JPH0424661B2 - - Google Patents
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Landscapes
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Description
(イ) 産業上の利用分野
本発明は放射性金属標識癌診断剤、特に新規な
ポルフイリン化合物の金属複合体を有効成分とす
る放射性金属標識癌診断剤に関する。
本明細書において、「ポルフイリン誘導体」な
る語は広義に使用され、次式で示される基本骨格
（以下「ポルフイン骨格」と言う。）を有する化合
物を総称するものとする：
上記ポルフイン骨格において、ピロール環の窒
素原子に付いた２個の水素原子またはプロトンは
金属原子または金属イオンによつて置換され、メ
タロポルフイリン類と呼ばれる金属複合体を与え
るが、これら金属複合体もまた「ポルフイリン誘
導体」なる語に包含されるものである。
(ロ) 従来の技術
従来、ポルフイリン誘導体が癌組織に対して選
択的な集積性を有することはよく知られている。
しかしながら、ポルフイリン誘導体は光によつて
毒性を発揮する一方、癌組織に対する選択性も未
だ充分なものでないため、これを人体に投与した
場合、患者は正常組織に集まつたポルフイリン誘
導体が体外に排せつされるまで長時間にわたつて
暗所にとどまることが必要となる、本発明者ら
は、この点の欠陥を克服するため種々研究を重ね
た結果、ある種の金属をポルフイリン骨格内に導
入して得られたポルフイリン化合物の金属複合体
について、癌に対する親和性を維持したまま光毒
性のみが低減している事実を見出だした（特開昭
61−83185号公報）。
(ハ) 発明が解決しようとする問題点
上記の如くポルフイリン化合物の光毒性はその
ポルフイン骨格にある種の金属を導入することに
よつて低減するが、低減の度合が必ずしも充分な
ものではない。
(ニ) 問題を解決するための手段
そこで光毒性の影響を免れる他の方法を求めて
更に研究を重ねた結果、ポルフイリン化合物の側
鎖に多官能性カルボン酸を結合せしめると、該ポ
ルフイリン化合物の癌に対する親和性は維持され
るが、健全な組織に対する親和性は著しく低下す
る事実が明らかとなつた。すなわち、ポルフイリ
ン化合物の側鎖に多官能性カルボン酸を結合させ
た誘導体は、癌組織に対する選択的集積性を有す
る反面、正常組織からは速やかに排せつされる特
性を有し、このため光毒性についての格別の顧慮
を払う必要がなくなつたのである。上記したポル
フイリン誘導体の特性は、ポルフイン骨格に金属
を導入しても実質的に変わるものではなく、むし
ろ前記したような光毒性の低減が認められること
もあつて一層有利な結果が得られる。
なお、ポルフイン骨格に対する金属の導入は金
属の種類によつて必ずしも容易ではないが、ポル
フイリン化合物の側鎖に結合させる多官能性カル
ボン酸としてキレート形成能を有する基（キレー
ト形成性基）を持つたカルボン酸を使用した場合
には、このキレート形成性基によつて金属が捕捉
されるので、金属複合体の形成が容易となる。従
つて、ポルフイリン化合物を放射性金属標識診断
剤として使用する目的でこれに放射性金属を導入
する場合には、導入が容易であり、しかも分子当
たりの導入量が大となる利点もある。
本発明は上記の知見に基づいて完成されてもの
であつて、その要旨は、
式：
（式中、R1及びR2はそれぞれ−CH＝CH2、−
CH2CH3、−CH（Ｏ−低級アルカノイル）CH3、−
CH（OR）CH3または−CH（Ｏ−低級アルキレン
−OR）CH3、R3は−Ｈ、−COOH、−COO−低級
アルキル、−COO−低級アルキレン−ORまたは
−COO−低級アルキレン−OOC−Ｚ、R4は−
Ｈ、−低級アルキルまたは−低級アルキレン−
OR，Ｒは−Ｈまたは−低級アルキル、Ｚは式
（Ｉ）の化合物からR3を除いた残基、Ａは−CH2
−または−CO−、γ位に結合した点線は無結合
または単結合を示し、７位と８位の間の点線は一
重結合または二重結合の存在を示す。ただし、式
中に存在するヒドロキシル基およびカルボキシル
基の少なくとも一つは多官能性カルボン酸と結合
している。また、R1、R2、R3およびR4の少なく
とも一つはＲを持つた基でなければならない。）
で示されるポルフイリン化合物の金属複合体（た
だし金属はポルフイン骨格内または多官能性カル
ボン酸残基内もしくはポルフイン骨格内と多官能
性カルボン酸残基内に存在することが出来るが、
少なくとも一つは放射性金属であることを要す
る。）を有効成分とする放射性金属標識癌診断剤
に存する。
上記各記号の意味に関して使用された「低級ア
ルキレン」なる語は炭素数５以下、好ましくは炭
素数１〜３のアルキレン（たとえばエチレン、ト
リメチレン、プロピレン）意味する。また、「低
級アルキル」なる語は炭素数８以下、好ましくは
炭素数１〜３のアルキル（たとえばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル）を意味する。
なおまた、「低級アルカノイル」なる語は炭素数
８以下、好ましくは炭素数３以下のアルカノイル
（たとえばアセチル、プロピオニル）を意味する。
「多官能性カルボン酸」なる語は１個のカルボ
キシル基に加え、少なくとも１個の官能基（たと
えば−NH2、−OH、−SH、−COOH）を有するも
のを指称する。好ましくは、生理学的に許容され
得るもの、たとえばグリシン、システイン、グル
タミン酸、アラニン、シスチン、アスバラギン、
バリン、メチオニン、グルタミン、ロイシン、フ
エニルアラニン、イソロイシン、セリン、トリプ
トフアン、スレオニン、アスバラギン酸などのア
ミノ酸類が使用されてよい。また、キレート形成
能基を有する生理学的に許容され得るものの使用
は一層好ましく、その具体例としてはエチレンジ
アミンテトラ酢酸（EDTA）、ジエチレントリア
ミンペンタ酢酸（DTPA）、１，２−ビス（ｏ−
アミノフエノキシ）エタン−Ｎ，Ｎ，N′，N′−
テトラ酢酸（BAPTA）、１，３−ジアミノプロ
パン−２−オール−Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラ酢
酸（DPTA−OH）、トランス−１，２−シクロ
ヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラ酢
酸（CyDTA）、Ｎ−ヒドロキシエチルエチレン
ジアミン−Ｎ，N′，N′−酢酸（EDTA−OH）、
エチレンジアミン−Ｎ，N′−ジ酢酸（EDDA）、
イミノジ酢酸（IDA）、エチレンジアミン−ジ
（ｏ−ヒドロキシフエニル酢酸）（EDDHA）など
を挙げることが出来る。なお、これらはアルカリ
金属塩の形で使用されてもよい。
式(1)で表されるポルフイリン化合物には少なく
とも２種類の化合物群が包含される。すなわち、
その一つは式(1)においてＡが−CH2−、γ位に結
合した点線が無結合を示し、７位と８位の間の点
線が二重結合の存在を示す化合物群（ポルフイン
類）であり、他は式(1)においてＡが−CO−、γ
位に結合した点線が無結合の存在を示し、７位と
８位のかんの点線が一重結合の存在を示す化合物
群（ホルビン類）である。
多官能性カルボン酸残基がキレート形成性基を
有する場合には、ポルフイリン化合物（Ｉ）の金
属複合体には少なくとも３種の複合体が含まれ
る。すなわち、ポルフイン骨格のみに金属が結合
したもの、多官能性カルボン酸残基のみに金属が
結合したものおよびポルフイン骨格と多官能性カ
ルボン酸残基の両方に金属が結合したものの３種
である。
本発明で有効成分として使用するポルフイリン
化合物（Ｉ）の金属複合体は新規物質であり、自
体常套の方法によつてこれを製造することが出来
る。通常は、先ず式（Ｉ）に対応するポルフイリ
ン化合物であつて、R1、R2、R3およびR4の少な
くとも一つが水素であるＲを有するものを構成し
（工程(a)）、次いでこれに多官能性カルボン酸残基
を導入し（工程(b)）、この導入工程(b)の前また
は／および後に金属を結合せしめる（工程(c)）こ
とによつて調製される。
構成工程(a)は長ら著「ポルフイリンの化学」
（共立出版発行）（1982年）、フオーク（Falk）著
「ポルフイリズ・アンド・メトロポルフイリンズ
（Porphyrins and Metalloporphyrins）」（エルス
ビール発行）（1975年）、ドルフイン（Dolphin）
著「ザ・ポルフイリンズ（The Porphyrins）」
（アカデミツク・プレス発行）（1978年）などに記
載された常套の方法によつてこれを行うことが出
来る。たとえば式（Ｉ）に対応するポルフイリン
化合物であつてＲが水素であるものは、特開昭61
−7279号公報や特開昭61−83185号公報に記載さ
れた方法に従つてこれを調製すればよい。人為的
に合成する代わりに、植物や動物のような天然資
源からこれを採取してもよい。
このようにして構成したポルフイリン化合物を
次に多官能性カルボン酸残基の導入工程(b)に付す
る。すなわち、R1、R2、R3およびR4の少なくと
も一つが水素であるＲを有するポルフイリン化合
物（Ｉ）またはその反応性誘導体に多官能性カル
ボン酸またはその反応性誘導体を反応させてR1、
R2、R3およびR4の少なくとも一つが多官能性カ
ルボン酸残基を表すＲを有するポルフイリン化合
物（Ｉ）を製造する。この場合、要はポルフイリ
ン化合物（Ｉ）の側鎖に多官能性カルボン酸の残
基を導入すればよいから、多官能性カルボン酸は
そのカルボキシル基について反応させてもよく、
それ以外の官能性基について反応させてもよい。
たとえば多官能性カルボン酸としてアミノ酸を使
用する場合には、一般にポルフイリン化合物
（Ｉ）の側鎖に存在するカルボキシル基とアミノ
酸のアミノ基との間で反応を進行させることが好
ましく、このために前者のカルボキシル基とキレ
ート形成性基を有するカルボン酸のカルボキシル
基または／および後者のアミノ基を常套の反応性
基に変換したり、両者に存在する反応に関与する
ことが好ましくない官能基を適宜に保護すること
が考慮されてよい。また、多官能性カルボン酸と
してキレート形成性基を有するカルボン酸を使用
する場合には、ポルフイリン化合物（Ｉ）の側鎖
に存在するヒドロキシル基とキレート形成性基を
有するカルボン酸のカルボキシル基との間で反応
を進行させることが好ましく、このために前記と
同様、ヒドロキシル基または／およびカルボキシ
ル基の反応性基への変換や官能基の保護が考慮さ
れてよい。なお、いずれの場合も適宜脱水剤や脱
酸剤のような反応促進剤や縮合剤の使用も考慮さ
れてよい。
上記導入工程(b)の前または／および後において
金属の結合工程(c)を実施する。ポルフイン骨格ま
たは／および多官能性カルボン酸残基における金
属の結合は、通常、金属のハロゲン化物、硫酸
塩、硝酸塩などを使用してこれを行う。金属の種
類としては、Si、Mn、Fe、Co、Ni、Zn、Ga、
In、Sn、Sm、Eu、Gd、Tc、Tiなどがある。金
属の種類に応じ、多少とも結合の部位や難易に差
が認められる場合もある。癌の診断または治療の
ためには特に放射性金属の使用が好ましく、その
具体例としては67Ga、111In、201Ｔ、99mTcなどが
挙げられる。他方、好ましい非放射性金属として
はSi、Co、Ni、Zn、Ga、In、Snなどが例示され
る。
以下、代表例を挙げてポルフイリン化合物
（Ｉ）およびその金属複合体の調製を更に具体的
に説明する。
たとえば、多官能性カルボン酸残基がDTPA
（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）の残基であ
る場合には、先ずR1、R2、R3およびR4の少なく
とも一つが水素を表すＲを持つた基であるポルフ
イリン化合物またはそのポルフイン骨格に金属が
結合した金属複合体（特開昭61−7279号公報また
は特開昭61−83185号公報）にDTPAをピリジン
中で加熱下に反応せしめて、側鎖にDTPA残基
が結合したポルフイリン化合物（Ｉ）およびその
ポルフイン骨格に金属が結合した金属複合体を得
る。その具体例としては以下のものを挙げること
が出来る：
(1) エチレングリコール モノ−ジエチレントリ
アミン−４酢酸−アセテート モノ−10b−メ
チルフエオホーベート（以下DTPA−10EG
PPB−Meと言う）
(2) ２−デスエテニル−２−［１−（ジエチレント
リアミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オ
キシエチル］メチルフエオホーバイド（以下
DTPA−2EG PPB−Meと言う）
(3) エチレングリコール モノ−ジエチレントリ
アミン−４酢酸−アセテート モノ−7c−ピロ
フエオホーベート（以下DTPA−7EG
pyroPPBと言う）
(4) エチレングリコール モノ−ジエチレントリ
アミン−４酢酸−アセテート モノ−7c−フエ
オホーベート（以下DTPA−7EG PPBと言
う）
(5) エチレングリコール モノ−ジエチレントリ
アミン−４酢酸−アセテート モノ−10b−フ
エオホーベート（以下DTPA−10EG PPBと
言う）
(6) ２−［１−（ジエチレントリアミン−４酢酸−
アセチルオキシエタン）オキシエチル］−４−
［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチル］
メチルデユ−テロポルフイリン（以下DTPA
−EG DP−Meと言う）
(7) ２−［１−（ジエチレントリアミン−４酢酸−
アセチルオキシエタン）オキシエチル］−４−
［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチル］
デユ−テロポルフイリン（以下monoDTPA−
EG DPと言う）
(8) ２、４−ビス［１−（ジエチレントリアミン
−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチ
ル］デユ−テロポルフイリン（以下bisDTPA
−EG DPと言う）
(9) ２−［１−（ジエチレントリアミン−４酢酸−
アセチルオキシエタン）オキシエチル］−４−
［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチル］
Ga−デユ−テロポルフイリン（以下
monoDTPA−EG DPと言う）
(10) ２、４−ビス［１−（ジエチレントリアミン
−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチ
ル］Ga−デユ−テロポルフイリン（以下
bisDTPA−EG Ga−DPと言う）
（11） ２−［１−（ジエチレントリアミン−４酢
酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル］−
４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチ
ル］In−デユ−テロポルフイリン（以下
monoDTPA−EG In−DPと言う）
（12） ２、４−ビス［１−（ジエチレントリア
ミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシ
エチル］In−デユ−テロポルフイリン（以下
bisDTPA−EG In−DPと言う）など。
このように調製したポルフイリン化合物やそ
のポルフイン骨格における金属複合体をクロロ
ホルム−メタノール混合物中で金属塩化物（た
とえばInC3、SmC3、EuC3、GdC3）
と反応させると、DTPA残基によつて金属が
捕捉されて、対応するDTPA残基に金属が結
合したポルフイリン化合物の金属複合体を得
る。その具体例としては次のものを挙げること
が出来る：
（13） エチレングリコール In−モノ−ジエチ
レントリアミン−４酢酸−アセテート モノ−
10b−メチルフエオホーベート（以下In−
DTPA−10EG PPB−Meと言う）
（14） エチレングリコール In−モノ−ジエチ
レントリアミン−４酢酸−アセテート モノ−
7c−ピロフエオホーベート（以下In−DTPA
−7EG pyroPPBと言う）
（15） ２−［１−（In−ジエチレントリアミン−
４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチ
ル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）
エチル］デユ−テロポルフイリン ジメチルエ
ステル（以下In−DTPA−EG DP−Meと言
う）
（16） ２−［１−（In−ジエチレントリアミン−
４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチ
ル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）
エチル］デユ−テロポルフイリン（以下In−
monoDTPA−EG DPと言う）
（17） ２、４−ビス［１−（In−ジエチレント
リアミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オ
キシエチル］デユ−テロポルフイリン（以下In
−bisDTPA−EG DPと言う）
（18） ２−［１−（Sm−ジエチレントリアミン
−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチ
ル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）
エチル］デユ−テロポルフイリン（以下Sm−
DTPA−EG DPと言う）
（19） ２−［１−（Eu−ジエチレントリアミン
−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチ
ル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）
エチル］デユ−テロポルフイリン（以下Eu−
DTPA−EG DPと言う）
（20） ２−［１−（Gd−ジエチレントリアミン
−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチ
ル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）
エチル］デユ−テロポルフイリン ジメチルエ
ステル（以下Gd−DTPA−EG DP−Meと言
う）
（21） ２−［１−（Gd−ジエチレントリアミン
−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチ
ル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）
エチル］デユ−テロポルフイリン（以下Gd−
DTPA−EG DPと言う）
（22） ２−［１−（In−ジエチレントリアミン−
４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチ
ル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）
エチル］Ga−デユ−テロポルフイリン（以下
In−monoDTPA−EG Ga−DPと言う）
（23） ２、４−ビス［１−（In−ジエチレント
リアミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オ
キシエチル］GA−デユ−テロポルフイリン
（以下In−bisDTPA−EG Ga−DPと言う）
（24） ２−［１−（In−ジエチレントリアミン−
４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチ
ル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）
エチル］In−デユ−テロポルフイリン（以下In
−monoDTPA−EG In−DPと言う）
（25） ２、４−ビス［１−（In−ジエチレント
リアミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オ
キシエチル］In−デユ−テロポルフイリン（以
下In−bisDTPA−EG In−DPと言う）
（26） ２−［１−（Gd−ジエチレントリアミン
−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチ
ル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）
エチル］Gd−デユ−テロポルフイリン（以下
Gd−monoDTPA−EG Ga−DPと言う）
（27） ２、４−ビス［１−（Gd−ジエチレント
リアミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オ
キシエチル］Ga−デユ−テロポルフイリン
（以下Gd−bisDTPA−EG Ga−DPと言う）
（28） ２−［１−（Ga−ジエチレントリアミン
−４酢酸−アセチルオキシエタン）−４−（１−
ヒドロキシエチルオキシエチル）オキシエチ
ル］Ga−デユ−テロポルフイリン（以下Ga−
monoDTPA−EG Ga−DPと言う）
（29） ２、４−ビス［１−（Gd−ジエチレント
リアミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オ
キシエチル］Ga−デユ−テロポルフイリン
（以下Ga−bisDTPA−EG Ga−DPと言う）な
ど。
また、多官能性基がグリシンまたはグルタミン
酸の残基である場合には、先ずR1、R2、R3およ
びR4の少なくとも一つが水素を表わすＲを持つ
た基であるポルフイリン化合物またはそのポルフ
イン骨格に金属が結合した金属複合体（特開昭61
−7279号公報または特開昭61−83185号公報）に
縮合剤（たとえばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（DDC））の存在下不活性溶媒（たとえばクロ
ロホルム）中でグリシンまたはグルタミン酸を反
応せしめる。この場合、原料ポルフイリン化合物
はジシクロヘキシルアミンや（DCHA）塩の形
で、またグリシンやグルタミン酸は低級アルキル
エステル（たとえばメチルエステル）の形で反応
させるのが好ましい。かくしてポルフイリン化合
物（Ｉ）が得られるが、その具体例としては次の
ものが挙げられる：
（30） ヘマトポルフイニル ジグリシン（以下
HP−glyと言う）
（31） ヘマトポルフイニル ジグルタミン酸
（以下HP−gluと言う）
（32） ジアセチルヘマトポルフイニル ジグリ
シン（以下HDA−glyと言う）
（33） ジアセチルヘマトポルフイニル ジグル
タミン酸（以下HDA−gluと言う）など。
これらポルフイリン化合物（Ｉ）は、酢酸中
金属塩化物（たとえばInC3）と加熱すること
により、ポルフイン骨格に金属が結合した金属
複合体を与える。かかる金属複合体を例示すれ
ば次のとおりである：
（34） In−ヘマトポルフイニル ジグリシン
（以下In−HP−glyと言う）
（35） In−ヘマトポルフイニル ジグルタミン
酸（以下In−HP−gluと言う）
（36） In−ジアセチルヘマトポルフイニル ジ
グリシン（以下In−HDA−glyと言う）
（37） In−ジアセチルヘマトポルフイニル ジ
グルタミン酸（以下In−HDA−gluと言う）な
ど。
結合金属が放射性金属であるポルフイリン化
合物（Ｉ）の金属複合体は、上記と同様にして
対応するポルフイリン化合物（Ｉ）と対応する
放射性金属化合物からこれを調製することが出
来る。たとえば放射性金属が67Ga、111Inまたは
２０１Ｔである場合は、それぞれ67GaC3、111
InC3または207ＴＣ3を使用すればよい。
また、放射性金属が99mTcである場合は、過テ
クネチウム酸塩（たとえばNa99mTcO4）を適
当な還元剤（たとえばハイドロサルフアイトナ
トリウム、塩化第一スズ）と共に使用すればよ
い。かくして得られるポルフイリン化合物
（Ｉ）の金属複合体の具体例は次のとおりであ
る：
（38） 111In−ヘマトポルフイニル ジグリシ
ン（以下111In−HP−glyと言う）
（39） 111In−ヘマトポルフイニル ジグルタ
ミン酸（以下111In−HP−gluと言う）
（40） 111In−ジアセチルヘマトポルフイニル
ジグルタミン酸（以下111In−HDA−gluと言
う）
（41） 67Ga−ヘマトポルフイニル ジグリシ
ン（以下67Ga−HP−glyと言う）
（42） 67Ga−ヘマトポルフイニル ジグルタ
ミン酸（以下67Ga−HP−gluと言う）
（43） 67Ga−ジアセチルヘマトポルフイニル
ジグルタミン酸（以下67Ga−HDA−gluと言
う）
（44） 201Tl−ヘマトポルフイニル ジグリシ
ン（以下201Tl−HP−glyと言う）
（45） 201Tl−ヘマトポルフイニル ジグルタ
ミン酸（以下201Tl−HP−gluと言う）
（46） 201Tl−ジアセチルヘマトポルフイニル
ジグルタミン酸（以下201Tl−HDA−gluと
言う）
（47） エチレングリコール 111In−モノ−ジ
エチレントリアミン−４酢酸−アセテート モ
ノ−10b−メチルフエオホーベート（以下111In
−DTPA−10EG PPB−Meと言う）
（48） ２−［１−（111In−ジエチレントリアミ
ン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエ
チル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキ
シ）エチル］デユ−テロポルフイリン ジメチ
ルエステル（以下111In−DTPA−EG DP−
Meと言う）
（49） ２−［１−（111In−ジエチレントリアミ
ン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエ
チル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキ
シ）エチル］デユ−テロポルフイリン（以下11
１In−monoDTPA−EG DPと言う）
（50） ２、４−ビス［１−（111−ジエチレント
リアミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オ
キシエチル］デユ−テロポルフイリン（以下11
１In−bisDTPA−EG DPと言う）
（51） ２−［１−（111In−ジエチレントリアミ
ン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエ
チル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキ
シ）エチル］Ga−デユ−テロポルフイリン
（以下111In−monoDTPA−EG Ga−DPと言
う）
（52） ２、４−ビス［１−（111In−−ジエチレ
ントリアミン−４酢酸−アセチルオキシエタ
ン）オキシエチル］デユ−テロポルフイリン
（以下111In−bisDTPA−EG Ga−DPと言う）
（53） エチレングリコール 67Ga−モノ−ジ
エチレントリアミン−４酢酸−アセテート モ
ノ−10b−メチルフエオホーベート（以下67Ga
−DTPA−10EG PPB−Me言う）
（54） ２−［１−（67Ga−ジエチレントリアミ
ン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエ
チル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキ
シ）エチル］デユ−テロポルフイリン ジメチ
ルエステル（以下67Ga−DTPA−EG DP−
Meと言う）
（55） ２−［１−（67Ga−ジエチレントリアミ
ン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエ
チル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキ
シ）エチル］デユ−テロポルフイリン（以下67
Ga−monoDTPA−EG DPと言う）
（56） ２、４−ビス［１−（67Ga−ジエチレン
トリアミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）
オキシエチル］デユ−テロポルフイリン（以下
６７Ga−bisDTPA−EG DPと言う）
（57） ２−［１−（67Ga−ジエチレントリアミ
ン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエ
チル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキ
シ）エチル］Ga−デユ−テロポルフイリン
（以下67GamonoDTPA−EG Ga−DPと言う）
（58） ２、４−ビス［１−（67Ga−ジエチレン
トリアミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）
オキシエチル］Ga−デユ−テロポルフイリン
（以下67Ga−bisDTPA−EG Ga−DPと言う）
（59） エチレングリコール 201Ｔ−モノ−
ジエチレントリアミン−４酢酸−アセテート
モノ−10b−メチルフエオホーベート（以下201
Ｔ−DTPA−10EG PPB−Me言う）
（60） ２−［１−（201Ｔ−ジエチレントリア
ミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシ
エチル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオ
キシ）エチル］デユ−テロポルフイリン ジメ
チルエステル（以下201Ｔ−DTPA−EG DP
−Meと言う）
（61） ２−［１−（201Ｔ−ジエチレントリア
ミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシ
エチル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオ
キシ）エチル］デユ−テロポルフイリン（以下
２０１Ｔ−monoDTPA−EG DPと言う）
（62） ２、４−ビス［１−（201Ｔ−ジエチレ
ントリアミン−４酢酸−アセチルオキシエタ
ン）オキシエチル］デユ−テロポルフイリン
（以下201Ｔ−bisDTPA−EG DPと言う）
（63） ２−［１−（201Ｔ−ジエチレントリア
ミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシ
エチル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオ
キシ）エチル］Ga−デユ−テロポルフイリン
（以下201Ｔ−monoDTPA−EG Ga−DPと言
う）
（64） ２、４−ビス［１−（201Ｔ−ジエチレ
ントリアミン−４酢酸−アセチルオキシエタ
ン）オキシエチル］Ga−デユ−テロポルフイ
リン（以下201Ｔ−bisDTPA−EG Ga−DP
と言う）
（65） エチレングリコール99mTc−モノ−ジエ
チレントリアミン−４酢酸−アセテート モノ
−10b−メチルフエオホーベート（以下99mTc
−DTPA−10EG PPB−Meと言う）
（66） ２−［１−（99mTc−ジエチレントリアミ
ン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエ
チル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキ
シ）エチル］デユ−テロポルフイリン ジメチ
ルエステル（以下99mTc−DTPA−EG DP−
Meと言う）
（67） ２−［１−（99mTc−ジエチレントリアミ
ン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエ
チル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキ
シ）エチル］デユ−テロポルフイリン（以下99
mTc−ジエチレントリアミン−４酢酸−アセ
チルオキシエタン）オキシエチル］デユ−テロ
ポルフイリン（以下99mTc−bisDTPA−EG
DPと言う）
（68） ２、４−ビス［１−（99mTc−ジエチレ
ントリアミン−４酢酸−アセチルオキシエタ
ン）オキシエチル］デユ−テロポルフイリン
（以下99mTc−ビスDTPA−EG DPと言う）
（69） ２−［１−（99mTc−ジエチレントリアミ
ン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエ
チル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキ
シ）エチル］Ga−デユ−テロポルフイリン
（以下99mTc−monoDTPA−EG Ga−DPと言
う）
（70） ２、４−ビス［１−（99mTc−ジエチレ
ントリアミン−４酢酸−アセチルオキシエタ
ン）オキシエチル］Ga−デユ−テロポルフイ
リン（以下99mTc−bisDTPA−EG Ga−DP
と言う）など。
(ホ) 作用
本発明にかかるポルフイリン化合物（Ｉ）およ
びその金属複合体は、ポルフイン骨格の側鎖に多
官能性カルボン酸残基を有する点に化学構造上の
特徴を有し、その結果種々の生理学的もしくは薬
理学的特性を発揮する。すなわち、それらポルフ
イリン誘導体は癌細胞に選択的に集積し、かつ癌
細胞からの排せつが遅い。特に金属複合体の場合
光に当たつても反応しないが、光以外の外部エネ
ルギー、たとえばマイクロ波や電磁波を照射する
と反応して励起し、酸化作用の強い一重項酵素を
発生し、その作用により癌細胞を破壊する。な
お、正常な臓器や細胞からは速やかに排せつされ
るため、それらに損傷を与えることはない。
元来、ポルフイリン誘導体のほとんどのものは
光に対して強い作用を有するが、本発明に従つて
それらの側鎖に多官能性カルボン酸残基を導入
し、更に必要に応じこれらを金属複合体に変換す
ることによつて正常組織からの排せつ性を高める
と共に光毒性が低減するに至つたものであり、癌
細胞に対する選択的集中を残したまま光毒性の発
現を抑止することが可能となつた。
このように本発明のポルフイリン誘導体は実質
的に光毒性を発見することなく外部エネルギーに
反応することが可能であり、しかも多官能性カル
ボン酸残基にキレート形成性基が存在するときは
金属との結合が普遍的かつ容易に行なわれ得る。
これらの特性（癌親和性、無光毒性、外部エネル
ギーによる癌破壊性、金属複合体形成性など）に
基づき、本発明ポルフイリン誘導体は特に癌や悪
性腫瘍に対する診断剤、マーカー、ミサイル療法
剤などとして有用である。
(ヘ) 実施例
以下に本願物質の薬理効果および製造方法につ
いて、実施例を用いて説明する。
実施例 １
摘出器官でのレーザー照射（励起蛍光スペクト
ル）
ニトロソアミン発癌の膵癌細胞を移植した14〜
21日目のコールデンハムスター（一群五匹）に
0.1Mクエン酸緩衝液（１ml）にて希釈した５mg
の被験薬物DTPA−10EG PPB−Meを静脈注射
した後、癌細胞およびその他の臓器を摘出し、得
られた各器官にN2−pulsed laser（N2，337nm，
2ns400〜1000nm）を照射し、励起蛍光スペクト
ルを測定し、470nmのNADHのピーク波長を基
準として600〜900nmの波長を検討した。
以下同様に操作して得られた結果を表１に示
す。
(a) Industrial Application Field The present invention relates to a radioactive metal-labeled cancer diagnostic agent, and particularly to a radioactive metal-labeled cancer diagnostic agent containing a novel metal complex of a porphyrin compound as an active ingredient. In this specification, the term "porphyrin derivative" is used in a broad sense, and collectively refers to compounds having a basic skeleton represented by the following formula (hereinafter referred to as "porphyrin skeleton"): In the above porphyrin skeleton, the two hydrogen atoms or protons attached to the nitrogen atom of the pyrrole ring are replaced by metal atoms or metal ions, giving metal complexes called metalloporphyrins, but these metal complexes also They are also included in the term "porphyrin derivatives." (b) Prior Art It has been well known that porphyrin derivatives have selective accumulation properties in cancer tissues.
However, while porphyrin derivatives exhibit toxicity when exposed to light, their selectivity for cancer tissue is still insufficient, so when they are administered to the human body, patients are unable to eliminate porphyrin derivatives that have collected in normal tissues from the body. In order to overcome this drawback, the inventors of the present invention have conducted various studies to introduce a certain type of metal into the porphyrin skeleton. It was discovered that the phototoxicity of the metal complex of porphyrin compound obtained by the method was reduced while maintaining the affinity for cancer (Unexamined Japanese Patent Publication No.
61-83185). (c) Problems to be Solved by the Invention As mentioned above, the phototoxicity of porphyrin compounds can be reduced by introducing a certain metal into the porphyrin skeleton, but the degree of reduction is not necessarily sufficient. (d) Means to solve the problem After further research in search of other methods that avoid the effects of phototoxicity, we found that by bonding a polyfunctional carboxylic acid to the side chain of a porphyrin compound, the porphyrin compound It has become clear that although the affinity for cancer is maintained, the affinity for healthy tissue is significantly reduced. In other words, derivatives in which polyfunctional carboxylic acids are attached to the side chains of porphyrin compounds have the property of selectively accumulating in cancer tissues, but are rapidly excreted from normal tissues, and are therefore susceptible to phototoxicity. There is no longer any need to pay special consideration to The properties of the above-mentioned porphyrin derivatives do not substantially change even if a metal is introduced into the porphyrin skeleton; on the contrary, even more advantageous results can be obtained since the above-mentioned reduction in phototoxicity may be observed. Although it is not always easy to introduce a metal into the porphyrin skeleton depending on the type of metal, it is possible to introduce a metal into the porphyrin skeleton because it has a chelate-forming group (chelate-forming group) as a polyfunctional carboxylic acid that is bonded to the side chain of the porphyrin compound. When a carboxylic acid is used, the metal is captured by the chelate-forming group, facilitating the formation of a metal complex. Therefore, when a radioactive metal is introduced into a porphyrin compound for the purpose of using it as a radioactive metal-labeled diagnostic agent, it has the advantage that the introduction is easy and the amount introduced per molecule is large. The present invention has been completed based on the above findings, and the gist thereof is as follows: (In the formula, R 1 and R 2 are −CH=CH 2 , −
CH2CH3 , -CH(O-lower alkanoyl) CH3 , -
CH(OR) CH3 or -CH(O-lower alkylene-OR)CH3, R3 is -H , -COOH, -COO-lower alkyl, -COO-lower alkylene-OR or -COO-lower alkylene-OOC −Z, R 4 is −
H, -lower alkyl or -lower alkylene-
OR, R are -H or -lower alkyl, Z is the residue obtained by removing R 3 from the compound of formula (I), A is -CH 2
- or -CO-, a dotted line bonded to the γ position indicates no bond or a single bond, and a dotted line between the 7th and 8th positions indicates the presence of a single or double bond. However, at least one of the hydroxyl group and carboxyl group present in the formula is bonded to a polyfunctional carboxylic acid. Furthermore, at least one of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 must be a group having R. ) A metal complex of a porphyrin compound represented by
At least one must be a radioactive metal. ) as an active ingredient. The term "lower alkylene" used in connection with the meanings of the above symbols means alkylene having 5 or less carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms (eg, ethylene, trimethylene, propylene). Moreover, the term "lower alkyl" means an alkyl having 8 or less carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl).
Furthermore, the term "lower alkanoyl" means an alkanoyl having 8 or less carbon atoms, preferably 3 or less carbon atoms (eg, acetyl, propionyl). The term "polyfunctional carboxylic acid" refers to those having at least one functional group (eg, -NH2 , -OH, -SH, -COOH) in addition to one carboxyl group. Preferably, those that are physiologically acceptable, such as glycine, cysteine, glutamic acid, alanine, cystine, asparagine,
Amino acids such as valine, methionine, glutamine, leucine, phenylalanine, isoleucine, serine, tryptophan, threonine, asbaragic acid may be used. Further, it is more preferable to use physiologically acceptable substances having a chelating functional group, and specific examples thereof include ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), 1,2-bis(o-
aminophenoxy)ethane-N,N,N',N'-
Tetraacetic acid (BAPTA), 1,3-diaminopropan-2-ol-N,N,N',N'-tetraacetic acid (DPTA-OH), trans-1,2-cyclohexanediamine-N,N,N' , N'-tetraacetic acid (CyDTA), N-hydroxyethylethylenediamine-N,N',N'-acetic acid (EDTA-OH),
Ethylenediamine-N,N'-diacetic acid (EDDA),
Examples include iminodiacetic acid (IDA) and ethylenediamine-di(o-hydroxyphenylacetic acid) (EDDHA). Note that these may be used in the form of alkali metal salts. The porphyrin compound represented by formula (1) includes at least two types of compound groups. That is,
One is a group of compounds (porphins) in which A is bonded to -CH 2 - in formula (1), the dotted line showing the absence of a bond at the γ-position, and the dotted line between the 7th and 8th positions showing the presence of a double bond. ), and the others are that in formula (1), A is -CO-, γ
A dotted line attached to the position indicates the presence of no bond, and a dotted line at the 7th and 8th positions indicates the presence of a single bond (horbins). When the polyfunctional carboxylic acid residue has a chelate-forming group, the metal complex of porphyrin compound (I) includes at least three types of complexes. That is, there are three types: one in which a metal is bonded only to the porphin skeleton, one in which a metal is bonded only to a polyfunctional carboxylic acid residue, and one in which a metal is bonded to both a porphin skeleton and a polyfunctional carboxylic acid residue. The metal complex of porphyrin compound (I) used as an active ingredient in the present invention is a new substance and can be produced by a conventional method. Usually, first, a porphyrin compound corresponding to formula (I) having R in which at least one of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is hydrogen is constructed (step (a)), and then It is prepared by introducing a polyfunctional carboxylic acid residue therein (step (b)) and bonding a metal before and/or after this introduction step (b) (step (c)). The composition process (a) is based on "Chemistry of Porphyrins" by Naga et al.
(Published by Kyoritsu Shuppan) (1982), "Porphyrins and Metaloporphyrins" by Falk (Published by Elsbiel) (1975), Dolphin
Written by “The Porphyrins”
This can be done by conventional methods such as those described in (Academic Press, 1978). For example, a porphyrin compound corresponding to formula (I) in which R is hydrogen is disclosed in JP-A-61
It may be prepared according to the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 7279-7279 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-83185. Instead of artificially synthesizing it, it can also be obtained from natural sources such as plants and animals. The porphyrin compound thus constructed is then subjected to the step (b) of introducing a polyfunctional carboxylic acid residue. That is, a porphyrin compound (I) having R in which at least one of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is hydrogen or a reactive derivative thereof is reacted with a polyfunctional carboxylic acid or a reactive derivative thereof to form R 1 ,
A porphyrin compound (I) having R in which at least one of R 2 , R 3 and R 4 represents a polyfunctional carboxylic acid residue is produced. In this case, the point is to introduce a residue of a polyfunctional carboxylic acid into the side chain of the porphyrin compound (I), so the polyfunctional carboxylic acid may be reacted with its carboxyl group,
Other functional groups may also be reacted.
For example, when using an amino acid as a polyfunctional carboxylic acid, it is generally preferable to allow the reaction to proceed between the carboxyl group present in the side chain of the porphyrin compound (I) and the amino group of the amino acid. The carboxyl group of a carboxylic acid having a carboxyl group and a chelate-forming group and/or the amino group of the latter can be converted into a conventional reactive group, or the functional group present in both that is undesirable to participate in the reaction can be appropriately converted. Protection may be considered. In addition, when a carboxylic acid having a chelate-forming group is used as the polyfunctional carboxylic acid, the hydroxyl group present in the side chain of the porphyrin compound (I) and the carboxyl group of the carboxylic acid having a chelate-forming group may be It is preferable to allow the reaction to proceed between the two, and for this purpose, conversion of the hydroxyl group and/or carboxyl group to a reactive group and protection of the functional group may be considered as described above. In any case, use of a reaction accelerator or condensing agent such as a dehydrating agent or deoxidizing agent may be considered as appropriate. A metal bonding step (c) is performed before and/or after the introduction step (b). Binding of metals to the porphine skeleton and/or polyfunctional carboxylic acid residues is usually carried out using metal halides, sulfates, nitrates, and the like. Types of metals include Si, Mn, Fe, Co, Ni, Zn, Ga,
In, Sn, Sm, Eu, Gd, Tc, Ti, etc. Depending on the type of metal, there may be some differences in the location and difficulty of bonding. For the diagnosis or treatment of cancer, it is particularly preferable to use radioactive metals, specific examples of which include 67 Ga, 111 In, 201 T, 99 mTc, and the like. On the other hand, examples of preferable non-radioactive metals include Si, Co, Ni, Zn, Ga, In, and Sn. Hereinafter, the preparation of the porphyrin compound (I) and its metal composite will be explained in more detail by giving representative examples. For example, polyfunctional carboxylic acid residues in DTPA
(diethylenetriaminepentaacetic acid), first, a metal is bonded to a porphyrin compound or its porphyrin skeleton in which at least one of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is a group with R representing hydrogen. A porphyrin compound (I) in which DTPA residues are bonded to the side chain is obtained by reacting DTPA with the metal complex (Japanese Unexamined Patent Publication No. 61-7279 or 1983-83185) in pyridine under heating. and obtain a metal composite in which a metal is bonded to the porphine skeleton. Specific examples include the following: (1) Ethylene glycol Mono-diethylenetriamine-4-acetic acid-acetate Mono-10b-methylpheophorate (hereinafter referred to as DTPA-10EG)
PPB-Me) (2) 2-desethenyl-2-[1-(diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]methylpheophobide (hereinafter referred to as PPB-Me)
DTPA-2EG PPB-Me) (3) Ethylene glycol Mono-diethylenetriamine-tetraacetic acid-acetate Mono-7c-pyropheophorate (hereinafter referred to as DTPA-7EG)
pyroPPB) (4) Ethylene glycol Mono-diethylenetriamine-tetraacetic acid-acetate Mono-7c-pheophorbate (hereinafter referred to as DTPA-7EG PPB) (5) Ethylene glycol Mono-diethylenetriamine-tetraacetic acid-acetate Mono-10b-pheophorbate (hereinafter referred to as DTPA-7EG PPB) (hereinafter referred to as DTPA-10EG PPB) (6) 2-[1-(diethylenetriamine-4acetic acid-
acetyloxyethane)oxyethyl]-4-
[1-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]
Methyl deuteroporphyrin (DTPA)
-EG DP-Me) (7) 2-[1-(diethylenetriamine-4acetic acid-
acetyloxyethane)oxyethyl]-4-
[1-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]
Deuteroporphyrin (monoDTPA-)
(8) 2,4-bis[1-(diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl] deuteroporphyrin (hereinafter referred to as bisDTPA)
-EG DP) (9) 2-[1-(diethylenetriamine-4acetic acid-
acetyloxyethane)oxyethyl]-4-
[1-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]
Ga-deuteroporphyrin (hereinafter referred to as
monoDTPA-EG DP) (10) 2,4-bis[1-(diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]Ga-deuteroporphyrin (hereinafter referred to as monoDTPA-EG DP)
bisDTPA-EG Ga-DP) (11) 2-[1-(diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]-
4-[1-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]In-deuteroporphyrin (hereinafter referred to as
monoDTPA-EG In-DP) (12) 2,4-bis[1-(diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]In-deuteroporphyrin (hereinafter referred to as monoDTPA-EG In-DP)
bisDTPA−EG In−DP), etc. The thus prepared porphyrin compounds and their metal complexes in the porphyrin skeleton were mixed with metal chlorides (e.g., InC 3 , SmC 3 , EuC 3 , GdC 3 ) in a chloroform-methanol mixture.
When reacted with, the metal is captured by the DTPA residues, yielding a metal complex of porphyrin compounds in which the metal is bound to the corresponding DTPA residues. Specific examples include the following: (13) Ethylene glycol In-mono-diethylenetriamine-tetraacetic acid-acetate mono-
10b-methylpheophorbate (hereinafter referred to as In-
DTPA-10EG PPB-Me) (14) Ethylene glycol In-mono-diethylenetriamine-4-acetic acid-acetate mono-
7c-pyropheophorate (hereinafter referred to as In-DTPA)
-7EG pyroPPB) (15) 2-[1-(In-diethylenetriamine-
4-acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethyloxy)
ethyl] deuteroporphyrin dimethyl ester (hereinafter referred to as In-DTPA-EG DP-Me) (16) 2-[1-(In-diethylenetriamine-
4-acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethyloxy)
ethyl] deuteroporphyrin (hereinafter In-
monoDTPA-EG DP) (17) 2,4-bis[1-(In-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl] deuteroporphyrin (hereinafter In
-bisDTPA-EG DP) (18) 2-[1-(Sm-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethyloxy)
ethyl] deuteroporphyrin (hereinafter Sm-
DTPA-EG DP) (19) 2-[1-(Eu-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethyloxy)
[ethyl] deuteroporphyrin (hereinafter referred to as Eu-
DTPA-EG DP) (20) 2-[1-(Gd-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethyloxy)
ethyl] deuteroporphyrin dimethyl ester (hereinafter referred to as Gd-DTPA-EG DP-Me) (21) 2-[1-(Gd-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]-4-[1-(2 -hydroxyethyloxy)
ethyl] deuteroporphyrin (Gd-
DTPA-EG DP) (22) 2-[1-(In-diethylenetriamine-
4-acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethyloxy)
ethyl] Ga-deuteroporphyrin (hereinafter
(23) 2,4-bis[1-(In-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]GA-deuteroporphyrin (hereinafter referred to as In-bisDTPA-EG Ga-DP) (24) 2-[1-(In-diethylenetriamine-
4-acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethyloxy)
ethyl] In-deuteroporphyrin (hereinafter In
-monoDTPA-EG In-DP) (25) 2,4-bis[1-(In-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]In-deuteroporphyrin (hereinafter referred to as In-bisDTPA-EG In-DP) (26) 2-[1-(Gd-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethyloxy)
ethyl] Gd-deuteroporphyrin (hereinafter referred to as
Gd-monoDTPA-EG Ga-DP) (27) 2,4-bis[1-(Gd-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]Ga-deuteroporphyrin (hereinafter referred to as Gd-bisDTPA-EG Ga- (28) 2-[1-(Ga-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)-4-(1-
hydroxyethyloxyethyl)oxyethyl]Ga-deuteroporphyrin (hereinafter referred to as Ga-
monoDTPA-EG Ga-DP) (29) 2,4-bis[1-(Gd-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]Ga-deuteroporphyrin (hereinafter referred to as Ga-bisDTPA-EG Ga-DP) say) etc. In addition, when the polyfunctional group is a residue of glycine or glutamic acid, first, a porphyrin compound or its porphyrin in which at least one of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is a group having R representing hydrogen; Metal composite with metal bonded to the skeleton (Japanese Unexamined Patent Publication No. 1983
7279 or JP-A-61-83185) is reacted with glycine or glutamic acid in the presence of a condensing agent (eg dicyclohexylcarbodiimide (DDC)) in an inert solvent (eg chloroform). In this case, it is preferable that the raw material porphyrin compound is reacted in the form of dicyclohexylamine or (DCHA) salt, and the glycine or glutamic acid is reacted in the form of lower alkyl ester (for example, methyl ester). In this way, porphyrin compound (I) is obtained, specific examples of which include: (30) Hematoporphynyl diglycine (hereinafter referred to as
HP-gly) (31) Hematoporphynyl diglutamic acid (hereinafter referred to as HP-glu) (32) Diacetylhematoporphynyl diglycine (hereinafter referred to as HDA-gly) (33) Diacetylhematoporphynyl diglutamic acid (hereinafter referred to as HDA-glu), etc. These porphyrin compounds (I) are heated with a metal chloride (for example, InC 3 ) in acetic acid to give a metal complex in which a metal is bonded to the porphyrin skeleton. Examples of such metal complexes are as follows: (34) In-hematoporphynyl diglycine (hereinafter referred to as In-HP-gly) (35) In-hematoporphynyl diglycine (hereinafter referred to as In-HP-gly) (36) In-diacetylhematoporphynyl diglycine (hereinafter referred to as In-HDA-gly) (37) In-diacetylhematoporphynyl diglycine (hereinafter referred to as In-HDA-glu), etc. A metal complex of porphyrin compound (I) in which the binding metal is a radioactive metal can be prepared from the corresponding porphyrin compound (I) and the corresponding radioactive metal compound in the same manner as described above. For example, if the radioactive metal is 67 Ga, 111 In or
201 T, 67 GaC 3 and 111 respectively
InC 3 or 207 TC 3 may be used.
Alternatively, if the radioactive metal is 99 mTc, a pertechnetate (eg, Na 99 mTcO 4 ) may be used with a suitable reducing agent (eg, sodium hydrosulfite, stannous chloride). Specific examples of metal complexes of porphyrin compound (I) thus obtained are as follows: (38) 111 In-hematoporphynyl diglycine (hereinafter referred to as 111 In-HP-gly) (39) 111 In- Hematoporphynyl diglutamic acid (hereinafter referred to as 111 In-HP-glu) (40) 111 In-diacetylhematoporphynyl diglutamic acid (hereinafter referred to as 111 In-HDA-glu) (41) 67 Ga-hematoporphynyl Nil diglycine (hereinafter referred to as 67 Ga-HP-gly) (42) 67 Ga-hematoporphynyl diglutamic acid (hereinafter referred to as 67 Ga-HP-glu) (43) 67 Ga-diacetylhematoporphynyl diglutamic acid ( (hereinafter referred to as 67 Ga-HDA-glu) (44) 201 Tl-hematoporphynyl diglycine (hereinafter referred to as 201 Tl-HP-gly) (45) 201 Tl-hematoporphynyl diglutamic acid (hereinafter referred to as 201 Tl-HP -glu) (46) 201 Tl-diacetylhematoporphynyl diglutamic acid (hereinafter referred to as 201 Tl-HDA-glu) (47) Ethylene glycol 111 In-mono-diethylenetriamine-tetraacetic acid-acetate mono-10b-methyl Pheophorbate (hereinafter referred to as 111 In
-DTPA-10EG PPB-Me) (48) 2-[1-( 111 In-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]du- Teloporphyrin dimethyl ester (hereinafter 111 In-DTPA-EG DP-
(49) 2-[1-( 111 In-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethyloxy)ethyl] deuteroporphyrin (hereinafter referred to as 11
1 In-monoDTPA-EG DP) (50) 2,4-bis[1-( 111 -diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl] deuteroporphyrin (hereinafter referred to as 11
1 In-bisDTPA-EG DP) (51) 2-[1-( 111 In-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]Ga- Deuteroporphyrin (hereinafter referred to as 111 In-monoDTPA-EG Ga-DP) (52) 2,4-bis[1-( 111 In--diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl] deuteroporphyrin (hereinafter referred to as 111 In-bisDTPA-EG Ga-DP) (53) Ethylene glycol 67 Ga-mono-diethylenetriamine-4-acetic acid-acetate Mono-10b-methylpheophorate (hereinafter referred to as 67 Ga
-DTPA-10EG PPB-Me) (54) 2-[1-( 67 Ga-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethyloxy)ethyl] deuteroporphyrin Dimethyl ester (hereinafter 67 Ga-DTPA-EG DP-
67 _
Ga-monoDTPA-EG DP) (56) 2,4-bis[1-( 67 Ga-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)
[oxyethyl] deuteroporphyrin (hereinafter referred to as
67 Ga-bisDTPA-EG DP) (57) 2-[1-( 67 Ga-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]Ga- Deuteroporphyrin (hereinafter referred to as 67 GamonoDTPA-EG Ga-DP) (58) 2,4-bis[1-( 67 Ga-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)
[oxyethyl]Ga-deuteroporphyrin (hereinafter referred to as 67 Ga-bisDTPA-EG Ga-DP) (59) Ethylene glycol 201 T-mono-
Diethylenetriamine-4-acetic acid-acetate
Mono-10b-methylpheophorbate (hereinafter referred to as 201
T-DTPA-10EG PPB-Me) (60) 2-[1-( 201 T-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]du- Teloporphyrin dimethyl ester (hereinafter referred to as 201 T-DTPA-EG DP
-Me) (61) 2-[1-( 201 T-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethyloxy)ethyl] deuteroporphyrin (hereinafter referred to as
201 T-monoDTPA-EG DP) (62) 2,4-bis[1-( 201 T-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl] deuteroporphyrin (hereinafter referred to as 201 T-bisDTPA-EG DP) ) (63) 2-[1-( 201 T-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]Ga-deuteroporphyrin (hereinafter referred to as 201 T-monoDTPA) -EG Ga-DP) (64) 2,4-bis[1-( 201 T-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]Ga-deuteroporphyrin (hereinafter referred to as 201 T-bisDTPA-EG Ga-DP)
(65) Ethylene glycol 99 mTc-mono-diethylenetriamine-4-acetic acid-acetate Mono-10b-methylpheophorate (hereinafter referred to as 99 mTc)
-DTPA-10EG PPB-Me) (66) 2-[1-( 99 mTc-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]du- Teloporphyrin dimethyl ester ( 99 mTc-DTPA-EG DP-
(67) 2-[1-( 99 mTc-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethyloxy)ethyl] deuteroporphyrin ( 99
mTc-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl] deuteroporphyrin ( 99 mTc-bisDTPA-EG
(68) 2,4-bis[1-( 99 mTc-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl] deuteroporphyrin (hereinafter referred to as 99 mTc-bisDTPA-EG DP) (69) 2 -[1-( 99 mTc-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]-4-[1-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]Ga-deuteroporphyrin (hereinafter 99 mTc-monoDTPA-EG Ga-DP (70) 2,4-bis[1-( 99 mTc-diethylenetriamine-4acetic acid-acetyloxyethane)oxyethyl]Ga-deuteroporphyrin (hereinafter referred to as 99 mTc-bisDTPA-EG Ga-DP
) etc. (E) Effect The porphyrin compound (I) and its metal complex according to the present invention have a chemical structural feature in that they have a polyfunctional carboxylic acid residue in the side chain of the porphyrin skeleton, and as a result, they have various properties. Exhibits physiological or pharmacological properties. That is, these porphyrin derivatives selectively accumulate in cancer cells and are slowly excreted from cancer cells. In particular, metal complexes do not react even when exposed to light, but when irradiated with external energy other than light, such as microwaves or electromagnetic waves, they react and become excited, producing singlet enzymes with strong oxidizing properties. Destroy cancer cells. Note that it is quickly excreted from normal organs and cells, so it does not cause any damage to them. Originally, most porphyrin derivatives have a strong effect on light, but according to the present invention, polyfunctional carboxylic acid residues are introduced into their side chains, and if necessary, these can be combined into metal complexes. By converting it into a cancer cell, excretion from normal tissue is increased and phototoxicity is reduced, making it possible to suppress the expression of phototoxicity while retaining selective concentration on cancer cells. Ta. As described above, the porphyrin derivatives of the present invention can react with external energy with virtually no phototoxicity, and moreover, when a chelate-forming group is present in the polyfunctional carboxylic acid residue, they can react with metals. can be universally and easily combined.
Based on these properties (cancer affinity, non-phototoxicity, cancer destruction by external energy, ability to form metal complexes, etc.), the porphyrin derivatives of the present invention are particularly useful as diagnostic agents, markers, missile therapy agents, etc. for cancer and malignant tumors. Useful. (F) Examples The pharmacological effects and manufacturing method of the substance of the present application will be explained below using Examples. Example 1 Laser irradiation (excitation fluorescence spectrum) of excised organ 14 to 14 transplanted with nitrosamine carcinogenic pancreatic cancer cells
Colden hamsters (group of 5) on the 21st day
5mg diluted in 0.1M citrate buffer (1ml)
After intravenously injecting the test drug DTPA-10EG PPB-Me, cancer cells and other organs were removed, and each organ was treated with an N 2 -pulsed laser (N 2 , 337 nm,
2ns (400-1000 nm) was irradiated, the excitation fluorescence spectrum was measured, and wavelengths of 600-900 nm were considered based on the NADH peak wavelength of 470 nm. Table 1 shows the results obtained by performing the same operation below.
【表】【table】
【表】
表１は24時間後に摘出した各器官の各励起蛍光
スペクトルを測定し、470nmのNADHのピーク
波長を基準１として600〜900nmでのピーク波長
を算出した値を示す。
表１の結果から明らかな様に、これらポルフイ
リン関連化合物には、癌細胞に対し顕著な選択的
親和性が存在することがわかる。
実施例 ２
エチレングリコール モノ−10b−メチルフエ
オホーベート１ｇをビリジン50mlに溶解し、
DTPA1.5ｇを加え、加熱攪拌下にて３時間反応
せしめる。反応終末点は、TLC［MeOH−HOAc
（５：２）］でRf＝0.6付近の生成物を確認する。
反応後、過剰のDTPAをろ去し、ろ液に酢酸エ
チルを加えると、結晶が析出してくる。これをケ
イ酸カラムクロマトグラフイ（酢酸エチル−メタ
ノール）に付し、DTPA−10EG PPB−Me0.5ｇ
を得た。（収率31.4％）
融点：156℃。赤外分光分析（IR／cm-1）：
3440（OH），1738（エステル），1720（COOH），
1698（Ｃ＝Ｏ），1625（Ｃ＝Ｎ），1402（骨格伸張），
1225（第三級アミン）
実施例 ３
２−デスエテニル−２−（１−エタンアルコー
ルオキシエチル）メチルフエオホーバイド１ｇを
コリジン50mlに溶解し、DTPA1ｇを加え減圧
下、50℃で２時間反応せしめる。以下実施例２と
同様に操作し、DTPA−2EG PPB−Me0.2ｇを
得た。（収率12.5％）
融点：145℃。赤外分光分析（IR／cm-1）：
3430（OH），1737（エステル），1720（COOH），
1700（Ｃ＝Ｏ），1621（Ｃ＝Ｎ），1400（骨格伸張），
1223（第三級アミン）
実施例 ４
エチレングリコール モノ−7c−ピロフエオホ
ーベート１ｇをピコリン60mlに溶解し、DTPA1
ｇを加え、室温にて１週間放置し反応せしめる。
以下実施例２と同様に操作し、DTPA−7EG
pyroPPB 0.1ｇを得た。（収率6.1％）
融点：177℃。赤外分光分析（IR／cm-1）：
3440（OH），1736（エステル），1720（COOH），
1685（Ｃ＝Ｏ），1621（Ｃ＝Ｎ），1400（骨格伸張），
1221（第三級アミン）
実施例 ５
エチレングリコール モノ−7c−フエオホーベ
ート１ｇをDMF50mlに溶解し、DTPA1.5ｇ、シ
リカゲル１ｇを加え、加熱攪拌下にて反応せしめ
る。以下実施例２と同様に操作し、DTPA−
7EG PPB 0.1ｇを得た。（収率6.3％）
実施例 ６
エチレングリコール モノ−10b−フエオホー
ベート１ｇをピリジン50mlに溶解し、DTPA1.5
ｇ、ゼオライト１ｇを加え加熱攪拌下にて反応せ
しめる。以下実施例２と同様に操作し、DTPA
−10EG PPB 0.4ｇを得た。（収率25％）
実施例 ７
２，４ビス［１−（２−ヒドロキシエチルオキ
シ）エチル］メチルデユーテロポルフイリン１ｇ
をピコリン50mlに溶解し、DTPA1ｇを加え加熱
攪拌下にて反応せしめる。以下実施例２と同様に
操作し、DTPA−EG DP−Me0.6ｇを得た。（収
率37.7％）
融点：103℃。赤外分光分析（IR／cm-1）：
3430（OH），1739（エステル），1720（COOH），
1637（Ｃ＝Ｎ），1440（COOCH3），1380（骨格伸
張），1200（第三級アミン）
実施例 ８
２，４ビス［１−（２−ヒドロキシエチルオキ
シ）エチル］デユーテロポルフイリン１ｇをビリ
ジン70mlに溶解し、DTPA1ｇを加え加熱攪拌下
にて反応せしめる。反応終末点は、TLC［MeOH
−HOAc（５：２）］でRf＝0.6付近とRf＝0.3付近
の２生成物を確認し、以下実施例２と同様に操作
する。これら２成分はケイ酸カラムクロマトグラ
フイー（酢酸エチル−メタノール）に付し、
monoDTPA−EG DP0.4ｇとbisDTPA−EG
DP 0.4ｇをそれぞれ得た。（収率25.8％と19.1％）
monoDTPA−EG DP
融点：136℃。赤外分光分析（IR／cm-1）：
3430（OH），1738（エステル），1720（COOH），
1637（Ｃ＝Ｎ），1390（骨格伸張），1205（第三級ア
ミン）
bisDTPA−EG DP
融点：108℃。赤外分光分析（IR／cm-1）：
3430（OH），1738（エステル），1721（COOH），
1637（Ｃ＝Ｎ），1402（骨格伸張），1210（第三級ア
ミン）
実施例 ９
２，４ビス［１−（２−ヒドロキシエチルオキ
シ）エチル］Ga−デユ−テロポルフイリン１ｇ
をビリジン70mlに溶解し、DTPA1ｇを加え加温
減圧下にて反応せしめる。以下実施例８と同様に
操作し、monoDTPA−EG Ga−DP 0.3ｇと
bisDTPA−EG Ga−DP 0.3ｇをそれぞれ得た。
（収率20.3％と15.4％）
monoDTPA−EG Ga−DP
融点：136℃。赤外分光分析（IR／cm-1）：
3425（OH），1739（エステル），1725（COOH），
1640（Ｃ＝Ｎ），1390（骨格伸張），1220（第三級ア
ミン），950（Ga キレート）
上記monoDTPA−EG Ga−DPは次の化学式
によつて表される：
bisDTPA−EG Ga−DP
融点：95℃。赤外分光分析（IR／cm-1）：3430
（OH），1730（エステル），1720（COOH），1637
（Ｃ＝Ｎ），1400（骨格伸張），1218（第三級アミ
ン），950（Ga キレート）
実施例 10
２，４ビス［１−（２−ヒドロキシエチルオキ
シ）エチル］In−デユーテロポルフイリン１ｇを
コリジン70mlに溶解し、DTPA1ｇを加え加熱攪
拌下にて反応せしめる。以下実施例８と同様に操
作し、monoDTPA−EG In−DP 0.5ｇと
bisDTPA−EG In−DP 0.4ｇをそれぞれ得た。
（収率35.5％と22.0％）
monoDTPA−EG In−DP
赤外分光分析（IR／cm-1）：3425（OH），1735
（エステル），1725（COOH），1637（Ｃ＝Ｎ），
1400（骨格伸張），1210（第三級アミン），920（In
キレート）
bisDTPA−EG In−DP
赤外分光分析（IR／cm-1）：3410（OH），1730
（エステル），1720（COOH），1632（Ｃ＝Ｎ），
1398（骨格伸張），1210（第三級アミン），910（In
キレート）
実施例 11
実施例２、４、７、８、９、10で得られたそれ
ぞれの化合物、すなわち
DTPA−10EG PPB−Me、
DTPA−7EG pyroPPB、
DTPA−EG DP−Me、
monoDTPA−EG DP、
bisDTPA−EG DP、
monoDTPA−EG Ga−DP、
bisDTPA−EG Ga−DP、
monoDTPA−EG In−DPおよび
bisDTPA−EG In−DPの各１ｇをそれぞれ別々
にCHCl3−MeOH（３：１）100mlに溶解し、こ
れに、水２mlに溶解した計算量のInCl3を加える
と直ちに錯体を形成する。（TLC、目視および紫
外線ハンドスコープにて色調の変化を確認）。得
られた錯体を減圧下で濃縮乾固すると、それぞれ
別々に、
In−DTPA−10EG PPG−Me、
In−DTPA−7EG pyroPPB、
In−DTPA−EG DP−Me、
In−monoDTPA−EG DP、
In−bisDTPA−EG DP、
In−monoDTPA−EG Ga−DP、
In−bisDTPA−EG Ga−DP、
In−monoDTPA−EG In−DP
および
In−bisDTPA−EG In−DP
をそれぞれ100％の収率で得た。
In−monoDTPA−EG Ga−DP
赤外分光分析（IR／cm-1）：3425（OH），1734
（エステル），1720（COOH），1625（Ｃ＝Ｎ），
1400（COO−X**）（＊＊；カルボキシレート−
金属配位結合におけるカルボキシレートグループ
の対称伸縮），1380（骨格伸張），950（Ga キレー
ト），930（In キレート）
In−bisDTPA−EG Ga−DP
赤外分光分析（IR／cm-1）：3430（OH），1730
（エステル），1720（COOH），1620および1405
（COO−Ｘ），1390（骨格伸張），930（In キレー
ト）
In−monoDTPA−EG In−DP
赤外分光分析（IR／cm-1）：3430（OH），1733
（エステル），1720（COOH），1620および1400
（COO−Ｘ），1390（骨格伸張），930（In キレー
ト）
In−bisDTPA−EG In−DP
赤外分光分析（IR／cm-1）：3430（OH），1620
および1400（COO−Ｘ），930（In キレート）
実施例 12
実施例８で得られたDTPA−EG DP［mono：
bis（３：１）の混合物］１ｇをCHCl3−MeOH
（４：１）100mlに溶解し、これに、水２mlに溶解
した計算量のSmCl3、EuCl3およびGdCl3をそれ
ぞれ別々に加えると直ちに錯体を形成する。以下
実施例11と同様に操作して、
Sm−DTPA−EG DP、
Eu−DTPA−EG DPおよび
Gd−DTPA−EG DPをそれぞれ100％の収率で
得た。
実施例 13
実施例９で得られたmonoDTPA−EG Ga−
DPおよびbisDTPA−EG Ga−DPの各１ｇを
CHCl3−MeOH（１：１）200mlに溶解し、これ
に、水２mlに溶解した計算量のGd−Cl3をそれぞ
れ別々に加えると直ちに錯体を形成する。以下実
施例11と同様に操作して、
Gd−monoDTPA−EG Ga−DP
および
Gd−bisDTPA−EG Ga−DPをそれぞれ100％の
収率で得た。
実施例 14
実施例９で得られたmonoDTPA−EG Ga−
DPおよびbisDTPA−EG Ga−DPの各１ｇを
CHCl3−MeOH（１：１）200mlに溶解し、これ
に、ピリジン２mlに溶解した計算量のGaCl3をそ
れぞれ別々に加えると直ちに錯体を形成する。以
下実施例11と同様に操作して、
Ga−monoDTPA−EG Ga−DP
および
Ga−bisDTPA−EG Ga−DPをそれぞれ100％の
収率で得た。
実施例 15
ヘマトポルフイリン１ｇをTHF30mlに溶解し、
これにエーテル10mlに溶解したDCHA2mlを加え
て反応せしめる。反応液にエーテルを追加すると
結晶が析出する。この結晶を集め、エーテルにて
DCHAをろ去し、ヘマトポルフイリンDCHA塩
1.4ｇを得た。（収率90.0％）
実施例 16
ジアセチルヘマトポルフイリン１ｇを実施例15
と同様に操作してジアセチルヘマトポルフイリン
DCHA塩1.4ｇを得た。（収率94.6％）
実施例 17
実施例15で得られたヘマトポルフイリン
DCHA塩１ｇに、CHCl350mlを加え、次いで塩
酸グリシンエチルエステル0.6ｇを加え、攪拌下
にDDC 0.5ｇを滴下し２時間反応せしめる。一夜
放置後｜TLC［toluene−acetone（１：１）］にて
確認｜、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて
DCUreaをろ去する。ろ液を減圧濃縮後HP−gly
−エチルエステルを得た。これにアルコール50ml
を加え溶解し、加水分解反応が終るまでＮ／
2KOHアルコールを加える。反応後、水を加えて
微量のDCUreaを再度ろ去する。ろ液に10％クエ
ン酸を加えて酸性（pH4）にすると結晶が析出し
てくる。これをろ集し、水洗し、乾燥してHP−
gly0.8ｇを得た。（収率71.4％）
融点：166℃。赤外分光分析（IR／cm-1）：
3330および3080（アミド），1720（COOH），1623
（Ｃ＝Ｎ），1400（骨格伸張），1380（CH3），1200
（Glyの振動）
実施例 18
実施例15で得られたヘマトポルフイリン
DCHA塩１ｇにCHCl350mlを加え、次いで塩酸
グルタミン酸ジエチルエステル0.8ｇを加え、以
下実施例17と同様に操作してHP−glu 1.0ｇを得
た。（収率78.1％）
融点：152℃。赤外分光分析（IR／cm-1）：
3320，3080および1650（アミド），1720（COOH），
1378（骨格伸張），1200（Gluの振動）
実施例 19
実施例16で得られたジアセチルヘマトポルフイ
リンDCHA塩１ｇのCHCl3溶液50mlに塩酸グリ
シンエチルエステル0.6ｇを加え、以下実施例17
と同様に操作してHDA−gly0.9ｇを得た。（収率
81.1％）
実施例 20
実施例16で得られたジアセチルヘマトポルフイ
リンDCHA塩１ｇのCHCl3溶液50mlに塩酸グル
タミン酸ジエチルエステル0.8ｇを加え、以下実
施例17と同様に操作してHDA−glu1.1ｇを得た。
（収率87.3％）
融点：155℃。赤外分光分析（IR／cm-1）：
3310および1650（アミド），1720（COOH），1448
（CH3CO），1378（骨格伸張），1200（Gluの振動）
実施例 21
実施例17、18、19、20で得られた反応中間体の
HP−gly−エチルエステル、
HP−glu−ジエチルエステル、
HDA−gly−エチルエステル、
HDA−glu−ジエチルエステルのそれぞれ１ｇ
に、各々酢酸50mlを加え溶解し、次いで酢酸ソー
ダ200mgおよびInCl3200mgを加え、100℃で加熱攪
拌下にて反応せしめる。反応後（目視、紫外線ハ
ンドスコープ、TLCで簡単に見極めることが出
来る。）、生理食塩水100mlを加えると結晶が析出
し、ろ集し、ろ集物を水にて洗浄しＮ／2KOHア
ルコールにて加水分解し、反応後10％クエン酸を
加えて酸性（pH4）にすると結晶が析出してく
る。これをろ集し、水洗し、乾燥して
In−HP−gly 0.5ｇ（収率41.0％）
In−HP−glu 0.4ｇ（収率33.3％）
In−HDA−gly 0.4ｇ（収率33.1％）
および
In−HDA−glu 0.4ｇ（収率33.9％）をそれぞれ
得た。
実施例 22
111In−monoDTPA−EG Ga−DPの錯体を有
効成分とする放射性診断剤の製造
無菌で発熱物質を含まない0.1Mクエン酸緩衝
液（pH5.7）２mlにmonoDTPA−EG Ga−DP
1.96mg（1.68μmol）を加え、溶解する。この溶液
を孔径0.2μmフイルターを通して窒素置換バイア
ルに充填する。1.3mCiの111InCl3を含む生理食塩
水0.1mlを前記バイアルに加え、目的とする111In
−monoDTPA−EG Ga−DP錯体を有効成分と
する放射性診断剤を得た。
111In−monoDTPA−EG Ga−DPは次の物性
を示した。TLC［MeOH−HOAc（５：３）］Rf：
0.35。なお。シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー［CHC3−MeOH（４：１）］で精製したもの
は、赤色結晶状であつた。MSm／ｚ：1178（MH
−2H2Ｏ）+。
上記111In−monoDTPA−EG Ga−DPは次の
化学式によつて表される：
実施例 23
111In−monoDTPA−EG Ga−DPを有効成分
とする放射性診断剤の性質
実施例22で得た放射性診断剤に含まれる111In
−monoDTPA−EG Ga−DPの標識率を調べる
ためにシリカゲル薄層板を用いて、メタノール：
酢酸（５：１）を溶媒として展開し、ラジオクロ
マトスキヤナで走査した。放射能は、Rf＝0.31に
ピークとして描出され、他に放射能ピークを認め
なかつた。また、実施例22で示した本放射性診断
剤の製造に用いた111InCl3について前記と同様の
方法でクロマトグラフイーを実施すると、原点に
放射能ピークが認められた。以上の結果から本放
射性診断剤中に含まれる111In−monoDTPA−
EG Ga−DPの標識率は、ほぼ100％であること
が確かめられた。
実施例 24
111In−HP−glyの錯体を有効成分とする放射
性診断剤の製造
濃縮乾固された3.3mCiの111InCl3に、HP−gly
1.03mg（1.68μmol）を含む酢酸溶液１mlを加え、
超音波洗浄器を用いて５分間攪拌溶解した。さら
に、油浴（80℃）中で１時間加温し、その後、本
溶液を室温まで自然放熱した。次に水２mlを加え
酢酸エチル２mlで２回抽出した。酢酸エチル層を
集め水２mlで洗浄し、さらに真空下で乾燥を行つ
た。乾燥後、残渣に0.1N NaOH 0.05ml
（5μmol）を加え、攪拌溶解し引き続き2/15Ｎリ
ン酸緩衝液（pH7.4）２mlを加え混和した。この
溶液を、孔径0.2μmフイルターを通して窒素置換
バイアルに充填し、目的とする111In−HP−gly
錯体を有効成分とする放射性診断剤を得た。（収
率79.4％）
実施例 25
111In−HP−glyを有効成分とする放射性診断
剤の性質
実施例24で得た放射性診断剤に含まれる111In
−HP−glyの放射化学的純度を調べるために、実
施例23と同様の方法により試験を行つた。
放射能は、Rf＝0.66にピークとして抽出され、
他に放射能ピークを認めなかつた。このことから
本剤の放射化学的純度は、ほぼ100％であること
が認められた。
実施例 26
111In−monoDTPA−EG Ga−DPを有効成分
とする放射性診断剤の担癌ハムスターにおけるシ
ンチグラフイー
実施例22で得た放射性診断剤（300μCi）を、
膵癌を移植したハムスターに静注し［参考文献
Ueda等；Peptides，５，423，（1984）］、投与後
72時間および96時間後に中エネルギー用高分解能
型コリメータを装着したガンマカメラでシンチグ
ラムを得た。これによると、両時間で癌部位が明
瞭に描出された。このことから、本剤が癌診断剤
として非常に有用であることが確かめられた。
実施例 27
111In−monoDTPA−EG Ga−DPを有効成分
とする放射性診断剤の担癌ハムスターに於る体内
分布
実施例22で得られた放射性診断剤（300μCi）
あるいは、現在広く臨床の場で癌診断薬として用
いられているクエン酸ガリウム（67Ga）（1mCi）
を実施例26に示したハムスターに静注し、経時的
に解剖して臓器を摘出して各臓器中の放射能およ
び各臓器の重量を測定し、癌と各臓器の放射濃度
比を得た。
（その結果を表２および表３に示す）[Table] Table 1 shows the values obtained by measuring each excitation fluorescence spectrum of each organ extracted 24 hours later, and calculating the peak wavelength at 600 to 900 nm using the NADH peak wavelength of 470 nm as reference 1. As is clear from the results in Table 1, these porphyrin-related compounds have a remarkable selective affinity for cancer cells. Example 2 1 g of ethylene glycol mono-10b-methylpheophorate was dissolved in 50 ml of pyridine,
Add 1.5 g of DTPA and react for 3 hours under heating and stirring. The end point of the reaction was determined by TLC [MeOH-HOAc
(5:2)] to confirm the product around Rf=0.6.
After the reaction, remove excess DTPA by filtration and add ethyl acetate to the filtrate to precipitate crystals. This was subjected to silicic acid column chromatography (ethyl acetate-methanol), and DTPA-10EG PPB-Me0.5g
I got it. (Yield 31.4%) Melting point: 156°C. Infrared spectroscopy (IR/cm -1 ):
3440 (OH), 1738 (ester), 1720 (COOH),
1698 (C=O), 1625 (C=N), 1402 (skeletal extension),
1225 (Tertiary Amine) Example 3 1 g of 2-desethenyl-2-(1-ethanealcoholoxyethyl)methylpheophobide was dissolved in 50 ml of collidine, 1 g of DTPA was added, and the mixture was reacted under reduced pressure at 50° C. for 2 hours. Thereafter, the same procedure as in Example 2 was carried out to obtain 0.2 g of DTPA-2EG PPB-Me. (Yield 12.5%) Melting point: 145°C. Infrared spectroscopy (IR/cm -1 ):
3430 (OH), 1737 (ester), 1720 (COOH),
1700 (C=O), 1621 (C=N), 1400 (skeletal extension),
1223 (tertiary amine) Example 4 Ethylene glycol 1 g of mono-7c-pyropheophorate was dissolved in 60 ml of picoline, and DTPA1
g and left to react at room temperature for one week.
The following operation was performed in the same manner as in Example 2, and DTPA-7EG
0.1 g of pyroPPB was obtained. (Yield 6.1%) Melting point: 177°C. Infrared spectroscopy (IR/cm -1 ):
3440 (OH), 1736 (ester), 1720 (COOH),
1685 (C=O), 1621 (C=N), 1400 (skeletal extension),
1221 (Tertiary amine) Example 5 1 g of ethylene glycol mono-7c-pheophorbate is dissolved in 50 ml of DMF, 1.5 g of DTPA and 1 g of silica gel are added, and the mixture is reacted with stirring under heating. The following operations were performed in the same manner as in Example 2, and DTPA-
0.1 g of 7EG PPB was obtained. (Yield 6.3%) Example 6 1 g of ethylene glycol mono-10b-pheophorbate was dissolved in 50 ml of pyridine, and DTPA1.5
g, and 1 g of zeolite were added, and the mixture was allowed to react under heating and stirring. The following operation was performed in the same manner as in Example 2, and DTPA
-10EG 0.4g of PPB was obtained. (Yield 25%) Example 7 1 g of 2,4bis[1-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]methyldeuteroporphyrin
was dissolved in 50 ml of picoline, 1 g of DTPA was added, and the mixture was reacted with heating and stirring. Thereafter, the same procedure as in Example 2 was carried out to obtain 0.6 g of DTPA-EG DP-Me. (Yield 37.7%) Melting point: 103°C. Infrared spectroscopy (IR/cm -1 ):
3430 (OH), 1739 (ester), 1720 (COOH),
1637 (C=N), 1440 (COOCH 3 ), 1380 (skeletal extension), 1200 (tertiary amine) Example 8 2,4 bis[1-(2-hydroxyethyloxy)ethyl] deuteroporphyrin 1 g was dissolved in 70 ml of pyridine, 1 g of DTPA was added, and the mixture was reacted with stirring under heating. The end point of the reaction is TLC[MeOH
-HOAc (5:2)], two products with Rf = around 0.6 and Rf = around 0.3 were confirmed, and the following operation was carried out in the same manner as in Example 2. These two components were subjected to silicic acid column chromatography (ethyl acetate-methanol),
monoDTPA-EG DP0.4g and bisDTPA-EG
0.4 g of DP was obtained each. (Yield 25.8% and 19.1%) monoDTPA−EG DP Melting point: 136°C. Infrared spectroscopy (IR/cm -1 ):
3430 (OH), 1738 (ester), 1720 (COOH),
1637 (C=N), 1390 (skeletal extension), 1205 (tertiary amine) bisDTPA-EG DP Melting point: 108°C. Infrared spectroscopy (IR/cm -1 ):
3430 (OH), 1738 (ester), 1721 (COOH),
1637 (C=N), 1402 (skeletal extension), 1210 (tertiary amine) Example 9 2,4bis[1-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]Ga-deuteroporphyrin 1 g
was dissolved in 70 ml of pyridine, 1 g of DTPA was added, and the mixture was reacted under heating and reduced pressure. The following operation was carried out in the same manner as in Example 8, and 0.3 g of monoDTPA-EG Ga-DP was added.
0.3 g of bisDTPA-EG Ga-DP was obtained.
(Yields 20.3% and 15.4%) monoDTPA−EG Ga−DP Melting point: 136°C. Infrared spectroscopy (IR/cm -1 ):
3425 (OH), 1739 (ester), 1725 (COOH),
1640 (C=N), 1390 (skeletal extension), 1220 (tertiary amine), 950 (Ga chelate) The above monoDTPA-EG Ga-DP is represented by the following chemical formula: bisDTPA-EG Ga-DP Melting point: 95℃. Infrared spectroscopy (IR/cm -1 ): 3430
(OH), 1730 (ester), 1720 (COOH), 1637
(C=N), 1400 (skeletal extension), 1218 (tertiary amine), 950 (Ga chelate) Example 10 2,4bis[1-(2-hydroxyethyloxy)ethyl]In-deuteroporphyrin 1 g was dissolved in 70 ml of collidine, 1 g of DTPA was added, and the mixture was allowed to react under heating and stirring. The following operation was carried out in the same manner as in Example 8, and 0.5 g of monoDTPA-EG In-DP was added.
0.4 g of bisDTPA-EG In-DP was obtained.
(Yield 35.5% and 22.0%) monoDTPA−EG In−DP Infrared spectroscopy (IR/cm -1 ): 3425 (OH), 1735
(ester), 1725 (COOH), 1637 (C=N),
1400 (skeletal extension), 1210 (tertiary amine), 920 (In
Chelate) bisDTPA−EG In−DP Infrared spectroscopy (IR/cm -1 ): 3410 (OH), 1730
(ester), 1720 (COOH), 1632 (C=N),
1398 (skeletal extension), 1210 (tertiary amine), 910 (In
Chelate) Example 11 Each compound obtained in Examples 2, 4, 7, 8, 9, and 10, namely DTPA-10EG PPB-Me, DTPA-7EG pyroPPB, DTPA-EG DP-Me, monoDTPA-EG DP , bisDTPA-EG DP, monoDTPA-EG Ga-DP, bisDTPA-EG Ga-DP, monoDTPA-EG In-DP and bisDTPA-EG In-DP (1 g each) was separately added to 100 ml of CHCl 3 -MeOH (3:1). When a calculated amount of InCl 3 dissolved in 2 ml of water is added to this, a complex is immediately formed. (Confirm color change using TLC, visual inspection, and ultraviolet hand scope). The obtained complexes were concentrated to dryness under reduced pressure to give separately In-DTPA-10EG PPG-Me, In-DTPA-7EG pyroPPB, In-DTPA-EG DP-Me, In-monoDTPA-EG DP, and In-DTPA-EG DP-Me. −bisDTPA−EG DP, In−monoDTPA−EG Ga−DP, In−bisDTPA−EG Ga−DP, In−monoDTPA−EG In−DP and In−bisDTPA−EG In−DP were obtained with 100% yield, respectively. Ta. In-monoDTPA-EG Ga-DP Infrared spectroscopy (IR/cm -1 ): 3425 (OH), 1734
(ester), 1720 (COOH), 1625 (C=N),
1400 (COO−X ** ) (**; Carboxylate −
Symmetrical stretching of carboxylate groups in metal coordination bonds), 1380 (backbone stretching), 950 (Ga chelate), 930 (In chelate) In-bisDTPA-EG Ga-DP Infrared spectroscopy (IR/cm -1 ): 3430 (OH), 1730
(ester), 1720 (COOH), 1620 and 1405
(COO-X), 1390 (skeletal extension), 930 (In chelate) In-monoDTPA-EG In-DP Infrared spectroscopy (IR/cm -1 ): 3430 (OH), 1733
(ester), 1720 (COOH), 1620 and 1400
(COO-X), 1390 (skeletal extension), 930 (In chelate) In-bisDTPA-EG In-DP Infrared spectroscopy (IR/cm -1 ): 3430 (OH), 1620
and 1400 (COO-X), 930 (In chelate) Example 12 DTPA-EG DP obtained in Example 8 [mono:
bis (3:1) mixture] 1 g was added to CHCl 3 -MeOH
(4:1) in 100 ml, to which calculated amounts of SmCl 3 , EuCl 3 and GdCl 3 each dissolved in 2 ml of water are added separately to immediately form a complex. Thereafter, the same procedure as in Example 11 was carried out to obtain Sm-DTPA-EG DP, Eu-DTPA-EG DP, and Gd-DTPA-EG DP, each with a yield of 100%. Example 13 monoDTPA-EG Ga- obtained in Example 9
1 g each of DP and bisDTPA-EG Ga-DP
When dissolved in 200 ml of CHCl 3 -MeOH (1:1) and separately added the calculated amount of Gd-Cl 3 dissolved in 2 ml of water, a complex is immediately formed. Thereafter, the same procedure as in Example 11 was carried out to obtain Gd-monoDTPA-EG Ga-DP and Gd-bisDTPA-EG Ga-DP with a yield of 100%. Example 14 monoDTPA-EG Ga- obtained in Example 9
1 g each of DP and bisDTPA-EG Ga-DP
A complex is immediately formed when dissolved in 200 ml of CHCl 3 -MeOH (1:1) and added separately to this calculated amount of GaCl 3 dissolved in 2 ml of pyridine. Thereafter, the same procedure as in Example 11 was carried out to obtain Ga-monoDTPA-EG Ga-DP and Ga-bisDTPA-EG Ga-DP with a yield of 100%. Example 15 Dissolve 1 g of hematoporphyrin in 30 ml of THF,
To this was added 2 ml of DCHA dissolved in 10 ml of ether to react. Crystals precipitate when ether is added to the reaction solution. Collect these crystals and use them in the ether.
Filter off DCHA, hematoporphyrin DCHA salt
1.4g was obtained. (Yield 90.0%) Example 16 1 g of diacetyl hematoporphyrin was added to Example 15.
Diacetylhematoporphyrin is prepared in the same manner as
1.4 g of DCHA salt was obtained. (Yield 94.6%) Example 17 Hematoporphyrin obtained in Example 15
To 1 g of DCHA salt, 50 ml of CHCl 3 was added, then 0.6 g of glycine ethyl hydrochloride was added, and 0.5 g of DDC was added dropwise with stirring to react for 2 hours. After standing overnight | Confirmed by TLC [toluene-acetone (1:1)] | Concentrate under reduced pressure, and add ethyl acetate to the residue.
Filter out DCUrea. After concentrating the filtrate under reduced pressure, HP-gly
-Ethyl ester was obtained. Add this to 50ml of alcohol
Add and dissolve, and add N/ to dissolve until the hydrolysis reaction is completed.
Add 2KOH alcohol. After the reaction, water is added and a trace amount of DCUrea is filtered off again. When 10% citric acid is added to the filtrate to make it acidic (pH 4), crystals will precipitate. Collect this by filtration, wash with water, dry and HP-
Obtained 0.8 g of gly. (Yield 71.4%) Melting point: 166°C. Infrared spectroscopy (IR/cm -1 ):
3330 and 3080 (amide), 1720 (COOH), 1623
(C=N), 1400 (skeleton extension), 1380 (CH 3 ), 1200
(Vibration of Gly) Example 18 Hematoporphyrin obtained in Example 15
50 ml of CHCl 3 was added to 1 g of DCHA salt, and then 0.8 g of hydrochloric acid glutamic acid diethyl ester was added, and the procedure was repeated in the same manner as in Example 17 to obtain 1.0 g of HP-glu. (Yield 78.1%) Melting point: 152°C. Infrared spectroscopy (IR/cm -1 ):
3320, 3080 and 1650 (amide), 1720 (COOH),
1378 (skeletal extension), 1200 (Glu vibration) Example 19 0.6 g of glycine ethyl hydrochloride ester was added to 50 ml of a CHCl 3 solution containing 1 g of diacetylhematoporphyrin DCHA salt obtained in Example 16, and the following Example 17
0.9 g of HDA-gly was obtained in the same manner as above. (yield
81.1%) Example 20 To 50 ml of a CHCl 3 solution containing 1 g of the diacetylhematoporphyrin DCHA salt obtained in Example 16, 0.8 g of diethyl hydrochloride glutamic acid ester was added, and the following procedure was repeated in the same manner as in Example 17 to obtain 1.1 g of HDA-glu. I got it.
(Yield 87.3%) Melting point: 155°C. Infrared spectroscopy (IR/cm -1 ):
3310 and 1650 (amide), 1720 (COOH), 1448
(CH 3 CO), 1378 (skeletal extension), 1200 (Glu vibration) Example 21 Reaction intermediates obtained in Examples 17, 18, 19, and 20
1 g each of HP-gly-ethyl ester, HP-glu-diethyl ester, HDA-gly-ethyl ester, HDA-glu-diethyl ester
50 ml of acetic acid was added to each to dissolve them, and then 200 mg of sodium acetate and 200 mg of InCl 3 were added, and the mixture was allowed to react under heating and stirring at 100°C. After the reaction (can be easily determined by visual inspection, ultraviolet handscope, or TLC), add 100 ml of physiological saline to precipitate crystals, collect by filtration, wash the filtrate with water, and dilute with N/2KOH alcohol. After the reaction, add 10% citric acid to make it acidic (pH 4), and crystals will precipitate. This was collected by filtration, washed with water, and dried to give In-HP-gly 0.5g (yield 41.0%) In-HP-glu 0.4g (yield 33.3%) In-HDA-gly 0.4g (yield 33.1%) ) and In-HDA-glu 0.4g (yield 33.9%) were obtained, respectively. Example 22 111 Production of a radioactive diagnostic agent containing a complex of In-monoDTPA-EG Ga-DP as an active ingredient Add monoDTPA-EG Ga-DP to 2 ml of sterile, pyrogen-free 0.1M citrate buffer (pH 5.7).
Add 1.96 mg (1.68 μmol) and dissolve. This solution is passed through a 0.2 μm pore size filter and filled into a nitrogen purged vial. Add 0.1 ml of saline containing 1.3 mCi of 111 InCl 3 to the vial to obtain the desired 111 In
A radioactive diagnostic agent containing -monoDTPA-EG Ga-DP complex as an active ingredient was obtained. 111 In-monoDTPA-EG Ga-DP exhibited the following physical properties. TLC[MeOH-HOAc(5:3)]Rf:
0.35. In addition. The product purified by silica gel column chromatography [CHC 3 -MeOH (4:1)] was in the form of red crystals. MSm/z: 1178 (MH
−2H 2 O) + . The above 111 In-monoDTPA-EG Ga-DP is represented by the following chemical formula: Example 23 Properties of radiodiagnostic agent containing 111 In-monoDTPA-EG Ga-DP as an active ingredient 111 In contained in the radiodiagnostic agent obtained in Example 22
-monoDTPA-EG To investigate the labeling rate of Ga-DP, methanol:
It was developed using acetic acid (5:1) as a solvent and scanned with a radiochromato scanner. Radioactivity was depicted as a peak at Rf=0.31, and no other radioactivity peaks were observed. Furthermore, when chromatography was performed on 111 InCl 3 used in the production of the present radiodiagnostic agent shown in Example 22 in the same manner as described above, a radioactive peak was observed at the origin. From the above results, 111 In-monoDTPA- contained in this radiodiagnostic agent.
It was confirmed that the labeling rate of EG Ga-DP was approximately 100%. Example 24 Production of radioactive diagnostic agent containing 111 In-HP-gly complex as active ingredient HP-gly was added to 3.3 mCi of 111 InCl 3 concentrated and dried
Add 1 ml of acetic acid solution containing 1.03 mg (1.68 μmol),
The mixture was stirred and dissolved using an ultrasonic cleaner for 5 minutes. Further, the solution was heated in an oil bath (80° C.) for 1 hour, and then allowed to naturally heat up to room temperature. Next, 2 ml of water was added and the mixture was extracted twice with 2 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was collected, washed with 2 ml of water, and further dried under vacuum. After drying, add 0.05ml of 0.1N NaOH to the residue.
(5 μmol) was added, stirred and dissolved, and then 2 ml of 2/15N phosphate buffer (pH 7.4) was added and mixed. This solution was filled into a nitrogen purged vial through a 0.2 μm pore size filter, and the target 111 In−HP−gly
A radioactive diagnostic agent containing a complex as an active ingredient was obtained. (Yield 79.4%) Example 25 Properties of radiodiagnostic agent containing 111 In-HP-gly as an active ingredient 111 In contained in the radiodiagnostic agent obtained in Example 24
In order to examine the radiochemical purity of -HP-gly, a test was conducted in the same manner as in Example 23. Radioactivity is extracted as a peak at Rf=0.66,
No other radioactivity peaks were observed. From this, it was confirmed that the radiochemical purity of this drug was almost 100%. Example 26 Scintigraphy of a radiodiagnostic agent containing 111 In-monoDTPA-EG Ga-DP as an active ingredient in tumor-bearing hamsters The radiodiagnostic agent (300 μCi) obtained in Example 22 was
Intravenously administered to hamsters transplanted with pancreatic cancer [References
Ueda et al.; Peptides, 5, 423, (1984)], after administration
Scintigrams were obtained after 72 and 96 hours using a gamma camera equipped with a medium-energy high-resolution collimator. According to this, the cancer site was clearly visualized at both times. From this, it was confirmed that this agent is very useful as a cancer diagnostic agent. Example 27 111 In-monoDTPA-EG In-body distribution of a radiodiagnostic agent containing Ga-DP as an active ingredient in tumor-bearing hamsters Radioactive diagnostic agent obtained in Example 22 (300 μCi)
Alternatively, gallium citrate ( 67 Ga) (1mCi) is currently widely used as a cancer diagnostic agent in clinical settings.
was intravenously injected into the hamster shown in Example 26, and the organs were dissected over time and the radioactivity in each organ and the weight of each organ were measured to obtain the radioactivity ratio between the cancer and each organ. . (The results are shown in Tables 2 and 3)
【表】【table】
【表】
表２および表３から、本剤はクエン酸ガリウム
（67Ga）に比してより癌集積性が高いことが確か
められた。
実施例 28
111In−HP−glyを有効成分とする放射性診断
剤の担癌ハムスターにおける体内分布
実施例24で得られた放射性診断剤（300μCi）
を実施例26に示したハムスターに静注し、実施例
27に準じて解剖し、癌と各臓器の放射濃度比を得
た。（その結果を表４に示す）[Table] From Tables 2 and 3, it was confirmed that this drug has a higher cancer accumulation property than gallium citrate ( 67 Ga). Example 28 Distribution of a radioactive diagnostic agent containing 111 In-HP-gly as an active ingredient in tumor-bearing hamsters Radioactive diagnostic agent obtained in Example 24 (300 μCi)
was intravenously injected into the hamster shown in Example 26, and
Dissection was performed according to 27, and the radioconcentration ratios of the cancer and each organ were obtained. (The results are shown in Table 4)
【表】
表４から、本剤は非常に癌集積性を有している
ことが確かめられた。
実施例 29
99Tc−monoDTPA−EG Ga−DPを有効成分
とする放射性診断剤の製造
MonoDTPA−EG Ga−DP 1.74mg（1.5μmol）
を、注射用蒸留水1.5mlに加え、攪拌溶解し、さ
らにハイドロサルフアイトナトリウム0.26mg
（1.5μmol）を加えて溶解する。次いで、0.1N塩
酸溶液で、pHを5.7付近に調製した。この溶液を
孔径0.2μmフイルターを通して窒素置換バイアル
に充填する。5.0mCiの過テクネチウム酸塩99
mTc−monoDTPA−EG Ga−DPを有効成分と
する放射性診断剤を得た。
実施例 30
99mTc−monoDTPA−EG Ga−DPを有効成
分とする放射性診断剤の性質
実施例29で得た放射性診断剤に含まれる99mTc
−monoDTPA−EG Ga−DPの標識率を調べる
ために、実施例23と同様な方法により試験を行つ
た。放射能は、Rf＝0.31にピークとして描出さ
れ、他に放射能ピークを認めなかつた。また、実
施例29で示した放射性診断剤の製造に用いた過テ
クネチウム酸塩について、前記と同様の方法でク
ロマトグラフイーを実施すると、Rf＝0.87に放射
能ピークが認められた。以上の結果から本放射性
診断剤中に含まれる99mTc−monoDTPA−EG
Ga−DPの標識率は、ほぼ100％であることが確
かめられた。
実施例 31
67Ga−DTPA−EG DP−Meを有効成分とす
る放射性診断剤の製造
無菌で発熱物質を含まない0.1Mクエン酸緩衝
液（pH5.7）２mlに、DTPA−EG DP−Me 1.86
mg（1.68μmol）を加え、溶解し、さらに孔径
0.2μmフイルターを通して、窒素置換バイアルに
充填する。67GaCl30.1ml（1.3mCi）を、前記バイ
アルに加え、目的とする67Ga−DTPA−EG DP
−Meを有効成分とする放射性診断剤を得た。
実施例 32
67Ga−DTPA−EG DP−Meを有効成分とす
る放射性診断剤の性質
実施例31で得た放射性診断剤に含まれる67Ga
−DTPA−EG DP−Meの標識率を調べるため
に、実施例23と同様な方法により試験を行つた。
放射能は、Rf＝0.31とRf＝0.06付近にピークとし
て描出された。Rf＝0.31に認められる放射能ピー
クは、monoDTPA−EG DP−Me，Rf＝0.06は、
bisDTPA−EG DP−Meに各々起因する。この
ことは、薄層上の同Rfに同誘導体特有の呈色が
あることから確かめられた。また、実施例31で示
した本放射性診断剤の製造に用いた67GaCl3につ
いて、前記と同様の方法でクロマトグラフイーを
実施すると原点に放射能ピークが認められた。以
上の結果から本放射性診断剤中に含まれる67Ga
−DTPA−EG DP−Meの標識率は、ほぼ100％
であることが確かめられた。
実施例 33
111In−bisDTPA−EG DPを有効成分とする放
射性診断剤の製造
BisDTPA−EG DP 2.41mg（1.68μM）を実施
例22に示した製造方法に準じて、目的とする111
In−bisDTPA−EGDPを有効成分とする放射性
診断剤を得た。
実施例 34
111In−bisDTPA−EG DPを有効成分とする放
射性診断剤の性質
実施例33で得た放射性診断剤に含まれる111In
−bisDTPA−EG DPの標識率を調べるために、
実施例23と同様な方法により試験を行つた。放射
能は、Rf＝0.06付近にピークとして描出され、他
に放射能ピークを認めなかつた。このことから、
本剤中に含まれる111In−bisDTPA−EG DPの標
識率は、ほぼ100％であることが確かめられた。
実施例 35
67Ga−HP−gluを有効成分とする放射性診断
剤の製造
濃縮乾固された67GaCl3（6.62mCi）に、HP−
glu 1.46mg（1.68μmol）を含む酢酸溶液１mlを加
え、実施例24に示した製造方法に準じ、目的とす
る67Ga−HP−gluを有効成分とする放射性診断
剤を得た。（収率46.5％）
実施例 36
67Ga−HP−gluを有効成分とする放射性診断
剤の性質
実施例35で得た放射性診断剤に含まれる67Ga
−HP−gluの放射化学的純度を求めるために、実
施例23と同様な方法により試験を行つた。放射能
は、Rf＝0.83にピークとして描出され、他に放射
能ピークを認めなかつた。このことから、本剤の
放射化学的純度は、ほぼ100％であることが確か
められた。
実施例 37
２，４−ビス［１−（２−ヒドロキシエチル）
オキシエチル］Ga−デユーテロポルフイリンの
代わりに２，４−ビス［１−（３−ヒドロキシプ
ロピル）オキシエチル］Ga−デユーテロポルフ
イリンを用いて実施例９と同様に処理し、
monoDTPA−PG Ga−DPを得た。
実施例 38
111In−monoDTPA−PG Ga−DPを有効成分
とする放射性診断剤の製造
monoDTPA−PG Ga−DPを使用する以外は
実施例22と同様に処理して111In−monoDTPA−
PG Ga−DPを有効成分とする放射性診断剤を得
た。
実施例 39
111In−monoDTPA−EG Ga−DP、111In−
monoDTPA−PG Ga−DPおよびクエン酸ガリ
ウム（67Ga）をそれぞれ有効成分とする放射性
診断剤の担癌および炎症誘発ハムスターにおける
体内分布
実施例26に示した担癌ハムスターにテレビン油
（東洋薄荷製、α−ピネン：β−ピネン：−リ
モネン＝８：１：１、重量比）を用いて炎症を誘
発させた。これに111In−monoDTPA−EG Ga−
DP（760μCi）、111In−monoDTPA−PG Ga−DP
（760μCi）またはクエン酸ガリウム（67Ga）
（570μCi）を有効成分とする放射性診断剤を静注
し、72時間後ガンマカメラでシンチグラムを得
た。その後、経時的に解剖を行い、臓器を摘出し
て各臓器中の放射能および各臓器の重量を測定
し、癌と各臓器の放射能濃度比を得た。結果を表
５に示す。[Table] From Table 4, it was confirmed that this drug has a high cancer accumulation property. Example 29 99 Production of radioactive diagnostic agent containing Tc-monoDTPA-EG Ga-DP as an active ingredient MonoDTPA-EG Ga-DP 1.74 mg (1.5 μmol)
Add to 1.5 ml of distilled water for injection, stir to dissolve, and add 0.26 mg of sodium hydrosulfite.
(1.5 μmol) and dissolve. Next, the pH was adjusted to around 5.7 with a 0.1N hydrochloric acid solution. This solution is passed through a 0.2 μm pore size filter and filled into a nitrogen purged vial. 5.0mCi pertechnetate 99
A radioactive diagnostic agent containing mTc-monoDTPA-EG Ga-DP as an active ingredient was obtained. Example 30 99 mTc-monoDTPA-EG Properties of radiodiagnostic agent containing Ga-DP as an active ingredient 99 mTc contained in the radiodiagnostic agent obtained in Example 29
-monoDTPA-EG In order to examine the labeling rate of Ga-DP, a test was conducted in the same manner as in Example 23. Radioactivity was depicted as a peak at Rf=0.31, and no other radioactivity peaks were observed. Furthermore, when chromatography was performed on the pertechnetate salt used in the production of the radiodiagnostic agent shown in Example 29 in the same manner as described above, a radioactivity peak was observed at Rf=0.87. From the above results, 99 mTc-monoDTPA-EG contained in this radiodiagnostic agent.
It was confirmed that the labeling rate of Ga-DP was approximately 100%. Example 31 67 Production of a radioactive diagnostic agent containing Ga-DTPA-EG DP-Me as an active ingredient Add 1.86 DTPA-EG DP-Me to 2 ml of sterile, pyrogen-free 0.1 M citrate buffer (pH 5.7).
mg (1.68 μmol), dissolve, and further pore size
Pass through a 0.2 μm filter and fill into a nitrogen-purged vial. Add 0.1 ml (1.3 mCi) of 67 GaCl 3 to the vial to obtain the desired 67 Ga-DTPA-EG DP.
A radioactive diagnostic agent containing -Me as an active ingredient was obtained. Example 32 Properties of radiodiagnostic agent containing 67 Ga-DTPA-EG DP-Me as an active ingredient 67 Ga contained in the radiodiagnostic agent obtained in Example 31
-DTPA-EG In order to examine the labeling rate of DP-Me, a test was conducted in the same manner as in Example 23.
Radioactivity was depicted as peaks around Rf = 0.31 and Rf = 0.06. The radioactivity peak observed at Rf = 0.31 is monoDTPA-EG DP-Me, and Rf = 0.06 is
bisDTPA-EG DP-Me, respectively. This was confirmed by the fact that the Rf on the thin layer had a color characteristic of the derivative. Further, when chromatography was performed on 67 GaCl 3 used in the production of the present radiodiagnostic agent shown in Example 31 in the same manner as described above, a radioactive peak was observed at the origin. From the above results, the 67 Ga contained in this radiodiagnostic agent
-DTPA-EG DP-Me labeling rate is almost 100%
It was confirmed that. Example 33 Production of a radioactive diagnostic agent containing 111 In-bisDTPA-EG DP as an active ingredient BisDTPA-EG DP 2.41 mg (1.68 μM) was added to the target 111 according to the production method shown in Example 22.
A radioactive diagnostic agent containing In-bisDTPA-EGDP as an active ingredient was obtained. Example 34 Properties of radiodiagnostic agent containing 111 In-bisDTPA-EG DP as an active ingredient 111 In contained in the radiodiagnostic agent obtained in Example 33
−bisDTPA−EG To investigate the labeling rate of DP,
The test was conducted in the same manner as in Example 23. Radioactivity was depicted as a peak near Rf=0.06, and no other radioactivity peaks were observed. From this,
It was confirmed that the labeling rate of 111 In-bisDTPA-EG DP contained in this drug was approximately 100%. Example 35 Production of a radioactive diagnostic agent containing 67 Ga - HP- glu as an active ingredient HP-
1 ml of acetic acid solution containing 1.46 mg (1.68 μmol) of glu was added, and the desired radioactive diagnostic agent containing 67 Ga-HP-glu as an active ingredient was obtained according to the manufacturing method shown in Example 24. (Yield 46.5%) Example 36 Properties of radiodiagnostic agent containing 67 Ga-HP-glu as an active ingredient 67 Ga contained in the radiodiagnostic agent obtained in Example 35
In order to determine the radiochemical purity of -HP-glu, a test was conducted in the same manner as in Example 23. Radioactivity was depicted as a peak at Rf=0.83, and no other radioactivity peaks were observed. From this, it was confirmed that the radiochemical purity of this drug was almost 100%. Example 37 2,4-bis[1-(2-hydroxyethyl)
Treated in the same manner as in Example 9 using 2,4-bis[1-(3-hydroxypropyl)oxyethyl]Ga-deuteroporphyrin instead of [oxyethyl]Ga-deuteroporphyrin,
monoDTPA-PG Ga-DP was obtained. Example 38 111 In-monoDTPA-PG Production of a radioactive diagnostic agent containing Ga-DP as an active ingredient 111 In-monoDTPA-
A radioactive diagnostic agent containing PG Ga-DP as an active ingredient was obtained. Example 39 111 In−monoDTPA−EG Ga−DP, 111 In−
monoDTPA-PG Biological distribution of radioactive diagnostic agents containing Ga-DP and gallium citrate ( 67 Ga) as active ingredients in tumor-bearing and inflammation-inducing hamsters. -pinene:β-pinene:-limonene=8:1:1, weight ratio) to induce inflammation. To this, 111 In−monoDTPA−EG Ga−
DP (760μCi), 111 In−monoDTPA−PG Ga−DP
(760μCi) or gallium citrate ( 67 Ga)
A radioactive diagnostic agent containing (570 μCi) as the active ingredient was intravenously injected, and 72 hours later, a scintigram was obtained with a gamma camera. Thereafter, dissection was performed over time, organs were extracted, and the radioactivity in each organ and the weight of each organ were measured to obtain the radioactivity concentration ratio between the cancer and each organ. The results are shown in Table 5.
【表】
上記の結果から111In−monoDTPA−EG Ga−
DPおよび111In−monoDTPA−PG Ga−DPは癌
親和性および炎症巣親和性の点でほぼ同程度の能
力を示すが、クエン酸ガリウム（67Ga）と対比
した場合、いずれも癌描出能において勝り、炎症
巣描出能において劣ることが理解出来る。
実施例 40
111In−monoDTPA−EG Ga−DP、111In−
monoDTPA−PG Ga−DP、111In−mono
DTPA−EG Zn−DPおよびクエン酸ガリウム
（67Ga）をそれぞれ有効成分とする放射性診断剤
の炎症誘発ラツトにおける体内分布
SDラツト（体重約200ｇ）の右後足皮下にクロ
トン油0.1mlを注射した。４日後、111In−
monoDTPA−EG Ga−DP、111In−monoDTPA
−PG Ga−DP、111In−monoDTPA−EG Zn−
DPまたはクエン酸ガリウム（67Ga）を有効成分
とする放射性診断剤（0.5〜1.0mCi）を尾静脈に
投与し、72時間後にガンマカメラでシンチグラム
を得た。その後、経時的に解剖を行い、臓器を摘
出して各臓器中の放射能および各臓器の重量を測
定し、癌と各臓器の放射能濃度比を得た。結果を
表６に示す。[Table] From the above results, 111 In−monoDTPA−EG Ga−
DP and 111 In-monoDTPA-PG Ga-DP show almost the same ability in terms of cancer affinity and inflammatory focus affinity, but when compared with gallium citrate ( 67 Ga), both have a lower cancer visualization ability. It can be seen that the ability to visualize inflammatory foci is inferior. Example 40 111 In−monoDTPA−EG Ga−DP, 111 In−
monoDTPA−PG Ga−DP, 111 In−mono
DTPA-EG Distribution of radioactive diagnostic agents containing Zn-DP and gallium citrate ( 67 Ga) as active ingredients in inflammation-induced rats. 0.1 ml of croton oil was subcutaneously injected into the right hind paw of SD rats (weighing approximately 200 g). . 4 days later, 111 In−
monoDTPA−EG Ga−DP, 111 In−monoDTPA
−PG Ga−DP, 111 In−monoDTPA−EG Zn−
A radioactive diagnostic agent (0.5-1.0 mCi) containing DP or gallium citrate ( 67 Ga) as an active ingredient was administered into the tail vein, and scintigrams were obtained with a gamma camera 72 hours later. Thereafter, dissection was performed over time, organs were extracted, and the radioactivity in each organ and the weight of each organ were measured to obtain the radioactivity concentration ratio between the cancer and each organ. The results are shown in Table 6.
【表】
上記の結果から、111In−monoDTPA−EG Ga
−DP、111In−monoDTPA−PG Ga−DPおよび1
１１In−monoDTPA−EG
Zn−DPはクエン酸ガリウム（67Ga）に比較し
て炎症巣に蓄積する度合が少なく、従つて癌の検
出により適していることが理解出来る。
(ト) 発明の効果
本発明の放射性金属標識癌診断剤は癌細胞に対
する集積性が高い反面、正常細胞に対して光毒性
を発揮することがないから、癌診断薬として極め
て有用である。[Table] From the above results, 111 In−monoDTPA−EG Ga
−DP, 111 In−monoDTPA−PG Ga−DP and 1
It can be seen that 11 In-monoDTPA-EG Zn-DP is less likely to accumulate in inflammatory foci than gallium citrate ( 67 Ga), and is therefore more suitable for cancer detection. (G) Effects of the Invention Although the radioactive metal-labeled cancer diagnostic agent of the present invention has a high tendency to accumulate in cancer cells, it does not exhibit phototoxicity to normal cells, so it is extremely useful as a cancer diagnostic agent.
Claims (1)
CH2CH3、−CH（Ｏ−低級アルカノイル）CH3、−
CH（OR）CH3または−CH（Ｏ−低級アルキレン
−OR）CH3、R3は−Ｈ、−COOH、−COO−低級
アルキル、−COO−低級アルキレン−ORまたは
−COO−低級アルキレン−OOC−Ｚ、R4は−
Ｈ、−低級アルキルまたは−低級アルキレン−
OR，Ｒは−Ｈまたは−低級アルキル、Ｚは式
（Ｉ）の化合物からR3を除いた残基、Ａは−CH2
−または−CO−、γ位に結合した点線は無結合
または単結合を示し、７位と８位の間の点線は一
重結合または二重結合の存在を示す。ただし、式
中に存在するヒドロキシル基およびカルボキシル
基の少なくとも一つは多官能性カルボン酸と結合
している。また、R1、R2、R3およびR4の少なく
とも一つはＲを持つた基でなければならない。） で示されるポルフイリン化合物の金属複合体（た
だし金属はポルフイン骨格内または多官能性カル
ボン酸残基内もしくはポルフイン骨格内と多官能
性カルボン酸残基内に存在することが出来るが、
少なくとも一つは放射性金属であることを要す
る。）を有効成分とする放射性金属標識癌診断剤。[Claims] 1 Formula: (In the formula, R 1 and R 2 are −CH=CH 2 , −
CH2CH3 , -CH(O-lower alkanoyl) CH3 , -
CH(OR) CH3 or -CH(O-lower alkylene-OR)CH3, R3 is -H , -COOH, -COO-lower alkyl, -COO-lower alkylene-OR or -COO-lower alkylene-OOC −Z, R 4 is −
H, -lower alkyl or -lower alkylene-
OR, R are -H or -lower alkyl, Z is the residue obtained by removing R 3 from the compound of formula (I), A is -CH 2
- or -CO-, a dotted line bonded to the γ position indicates no bond or a single bond, and a dotted line between the 7th and 8th positions indicates the presence of a single or double bond. However, at least one of the hydroxyl group and carboxyl group present in the formula is bonded to a polyfunctional carboxylic acid. Furthermore, at least one of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 must be a group having R. ) A metal complex of a porphyrin compound represented by
At least one must be a radioactive metal. ) as an active ingredient.A radioactive metal-labeled cancer diagnostic agent.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23532385 | 1985-10-23 | ||
| JP60-235323 | 1985-10-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62182663A JPS62182663A (en) | 1987-08-11 |
| JPH0424661B2 true JPH0424661B2 (en) | 1992-04-27 |
Family
ID=16984402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61253233A Granted JPS62182663A (en) | 1985-10-23 | 1986-10-23 | Radioactive metal-labelled cancer diagnostic agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62182663A (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7097826B2 (en) * | 1999-12-23 | 2006-08-29 | Health Research, Inc. | Chlorin and bacteriochlorin-based difunctional aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals |
| CA2513133A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-07-29 | Techno Mart Co., Ltd. | Porphyrin derivatives |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59208460A (en) * | 1983-05-13 | 1984-11-26 | Jeol Ltd | Method for measuring bonding degree of cell and hematoporphyrin |
| JPS60135765A (en) * | 1983-12-23 | 1985-07-19 | Jeol Ltd | Method for inspecting contraction of cancer |
-
1986
- 1986-10-23 JP JP61253233A patent/JPS62182663A/en active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59208460A (en) * | 1983-05-13 | 1984-11-26 | Jeol Ltd | Method for measuring bonding degree of cell and hematoporphyrin |
| JPS60135765A (en) * | 1983-12-23 | 1985-07-19 | Jeol Ltd | Method for inspecting contraction of cancer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62182663A (en) | 1987-08-11 |
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