JPH04235196A

JPH04235196A - ある種のシクロヘキサペプチドの還元法

Info

Publication number: JPH04235196A
Application number: JP3124128A
Authority: JP
Inventors: James M Balkovec; ジェームス　エム．バルコヴェク; Regina M Christian; レジナ　エム．クリスティアン
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1990-05-29
Filing date: 1991-05-29
Publication date: 1992-08-24
Also published as: EP0459564A2; EP0459564A3; CA2043378A1; US5159059A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【０００１】エチノカンジン（ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉ
ｎ）類およびエチノカンジン類似のシクロヘキサペプチ
ド化合物は、特にＣａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ、
　Ｃａｎｄｉｄａ　ｐａｒａｓｉｌｏｓｉｓ　などのよ
うな真菌症感染をひき起す酵母菌に対し、著しく有効な
抗かび剤として文献に記載されている。これらの化合物
のあるものは、夫々米国特許第４，０２４，２４５号、
第４，０２４，２４６号、第４，１７３，６２９号に記
載されているＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｒｕｇｕｌｏｓ
ｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｄｕｌａｎｓまた
はＡｃｒｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒｉａ　ｌｅｍｏｎｉｓ
ｐｏｒａのような微生物の培養により産生される天然物
である。これらの化合物のあるものは、米国特許第４，
２８７，１２０号、第４，２９３，４８７号、第４，２
９３，４８９号、第４，３２０，０５３号、第４，３７
０，０５４号、第４，３２２，３３８号に記載のように
、天然物を修飾することにより半合成的に得られる。シ
クロヘキサペプチド核上のアミノ置換基に結合している
親油性側鎖を脱アシル化し、その後再アシル化して、親
油性側鎖は異なるがシクロヘキサペプチド核は基本的に
同一である修飾シクロペプチドを得ることによって、後
者の半合成化合物は一般に製造される。【０００２】エチノカンジン型シクロヘキサペプチド化
合物は一般に水媒体中で不安定である。エチノカンジン
型シクロヘキサペプチド化合物の研究中、ある種のヒド
ロキシル基を還元することにより構造式を修飾すると一
層安定な化合物が得られることが見出された。Ｈｅｌｖ
ｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ，　６２巻，１
２５２，１２６７頁（１９７９）には、テトラヒドロエ
チノカンジンＢおよびテトラヒドロエチノカンジンＣ中
の一定のヒドロキシル基の還元が記載されている。しか
し、それは多段階操作であり、また選択的還元は明示さ
れていない。そこで、テトラヒドロエチノカンジンＢを
原料とするときは、チオエーテル中間物を単離しその後
還元する必要のある２工程操作によりビス還元生成物が
得られる：【化７】【化８】【０００３】本発明により、エチノカンジン型シクロヘ
キサペプチド化合物中の一定のヒドロキシル基を選択的
に還元して全く新規な又は多量には得られない希少天然
物であるデオキシシクロヘキサペプチド化合物を得る改
良法が発見された。【０００４】本発明により、式【化９】で表わされるエチノカンジン型シクロヘキサペプチド化
合物を強酸媒体中で還元剤と所期の生成物の形成が起る
反応時間密接に接触することにより、式【化１０】で表わされるエチノカンジン型シクロヘキサペプチド化
合物を容易に製造できる。【０００５】上記式および後記式において、Ｑは水素又
はヒドロキシルであり、Ｒ１　とＲ２　は独立に水素又
はメチルであり、Ｘ１　とＸ２　は独立に水素又はヒド
ロキシルであり、ＹはＨ−、ＣＨ３　−又は−ＣＨ２　
ＣＯＮＨ２　であり、Ｚは（ａ）炭素原子５乃至２３個の直鎖又は分枝鎖アル
キル、（ｂ）炭素原子５乃至２３個の直鎖又は分枝鎖アルケニ
ル、（ｃ）フェニル又は置換基がＣ１　−Ｃ１６アルキル、
Ｃ１　−Ｃ１６アルコキシ、Ｃ２　−Ｃ２０アルカノイ
ルアミノ又はＣ１　−Ｃ１６チオアルコキシである置換
フェニル、又は（ｄ）ピロリル（ｐｙｒｒｙｌ）、チオ
フェニル、フリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、
ベンゾフリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピ
リジニルからなる群から選ばれるヘテロアリールである
。【０００６】Ｚがアルキルである代表的な基は直鎖およ
び分枝鎖のヘプタデシル、ノニル、ノナデシル、ヘプチ
ル、トリデシル、９，１１−ジメチルトリデシル、ペン
タデシルなどである。【０００７】Ｚがアルケニルである代表的な基は８，１
１−ヘプタデカジエニル、２−ペンテニル、４−ヘプテ
ニル、７−ペンタデセニル、８−ヘプタデセニル、１０
−ヘプタデセニルなどである。【０００８】Ｚがアリールおよび置換アリールである代
表的な基はフェニル、トリル、キシリル、２−エチルフ
ェニル、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニ
ル、４−イソオクチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル
フェニル、４−デシルフェニル、３−エトキシフェニル
、４−イソプロポキシフェニル、４−（ｎ−ノニルオキ
シ）フェニル、４−（ｎ−オクチルオキシ）フェニル、
４−（ｎ−デシルオキシ）フェニル、２，４−ジメトキ
シフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、２
−メチルチオフェニル、４−（ｎ−ノニルチオ）フェニ
ル、４−（ｎ−オクチルチオ）フェニル、メシチル、４
−（ｎ−ヘプタノイルアミノ）フェニル、４−（ｎ−デ
カノイルアミノ）フェニル、４−（ｎ−ヘキサデカノイ
ルアミノ）フェニルなどである。【０００９】Ｚがヘテロアリールである代表的な基は２
−ピロリル、３−ピロリル、２−フリル、３−フリル、
２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２
−インドリル、２−ベンゾフリル、２−ベンズイミダゾ
リル、２−イミダゾリル、チオフェン−２−イルなどで
ある。【００１０】好ましい化合物は、ＺがＣ９　−Ｃ１７の
アルキルおよびアルケニル、置換基がＣ４　−Ｃ１０の
アルキル、アルコキシ又はチオアルキル、又はＣ１０−
Ｃ１８アルカノイルアミノである置換フェニルの化合物
である。【００１１】原料（式Ａ）のＱがＯＨのとき、これは還
元されて式【化１１】で表わされるビス還元生成物を形成するか、又は式【化
１２】で表わされるモノ還元生成物を形成できる。【００１２】ＱがＨで、他の基が同一であるとき、モノ
還元条件で式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。式
（Ｉｃ）【化１３】のモノ還元副生成物も得られるが、（Ｉｃ）が不安定で
あるアルコール性媒体中で反応生成物を処理することに
よって（Ｉｂ）から分離できる。【００１３】本発明の方法は次式により表わすことがで
きる。【化１４】【００１４】原料は天然物又は天然物の修飾により得ら
れる半合成化合物である。半合成化合物原料は、文献に
記載のようにまた以下で詳しく記載するように、一般に
天然物の酵素脱アシル化によって脱アシル核を得、その
後Ｚ−ＣＯＣｌにより再アシル化することによりＺを修
飾しそして製造するものである。核中のＲ１　、Ｒ２　
、Ｙが【化１５】【化１６】の取合せである原料の還元により得られる化合物は最も
興味があり、主としてこの原料を使って本発明を例示す
るが、以下で記載のように入手できまたは製造できる他
の原料も使用できる。【００１５】還元剤は酸環境に安定なものから選ばれる
。代表的な還元剤はシアノホウ水素化ナトリウム、水素
化トリエチルケイ素、ホウ水素化ナトリウムである。特にシアノホウ水素化ナトリウムが好ましい。【００１６】反応は強酸の存在で実施される。適当な強
酸はトリフルオロ酢酸およびトリクロロ酢酸である。ト
リクロロ酢酸では、塩化メチレンのようなハロ炭化水素
溶剤が使用される。【００１７】還元生成物はビス還元生成物又はモノ還元
生成物である。モノ還元生成物、すなわち式（Ｉ）でＱ
がＯＨの生成物を得たいときは、溶剤を使用する。溶剤
はプロトン性又は非プロトン性溶剤であってもよい。モ
ノ還元生成物を得るための好ましい溶剤は氷酢酸である
。【００１８】ビス還元生成物、すなわち式（Ｉ）でＱが
Ｈの化合物を得たいときは、他の溶剤は必要ではない。トリフルオロ酢酸のような強酸が適当な反応媒体として
働らく。【００１９】上記反応は次のようにまとめることができ
る。【化１７】【００２０】化合物Ｉａを得るための反応は、リポペプ
チドを強酸に溶かし、その溶液に常温で攪拌しながら還
元剤を加えて行なわれる。通常、反応は直ちに起るが、
反応の完結と化合物Ｉａの形成を確実にするために約０
．５〜４時間攪拌を続ける。反応終了後、減圧で揮発分
を除き残留物を取得し、これを溶離液として水／アセト
ニトリルを使用する逆相クロマトグラフィーにかけ、Ｎ
ＭＲで同定した適当な画分から精製した生成物を得る。【００２１】所期の生成物がモノ還元生成物であるとき
、反応成分リポペプチドをまず氷酢酸又は他の溶剤に溶
かす以外は本質的に同様な手順を使用する。その後、酸
を添加し、ついでモノ還元生成物が形成するまで還元剤
を加える。この事はＮＭＲ測定と組合せた高性能液体ク
ロマトグラフィー分析により決定できる。生成物はビス
還元生成物のときと同一方法で回収し、精製できる。【００２２】本発明の方法による生成物は原料がもって
いるすべての又は実質上すべての駆虫性、特に抗かび性
を保持しているが、原料がもっていない水媒体中での安
定性をも有している。この様に、本発明の方法は母体化
合物では実際的でない治療応用に利用できる化合物を与
える。【００２３】エチノカンジン類の抗かび活性はよく知ら
れている。還元された化合物も類似の活性をもつ。これ
ら化合物類はまたＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉ
ｎｉｉ感染を抑制又は軽減する新規な有用な性質をもつ
駆虫薬としての活性をもつ。多くの化合物の後者の性質
は、１９９０年３月１９日出願の係属出願第４９５，８
７８号、第４９５，６５２号に記載されている。【００２４】後者の利用の代表的なものは、Ｒ１　がＨ
、Ｒ２　がＣＨ３　、ＱがＨ、Ｘ１　とＸ２がＯＨ、Ｙ
がＣＯＮＨ２　、Ｚが９，１１−ジメチルトリデシルで
ある化合物Ｉ（ここで化合物Ｉａと呼ぶ）の薬効性であ
る。【００２５】化合物Ｉａの代表的研究において、スプラ
グ−ダウレイラット（体重約２５０ｇ）を飲料水中のデ
クサソン（２．０ｍｇ／　リットル）で免疫抑制し、５
週間低蛋白質食餌に保ち、潜在感染からｐｎｅｕｍｏｃ
ｙｓｔｉｓ肺炎の亢進を誘発した。投薬処置前、２匹の
ラットを犠牲にし、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒ
ｉｎｉｉ肺炎（ＰＣＰ）の存在を確かめたところ、両ラ
ットとも感染していた。５匹のラット（体重約１５０ｇ
）に、体重１ｋｇ当り０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、２．５
ｍｇの薬を供給するため、１０％ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）０．２５ｍｌ中の化合物Ｉａを１日２回４
日間腹腔内（ＩＰ）注射した。対照動物には１０％ＤＭ
ＳＯだけを与えた。全動物は処置期間中、飲料水中のデ
クサソンと、低蛋白質食餌を摂取した。処置終了後、全
動物を犠牲にし、肺を摘出しそして処理した。病気の程
度を染色スライドの顕微鏡分析により測定した。この研究の結果、化合物ＩａはＰ．ｃａｒｉｎｉｉ　の
う胞（ｃｙｓｔｓ）　の除去に４日間でＥＤ９０値０．
６〜１．２ｍｇ／ｋｇ　で有効なことがわかった。【００２６】次の実施例は本発明を例示するものである
が、本発明を限定するものではない。【００２７】実施例１１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ２　−（１０，１２−ジメチ
ル−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−４−〔３
−ヒドロキシホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグ
ルタミン〕エチノカンジンＢ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　【化１８】１−〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２　−（１０，１２−
ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−５
−〔３−ヒドロキシグルタミン〕エチノカンジンＢ（式
Ａ−２の化合物、Ｘ１　＝ＯＨ、Ｘ２　＝ＯＨ、Ｚ＝９
，１１−ジメチルトリデシル）１．０２ｇ（０．９０ｍ
ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸５ｍｌに溶かし、シアノホ
ウ水素化ナトリウム３０７ｍｇ（４．８９ｍｍｏｌ）を
直ちに加えた。生成溶液を室温で３０分間攪拌した。つ
いで、混合物を減圧にかけ、溶剤を除去し白色固体残留
物を回収した。この残留物を１０ｍｌ／分の水／アセト
ニトリル（４５／５５）を使い逆相ＨＰＬＣ（２．１２
×２５ｃｍ　　Ｃ８“Ｚｏｒｂａｘ”（デュポン）カラ
ム）により精製し、ＮＭＲにより測定して適当な溶出液
画分を凍結乾燥し、下記スペクトル性質をもつ１−〔４
−ヒドロキシ−Ｎ２　−（１０，１２−ジメチル−１−
オキソテトラデシル）オルニチン〕−４−〔３−ヒドロ
キシホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグルタミン
〕エチノカンジンＢ　　４１０ｍｇ（４４％収率）を白
色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３　ＯＤ）：δ７．
０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝
１５，３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５，３
Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０４７（Ｍ＋１）．【０
０２８】実施例２１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ２　−（１０，１２−ジメチ
ル−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−４−〔３
−ヒドロキシホモチロシン〕−５−〔３−ヒドロキシグ
ルタミン〕−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エチノカ
ンジンＢ　　　　　　　　【化１９】７７％純度の化合物Ａ−１（Ｑ＝ＯＨ、Ｘ１　＝ＯＨ、
Ｘ２　＝ＯＨ、Ｚ＝９，１１−ジメチルトリデシル）試
料（１７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢
酸１．０ｍｌに溶かした。これにシアノホウ水素化ナト
リウム７５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温
で３０分間攪拌した。この時間の終りに、減圧で揮発分
を除き固体を得た。この固体を水／アセトニトリル（４
５／５５）で１０ｍｌ／分で溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ
８“Ｚｏｒｂａｘ”）により精製し、白色固体として上
記構造式をもつ生成物８０ｍｇ（９８％純度、６０％収
率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３　ＯＤ）：δ７．
０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝
１５，３Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０３３（Ｍ＋１）。【００２９】実施例３１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ２　−（１−オキソオクタデ
シル）オルニチン〕−４−〔３−ヒドロキシホモチロシ
ン〕エチノカンジンＢ　　　　　　　　　　　　【化２
０】テトラヒドロエチノカンジンＢ（式Ａ−３、Ｘ１　　＝
Ｘ２　＝ＯＨ、Ｑ＝ＯＨ、Ｚ＝−（ＣＨ２　）１６ＣＨ
３　）５００ｍｇ（０．４７０ｍｍｏｌ）をジクロロメ
タン４８ｍｌに懸濁し、これにトリフルオロ酢酸２．３
ｍｌ（３０．９ｍｍｏｌ）を加えると反応混合物は均一
となった。これに直ちにシアノホウ水素化ナトリウム３
３３ｍｇ（５．３０ｍｍｏｌ）を一度に加えると、水素
ガスの激しい発生が起った。数分後、反応は静まり、混
合物を室温で２時間攪拌した。メタノール（１５ｍｌ）
を加え、減圧で３０℃で揮発分を除去した。生成固体残
留物を二等分し、別々に１０ｍｌ／分のＨ２　Ｏ／ＣＨ
３　ＣＮ（３０／７０）を使い逆相ＨＰＬＣ（２．１２
×２５ｃｍ、Ｃ８“Ｚｏｒｂａｘ”）により精製し、２
０ｍｌ画分を集めた。画分を凍結乾燥した。所期の製品
１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ２　−（１−オキソオクタデ
シル）オルニチン〕−４−〔３−ヒドロキシホモチロシ
ン〕エチノカンジンＢが綿毛状白色固体として二つの純
度で得られた。９８％純度製品は２００ｍｇ（４１％収
率）であり、９５％純度製品は１７０ｍｇ（３５％収率
）であった。１　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３　ＯＤ）：δ７
．０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４
，３．０Ｈｚ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４，３．９Ｈ
ｚ）。質量スペクトル（ＦＡＢ，Ｌｉ　＋　スパイク）
：１０３８。【００３０】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　実施例４１−〔４−ヒドロキシ−
Ｎ２　−（１−オキソオクタデカ−９，１２−ジエニル
）オルニチン〕−４−〔３−ヒドロキシホモチロシン〕
エチノカンジンＢ　　　　　　【化２１】トリフルオロ酢酸１．０ｍｌ中のエチノカンジンＢ（式
Ａ−３、Ｑ＝ＯＨ、Ｘ１＝Ｘ２　＝ＯＨ、Ｚ＝８，１１
−ヘプタデカジエニル）１００ｍｇ（０．０９４３ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム４０ｍｇ
（０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間攪拌し
た。この時間の終りに、減圧で揮発分を除き、残留物を
逆相ＨＰＬＣ（０．９２×２５ｃｍ、Ｃ８“Ｚｏｒｂａ
ｘ”、水／アセトニトリル（４６／５４）、３ｍｌ／分
）により精製し、溶出液を凍結乾燥し所期の化合物１−
〔４−ヒドロキシ−Ｎ２　−（１−オキソオクタデカ−
９，１２−ジエニル）オルニチン〕−４−〔３−ヒドロ
キシホモチロシン〕エチノカンジンＢ８ｍｇ（８％収率
）を白色固体として得た。１　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３　ＯＤ）：δ７
．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｍ，４Ｈ
），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），
２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０２８。【００３１】実施例５１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ２　−ｐ−（ｎ−オクチルオ
キシ）ベンゾイルオルニチン〕−４−〔３−ヒドロキシ
ホモチロシン〕エチノカンジンＢ　　【化２２】１−〔４，５−ジヒドロ−Ｎ２　−ｐ−（ｎ−オクチル
オキシ）ベンゾイルオルニチン〕エチノカンジンＢ〔“
Ｃｉｌｏｆｕｎｇｉｎ”（Ｅｌｉ　Ｌｉｌｌｙ　社）〕
２１ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２．
０ｍｌに懸濁し、これにトリフルオロ酢酸０．１０ｍｌ
（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。生成均一反応混合物にシ
アノホウ水素化ナトリウム１４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ
）を一度に加えた。室温で２時間攪拌後、少量のメタノ
ールを加え、減圧で揮発分を除いた。生成固体を水／アセトニトリル（５０／５０）を使いＨ
ＰＬＣ（０．９２×２５ｃｍ、Ｃ８“Ｚｏｒｂａｘ”）
により精製した。２６８ｎｍのＵＶ吸収で測定して生成
物の大部分を含む画分２２乃至２７を凍結乾燥し、１−
〔４−ヒドロキシ−Ｎ２　−ｐ−（ｎ−オクチルオキシ
）ベンゾイルオルニチン〕−４−〔３−ヒドロキシホモ
チロシン〕エチノカンジンＢ１０．９ｍｇ（５４％収率
）を綿毛状白色固体として得た。１　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３　ＯＤ）：δ７
．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４
，３．７Ｈｚ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４，４．８Ｈ
ｚ）。質量スペクトル（ＦＡＢ）：９９８（Ｍ＋１）。【００３２】実施例６１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ２　−（１−オキソオクタデ
シル）オルニチン〕エチノカンジンＢ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　【化２３】テトラヒドロエチノカンジンＢ１００ｍｇ（０．１ｍｍ
ｏｌ）を氷酢酸２５ｍｌに溶かし、これにトリフルオロ
酢酸０．３０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。ついで
シアノホウ水素化ナトリウム６０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ
）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。この時点で
分析ＨＰＬＣは反応が部分的に完結したことを示した。減圧で揮発分を除去し、残留物を上記と類似の方式で逆
相クロマトグラフィーにより精製し、若干のビス還元生
成物（実施例３の化合物）と共に、上記式の生成物１６
ｍｇ（１６％収率）を得た。１　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３　ＯＤ）：δ７
．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ
＝１４，３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４，
４Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０４８。【００３３】実施例７１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ２　−（１０，１２−ジメチ
ル−１−オキソテトラデシル）オルニチン〕−５−〔３
−ヒドロキシグルタミン〕エチノカンジンＢ　　　　【
化２４】化合物Ａ−１（Ｚ＝９，１１−ジメチルトリデシル）２
０１．６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を氷酢酸５．０ｍｌ
に溶かした。生成溶液にトリフルオロ酢酸２．０ｍｌ（
２６ｍｍｏｌ）を加え、ついでシアノホウ水素化ナトリ
ウム１２４．６ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）を固体として
加えた。１０５分後、混合物を濃縮し固体を得た。この
固体を溶離剤として水／アセトニトリル（４５／５５）
を使い分取ＨＰＬＣ（“Ｚｏｒｂａｘ”Ｃ８）により精
製し、幾つかの生成物（２種のモノ還元生成物と１種の
ビス還元生成物）を得た。【００３４】モノ還元生成物を痕跡のｐ−トルエンスル
ホン酸を含むメタノール中で数時間攪拌した。この時点
で、混合物を濃縮し、ついで分取ＨＰＬＣにより精製し
、溶出液を濃縮し、凍結乾燥して所期のモノ還元生成物
である化合物Ｉｂ（Ｚ＝９，１１−ジメチルトリデシル
）を得た。１　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３　ＯＤ）：δ７
．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１
Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０６３（Ｍ＋１）。【００３５】実施例８実施例１乃至５に記載のものと類似の方式で行なう操作
で、表Ｉの化合物を製造できる。表　　Ｉ【化２５】【表１】【００３６】実施例９実施例６および７に記載のものと類似の方式で行う操作
で、表ＩＩの化合物を製造できる。表　　ＩＩ　　【化
２６】【表２】【００３７】実施例１０１−〔４−ヒドロキシ−Ｎ２　−ｐ−（ｎ−デカノイル
アミノ）ベンゾイルオルニチン〕−４−（３−ヒドロキ
シホモチロシン）エチノカンジンＢ【化２７】実施例５に記載のものと類似の方式で、１−〔４，５−
ジヒドロキシ−Ｎ２　−ｐ−（ｎ−デカノイルアミノ）
ベンゾイルオルニチン〕エチノカンジンＢ０．０２１ｍ
ｍｏｌをジクロロメタン２．０ｍｌに懸濁し、これにト
リフルオロ酢酸０．１０ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加え
た。生成均一反応混合物にシアノホウ水素化ナトリウム
１４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。室温で
２時間攪拌後、少量のメタノールを加え、減圧で揮発分
を除去した。水／アセトニトリル（５０／５０）を使用
し、残留物をＨＰＬＣ（“Ｚｏｒｂａｘ”）により精製
した。２６８ｎｍのＵＶ吸収により決定した生成物大部
分を含む画分を集め、凍結乾燥し所期の１−〔４−ヒド
ロキシ−Ｎ２　−ｐ−（ｎ−デカノイルアミノ）ベンゾ
イルオルニチン〕−４−〔３−ヒドロキシホモチロシン
〕エチノカンジンＢ化合物を得た。【００３８】原料Ｚａｌｅｒｉｏｎ　ａｒｂｏｒｉｃｏｌａ　ＡＴＣＣ２
０８６８又はＡＴＣＣ２０９５７を炭素、窒素及び無機
塩源を供給する栄養培地で、好ましくはポリオールを含
む培地で、攪拌下又は攪拌なしに７乃至１４日培養し、
ついでメタノールを加えて所期の代謝物を回収し、好ま
しくは酢酸エチルのような酸素含有溶剤に分配し、その
後溶剤を除去しそして残留物を１回以上のクロマトグラ
フィー分離に適する溶剤に溶解し、上記クロマトグラフ
ィー分離にかけ、存在する他の代謝物から化合物（Ａ−
１）を分離することにより、原料（Ａ−１）（Ｚ＝９，
１１−ジメチルトリデシル）を得ることができる。この
製造は１９８９年６月３０日出願の係属出願第３７４，
４１６号、１９９０年３月１２日出願の係属出願第４９
２，０２５号、第４９２，０２６号、第４９２，０２４
号にさらに詳しく記載されている。【００３９】化合物（Ａ−１）に於て、Ｚが９，１１−
ジメチルトリデシル以外であるときは、この化合物は、
ジメチルスルホキシドにより可溶化したＺが９，１１−
ジメチルトリデシルである化合物（Ａ−１）の緩衝水溶
液を、好ましくは６．０乃至７．０のｐＨ範囲のリン酸
緩衝液中の洗浄Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｃｉｄｏｖ
ｏｒａｎｓ　細胞の静止懸濁液に加え、２０乃至６０℃
の温度範囲で２４時間又はそれ以上培養し、その後遠心
分離のような常法で発酵汁から細胞を分離し、上澄液を
まずｐＨ７に調節後、メタノール／水で予め平衡にして
ある“Ｄｉａｎｉｏｎ　”ＳＰ−２０７又はＨＰ−２０
のようなクロマトグラフィーカラムに仕込み、ついでメ
タノール／水で洗い、メタノールで溶出することにより
、化合物（Ａ−１）をまず脱アシル化して製造すること
ができる。活性物質を含む溶出液を濃縮し、さらにクロ
マトグラフィーにかけ、脱アシル化シクロヘキサペプチ
ドを得る。上記方法は係属出願第４９２，００１号（１
９９０年３月１２日出願）にさらに詳しく記載され、特
許請求されており、ここで引用文献とする。ついで、脱
アシル化シクロヘキサペプチドをジメチルホルムアミド
のような溶剤中で活性エステルＺＣＯＸ（Ｘはクロリド
のような適当な脱離基である）と常法で１６乃至２０時
間密接に接触させてアシル化し、ついで常法によりアシ
ル化化合物を回収できる。Ｚがアルキル、アルケニル、
アリール又はヘテロアリールである化合物は係属出願第
４９２，０１２号（１９９０年、３月１２日出願）に記
載され、特許請求されている。【００４０】Ｚが９，１１−ジメチルトリデシルである
原料（Ａ−２）は、Ｚａｌｅｒｉｏｎ　ａｒｂｏｒｉｃ
ｏｌａ　ＡＴＣＣ２０８６８を炭素、窒素および無機塩
源を供給する栄養培地で、好ましくはポリオールを含む
培地で、攪拌下又は攪拌なしに７乃至１４日培養し、つ
いでメタノールを添加して所期の代謝物を回収し、好ま
しくは酢酸エチルのような酸素含有溶剤に分配し、その
後溶剤を除去しそして残留物を１回以上のクロマトグラ
フィー分離に適する溶剤に溶かすことによって製造でき
る。上記方法はＲ．Ｅ．Ｓｃｈｗａｒｔｚら，Ｊ．Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，ＸＬＩＩ，Ｎｏ．２，１６３−１
６７頁（１９８９）　に記載されており、その構造はＣ
．Ｆ．Ｗｉｃｈｍａｎｎら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ，ＸＬＩＩ，Ｎｏ．２，　１６８−１７３頁（１９８
９）により確定されている。【００４１】化合物（Ａ−２）に於て、Ｚが９，１１−
ジメチルトリデシル以外の場合、上記天然物（Ａ−２）
（Ｚ＝９，１１−ジメチルトリデシル）を化合物（Ａ−
１）で記載した類似の方式でＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　
ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ　で脱アシルし、その後化合物
（Ａ−１）で記載した方式でアシル化して製造できる。化合物（Ａ−２）に於て、Ｚがアルキル又はアルケニル
の場合、米国特許第４，２８７，１２０号（１９８１年
９月１日）に記載のようにして製造でき、上記特許をこ
こで引用文献とする。【００４２】Ｚがヘプタデカ−８，１１−ジエニルであ
る原料（Ａ−３）は、Ｔｒａｂｅｒら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈ
ｅｍ．Ａｃｔａ，６２　巻，１２５２−６７頁（１９７
９　年）　によりまず構造が同定された天然物であり、
現在エチノカンジンＢとして知られている。この論文は
また幾つかの他のエチノカンジンおよび誘導体を記載し
ている。なお他の誘導体は、化合物（Ａ−１）および（
Ａ−２）で上記のように脱アシルおよびアシル化により
得ることができる。（Ａ−３）型のある種の他の化合物
は米国特許第４，２９３，４８９号に記載されており、
同第４，２９３，４８２号に詳しく記載されているよう
にＡｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ　ｕｔａｈｅｎｓｉｓが産
生する酵素による“Ａ−３０９１２因子Ａ、テトラヒド
ロ−Ａ−３０９１２Ａ、又はアクレアシン（ａｃｕｌｅ
ａｃｉｎ）　Ａ”の酵素的脱アシルで得られるシクロヘ
キサペプチドのアシル化により製造された。米国特許第
４，２９３，４８９号、第４，２９３，４８２号をここ
で引用文献とする。【００４３】Ｚがアルカノイルアミノフェニルである原
料Ａ−１、Ａ−２又はＡ−３は上記のようにまず天然物
をＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ　
で脱アシルし、ついで上記のようにＺＣＯＸでアシル化
して得ることができる。Ｂｏｅｃｋ　ら，Ｊ．Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔｉｃｓ，４２巻，３８２頁（１９８９）　、又
は米国特許第４，２９３，４８２号、第４，２９３，４
９０号、第４，２９９，７６２号、第４，３０４，７１
６号、第４，２９９，７６３号に記載と類似の方式によ
り、Ａ．ｕｔａｈｅｎｉｓで脱アシル化を実施すること
もできる。この場合ＺＣＯＸは好ましくは塩化メチレン、ジエチル
エーテル又はテトラヒドロフラン中のアルカノイルアミ
ノ安息香酸の２，４，５−トリクロロフェニルエステル
、３，４，５−トリクロロフェノールおよびＮ，Ｎ’−
ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、室温で、便宜
には一夜攪拌し、その後濾過してジシクロヘキシル尿素
の大部分を除去し、濾液を濃縮し、アセトニトリル／水
から結晶化する。アルカノイルアミノ安息香酸は商業上
入手可能であるものから合成できるか又は酸塩化物と４
−アミノ安息香酸から容易に製造できる。合成は酸塩化
物をピリジン中の等モル量の４−アミノ安息香酸に滴下
し、数時間攪拌し、その後反応混合物を水にあけて行な
われ、アルカノイル安息香酸を沈殿として得ることがで
きる。沈殿を回収し、メタノールから常法で結晶化する
。【００４４】（ａ）ＱがＯＨ、Ｒ１　とＲ２　がＣＨ３
、Ｘ１　がＯＨ、Ｘ２　がＨ、Ｙが−ＣＨ２ＣＯＮＨ２
　、Ｚが９，１１−ジメチルトリデシルおよび（ｂ）Ｑ
がＨ、Ｒ１　とＲ２　がＣＨ３　、Ｘ１　とＸ２　がＨ
、Ｙが−ＣＨ２　ＣＯＮＨ２　、Ｚが９，１１−ジメチ
ルトリデシルである原料は天然物であり、係属出願第３
７４，４１８号（１９８９年６月３０日出願）、第４９
５，０１９号（代理人整理番号１７９５８−ＩＡ）に開
示され、特許請求されている。Ｚが他の基であるこれら
化合物の誘導体は、化合物（Ａ−１）のときと同一方式
により、上記天然物を脱アシルし、再アシル化して製造
できる。【００４５】使用できる他の原料は、（１）天然物であ
るスポリオフンギン（ｓｐｏｒｉｏｆｕｎｇｉｎ）Ａ（
Ｒ１　＝ＣＨ３　、Ｒ２　＝Ｈ、Ｑ＝Ｈ、Ｙ＝−ＣＨ２
　ＣＯＮＨ２　、Ｚ＝９，１１−ジメチルトリデシル）
およびスポリオフンギンＢ（Ｒ１　＝Ｒ２　＝Ｑ＝Ｈ、
Ｙ＝−ＣＨ２　ＣＯＮＨ２　、Ｚ＝９，１１−ジメチル
トリデシル）〔第１３回化学療法国際会議録、６巻、１
１５頁（１９８３年）に記載〕；（２）天然物であるム
ルンドカンジン（ｍｕｌｕｎｄｏｃａｎｄｉｎ）　（Ｒ
１　＝Ｈ、Ｒ２　＝ＣＨ３、Ｑ＝ＯＨ、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝１
１−メチルトリデシル）；および（３）ムルンドカンジ
ンの半合成誘導体、および上記天然物をＰｓｅｕｄｏｍ
ｏｎａｓ　ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ　で脱アシルし、そ
の後上記化合物（Ａ−１）のときのように又は常法によ
りアシル化して製造できるスポリオフンギンを含む。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式【化１】（式中、Ｑは水素又はヒドロキシル、Ｒ１　とＲ２　は
独立に水素又はメチル、Ｘ１　とＸ２　は独立に水素又
はヒドロキシル、ＹはＨ−、ＣＨ３　−又は−ＣＨ２　
ＣＯＮＨ２　、Ｚは（ａ）炭素原子５乃至２３個の直鎖
又は分枝鎖アルキル、（ｂ）炭素原子５乃至２３個の直鎖又は分枝鎖アルケニ
ル、（ｃ）フェニル又は置換基がＣ１　−Ｃ１６アルキル、
Ｃ１　−Ｃ１６アルコキシ、Ｃ２　−Ｃ２０アルカノイ
ルアミノ又はＣ１　−Ｃ１６チオアルコキシである置換
フェニル、又は（ｄ）ピロリル、チオフェニル、フリル
、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、イ
ミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジニルからなる
群から選ばれるヘテロアリールである）のエチノカンジ
ン類似化合物の製造方法に於て、式【化２】（式中、Ｑ、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｘ１　、Ｘ２　、Ｙ、Ｚ
は上で定義した通りである）の化合物を強酸媒体中で還
元剤によりＯＨがＨへ還元されるのに十分な時間選択的
に還元する（ただし、原料（Ａ）においてＱがＯＨのと
きは、任意にＱは生成物中でＨであることができる）こ
とを特徴とする製造方法。
【請求項２】　　強酸がトリフルオロ酢酸又はトリクロ
ロ酢酸でありそして還元剤がシアノホウ水素化ナトリウ
ムである請求項１記載の方法。
【請求項３】　　溶剤も使用する請求項２記載の方法。
【請求項４】　　溶剤が氷酢酸である請求項３記載の方
法。
【請求項５】　　式【化３】（式中、Ｒ１　とＲ２　は独立に水素又はメチル、Ｘ１
とＸ２　は独立に水素又はヒドロキシル、ＹはＨ−、Ｃ
Ｈ３　−又は−ＣＨ２　ＣＯＮＨ２　、Ｚは（ａ）炭素原子５乃至２３個の直鎖又は分枝鎖アル
キル、（ｂ）炭素原子５乃至２３個の直鎖又は分枝鎖アルケニ
ル、（ｃ）フェニル又は置換基がＣ１　−Ｃ１６アルキル、
Ｃ１　−Ｃ１６アルコキシ、Ｃ２　−Ｃ２０アルカノイ
ルアミノ又はＣ１　−Ｃ１６チオアルコキシである置換
フェニル、又は（ｄ）ピロリル、チオフェニル、フリル
、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、イ
ミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジニルである）
のエチノカンジン類似化合物の製造方法に於て、（ａ）式【化４】（式中、ＱはＨ又はＯＨであり、そしてＲ１　、Ｒ２　
、Ｘ１　、Ｘ２　、Ｙ、Ｚは上で定義した通りである）
のシクロヘキサペプチド化合物を強酸媒体中で還元剤と
ＯＨをＨに還元するのに十分な時間接触し、（ｂ）大部分の酸を減圧で蒸発し、（ｃ）残留物を逆相高性能液体クロマトグダフィーにか
け、そして（ｄ）溶出液を凍結乾燥して固体生成物を得ることを特
徴とする製造方法。
【請求項６】　　式【化５】（式中、Ｒ１　とＲ２　は独立に水素又はメチル、Ｘ１
とＸ２　は独立に水素又はヒドロキシル、ＹはＨ−、Ｃ
Ｈ３　−又は−ＣＨ２　ＣＯＮＨ２　、Ｚは（ａ）炭素原子５乃至２３個の直鎖又は分枝鎖アル
キル、（ｂ）炭素原子５乃至２３個の直鎖又は分枝鎖アルケニ
ル、（ｃ）フェニル又は置換基がＣ１　−Ｃ１６アルキル、
Ｃ１　−Ｃ１６アルコキシ、Ｃ２　−Ｃ２０アルカノイ
ルアミノ又はＣ１　−Ｃ１６チオアルコキシである置換
フェニル、又は（ｄ）ピロリル、チオフェニル、フリル
、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、イ
ミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジニルである）
のエチノカンジン類似化合物の製造方法に於て、（ａ）溶剤中の式【化６】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｘ１　、Ｘ２　、Ｙ、Ｚは上
で定義した通りである）のシクロヘキサペプチド化合物
を強酸媒体中で還元剤とＯＨをＨに還元するのに十分な
時間接触し、（ｂ）大部分の溶剤と酸を減圧で蒸発し、
（ｃ）残留物を逆相高性能液体クロマトグラフィーにか
け、そして（ｄ）溶出液を凍結乾燥して固体生成物を得
ることを特徴とする製造方法。