アルキルハライ
ドでアルキル化、またはアルデヒドで還元性アルキル化
する結合反応によって、式

【００２６】

【化１０】 の本発明の化合物３を得る。

【００２７】ピリドン環と３位で結合すべき複素環また
は芳香族部分（ｅｎｔｉｔｙ）との間にアルキレンブリ
ッジを有するカーバ誘導体９は、以下のいくつかの方法
で製造できるが、最初に説明するものが好ましい。

【００２８】第１段階では、酢酸ピペリジニウムまたは
酢酸ピロリジンのごとき塩基の存在下で式

【００２９】

【化１１】 で示される縮合及び環化を同時に行なって３−シアノ−
２（１Ｈ）ピリジノンを得る。得られた式

【００３０】

【化１２】 の化合物４、即ち３−シアノ−２（１Ｈ）ピリドンを、
五塩化リン、場合によっはＰＯＣｌ３の共存下に加熱し
て、対応する、式

【００３１】

【化１３】 のクロロピリジン５を形成する。この転換は、ピリドン
からクロロピリジンを得るための慣用の手順である。化
合物５の対応する臭素誘導体はＰＢｒ３を用いて得られ
る。次いで、アルコキシ保護基に結合させるために生成
物５を求核置換させ、式

【００３２】

【化１４】 の化合物６を得る。

【００３３】ニトリルをアルデヒドに還元するための慣
用の手順を使用し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド
の存在下に化合物６を還元して、式

【００３４】

【化１５】 の化合物７を得る。生成物７を合成する際に、還元剤と
してリチウムトリアルコキシアルミニウムヒドリドを使
用してもよい。

【００３５】塩基の存在下に極低温（好ましくは−１０
０℃以下）で、化合物７をアルキル置換アリールまたは
アルキル置換複素環と縮合させ、式

【００３６】

【化１６】 の化合物８を得る。（ｎが２以上のときは、ウィッチヒ
法が好ましい）。アルコールを脱水し、脱アルキル化し
、次いで水素化して、Ｘ＝ＣＨ２を示す式

【００３７】

【化１７】 の本発明化合物９を得る。

【００３８】脱アルキル化は典型的には、加熱下にピリ
ジン塩酸塩によって行なう。必ずしも同じ反応中に脱水
を行なわせる必要はなく、慣用の手段で別に行なっても
よい。生成物９を得るための水素化用標準触媒はパラジ
ウムであるが、別の貴金属で代替してもよい。または、
水素化をジイミドまたはラネーニッケルによって行なっ
てもよい。脱水を伴わずに脱アルキル化するためには、
低温のＢＣｌ３またはＢＢｒ３が有用である。

【００３９】最後に説明した３段階法の第２の変形では
、アルデヒド誘導体（前記生成物７）をアルキレントリ
フェニルホスホランによって置換されたアリールまたは
複素環と反応させるウィッチヒ反応を用いる。その結果
、縮合によって、不飽和アルキレンブリッジが得られる
ので、これを水素化して前記の生成物９を得る。ウィッ
チヒ法の利点は、ｎが２以上、即ち長いアルキレンブリ
ッジを有する化合物９の合成に好ましいことである。 ウィッチヒ法はまた、複素環に不安定置換基、特にハロ
ゲンを有する式Ｉの化合物にも好ましい。

【００４０】カーバ誘導体のより長工程の第３の製造方
法も存在する。要約すると、ニトリル４を酸で加水分解
して対応するカルボン酸を得る。次に３段階でアルコー
ルに変換し、次いでアルデヒド７に酸化する。次に、前
記のごとく得られたアルデヒドにアリール／複素環を縮
合する。

【００４１】前記生成物６から転位結合鎖をもつアミノ
誘導体１２を調製する。例えば、Ｐｄ／Ｃの存在化に水
素化し、式

【００４２】

【化１８】 の化合物１０を得る。

【００４３】生成物６の別の水素化方法では、ＬｉＡｌ
Ｈ４で還元する。次いで、適宜活性化されたハロゲン化
アリールまたは適宜活性化されたハロゲン化複素環で求
核置換することによって式

【００４４】

【化１９】 の第二アミン１１を生成し、これを例えばピリジン−Ｈ
Ｃｌまたは熱によって脱アルキル化して、式

【００４５
】

【化２０】 の本発明の化合物１２を得る。これに関しては実施例１
０で詳細に説明する。

【００４６】または、アミノ置換アリールまたはアミノ
−置換複素環を用いた還元性アミノ化手順によって、前
記生成物７から、転位結合鎖をもつアミノ誘導体１２を
製造する。出発酸触媒縮合生成物を、例えばＮａＢＨ４
またはＮａＣＮＢＨ３で還元して、式

【００４７】

【化２１】 の化合物１３を得る。

【００４８】脱アルキル化によって式

【００４９】

【化２２】 のＸがＮＨである本発明のアミノ化合物１２が得られる
。

【００５０】典型的には、この最終段階を熱の存在下に
ピリジン−ＨＣｌによって行なう。代表例として実施例
１２を参照されたい。

【００５１】２−チオ誘導体１５の典型的な製造方法で
は、前記生成物５をｔ−ブチルメルカプタンのごとき適
当な試薬でチオール化して、式

【００５２】

【化２３】 の化合物１４を製造する。

【００５３】この化合物は２位のイオウに保護基を有す
る。分子の残りの部分を形成させ、最終段階で、加熱下
にピリジンヒドロクロリド中で脱アルキル化すると、式

【００５４】

【化２４】 の化合物１５が得られる。

【００５５】実施例１１はこの合成を示す。実施例１３
に詳細に示すように、２−チオ誘導体を製造するために
、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬で直接チオール化してもよい。

【００５６】この方法は、実施例９で示したように、ピ
リドン環（１８）の３位のエーテル結合を利用する。前
記生成物１を３段階で式

【００５７】

【化２５】 の中間化合物１６に変換し、これを水素化ナトリウムの
ような塩基の存在下にハロゲン化アリールまたはハロゲ
ン化複素環と縮合して、式

【００５８】

【化２６】 の化合物１７を製造し、これをピリジンヒドロクロリド
で脱アルキル化して式

【００５９】

【化２７】 の化合物１８を得る。

【００６０】慣用の方法を変形して、式

【００６１】

【化２８】 のチオ類似体１９を得る。

【００６２】ピリドン２１の３位の転位エーテル結合は
次の簡単な２段階手順でも製造され得る。

【００６３】式

【００６４】

【化２９】 の中間化合物２０をハロゲン化アリールまたはハロゲン
化複素環及び塩基（ＤＭＦ中のＮａＨ）と共に反応させ
てアルキル化生成物を得る。例えば、ピリジン−ＨＣｌ
で脱アルキルして式

【００６５】

【化３０】 の所望の生成物２１を得る。

【００６６】フタルイミド誘導体２２は、１段階合成で
容易に製造され得る。中間化合物２をエタノール中でＮ
−（ヒドロキシメチル）フタルイミド（市販物質）と還
流させると、式

【００６７】

【化３１】 の縮合生成物２２が得られる。

【００６８】前述の方法と同様の慣用の公知方法によっ
てカーバ誘導体、転位結合及び２−チオール化した変種
を合成し得る。

【００６９】本発明の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻
害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の予防または
治療、ＨＩＶウイルス感染後に発病するＡＩＤＳのごと
き病理状態の治療に役立つ。本発明の化合物に加えて、
近縁構造の別の化合物も同様の用途に有用である。これ
らの化合物の例は：３｛〔（Ｎ−フタルイミド）メチル
〕アミノ｝−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピ
リジノン、３｛〔（Ｎ−フタルイミド）メチル〕アミノ
｝−５−メチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
、または、３｛〔（Ｎ−フタルイミド）メチル〕アミノ
｝−５−メチル−６−エチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
である。

【００７０】ＡＩＤＳの治療またはＨＩＶ感染の予防ま
たは治療は、広範囲のＨＩＶ感染状態に対する治療、即
ちＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、並びに、
症候性または無症候性の現実のＨＩＶ接触またはそのお
それに対する治療を包含する。例えば、本発明の化合物
は、輸血の際、または、誤って注射針を刺したこともし
くは手術中の患者の血液に接触したことなどが疑われる
過去のＨＩＶ感染の治療に有効である。

【００７１】このために本発明の化合物は、医薬として
許容される慣用の無毒性担体、アジュバント及び賦形剤
を含有する投与単位製剤の形態で、経口投与、非経口投
与（皮下注射、静注、筋肉内注射、胸骨内注射または注
入法）されてもよく、噴霧剤の吸入によって投与されて
もよく、または直腸内投与されてもよい。

【００７２】従って、本発明方法によれば、ＨＩＶ感染
及びＡＩＤＳの治療方法及び医薬組成物が提供される。 治療は、医薬担体と治療有効量の本発明の化合物とを含
む医薬組成物を要治療患者に投与することによって行な
う。

【００７３】これらの医薬組成物は、経口投与できる懸
濁液剤、錠剤、鼻孔噴霧剤、水性または油性の注射用滅
菌懸濁液のごとき滅菌注射液剤、または坐薬剤の形態を
有し得る。

【００７４】懸濁液剤として経口投与する場合、これら
の組成物は、製薬業界で公知の方法に従って調製され、
賦形剤として微晶質セルロースを含み、懸濁化剤として
アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムを含み、粘度向
上剤としてメチルセルロースを含み、また当業界で公知
の甘味料／香料を含む。易溶性（直ちに溶ける）錠剤を
調製する場合には、本発明の化合物は、微晶質セルロー
ス、リン酸二カルシウム、澱粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、乳糖及び／または当業界で公知のその他の賦形剤
、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤を含む。

【００７５】鼻孔エアゾールまたは吸入によって投与さ
れる場合には、本発明の組成物は、製薬業界で公知の方
法を用い、ベンジルアルコールまたはその他の適当な保
存剤、生体有効性を増進させる吸収促進剤、フルオロカ
ーボン及び／または当業界で公知のその他の可溶化剤ま
たは分散剤を使用して生理食塩水中の溶液剤として調製
される。

【００７６】注射用の溶液剤または懸濁液剤は、非経口
投与可能な適当な無毒性希釈剤または溶媒、例えば、マ
ンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液
または生理食塩溶液、及び、適当な分散剤または湿潤剤
及び懸濁化剤、例えば合成モノ−またはジグリセリドの
ような無刺激性滅菌固定脂肪及びオレイン酸のような脂
肪酸を用いて公知の方法で調製され得る。

【００７７】坐薬剤の形状で直腸投与される場合には、
本発明の組成物は、薬剤をカカオバター、合成グリセリ
ドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適当な
無刺激性賦形剤と共に混合し、常温で固体であるが直腸
腔で液化及び／または溶解して薬剤を放出するように調
製される。

【００７８】ヒトに経口投与されるときの本発明の組成
物の薬用量は、分服投与で体重１ｋｇあたり１〜１００
ｍｇの範囲でよい。好ましい薬用量範囲は、体重１ｋｇ
あたり１〜１０ｍｇである。しかしながら、使用される
特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用持続
性、治療を受ける患者の年齢、体重、全身の健康状態、
性別、食事、投与形態及び時間、***速度、併用薬、病
気の容態、などの多くの要因に基づいて、個々の患者に
応じて夫々の薬用量レベル及び投与頻度を調整する。

【００７９】本発明はまた、本発明のＨＩＶ逆転写酵素
阻害化合物と１種以上のＡＩＤＳ治療薬との併用を提案
する。例えば、感染以前及び／または感染以後の適当な
時期に、有効量の抗ＡＩＤＳウイルス薬、免疫調節薬、
抗感染薬または表１のワクチンなどと共に本発明の化合
物を投与するのが有効であろう。

【００８０】

【００８１】実施例１ ５−エチル−６−メチル−３−（２−ナフチルメチルア
ミノ）−２−（１Ｈ）−ピリジノンの製造段階Ａ：５−
エチル−６−メチル−３−ニトロ−２−（１Ｈ）−ピリ
ジノンの製造 ２−エチル−３−オキソブタナールナトリウム塩（７．
５ｇ，５５ｍｍｏｌ）と、ニトロアセトアミド（６．６
ｇ，６３ｍｍｏｌ）と、［氷酢酸（４２ｍＬ）、水（１
００ｍＬ）及びピペリジン（７２ｍＬ）から製造した］
水性ピペリジニウムアセテート（４．４ｍＬ）とを水（
４５ｍＬ）に加えた混合物を室温で２２時間撹拌した。 濾過して黄色沈澱物を採取し、空気乾燥して、８．０ｇ
（８０％）の５−エチル−６−メチル−３−ニトロ−２
−（１Ｈ）−ピリジノンを得た。

【００８２】段階Ｂ：３−アミノ−５−エチル−６−メ
チル−２−（１Ｈ）−ピリジノンの製造５−エチル−６
−メチル−３−ニトロ−２−（１Ｈ）−ピリジノン（１
０ｇ，５５ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフラ
ンとの混合物（１００ｍＬ，１：１ｖ／ｖ）に溶解した
黄色溶液を、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で、７％パラ
ジウム−炭（０．７ｇ）の存在下にて、室温で３．５時
間かけて触媒的に還元した。得られた混合物をセライト
の小型パッドを通して濾過した。濾過物を減圧（１５ト
ル）下に濃縮して、５．７ｇ（６８％）の対応するアミ
ノピリドンを得た。

【００８３】段階Ｃ：５−エチル−６−メチル−３−（
２−ナフチルメチルアミノ）−２−（１Ｈ）−ピリジノ
ンの製造 ３−アミノ−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−
ピリジノン（３．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）と、２−ブロモ
メチルナフタレン（４．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）と、トリ
エチルアミン（２．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）とを含むアセ
トニトリル混合物（２００ｍＬ）を還流下で４時間加熱
した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧（１５トル
）下に濃縮した。次いで、残留物をシリカゲル（３００
ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにかけた（メタノー
ル−クロロホルムで溶離、５：９５ｖ／ｖ）。該当画分
を採取、濃縮して、２．４ｇ（４２％）のナフチルメチ
ルアミノピリドンを得た。

【００８４】元素分析 Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏとしての計算値：Ｃ，７５．７１；
Ｈ，７．０２；Ｎ，９．３０． 測定値：　　　　　　　　Ｃ，７５．７３；Ｈ，６．７
１；Ｎ，９．１３． 実施例２ ３−［（２−ベンゾオキサゾリルメチル）アミノ］−５
−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン３−
アミノ−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリ
ジノン（１５２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と、２−クロロ
メチル−１，３−ベンゾオキサゾール（１．０７ｍｍｏ
ｌ）と、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．０ｍｍ
ｏｌ）とを含むアセトニトリル溶液（１０ｍｍＬ）を還
流下で２４時間攪拌した。減圧下に濃縮した後に、残留
物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにか
けた。５％ＭｅＯＨ−９５％ＣＨＣｌ３で溶離して、１
３２ｇの生成物を得、この生成物をＥｔＯＨ−水から再
結晶し、分析上純粋な生成物を９５ｍｇ得た（融点２０
２〜２０３℃、１７９℃で最初の融解があるが、その後
再度凝固）。

【００８５】元素分析 Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ２としての計算値：Ｃ，６７．８３
；Ｈ，６．０５；Ｎ，１４．８３． 測定値：　　　　　　　　Ｃ，６７．７１；Ｈ，６．０
３；Ｎ，１４．７６． 実施例３ ３−［（２−ベンゾチアゾリルメチル）アミノ］−５−
エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン３−ア
ミノ−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジ
ノン（１５２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と、２−クロロメ
チル−１．３−ベンゾチアゾール（１８４ｍｇ，１．０
ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．
０ｍｍｏｌ）とを含む無水エタノール溶液（５ｍＬ）を
還流下で２４時間撹拌した。濾過し、減圧下に濃縮した
後に、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィーにかけた。４％ＭｅＯＨ−９６％ＣＨＣｌ３で溶
離して、２３３ｍｇの生成物を得た。ＥｔＯＨ−水から
再結晶して、分析上純粋な生成物（融点２０９〜２１０
℃）を７７ｍｇ得た。

【００８６】元素分析 Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３ＯＳとしての計算値：Ｃ，６７．８３
；Ｈ，６．０５；Ｎ，１４．８３． 測定値：　　　　　　　　Ｃ，６７．７１；Ｈ，６．０
３；Ｎ，１４．７０． 実施例４ ３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）エチル］
−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン
段階Ａ：３−シアノ−５−エチル−６−メチル−２−（
１Ｈ）−ピリジノンの製造 Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｈｅｍ．，　　２
４，　　３５１（１９８７）に記載されている方法に従
って、２−エチル−３−オキソブタナールナトリウム塩
（３７．５ｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）と、シアノアセト
アミド（２５．２ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）と、［氷酢酸
（４．２ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びピペリジン（７．
２ｍＬ）から製造した］水性ピペリジニウムアセテート
（２２ｍＬ）とを水（７７５ｍＬ）に加えた混合物を４
時間還流した。生成物が沈澱すると、氷酢酸（３０ｍＬ
）を注意深く添加した（多数の発泡）。室温に冷却した
後に、生成物を濾過して採取し、冷水で洗浄し、空気乾
燥して、２２．３ｇ（５０％）の生成物（融点２３７〜
２４０℃）を得た。

【００８７】段階Ｂ：５−エチル−６−メチル−２−（
１Ｈ）−ピリジノン−３−カルボン酸の製造３−シアノ
−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン
（４．８６ｇ，３０ｍｍｏｌ）を６Ｎ　　ＨＣｌ（１０
０ｍＬ）に懸濁させた初期懸濁液を還流下で２０時間加
熱した。冷却後に生成物を晶出し、濾過して採取し、冷
水で洗浄し、空気乾燥して、３．７３ｇ（６９％）の生
成物を得た。

【００８８】段階Ｃ：２−クロロ−５−エチル−６−メ
チルニコチン酸メチルの製造 ５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン−
３−カルボン酸（３．６２ｇ，２０ｍｍｏｌ）と、五塩
化リン（４．３８ｇ，２１ｍｍｏｌ）との混合物を、窒
素雰囲気下にて１００〜１２０℃に１．５時間加熱した
。冷却した残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）で希釈し
、次いでメタノール（１５ｍＬ）を添加した。２〜１６
時間撹拌した後に、この溶液を氷水中に注入した。有機
層を分離し、水及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で続けて洗
浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発さ
せた。この暗琥珀色の油状体をヘキサンに溶解し、木炭
パッドで濾過し、溶媒を蒸発させて、３．３１ｇ（７８
％）の純粋生成物を淡黄色油状体として得た。

【００８９】段階Ｄ：２−メトキシ−５−エチル−６−
メチルニコチン酸メチルの製造 窒素雰囲気下で無水メタノール（１５ｍＬ）に溶解した
ナトリウム金属（０．５５ｇ，２４ｍｍｏｌ）の溶液に
、２−クロロ−５−エチル−６−メチルニコチン酸メチ
ル（３．１８ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を含む乾燥メタノ
ール溶液（５ｍＬ）を添加した。この溶液を還流し、出
発材料を消費するまで（約２４時間）ｔｌｃ（薄層クロ
マトグラフィー）でモニターした。冷却した混合物をジ
エチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水及びＮａＨＣ
Ｏ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾
過し、さらに溶媒を蒸発させて、２．２８ｇ（７３％）
の純粋生成物を淡黄色油状体として得た。

【００９０】段階Ｅ：２−メトキシ−３−ヒドロキシメ
チル−５−エチル−６−メチルピリジンの製造窒素雰囲
気下で２−メトキシ−５−エチル−６−メチルニコチン
酸メチル（２．２８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を無水テト
ラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、水素化
リチウムアルミニウム（０．７７ｇ，２０ｍｍｏｌ）を
注意深く添加した。この混合物を１５〜２０時間還流さ
せた後に、Ｎａ２ＳＯ４飽和水溶液を注意深く添加して
冷却した反応混合物をクエンチした。この混合物を更に
ＴＨＦで希釈し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、瀘過し、つ
いで溶媒を蒸発させた。この残留物をエタノール／トル
エンで処理して、痕跡量の水を除去し、生成物がゆっく
り晶出するときにヘキサンと激しく混合して、１．３０
ｇ（６６％）の生成物（融点５３〜５５℃）を得た。

【００９１】段階Ｆ：２−メトキシ−５−エチル−６−
メチルニコチンアルデヒドの製造 活性二酸化マンガン（２．０ｇ）を、２−メトキシ−３
−ヒドロキシメチル−５−エチル−６−メチルピリジン
（１．１８ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ベンゼン溶
液（２０ｍＬ）に添加して、５〜１０時間還流させた。 中温懸濁液を無水Ｎａ２ＳＯ４のパッドで濾過し、蒸発
させて、１．０５ｇ（９０％）の粘稠な油状体を得た。 このものは固化した。

【００９２】段階Ｇ：２−［２（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシ
−２−（２−メトキシ−５−エチル−６−メチルピリジ
ン−３−イル）エチル］−ベンゾオキサゾールの製造ア
ルゴン雰囲気下で−１００℃に冷却した２−メチルベン
ゾオキサゾール（２２６ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を含む
無水ＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に、１．６Ｍのｎ−ブチルリ
チウム／ヘキサン（１．０５ｍＬ）をゆっくり３５分で
添加した。０．５時間後に、２−メトキシ−５−エチル
−６−メチルニコチンアルデヒド（３００ｍｇ，１．７
ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を滴下した
。反応混合物を室温に暖め、砕氷上に注入した。この混
合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を一緒にし
て乾燥し（ＭｇＳＯ４）、　　溶媒を除去して得た油状
体をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにか
けた。酢酸エチル／ヘキサン（１：１９）で溶離して、
分析上純粋なラセミ生成物を３４０ｍｇ（６５％）得た
（融点１０２〜１０３℃）。

【００９３】元素分析 Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ３．０．１Ｈ２Ｏとしての計算値：
Ｃ，６８．８１；Ｈ，６．４８；Ｎ，８．９２．測定値
：　　　　　　　　Ｃ，６８．８０；Ｈ，６．７６；Ｎ
，８．９５． 段階Ｈ：３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）
−エテニル］−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）
−ピリジノンの製造 窒素雰囲気下で、２−［２（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシ−２
−（２−メトキシ−５−エチル−６−メチルピリジン−
３−イル）エチル］ベンゾオキサゾール（７２ｍｇ，０
．２３ｍｍｏｌ）と、ピリジン塩酸塩（１３３ｍｇ，１
．２ｍｍｏｌ）との混合物を、予熱した油浴（１６５℃
）中に５分間置いた。反応フラスコを取出し、冷却し、
水を加えると、固体が得られた。この粗生成物をクロロ
ホルム中に抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発
させて、４９ｍｇ（７５％）の純粋生成物を得た。 メタノールから再結晶して、分析上純粋な生成物（融点
２６２〜２６４℃）を１５ｍｇ得た。

【００９４】元素分析 Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２としての計算値：Ｃ，７２．８３
；Ｈ，５．７５；Ｎ，１０．００． 測定値：　　　　　　　　Ｃ，７２．９３；Ｈ，５．９
５；Ｎ，９．９９． 段階Ｉ：３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）
エチル］−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピ
リジノンの製造 純度８０％の３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イ
ル）エテニル］−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ
）−ピリジノン（２００ｍｇ）を含むメタノール／エタ
ノール／ＴＨＦ溶液（２５ｍＬ，１：１：１）を５％パ
ラジウム／炭で４時間大気圧下で水素化した。触媒を濾
過して除去した後に、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。２％
メタノール−９８％クロロホルムで溶離して、分析上純
粋な生成物（融点１５５〜１５６．５℃）を７５ｍｇ得
た。

【００９５】元素分析 Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２としての計算値：Ｃ，７２．３１
；Ｈ，６．４３；Ｎ，９．９２． 測定値：　　　　　　　　Ｃ，７２．４５；Ｈ，６．５
２；Ｎ，９．９９． 実施例５：実施例４の生成物の他のより簡単な合成方法
は以下の通りである。

【００９６】段階Ａ：３−シアノ−５−エチル−６−メ
チル−２−（１Ｈ）−ピリジンの製造 Ｊ．　　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｈｅｍ．，２
４，３５１（１９８７）に記載されている方法に従って
、２−エチル−３−オキソブタノールナトリウム塩（３
７．５ｇ，０．２７５ｍｏｌ）と、シアノアセトアミド
（２５．２ｇ，０．３０ｍｏｌ）と、［氷酢酸（４．２
ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びピペリジン（７．２ｍＬ）
から製造した］水性ピペリジニウムアセテート（２２ｍ
Ｌ）とを水（７７５ｍＬ）に加えた混合物を４時間還流
させた。生成物が沈澱すると、氷酢酸（３０ｍＬ）を注
意深く添加した（多数の発泡）。室温に冷却した後に、
生成物を瀘過して採取し、冷水で洗浄し、空気乾燥して
、２２．３ｇ（５０％）の生成物（融点２３７〜２４０
℃）を得た。

【００９７】新規段階Ｂ：２−クロロ−３−シアノ−５
−エチル−６−メチルピリジンの製造 ３−シアノ−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−
ピリジノン（２２．９ｇ，０．１４１ｍｏｌ）と、五塩
化リン（３３．１ｇ，０．１５９ｍｏｌ）とを均質混合
し、１時間で１１０〜１２０℃に加熱した。液化固体を
氷水上に注入し、半固体をクロロホルム中に抽出した。 この抽出物を水及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、
乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。この
琥珀色の油状体をヘキサンに溶解し、木炭パッドで濾過
するときに不溶性物質を除去した。溶媒を除去して、固
化した淡黄色油状体（１７．７ｇ）を得た。この固体を
冷ヘキサンを加えて激しく混合して、１５．６ｇ（６１
％）の純粋生成物（融点６３〜６４℃）を得た。

【００９８】新規段階Ｃ：２−メトキシ−３−シアノ−
５−エチル−６−メチルピリジンの製造ナトリウム金属
（３．２５ｇ，０．１４１ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾
燥メタノール（１００ｍＬ）に溶解した。完全に溶解す
ると、２−クロロ−３−シアノ−５−エチル−６−メチ
ルピリジン（１７．９５ｇ，９９．４ｍｍｏｌ）を含む
乾燥メタノールのスラリー（７０ｍＬ）を添加して、反
応混合物を１５〜２０時間６０℃に暖めた。反応混合物
を冷却した後に、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）と水
（２００ｍＬ）とを添加した。エーテル層を分離し、水
で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ
て、淡黄色の固体（１７．５ｇ）を得た。この固体を冷
ヘキサンを加えて激しく混合して、１４．４ｇ（８２％
）の純粋生成物（融点５９〜６１℃）を得た。

【００９９】新規段階Ｄ：２−メトキシ−５−エチル−
６−メチル−ニコチンアルデヒドの製造窒素雰囲気下で
−７０℃に冷却した２−メトキシ−３−シアノ−５−エ
チル−６−メチルピリジン（１．０ｇ，５．６８ｍｍｏ
ｌ）を含む乾燥テトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に
、１．３Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム／ＴＨＦ
（１７．４ｍＬ，２２．７ｍｍｏｌ）を添加した。得ら
れた混合物を室温に暖め、１５〜２０時間撹拌した。反
応混合物を１Ｎの塩酸で酸性にし、次いで水性重炭酸ナ
トリウムで中和した。その後、水を加え、生成物をジエ
チルエーテル中に抽出した。エーテル抽出物を乾燥し（
Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、溶媒を蒸発させた。この残
留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、１０％ジエチルエーテル／ペンタンで溶離して、
６１０ｍｇ（６１％）の生成物を得た。

【０１００】段階Ｅ（前述の段階Ｇ）：２−［２（Ｒ／
Ｓ）−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−５−エチル−
６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−ベンゾオキ
サゾールの製造 アルゴン雰囲気下で−１００℃に冷却した２−メチルベ
ンゾオキサゾール（２２６ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を含
む無水ＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に、１．６Ｍのｎ−ブチル
リチウム／ヘキサン（１．０５ｍＬ）を３５分でゆっく
り加えた。０．５時間後に、２−メトキシ−５−エチル
−６−メチルニコチンアルデヒド（３００ｍｇ，１．７
ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を滴下した
。反応混合物を室温に暖め、砕氷上に注入した。この混
合物をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした抽出物
を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去すると、油状体が
得られ、この油状体をシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィーにかけた。酢酸エチル／ヘキサン（１：１
９）で溶離して、分析上純粋なラセミ生成物（融点１０
２〜１０３℃）を３４０ｍｇ（６５％）得た。

【０１０１】元素分析 Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ３・０．１Ｈ２Ｏとしての計算値：
Ｃ，６８．８１；Ｈ，６．４８；Ｎ，８．９２．測定値
：　　　　　　　　Ｃ，６８．８０；Ｈ，６．７６；Ｎ
，８．９５． 段階Ｆ（前述の段階Ｈ）：３−［２−（ベンゾオキサゾ
ール−２−イル）−エテニル］−５−エチル−６−メチ
ル−２−（１Ｈ）−ピリジノンの製造 窒素雰囲気下で、２−［２（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシ−２
−（２−メトキシ−５−エチル−６−メチルピリジン−
３−イル）エチル］ベンゾオキサゾール（７２ｍｇ，０
．２３ｍｍｏｌ）と、ピリジン塩酸塩（１３３ｍｇ，１
．２ｍｍｏｌ）との混合物を、予熱した油浴（１６５℃
）中に５分間置いた。反応フラスコを取出し、冷却し、
水を加えると、固体が得られた。この粗生成物をクロロ
ホルム中に抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発
させて、４９ｍｇ（７５％）の純粋生成物を得た。 メタノールから再結晶して、分析上純粋な生成物（融点
２６２〜２６４℃）を１５ｍｇ得た。

【０１０２】元素分析 Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２としての計算値：Ｃ，７２．８３
；Ｈ，５．７５；Ｎ，１０．００． 測定値：　　　　　　　　Ｃ，７２．９３；Ｈ，５．９
５；Ｎ，９．９９． 段階Ｇ（前述の段階Ｉ）：３−［２−（ベンゾオキサゾ
ール−２−イル）エチル］−５−エチル−６−メチル−
２−（１Ｈ）−ピリジノンの製造 純度８０％の３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イ
ル）エテニル］−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ
）−ピリジノン（２００ｍｇ）を含むメタノール／エタ
ノール／ＴＨＦ溶液（２５ｍＬ，１：１：１）を、５％
バラジウム／炭を使用して大気圧下で４時間水素化した
。触媒を濾去した後に、溶媒を蒸発させ、残留物をシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。 ２％メタノール−９８％クロロホルムで溶離して、分析
上純粋な生成物（融点１５５〜１５６．５℃）を７５ｍ
ｇ得た。

【０１０３】元素分析 Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２としての計算値：Ｃ，７２．３１
；Ｈ，６．４３；Ｎ，９．９２． 測定値：　　　　　　　　Ｃ，７２．４５；Ｈ，６．５
２；Ｎ，９．９９． 実施例６ ３−［２−（４，７−ジメチルベンゾオキサゾール−２
−イル）エチル］−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ
）−ピリジノン 段階Ａ：２−メトキシ−３−［２−（４，７−ジメチル
ベンゾオキサゾール−２−イル）エテニル］−５−エチ
ル−６−メチルピリジンの製造 ［（４，７−ジメチルベンゾオキサゾール−２−イル）
メチル］トリフェニルホスホニウムクロライド（４８５
ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）［２−クロロメチル−４，７
−ジメチルベンゾオキサゾールを等モル量のトリフェニ
ルホスフィンと共に還流トルエン中で１５〜２５時間加
熱して製造］を乾燥テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に懸
濁させた懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％
存在、４７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を２５℃の窒素雰
囲気下で添加した。１５分後、固体状の２−メトキシ−
５−エチル−６−メチルニコチンアルデヒド（１９７ｍ
ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を黄色懸濁液に添加した。この
反応混合物を還流下に１５〜２５時間加熱した。冷却後
、この反応混合物をクロロホルムで稀釈し、水で洗浄し
、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶剤を蒸発させた
。得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーにかけ、生成物をクロロホルムで溶離し、１
７８ｍｇ（５５％）のシス／トランス混合生成物を油状
体として得た。

【０１０４】段階Ｂ：２−メトキシ−３−［２−（２−
４，７−ジメチルベンゾオキサゾール−２−イル）エチ
ル］−５−エチル−６−メチルピリジンの製造未精製の
シス／トランス２−メトキシ−３−［２−４，７−ジメ
チルベンゾオキサゾール−２−イル）エテニル］−５−
エチル−６−メチルピリジン（１７８ｍｇ、０．５５ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラ
ン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に５％パラジウム−炭（
６７ｍｇ）を加え、この溶液を大気圧下で５〜１５時間
水素化した。触媒を濾過により除去し、溶液を蒸発させ
て１６１ｍｇ（８９％）の生成物を油状体として得た。

【０１０５】段階Ｃ：３−［２−（４，７−ジメチルベ
ンゾオキサゾール−２−イル）エチル］−５−エチル−
６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンの製造未精製の２
−メトキシ−３−［２−（４，７−ジメチルベンゾオキ
サゾール−２−イル）エチル］−５−エチル−６−メチ
ルピリジン（１６１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とピリジ
ン塩酸塩（５７４ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）との混合物
を、１４０℃に予熱した油浴中で１５分間暖めた。冷却
した残留物を水で稀釈し、生成物をクロロホルム中に抽
出した。この抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し
、溶剤を蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルでの
クロマトグラフィーにかけ、０．５〜２．５％のメタノ
ール／クロロホルム濃度勾配で溶離を行なって６５ｍｇ
の純粋生成物を得た。ジエチルエーテルからの晶出によ
り、融点１５１．５〜１５３℃の生成物３８ｍｇを得た
。

【０１０６】元素分析 Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・０．１５Ｈ２Ｏとしての計算値
：Ｃ　　７２．８８；Ｈ　　７．１８；Ｎ　　８．９５
．測定値：　　　　　　　　Ｃ　　７２．８９；Ｈ　　
７．１６；Ｎ　　８．８７． 実施例７ ３−［（（４，７−ジメチルベンゾオキサゾール−２−
イル）メチル）アミノ］−５−エチル−６−メチル−２
（１Ｈ）−ピリジノン 段階Ａ：２−クロロメチル−４，７−ジメチルベンゾオ
キサゾールの製造 ２，５−ジメチル−６−アミノフェノール（０．６７ｇ
、４．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、固体のエチ
ル２−クロロイミノアセテート塩酸塩（０．８５ｇ、４
．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを室温で
１８時間攪拌し、その後ケイソウ土のプラグを通して濾
過し、減圧（１５トル）下に濃縮した。固体残留物をシ
リカゲル（５０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにか
けた（１％メタノール／クロロホルムで溶離）。該当画
分を採取及び濃縮して０．８５ｇ（８９％）のベンゾオ
キサゾールを得た。

【０１０７】段階Ｂ：３−［（（４，７−ジメチルベン
ゾオキサゾール−２−イル）メチル）アミノ］−５−エ
チル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノンの製造３
−アミノ−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピ
リジノン（０．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、２−クロ
ロメチル−４，７−ジメチルベンゾオキサゾール（０．
２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルア
ミン（０．３９ｇ、３ｍｍｏｌ）とをアセトニトリル（
５０ｍＬ）に加えた混合物を窒素雰囲気中で１２時間還
流させた。得られた混合物を減圧（１５トル）下に濃縮
した。次いで、残留物をシリカゲル（１００ｇ）でのカ
ラムクロマトグラフィーにかけた（４％メタノール／ク
ロロホルムで溶離）。該当画分を採取及び濃縮して０．
２ｇ（４４％）のベンゾオキサゾリルメチルアミノピリ
ドンを得た。

【０１０８】元素分析 Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ２としての計算値：Ｃ　　６９．４
３；Ｈ　　６．８０；Ｎ　　１３．４９．測定値：　　
　　　　　　Ｃ　　６９．３２；Ｈ　　６．６６；Ｎ　
　１３．４７． 実施例８ ５−エチル−６−メチル−３−（２−ナフチルメチルア
ミノ）−２−（１Ｈ）−ピリジンチオン段階Ａ：２−ク
ロロ−５−エチル−６−メチル−３−ニトロピリジンの
製造 ５−エチル−６−メチル−３−ニトロ−２−（１Ｈ）−
ピリジノン（２．３８ｇ、１３ｍｍｏｌ）と五塩化リン
（３．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）との混合物を窒素雰囲
気中で１５分間１４０〜１５０℃に加熱した。次いで、
得られた褐色油状体を水で処理し、生成物をクロロホル
ム中に抽出した。有機抽出物をブラインで３回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧（１５トル
）下に濃縮した。残留物を小型のシリカゲルプラグに通
し、２％メタノール／クロロホルムで溶離を行なった。 該当画分を採取及び濃縮して、１．５ｇ（５７．５％）
の対応するクロロピリジンを透明な淡褐色油状体として
得た。

【０１０９】段階Ｂ：２−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−５−
エチル−６−メチル−３−ニトロピリジンの製造水素化
ナトリウム（０．２３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液
に、窒素雰囲気下で２−メチル−２−プロパンチオール
（１ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間攪
拌後、透明な溶液が得られた。次に、２−クロロ−５−
エチル−６−メチル−３−ニトロピリジン（１．５ｇ、
７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液
を添加したが、その際反応混合物の色は濃緑から黒に変
化した。添加完了後、混合物を更に１５分間撹拌してか
ら減圧（０．１トル）下に濃縮した。残留物をシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフィーにかけ、６０％クロロ
ホルム／ヘキサンで溶離を行なった。該当画分を採取及
び濃縮して０．５ｇ（２６％）の対応する２−ｔｅｒｔ
−ブチルチオピリジンを鮮黄色固体として得た。

【０１１０】段階Ｃ：３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチ
ルチオ−５−エチル−６−メチルピリジンの製造２−ｔ
ｅｒｔ−ブチルチオ−５−エチル−６−メチル−３−ニ
トロピリジン（０．５ｇ，２ｍｍｏｌ）を室温でメタノ
ール（５０ｍＬ）に溶解した黄色溶液に、ヒドロ亜硫酸
ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ
）　　の水溶液（２５ｍＬ）を添加した。得られた白色
懸濁液を更に５分間撹拌し、減圧（１５トル）下に濃縮
した。残留固体をクロロホルムを加えて３回激しく混合
し、抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧（１５トル）下に濃縮した。次いで、得られた残留物
を小型のシリカゲルプラグに通して、３％メタノール／
クロロホルムで溶離した。該当画分を採取、濃縮して、
０．３ｇ（６８％）のアミノピリジンを得た。

【０１１１】段階Ｄ：２−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−５−
エチル−６−メチル−３−（２−ナフチルメチルアミノ
）ピリジンの製造 ３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−５−エチル−
６−メチルピリジン（０．１５ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）
と、２−ブロモメチルナフタレン（０．１５ｇ，０．６
７ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（８６ｍ
ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）とを含むアセトニトリル混合物
（５ｍＬ）を窒素雰囲気下で１６時間還流させた。得ら
れた混合物を減圧（１５トル）下に濃縮した。残留物を
シリカゲル（５０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーに
かけた（１％メタノール／クロロホルムで溶離）。該当
画分を採取、濃縮して、９８ｍｇ（４０％）のナフチル
メチルアミノピリジンを得た。

【０１１２】段階Ｅ：５−エチル−６−メチル−３−（
２−ナフチルメチルアミノ）−２−（１Ｈ）−ピリジン
チオンの製造 ２−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−５−エチル−６−メチル−
３−（２−ナフチルメチルアミノ）ピリジン（９８ｍｇ
，０．２７ｍｍｏｌ）と、ピリジン塩酸塩（０．４５ｇ
，３．８ｍｍｏｌ）との混合物を、気体の発生が停止す
るまで（約４５分）、窒素雰囲気下で１４０℃に加熱し
た。水を加え、得られた混合物を３度クロロホルムで抽
出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、減圧（１５トル）下に濃縮した。次い
で、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
にかけた（２％メタノール／酢酸エチルで溶離）。該当
画分を採取、濃縮して、３２ｍｇ（３６％）のピリジン
チオンを得た。

【０１１３】元素分析 Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｓ・０．２５ＥｔＯＡｃとしての計算
値：Ｃ，７２．６８；Ｈ，６．７１；Ｎ，８．４８．測
定値：　　　　　　　　Ｃ，７２．４１；Ｈ，６．５９
；Ｎ，８．８６． 実施例９ ３−［（ベンゾオキサゾール−２−イル）メトキシ］−
５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン段階
Ａ：２−クロロ−３−ニトロ−５−エチル−６−メチル
ピリジンの製造 窒素雰囲気下で、３−ニトロ−５−エチル−６−メチル
ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．９１ｇ，５．０ｍｍ
ｏｌ）と、五塩化リン（１．２５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）
との混合物を０．５時間１４０℃に加熱した。冷却した
混合物をクロロホルム及び氷水で希釈した。次いで、分
離したクロロホルム層を水及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液
で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。木炭パッドで濾
過した後に、溶媒を蒸発させて、６７２ｍｇ（６７％）
の生成物を得た。

【０１１４】段階Ｂ：２−メトキシ−３−ニトロ−５−
エチル−６−メチルピリジンの製造 窒素雰囲気下でナトリウム金属（１００ｍｇ，４．３ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。２−クロ
ロ−３−ニトロ−５−エチル−６−メチルピリジン（６
７７ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（
５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を４時間５０℃に暖め
た。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、
エーテル層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、木
炭パッドで濾過し、蒸発させて、５３５ｍｇ（８０％）
の生成物を得た。

【０１１５】段階Ｃ：２−メトキシ−３−アミノ−５−
エチル−６−メチルピリジンの製造 ２−メトキシ−３−ニトロ−５−エチル−６−メチルピ
リジン（５３５ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）をメタノール
（８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解さ
せた溶液に５％パラジウム−炭（８３ｍｇ）を加え、こ
の溶液を大気圧下で５時間水素化した。触媒を濾去し、
溶媒を蒸発させて、４３６ｍｇ（９８％）の油性生成物
を得た。

【０１１６】段階Ｄ：２−メトキシ−３−ヒドロキシ−
５−エチル−６−メチルピリジンの製造２−メトキシ−
３−アミノ−５−エチル−６−メチルピリジン（１７１
ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のバッチを５％水性硫酸（４
ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、次いで亜硝酸ナトリ
ウム（７８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ
）を滴下した。０．５時間後に、得られた混合物を１１
０℃に暖めた５％水性硫酸（６ｍＬ）に滴下した。この
溶液を０．５時間攪拌し、冷却し、生成物をクロロホル
ム中に抽出し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し
、蒸発させて、７７ｍｇ（４３％）の生成物を得た。

【０１１７】段階Ｅ：３−［（ベンゾオキサゾール−２
−イル）メトキシ］−２−メトキシ−５−エチル−６−
メチルピリジンの製造 ６０％の水素化ナトリウムを含んでいる鉱油（２４ｍｇ
，０．６ｍｍｏｌ）を、２−メトキシ−３−ヒドロキシ
−５−エチル−６−メチルピリジン（７７ｍｇ，０．４
６ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジメチルホルムアミド溶液（２
ｍＬ）に添加した。気体の発生が停止した後に、２−（
クロロメチル）ベンゾオキサゾール（１００ｍｇ，０．
６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間６０℃に暖
めた。次いで反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルで
希釈し、エーテル抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２
ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、１５１ｍｇの未精製混
合物を得た。この混合物をシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィーにかけて、０．５％メタノール／クロ
ロホルムで溶離した。一緒にした該当画分から４６ｍｇ
（３２％）の油性生成物を得た。

【０１１８】段階Ｆ：３−［（ベンゾオキサゾール−２
−イル）メトキシ］−５−エチル−６−メチルピリジン
−２（１Ｈ）−オンの製造 ３−［（ベンゾオキサゾール−２−イル）メトキシ］−
２−メトキシ−５−エチル−６−メチルピリジン（１４
０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）
に溶解し、窒素雰囲気下に氷浴中で冷却した。１Ｍ三臭
化硼素（２．３ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を含むヘキサン
をこの溶液に添加して、反応混合物を０．７５時間で室
温まで暖めた。この混合物を氷浴中で再度冷却し、Ｎａ
ＨＣＯ３ 飽和水溶液（５ｍＬ）を添加して反応を停止させた。塩
化メチレン層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発
させた。残留物をジエチルエーテルを加えて激しく混合
して、６９ｍｇの未精製生成物を得た。メタノールから
再結晶して、６０ｍｇ（４５％）の生成物（融点１９８
〜２００℃）を得た。

【０１１９】元素分析 Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ３としての計算値：Ｃ，６７．５９
；Ｈ，５．６７；Ｎ，９．８６． 測定値：　　　　　　　　Ｃ，６７．５９；Ｈ，５．６
６；Ｎ，９．８３． 実施例１０ ３−｛［（ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］メ
チル｝−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリ
ジン 段階Ａ：２−メトキシ−３−（アミノメチル）−５−エ
チル−６−メチルピリジンの製造 ２−メトキシ−３−シアノ−５−エチル−６−メチルピ
リジン（３４４ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）をメタノール
（８ｍＬ）に溶解させた溶液に５％パラジウム−炭（１
００ｍｇ）を含む４．９ＭメタノールＨＣｌ（５ｍＬ）
を加え、この溶液を大気圧下で１０〜２０時間水素化し
た。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させた。この残留物を水
酸化ナトリウムで塩基性にし、生成物を塩化メチレン中
に抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ
て、３１３ｍｇ（８９％の収率）の油性生成物を得た。

【０１２０】段階Ｂ：２−メトキシ−３−｛［（ベンゾ
オキサゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−５−エチ
ル−６−メチルピリジンの製造 窒素雰囲気下で２−メトキシ−３−（アミノメチル）−
５−エチル−６−メチルピリジン（９８ｍｇ，０．５４
ｍｍｏｌ）を含んでいるメタノール溶液（１ｍＬ）に、
２−クロロベンゾオキサゾール（０．０７ｍＬ，０．６
１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン（０．
０７６ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後
に、生成物は晶出し始めた。混合物を１２時間撹拌して
、生成物（１３３ｍｇ，８２％）を濾過して採取した。 この物質をジエチルエーテルに溶解し、木炭パッドで濾
過し、ヘキサンをこの溶液に加えた。エーテルが沸騰蒸
発するにつれて生成物が晶出し、９６ｍｇの生成物（融
点１４１．５〜１４２．５℃）を得た。

【０１２１】元素分析 Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２としての計算値：Ｃ，６８．６７
；Ｈ，６．４４；Ｎ，１４．１３． 測定値：　　　　　　　　Ｃ，６８．６８；Ｈ，６．３
６；Ｎ，１４．０７． 段階Ｃ：３−｛［（ベンゾオキサゾール−２−イル）ア
ミノ］メチル｝−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ
）−ピリジノンの製造 窒素雰囲気下で、２−メトキシ−３−｛［（ベンゾオキ
サゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−５−エチル−
６−メチルピリジン（８０ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）
と、ピリジン塩酸塩（３３５ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）と
の混合物を、１５０℃に予熱した油浴中で５分間暖めた
。この固化した混合物を冷却し、水で希釈し、未精製の
沈澱生成物を濾過して採取した。この物質を塩化メチレ
ンに溶解し、木炭パッドで濾過し、次いでヘキサンで希
釈した。塩化メチレンが沸騰蒸発するにつれて生成物が
晶出し、４０ｍｇ（５３％）の生成物（融点２１１〜２
１３℃）を得た。

【０１２２】元素分析 Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ２としての計算値：Ｃ，６７．８２
；Ｈ，６．０５；Ｎ，１４．８３． 測定値：　　　　　　　　Ｃ，６８．０８；Ｈ，６．０
３；Ｎ，１４．８６． 実施例１１ ３−｛［（ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］メ
チル｝−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリ
ジンチオン ステップＡ：２−ｔ−ブチルチオ−３−シアノ−５−エ
チルピリジンの製造 乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の鉱油中水素化
ナトリウム６０％（１５８ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）懸
濁液にｔ−ブチルメルカプタン（０．４０ｍｌ、３．５
５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ガスの発生が停止し
た時点で２−クロロ−３−シアノ−５−エチル−６−メ
チルピリジン（５４２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた
。１時間撹拌した後水を加え、生成物をジエチルエーテ
ル中に抽出した。この抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥
し、濾過し、溶媒を除去すると、融点６３〜６６°Ｃの
結晶質生成物が６４８ｍｇ（９２％）得られた。

【０１２３】ステップＢ：２−ｔ−ブチルチオ−３−（
アミノメチル）−５−エチル−６−メチルピリジンの製
造 ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の水素化アルミニウム
リチウム（５４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）懸濁液に、窒
素雰囲気下で、ジエチルエーテル（６ｍｌ）中の２−ｔ
−ブチルチオ−３−シアノ−５−エチルピリジン（２２
２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。室温で３
．５時間攪拌した後、反応を硫酸ナトリウム飽和水溶液
で制止し、エーテル層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、濾
過し、蒸発処理すると、油状粗生成物が２１９ｍｇ（９
６％）得られた。

【０１２４】ステップＣ：２−ｔ−ブチルチオ−３−｛
［（ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］メチル｝
−５−エチル−６−メチル−ピリジンの製造メタノール
（２ｍｌ）中の粗２−ｔ−ブチルチオ−３−（アミノメ
チル）−５−エチル−６−メチルピリジン（２１９ｍｇ
、０．９ｍｍｏｌ）溶液に、２−クロロベンゾオキサゾ
ール（０．１２ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで
トリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を
加えた。１２時間撹拌した後溶媒を蒸発させ、残留物を
ジエチルエーテル中に溶解し、これを水で洗浄し、（Ｎ
ａ２ＳＯ４で）乾燥し、濾過し、蒸発させた。この粗残
留物を１２％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーにかけた。適当なフラ
クションを組合わせ、溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサ
ンで粉砕すると、融点１４１〜１４３°Ｃの純粋な生成
物が１１４ｍｇ（３５％）得られた。

【０１２５】Ｃ３０Ｈ２５Ｎ３ＯＳの元素分析：計算値
：Ｃ，６７．５７；Ｈ，７．０９；Ｎ，１１．８２。

【０１２６】測定値：Ｃ，６７．７８；Ｈ，７．２１；
Ｎ，１１．７７。

【０１２７】ステップＤ：３−｛［（ベンゾオキサゾー
ル−２−イル）アミノ］−メチル｝−５−エチル−６−
メチルピリジン−２（１Ｈ）−チオンの製造２−ｔ−ブ
チルチオ−３−｛［ベンゾオキサゾール−２−イル）ア
ミノ］メチル｝−５−エチル−６−メチルピリジン（７
８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とピリジンヒドロクロリド
（３２５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）との混合物を、予加
熱した油浴中で２５分間１５０°Ｃで温めた。この混合
物を冷却し、水で希釈し、黄色沈澱生成物を濾過によっ
て回収した。この残留物を塩化メチレン中に溶解し、木
炭パッドで濾過し、その後ヘキサンを加え、塩化メチレ
ンを沸騰除去すると生成物が結晶化して、融点２３８〜
２４０°Ｃの生成物が４２ｍｇ得られた（収率６４％）
。

【０１２８】Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３ＯＳの元素分析：計算値
：Ｃ，６４．１８；Ｈ，５．７２；Ｎ，１４．０４。

【０１２９】測定値：Ｃ，６３．８６；Ｈ，５．６９；
Ｎ，１３．８１。

【０１３０】実施例１２ ３−｛［１−ナフチルアミノ］メチル｝−５−エチル−
６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジリノンステップＡ：
２−メトキシ−３−｛［１−ナフチルアミノ］メチル｝
−５−エチル−６−メチルピリジンの製造ｐ−トルエン
スルホン酸（〜５ｍｇ）含有エタノール（１ｍｌ）に２
−メトキシ−５−エチル−６−メチル−ニコチンアルデ
ヒド（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−
ナフタレン（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を溶解した溶
液を６０°Ｃで５〜１５時間温め、次いで冷却し、水素
化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加
えた。０．５時間後、この反応混合物を水で希釈し、希
塩酸水溶液で酸性化し、生成物をジエチルエーテル中に
抽出した。この抽出物を（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、木炭
パッドで濾過し、蒸発処理すると緑色がかった油状物質
が１７７ｍｇ得られた。この残留物をメタノールで粉砕
すると、融点８２〜８３°Ｃの結晶質生成物が４０ｍｇ
得られた。

【０１３１】Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏの元素分析：計算値：
Ｃ，７７．４８；Ｈ，７．２８；Ｎ，９．０４。

【０１３２】測定値：Ｃ，７７．４２；Ｈ，７．１８；
Ｎ，８．９４。

【０１３３】ステップＢ：３−｛［１−ナフチルアミノ
］メチル｝−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−
ピリジノンの製造 ２−メトキシ−３−｛［１−ナフチルアミノ］メチル｝
−５−エチル−６−メチルピリジン（１２５ｍｇ、０．
４１ｍｍｏｌ）とピリジンヒドロクロリド（５００ｍｇ
、４．３ｍｍｏｌ）との混合物を１４５〜１６０°Ｃで
２０分間温めた。この反応混合物を冷却し、水を加え、
希塩酸水溶液で酸性化した。次いで、生成物をクロロホ
ルム中に抽出した。このクロロホルム抽出物を濃縮し、
残留物を５％メタノール／９５％クロロホルムで溶離す
るシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけた。 適当なフラクションを組合わせて蒸発処理した。残留物
をジエチルエーテルで粉砕すると、融点１６５〜１６７
°Ｃの生成物が１８．９ｍｇ（１５％）得られた。

【０１３４】Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏの元素分析：計算値：
Ｃ，７８．０５；Ｈ，６．９０；Ｎ，９．５８。

【０１３５】測定値：Ｃ，７７．８１；Ｈ，７．１１；
Ｎ，９．２２。

【０１３６】実施例１３ ３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）エチル］
−５−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−チオ
ン ３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）エチル］
−５−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と２，４−ビス（４
−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホ
スフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ
試薬）（４８５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）との乾燥トルエ
ン（４ｍｌ）中混合物を６〜１０時間還流にかけた。溶
媒を蒸発させ、反応残留物を０．５％メタノール／クロ
ロホルムで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーにかけた。適当なフラクションを組合わせて酢酸
エチルから結晶化させると、不純物を少し含む生成物が
８０ｍｇ得られた。この物質をクロロホルムで溶離しな
がら再びシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適当
なフラクションを組合わせ、溶媒を蒸発させ、溶解を完
全にするのに十分な量の塩化メチレンを加えた後で、残
留物を沸騰ジエチルエーテルから再結晶化させると、融
点１９９〜２０１°Ｃの純粋生成物が３９ｍｇ（２４％
）得られた。 Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２ＯＳの元素分析： 計算値：Ｃ，６８．４２；Ｈ，６．Ｏ８；Ｎ，９．３９
。

【０１３７】測定値：Ｃ，６８．８２；Ｈ，５．８６；
Ｎ，９．３２。

【０１３８】実施例１４ ３−｛［Ｎ−フタルイミドメチル］アミノ｝−５−エチ
ル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン無水エタノ
ール（１．５ｍｌ）中の３−アミノ−５−エチル−６−
メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７３ｍｇ、０．４
８ｍｍｏｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下で、Ｎ−（ヒドロ
キシメチル）フタルイミド（８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この混合物を３時間還流にかけると、そ
の間に試薬が完全に溶解し、次いで明るい黄色の生成物
が沈澱した。冷却後に沈澱生成物を濾過によって回収し
、エタノール及びジエチルエーテルで濯ぐと融点２４５
〜２４７°Ｃの生成物が１３０ｍｇ（８７％）得られた
。

【０１３９】Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３の元素分析：計算値
：Ｃ，６５．５８；Ｈ，５．５１；Ｎ，１３．５０。

【０１４０】測定値：Ｃ，６５．４２；Ｈ，５．５２；
Ｎ，１３．５１。

【０１４１】実施例１５ ３−（２−フタルイミドエチル）−５−エチル−６−メ
チルピリジン−２（１Ｈ）−オン ステップＡ：２−メトキシ−３−（２−アミノ−１−（
Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシエチル）−５−エチル−６−メチ
ルーピリジンの製造 ２−メトキシ−５−エチル−６−メチル−ニコチンアル
デヒド（１．０５ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）とヨウ化亜鉛
（１０ｍｇ）含有シアン化トリメチルシリシル（０．８
５ｍｌ、６．３７ｍｍｏｌ）との混合物を窒素雰囲気下
室温で２時間撹拌した。この液体を無水ジエチルエーテ
ルで希釈し、濾過し、次いで窒素下でジエチルエーテル
（１５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（２２５
ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）懸濁液に滴下した。２時間後、
硫酸ナトリウム飽和水溶液で反応を制止し、塩化メチレ
ンで希釈し、濾過し、溶媒を蒸発させると半固体物質が
得られた。この残留物を低温ジエチルエーテルで粉砕し
、濾過によって結晶質生成物を回収した。その量は３４
６ｍｇ（２８％）であった。

【０１４２】ステップＢ：２−メトキシ−３−（２−フ
タルイミド−１−（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシエチル）−５
−エチル−６−メチルピリジンの製造 エタノール（５ｍｌ）中の２−メトキシ−３−（２−ア
ミノ−１−（Ｒ／Ｓ）ヒドロキシエチル）−５−エチル
−６−メチルピリジン（３４５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ
）懸濁液にＮ−（カルボエトキシ）−フタルイミド（３
７３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合
物を６時間撹拌して懸濁物質を溶解させた。溶媒を蒸発
させ、粘稠残留物を酢酸エチル／ジエチルエーテルで粉
砕すると生成物が結晶化した。これを濾過すると融点１
３４〜１３５°Ｃの純粋生成物が２７３ｍｇ（４９％）
得られた。これらの母液をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにかけて２０％酢酸エチル／８０％ヘキサ
ンで溶離すると、更に８３ｍｇ（１５％）の生成物が得
られた。

【０１４３】Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ４の元素分析：計算値
：Ｃ，６７．０４；Ｈ，５．９２；Ｎ，８．２３。

【０１４４】測定値：Ｃ，６７．１２；Ｈ，５．９２；
Ｎ，８．２１。

【０１４５】ステップＣ：３−（２−フタルイミド−エ
テニル）−５−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ
）−オンの製造 ２−メトキシ−３−（２−アミノ−１（Ｒ／Ｓ）−ヒド
ロキシエチル）−５−エチル−６−メチルピリジン（１
７２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とピリジンヒドロクロリ
ド（６００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）との混合物を、予加
熱した油浴中に１５０°Ｃで１０分間配置した。この混
合物を冷却し、水で希釈し、沈澱した生成物を濾過によ
って回収し、風乾すると、生成物が１４５ｍｇ（９３％
）得られた。これをメタノールから再結晶化すると、融
点２９６〜２９８°Ｃの分析上純粋な生成物が得られた
。

【０１４６】Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ３の元素分析：計算値
：Ｃ，７０．１１；Ｈ，５．２３；Ｎ，９．０９。

【０１４７】測定値：Ｃ，６９．８１；Ｈ，４．９９；
Ｎ，９．０５。

【０１４８】ステツプＤ：３−（２−フタルイミドエチ
ル）−５−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−
オンの製造 ５％パラジウム／炭素（１１７ｍｇ）含有テトラヒドロ
フラン（２０ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）中の３
−（２−フタルイミドエテニル）−５−エチル−６−メ
チルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４５ｍｇ、０．４
７ｍｍｏｌ）部分懸濁液を大気圧で１０〜２０時間水素
化した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させて
生成物を得た。この物質をメタノールから再結晶化させ
ると、融点２３２〜２３３°Ｃの生成物が１１０ｍｇ（
７５％）得られた。

【０１４９】Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の元素分析：計算値
：Ｃ，６９．６６；Ｈ，５．８５；Ｎ，９．０３。

【０１５０】測定値：Ｃ，６９．４４；Ｈ，５．６８；
Ｎ，８．９８。

【０１５１】実施例１６ ３−（２−フタルイミドエチル）−５−エチル−６−メ
チルピリジン−２（１Ｈ）−オン ステップＡ：２−メトキシ−３−（２−ニトロエテニル
）−５−エチル−６−メチルピリジンの製造無水エタノ
ール（１．３ｍｌ）中の２−メトキシ−５−エチル−６
−メチル−ニコチンアルデヒド（２．２５ｇ、１２．６
ｍｍｏｌ）とニトロメタン（１．９ｇ、３１．１ｍｍｏ
ｌ）とモノメチルアミンヒドロクロリド（６９ｍｇ）と
水酸化ナトリウム（２０ｍｇ）との混合物を室温で３日
間撹拌した。この混合物をメタノールで希釈し、沈澱し
た黄色結晶質生成物を濾過すると、融点１０５〜１０７
°Ｃの生成物が２．３９ｇ（８６％）得られた。

【０１５２】ステップＢ：２−メトキシ−３−（２−ア
ミノエチル）−５−エチル−６−メチルピリジンの製造
５％パラジウム／炭素（１１０ｍｇ）含有４．７Ｍメタ
ノール性塩化水素（２ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ
）中の２−メトキシ−３−（２−ニトロエテニル）−５
−エチル−６−メチルピリジン（４４５ｍｇ、２．０ｍ
ｍｏｌ）懸濁液を大気圧で１０〜２０時間かけて水素化
した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させた。 残留物を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、生成物を
塩化メチレン中に抽出し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発
させると、油状粗生成物が３３２ｇ得られた。この物質
はこれ以上精製しなかった。

【０１５３】ステップＣ：２−メトキシ−３−（２−フ
タルイミドエチル）−５−エチル−６−メチルピリジン
の製造 エタノール（７ｍｌ）中の粗２−メトキシ−３−（２−
アミノエチル）−５−エチル−６−メチルピリジン（３
３２ｍｇ）溶液にＮ−（カルボエトキシ）フタルイミド
（４０６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３
時間撹拌した後溶媒を蒸発させ、残留物を２０〜１００
％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶離によるシリカゲル
クロマトグラフィーにかけた。適当なフラクションを組
合わせ、溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサンで粉砕する
と生成物がゆっくり結晶化し、融点７７〜７９°Ｃの純
粋な生成物が２０２ｍｇ得られた。

【０１５４】Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ３の元素分析：計算値
：Ｃ，７０．３５；Ｈ，６．２２；Ｎ，８．６４。

【０１５５】測定値：Ｃ，７０．２４；Ｈ，６．１０；
Ｎ，８．４９。

【０１５６】ステップＤ：３−（２−フタルイミドエチ
ル）−５−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−
オンの製造 ２−メトキシ−３−（２−フタルイミドエチル）−５−
エチル−６−メチルピリジンを過剰量のピリジンヒドロ
クロリドの存在下で５〜１０分にわたり１５０°Ｃで加
熱して標題の生成物を得た。

【０１５７】実施例１７ ３−｛［Ｎ−フタルイミド）メチル］アミノ｝−５−ブ
チル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンステップ
Ａ：３−シアノ−５−ブチル−６−メチルピリジン−２
（１Ｈ）−オンの製造 Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｈｅｍ．，２４，
３５１（１９８７）に記載の方法に従い、粗ナトリウム
−２−ブチル−３−オキソブタノール（７．３９ｇ）と
シアノアセトアミド（４．１５ｇ、３９ｍｍｏｌ）と酢
酸ピペリジニウム水溶液（３．５ｍｌ）［氷酢酸（．８
５ｍｌ）と水（２．０ｍｌ）とピペリジン（１．４５ｍ
ｌ）から製造］との水（３２ｍｌ）中の混合物を３時間
還流にかけた。酢酸（２．５ｍｌ）を注意深く加えた。 室温に冷却し一晩撹拌した後、沈澱した固体物質を濾過
によって回収した。これらの残留物（２．８７ｇ）を１
〜３％メタノール／酢酸エチルの勾配溶離によるシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけた。適当なフラクション
を組合わせ、蒸発処理した。メタノールからの結晶化に
よって１．０１ｇの純粋生成物が得られた。

【０１５８】ステップＢ：５−ブチル−６−メチルピリ
ジン−２（１Ｈ）−オンの製造 ６Ｎ塩酸（３６ｍｌ）中の３−シアノ−５−ブチル−６
−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９５０ｍｇ、５
．０ｍｍｏｌ）懸濁液を３日間還流にかけた。この反応
物質を冷却し、塩化メチレンで抽出して生成物を分離し
た。これを塩化メチレン溶液で乾燥し、濾過し、蒸発処
理した。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると生成物
が５６３ｍｇ（６８％）得られた。

【０１５９】ステツプＣ：３−ニトロ−５−ブチル−６
−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造濃硫酸（４
．３ｍｌ）中の５−ブチル−６−メチルピリジン−２（
１Ｈ）−オン（５６２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）溶液を
氷浴中で冷却し、７０％硝酸（０．４ｍｌ）を滴下した
。１時間後、この反応混合物を氷／水中に注ぎ入れ、黄
色生成物を塩化メチレン中に抽出した。この溶液を乾燥
し、濾過し蒸発処理した。残留物（４６８ｍｇ）を１〜
２％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけると、純粋な生成物が２９３ｍ
ｇ（４１％）得られた。

【０１６０】ステップＤ：３−アミノ−５−ブチル−６
−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造５％パラジ
ウム／炭素（１２０ｍｇ）含有テトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）中の３−ニトロ−
５−ブチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（
２９３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）溶液を大気圧で１０〜
２０時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、溶媒
を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると
、灰色がかった生成物が２２４ｍｇ（８９％）得られた
。

【０１６１】ステップＥ：３−｛［Ｎ−フタルイミドメ
チル］アミノ｝−５−ブチル−６−メチルピリジン−２
（１Ｈ）−オンの製造 ３−アミノ−５−ブチル−６−メチル−２−ピリジン−
２（１Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＮ−
（ヒドロキシメチル）フタルイミド（１４３ｍｇ、０．
８ｍｍｏｌ）とのエタノール（３ｍｌ）中の混合物を７
時間還流にかけた。これを冷却すると生成物が結晶化し
、これを濾過すると１２５ｍｇ（７３％）の生成物が得
られた。この物質をエタノールから結晶化すると、融点
２０９〜２１０°Ｃの純粋な生成物が５２ｍｇ得られた
。

【０１６２】Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３の元素分析：計算値
：Ｃ，６７．２４；Ｈ，６．２４；Ｎ，１２．３８。

【０１６３】測定値：Ｃ，６６．９８；Ｈ，６．１７；
Ｎ，１２．１２。

【０１６４】実施例１８ ３−［２−ベンゾオキサゾリル）メチル］アミノ−５−
メチルチオ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン及
び３−［（ベンゾオキサゾリル）メチル］アミノ−５−
エチルチオ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの
製造 ステップＡ：６−メチル−５−メチルチオ−３−ニトロ
ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造 ２−メチルチオ−３−オキソ−１−ブタノールのナトリ
ウム塩（１．５４ｇ、０．０１０ｍｏｌ）と２−ニトロ
アセトアミド（１．１０ｇ、０．０１０５ｍｏｌ）との
水（１０ｍｌ）中混合物に３．４Ｍ酢酸ピペリジニウム
水溶液（０．７１ｍｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した
後、黄色固体物質を濾過によって除去し、次いで水で洗
浄した。分析上純粋な黄色固体物質が０．８７４ｇ（４
３．６５％）得られた。融点は１９９〜２０３°Ｃであ
る。

【０１６５】Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ３Ｓの元素分析：計算値：
Ｃ，４１．９９；Ｈ，４．０３；Ｎ，１３．９９。

【０１６６】測定値：Ｃ，４１．８２；Ｈ，３．９２；
Ｎ，１４．００。

【０１６７】同様の方法で、但し２−エチルチオ−３−
オキソ−１−ブタノールのナトリウム塩を出発材料とし
て製造した対応する６−メチル−５−エチルチオ−３−
ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンは融点が１９０〜１
９１°Ｃであった。（収率は４３．６％）。

【０１６８】ステップＢ：３−｛［２−ベンゾオキサゾ
リル）メチル］アミノ｝−５−メチルチオ−６−メチル
ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造 ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の５−メチルチオ−６−メチル
−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．６０ｇ
、０．００３ｍｏｌ）混合物に室温でヒドロ亜硫酸ナト
リウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）（１．７４ｇ，０．０１ｍｏ
ｌ）水溶液を加えた。ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１．７
ｇ）を更に加えて黄色が消えた時点で、この反応混合物
をＣＨＣｌ３（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。ＣＨＣｌ
３抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し
、（ＭｇＳＯ４で）乾燥した。真空下で濃縮すると、０
．２０ｇ（収率３９．４％）の３−アミノ−５−メチル
チオ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが明るい
黄色の固体物質として得られた。この物質はこれ以上精
製せずに使用した。

【０１６９】３−アミノ−５−メチルチオ−６−メチル
ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２０１ｇ、０．００
１３ｍｏｌ）と、２−クロロメチルベンゾオキサゾール
（０．２３９ｇ、０．００１４ｍｏｌ）と、ジイソプロ
ピルエチルアミン（０．１８１ｇ、０．００１４ｍｏｌ
）と、アセトニトリル（６ｍｌ）との混合物を窒素雰囲
気下で３５時間還流にかけて加熱した。形成された黒っ
ぽい固体物質を濾過によって除去し（０．０８９ｇ）、
濾液を蒸発乾固させた。これら２つのフラクションを組
合わせて、２３０〜４００メッシュのシリカゲル（６イ
ンチ）を入れた３０ｍｍカラムでクロマトグラフィーに
かけた。このカラムは塩化メチレンを用いて調製し、粗
生成物は塩化メチレン中で適用した。カラムの展開は、
２％２−プロパノール／塩化メチレン（５００ｍｌ）、
５％２−プロパノール／塩化メチレン（５００ｍｌ）及
び１０％２−プロパノール／塩化メチレン（１０００ｍ
ｌ）で行った。所望の生成物を含むフラクションを濃縮
すると、融点１８０〜１８１°Ｃの３−［（２−ベンゾ
オキサゾリル）メチル）アミノ］−５−メチルチオ−６
−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが０．１３３ｇ得
られた（収率３３．５％）。

【０１７０】Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ・０．２Ｈ２Ｏの
元素分析： 計算値：Ｃ，５９．０８；Ｈ，５．０９；Ｎ，１３．７
８。

【０１７１】測定値：Ｃ，５９．２７；Ｈ，５．０３；
Ｎ，１３．７５。

【０１７２】同じ方法で、但しアルキル化ステップでビ
ス−１，８−ジメチルアミノナフタレンを塩基として用
いて、対応する５−エチルチオ類似体を製造した。融点
は１９７〜２００°Ｃ、収率は３４．９％であった。

【０１７３】Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓの元素分析：計算
値：Ｃ，６０．９３；Ｈ，５．４３；Ｎ，１３．３２。

【０１７４】測定値：Ｃ，６０．９５；Ｈ，５．４６；
Ｎ，１３．２６。

【０１７５】実施例１９ ３−［２−（４，７−ジクロロベンゾオキサゾリル）メ
チル］−アミノ−５−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリ
ジン−２−オンの製造 ステップＡ：２−アミノ−３，６−ジクロロフェノール
の製造 Ｐａｒｒ水素添加装置（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）を
用いて、エタノール（２００ｍｌ）及び酢酸（１３．８
ｍｌ）中の黄色の２，５−ジクロロ−６−ニトロフェノ
ール（１０．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）溶液を０゜Ｃで
、水素雰囲気（２５ｐｓｉ）下、５％プラチナ担持木炭
（１．１５ｇ）の存在下で１時間接触還元した。得られ
た無色溶液を濾過し、減圧（１５ｔｏｒｒ．）下で濃縮
した。次いで残留物を高度の真空（０．０２ｔｏｒｒ．
）下で一晩乾燥すると８．５２ｇ（１００％）の２−ア
ミノ−３，６−ジクロロフェノールが得られた。

【０１７６】ステップＢ：２−クロロメチル−４，７−
ジクロロベンゾオキサゾールの製造 塩化メチレン（２７０ｍｌ）中の２−アミノ−３，６−
ジクロロフェノール（２３．９１ｇ，１３４ｍｍｏｌ）
溶液に固体エチルクロロイミノアセテートヒドロゲンク
ロリド（３１．９ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を加えた。得ら
れたスラリーを室温で一晩撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ
プラグで濾過し、減圧（１５ｔｏｒｒ．）下で濃縮した
。固体残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけた（クロロホルムで溶離）。適当なフラクションを
回収し濃縮すると、２−クロロメチル−４，７−ジクロ
ロベンゾオキサゾールが２６．６ｇ（８５％）得られた
。 ステップＣ：３−［２−（４，７−ジクロロベンゾオキ
サゾリル）メチル］アミノ−５−エチル−６−メチル−
１Ｈ−ピリジン−２−オンの製造 ３−アミノ−５−エチル−６−メチル−ピリジン−２−
オン（０．９３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）と、２−クロロメ
チル−４，７−ジクロロベンゾオキサゾール（１．４５
ｇ、６．１ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン
（１．０６ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル
（３０ｍｌ）中混合物を窒素雰囲気下で２０時間還流に
かけた。得られた混合物を０゜Ｃに冷却した。沈澱した
固体物質を濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにかけた（クロロホルム中４％メタノールで溶離）。 適当なフラクションを集めて濃縮すると、白色固体物質
が０．７６ｇ得られた。これをエタノールから再結晶化
すると、３−［２−（４，７−ジクロロベンゾオキサゾ
リル）メチル］アミノ−５−エチル−６−メチル−１Ｈ
−ピリジン−２−オンが０．６６ｇ（３１％）得られた
。

【０１７７】Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２の元素分析：
計算値：Ｃ，５４．５６；Ｈ，４．２９；Ｎ，１１．９
３。

【０１７８】測定値：Ｃ，５４．４３；Ｈ，４．１２；
Ｎ，１１．８９。

【０１７９】実施例２０ ５−メチル−６−エチル−３（フタルイミドメチルアミ
ノ）−２−ピリドンの製造 この化合物は米国特許第３，７２１，６７６号の実施例
３７に従って製造する。５−メチル−６−エチル−３−
アミノ−２−ピリジン（０．０１５ｍｏｌ）と、フタル
イミド（０．０１５ｍｏｌ）と、３７％ホルムアルデヒ
ド（１．５ｍｌ）水溶液とのエタノール（２７ｍｌ）中
混合物をスチームコーン（Ｓｔｅａｍｃｏｃｎｅ）上で
２時間還流にかけ、冷却し、濾過すると標題の化合物が
得られる。

【０１８０】実施例２１ ５−メチル−６−メチル−３（フタルイミドメチルアミ
ノ）−２−ピリドンの製造 この化合物は米国特許Ｕ．Ｓ．第３，７２１，６７６号
の実施例３７に従って製造する。５−メチル−６−メチ
ル−３−アミノ−２−ピリドン（０．０１５ｍｏｌ）と
、フタルイミド（０．０１５ｍｏｌ）と、３７％ホルム
アルデヒド（１．５ｍｌ）水溶液とのエタノール（２７
ｍｌ）中混合物をスチームコーン上で２時間還流にかけ
、冷却し、濾過すると標題の化合物が得られる。

【０１８１】逆転写酵素アッセイ このアッセイは、組換ＨＩＶ逆転写酵素（ＨＩＶ　　Ｒ
ＴＲ）（又はＲＴ）による酸沈降性ｃＤＮＡ中へのトリ
チウム化モノリン酸デオキシグアノシンの取込みを測定
するものであり、測定値はｄＧＴＰ及びポリｒ（Ｃ）・
オリゴｄ（Ｇ）１２−１８のＫｍ値で表す。本発明の阻
害剤はこの取込みを阻害する。

【０１８２】５００ｍＭトリス・ＨＣｌ（ｐＨ８．２）
と３００ｍＭ　　ＭｇＣｌ２と、１２００ｍＭ　　ＫＣ
ｌと、１０ｍＭ　　ＤＴＴと、４００μｇ／ｍｌポリｒ
（Ｃ）・オリゴｄ（Ｇ）［１．５ｍｌの滅菌蒸留水Ｈ２
Ｏに１．５ｍｇ（２５Ｕ）のポリｒ（Ｃ）・オリゴｄ（
Ｇ）を溶解し、４００μｇ／ｍｌに希釈して製造したも
の］と、０．１μＣｉ／μｌ［３Ｈ］ｄＧＴＰと、１６
０μＭ　　ｄＧＴＰとを各々等量ずつ含む反応混合物３
０μｌを、管に入った１０μｌの滅菌蒸留水Ｈ２Ｏ、２
．５μｌの潜在的阻害剤及び１０μｌの５ｎＭ精製ＨＩ
Ｖ　　ＲＴＲに加えた。この混合物を３７°Ｃで４５分
間インキュベートした。

【０１８３】インキュベート終了後、管を氷中で５分間
冷却した。１０ｍＭ　　ＮａＰＰｉ（２００μｌ）を含
む氷冷１３％ＴＣＡを加え、この混合物を氷上で３０分
間インキュベー卜する。沈澱したｃＤＮＡを予含浸ガラ
スフィルター［ＴＣＡ，ＮａＰＰｉ］での濾過によって
除去する。次いで沈澱物を１Ｎ　　ＨＣｌ，１０ｍＭ　
　ＮａＰＰｉで洗浄する。

【０１８４】フィルターディスクをシンチレーションカ
ウンターで測定する。

【０１８５】これらの条件では、［ｄＧＴＰ］及びポリ
ｒ（Ｃ）・オリゴｄ（Ｇ）１２−１８はいずれも適当な
Ｋｍ値にほぼ等しい値を示す。約５〜６，０００ｃｐｍ
の［３Ｈ］ＧＭＰを酸沈降性物質中に取入れる。ＲＴ反
応は濃度及び時間に依存する。ＤＭＳＯ（５％以下）は
酵素の活性に影響しない。本発明の化合物のＩＣ５０計
算値は約１０ｎＭ〜３００μＭ以上である。

【０１８６】以上、実施例を挙げて本発明の原理を説明
してきたが、本発明はこれらの実施例には限定されずそ
の範囲内で様々な変形が可能であると理解されたい。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式： 【化１】 〔式中、Ａは： 【化２】 ＢはＣ１〜６のアルコキシ；ＸはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣ
   Ｈ２；ＺはＯまたはＳ；ｎは１〜４；Ｒ１は、（ｉ）１
   つまたは２つのＣ１〜３のアルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４
   のアルキルアミノ、Ｃ１〜４のジアルキルアミノまたは
   Ｃ１〜３のアルキルチオで置換されるかまたは未置換の
   Ｃ１〜８のアルキル；（ｉｉ）Ｃ１〜３のアルキルチオ
   ；（ｉｉｉ）Ｃ１〜３のアルコキシ；または（ｉＶ）ハ
   ロ；Ｒ２は、（ｉ）Ｈ；（ｉｉ）１つまたは２つのメト
   キシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメチルチオ
   で置換されるかまたは未置換のＣ１〜２のアルキル；Ｒ
   ３はＨまたはＣ１〜８のアルキル；Ｐｈは式【化３】 （式中、ｍは０〜２）で示される構造のフタロイル；但
   し、ＡがＮＨ−ＣＨ２−Ｐｈのとき、Ｒ１及びＲ２はい
   ずれもＣ１〜２のアルキルでない〕で示される化合物。
2. 【請求項２】Ｒ１がＣ３〜４のアルキル；Ｒ２がＨまた
   はＣＨ３であることを特徴とする請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】　　３｛〔（Ｎ−フタルイミド）メチル〕
   アミノ｝−５−ブチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリ
   ジノン、３｛〔２−（Ｎ−フタルイミド）エチル〕−５
   −エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、２メ
   トキシ−３−｛〔２−（Ｎ−フタルイミド）エチル〕｝
   −５−エチル−６−メチルピリジン、３｛〔（Ｎ−フタ
   ルイミド）メチル〕アミノ｝−５−プロピル−６−メチ
   ル−２（１Ｈ）−ピリジノン、または、３｛〔（Ｎ−　
   　〔３，６−ジクロロ〕フタルイミド）メチル〕アミノ
   ｝−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
   から成る化合物。
4. 【請求項４】３｛〔２−（Ｎ−フタルイミド）エチル〕
   −５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
   または、２メトキシ−３−｛〔２−（Ｎ−フタルイミド
   ）エチル〕｝−５−エチル−６−メチルピリジンから成
   る請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】　　有効量の請求項１から４のいずれか一
   項に記載の化合物と医薬として許容される担体とを含む
   ＨＩＶ逆転写酵素の阻害に有効な医薬組成物。
6. 【請求項６】　　有効量の請求項１から４のいずれか一
   項に記載の化合物と医薬として許容される担体とを含む
   ＨＩＶ感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳもしくは
   ＡＲＣの治療に有効な医薬組成物。