JPH04235186A - ピリド〔３，４−ｂ〕ピロロ〔１，２−ｅ〕〔１，４，５〕オキサジアゼピンおよび関連する同族体 - Google Patents

ピリド〔３，４−ｂ〕ピロロ〔１，２−ｅ〕〔１，４，５〕オキサジアゼピンおよび関連する同族体

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JPH04235186A
JPH04235186A JP3148201A JP14820191A JPH04235186A JP H04235186 A JPH04235186 A JP H04235186A JP 3148201 A JP3148201 A JP 3148201A JP 14820191 A JP14820191 A JP 14820191A JP H04235186 A JPH04235186 A JP H04235186A
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リチヤード・チヤールズ・エフランド
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ラリー・デイビス
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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、鎮痛剤として有用な式Ｉ
【化５
】 〔式中、Ｘは水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり
、Ｙは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
またはトリフルオロメチルであり、Ｒ１は水素、低級ア
ルキル、アリール、アリール低級アルキル、ジ低級アル
キルアミノ低級アルキルまたは
【化６】 （式中、Ｒ３は水素、低級アルキルまたはアリール低級
アルキルである）でありそしてＲ２は水素、低級アルキ
ルまたはアリール低級アルキルである〕の化合物に関す
るものである。
【０００２】別に説明しない限り、明細書の発明の詳細
な説明および特許請求の範囲を通じて次の定義を適用す
る。
【０００３】低級アルキルなる用語は、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味
する。該低級アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第
２ブチル、第３ブチルおよび直鎖状および分枝鎖状のペ
ンチルおよびヘキシルを包含する。
【０００４】ハロゲンなる用語は、弗素、塩素、臭素ま
たは沃素を意味する。アリールなる用語は、置換されて
いないフェニル基または独立して低級アルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフ
ルオロメチルである１個、２個または３個の置換基で置
換されたフェニル基を意味する。
【０００５】本発明の化合物は、以下に記載する合成ス
キームを使用して製造される。 〔合成スキーム〕以下に示す合成工程の記載において、
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義は、別に説明しな
い限りは上述した通りである。
【０００６】工程Ａ 式ＩＩの化合物を４−クロロ−３−フルオロピリジンと
反応させて式ＩＩＩの化合物を得る。
【０００７】
【化７】 この反応は、典型的には、約２０〜１５０℃の間の温度
で、アルコール溶剤、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノールなど、または極性の非プロトン性溶剤
、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、ヘキサメチルホスホラミドまたはジメチルスルホキシ
ド中において行われる。
【０００８】工程Ｂ 化合物ＩＩＩをオキシ塩化燐およびジメチルホルムアミ
ドと反応させて式ＩＶの化合物を得る。
【０００９】
【化８】 この反応は、普通、ビルスマイアー反応（Ｖｉｌｓｍｅ
ｉｅｒ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）を実施するために使用され
る条件下で行うことができる。典型的には、この反応は
、約２０〜１００℃の温度でハロゲン化炭化水素のよう
な適当な溶剤中で行われる。
【００１０】工程Ｃ 当業者に知られている慣用の方法で化合物ＩＶを硼水素
化ナトリウムで還元して式Ｖの化合物を得る。
【００１１】
【化９】
【００１２】工程Ｄ 当業者に知られている慣用の方法で式ＩＶの化合物を式
　Ｒ１−Ｍｇ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは塩素または臭素
である）のグリニヤール試薬と反応させて式ＶＩの化合
物を得る。
【００１３】
【化１０】
【００１４】工程Ｅ 化合物ＶまたはＶＩを、水素化ナトリウムのような強塩
基の助けにより環化させて化合物Ｉを得る。典型的には
、この反応は、約２５〜１３０℃の温度で適当な溶剤、
例えばジメチルホルムアミド中で行われる。
【００１５】
【化１１】 本発明の化合物Ｉは、哺乳動物における苦痛を軽減する
能力のために、鎮痛剤として有用である。化合物の活性
度は、鎮痛剤に対する標準試薬であるマウスの２−フェ
ニル−１，４−ベンゾキノン−誘起身もだえ（ＰＱＷ）
試験〔Ｐｒｏｃ．　Ｓｏｃ．　Ｅｘｐｔｌ．　Ｂｉｏｌ
．　Ｍｅｄ．　９５，７２９（１９５７）〕において証
明される。
【００１６】マウスにおけるフェニルキノン−誘起身も
だえ（ＰＱＷ）の阻止 　　エチルアルコールの５％水溶液中の０．１２５％濃
度のフェニル−ｐ−ベンゾキノンを、マウスに投与（１
０ｍ１／ｋｇ、ｉ．ｐ．）する。これによって、特有の
“身もだえ”が起る。この身もだえは、胴のねじれおよ
び屈曲を伴う１または２本以上の足の内部回転、腹部壁
の縮小、脊柱全湾および背の弓なり屈曲として定義され
る。全体で２８匹の雄のＣＤ−１チャーレスリバー（Ｃ
ｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）マウス（１８〜３０ｇ）を
時間−応答に対して使用する。試験前動物宿舎にいる間
、動物に食物および水を自由に与える。化合物は２０ｍ
ｇ／ｋｇ　ｓｃで試験するそして化合物は蒸留水を使用
して製造しそして不溶性である場合は、表面活性剤であ
るツウィーン８０　１滴を加える。化合物は、１０ｍｌ
／ｋｇの投与容量で投与する。
【００１７】２０匹のマウス（１グループ当り５匹）に
、フェニルキノン注射前の種々な予備処理時間（例えば
、１５、３０、４５および６０分）に試験化合物を投与
する。比較対照動物（１グループ当り２匹）に、等容量
のベヒクルを与える。フェニルキノンの投与後、マウス
を別々に１ｌのビーカに入れそして５分経過させる。 それから、マウスを１０分間観察しそしてそれぞれの動
物について身もだえの数を記録する。阻止％を計算する
式は次の通りである。
【００１８】
【数１】
【００１９】最高の阻止％を示す時間を、ピーク時間と
みなす。投与量−応答を、重要な化合物または７０％ま
たはそれ以上身もだえを阻止する化合物に対して留保す
る。投与量−応答は、１グループ当り１０匹の動物を、
薬剤活性のピーク時間において試験する以外は時間−応
答と同じ方法で行う。４つの薬剤グループおよび一つの
ベヒクル対照グループに分割した５０匹の動物を使用す
る。マウスに、普通、それぞれの先の投与量の２倍にな
るようにして薬剤を４回投与する。ＥＤ５０を、コンピ
ューター線状回帰分析により計算する。
【００２０】本発明の若干の化合物および参照化合物に
対する本試験の結果は表１に示される通りである。
【００２１】
【表１】
【００２２】本発明の化合物の有効量を、種々な方法に
よって、例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、滅
菌した溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしてある
場合においては、滅菌した溶液の形態で静脈内的に患者
に投与することができる。遊離塩基の最終生成物は、そ
れ自体でも有効であるけれども、安定性、結晶化の容易
さ、増大された溶解性などのために薬学的に許容し得る
酸付加塩の形態で処方しそして投与することができる。
【００２３】本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩を製
造するのに適した酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸、ならびに有機酸
、例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン
酸、フマール酸および修酸を包含する。
【００２４】本発明の活性化合物は、例えば不活性の希
釈剤または可食担体と一緒に経口的に投与することがで
きる、または、化合物をゼラチンカプセルに封入するこ
とができる、または、化合物を圧縮して錠剤にすること
ができる。経口的治療投与の目的に対して、本発明の活
性化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ、カプ
セル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハース、チ
ューインガムなどの形態で使用することができる。これ
らの製剤は、活性化合物少なくとも０．５％を含有しな
ければならないが、この含有量は特定の形態に依存する
ものでありそして有利には単位の重量の約４〜７０％の
間の範囲にすることができる。このような組成物中の活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、経口的
投与単位形態が活性化合物１．０〜３００ｍｇを含有す
るように製造される。
【００２５】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどはま
た次の成分、すなわち、結合剤、例えば微小結晶性セル
ロース、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形剤、例え
ば殿粉またはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、
プリモゲル、とうもろこし殿粉など、滑沢剤、例えばス
テアリン酸マグネシウムまたはステロテックス、滑走剤
例えばコロイド二酸化珪素および甘味剤、例えばシュク
ロースまたはサッカリン、または風味剤、例えば薄荷、
サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料を含有すること
もできる。使用単位形態がカプセルである場合は、それ
は、上述した型の物質のほかに、脂肪油のような液状担
体を含有することができる。他の投与単位形態は、例え
ばコーティングのような投与単位の物理的形態を変性す
る他の種々な物質を含有することができる。すなわち、
錠剤またはピルを、糖、シェラックまたは他のエンテリ
ック被覆剤で被覆することができる。シロップは、活性
化合物のほかに、甘味剤としてのシュクロースを含有し
そして防腐剤、染料、色素およびフレーバーを含有する
ことができる。これらの種々な組成物を製造するために
使用される物質は、薬学的に純粋でありそして使用され
る量において非毒性でなければならない。
【００２６】非経口的治療投与の目的に対しては、本発
明の化合物を溶液または懸濁液に混合することができる
。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０．１％を含
有しなければならない。しかしながら、これらの含量は
、製剤の重量の約０．５〜３０％の間に変化することが
できる。このような組成物中における活性化合物の量は
適当な投与量が得られるような量である。本発明による
好ましい組成物および製剤は、非経口的投与単位が活性
化合物０．５〜１００ｍｇを含有するように製造される
。
【００２７】溶液または懸濁液はまた次の成分、すなわ
ち、滅菌した希釈剤、例えば注射用の水、生理食塩水溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、
プロピレングリコールまたは他の合成溶剤、抗菌剤、例
えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、抗酸化
剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナトリウム
、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝剤
例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および緊張性の
調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースを
含有することができる。非経口的製剤は、ガラスまたは
プラスチックから製造された使い捨て注射器または多数
回投与バイアル中に封入することができる。
【００２８】本発明の化合物の例は、次の化合物を包含
する。 ５Ｈ，１０Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕ピロロ〔１，２−
ｅ〕〔１，４，５〕オキサジアゼピン；５−メチル−５
Ｈ，１０Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕ピロロ〔１，２−ｅ
〕〔１，４，５〕オキサジアゼピン；５−メチル−１０
−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５Ｈ，１０Ｈ−
ピリド〔３，４−ｂ〕ピロロ〔１，２−ｅ〕〔１，４，
５〕オキサジアゼピン；５−メチル−１０−（４−ピペ
リジニル）−５Ｈ，１０Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕ピロ
ロ〔１，２−ｅ〕〔１，４，５〕オキサジアゼピン； ５−メチル−１０−（１−ベンジル−４−ピペリジニル
）−５Ｈ，１０Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕ピロロ〔１，
２−ｅ〕〔１，４，５〕オキサジアゼピン；５−メチル
−１０−（１−フェニルエチル−４−ピペリジニル）−
５Ｈ，１０Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕ピロロ〔１，２−
ｅ〕〔１，４，５〕オキサジアゼピン；５−メチル−１
０−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−５Ｈ，１０
Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕ピロロ〔１，２−ｅ〕〔１，
４，５〕オキサジアゼピン；および５−メチル−１０−
フェニル−５Ｈ，１０Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕ピロロ
〔１，２−ｅ〕〔１，４，５〕オキサジアゼピン。
【００２９】以下の実施例は、本発明を説明するために
示すものである。 実施例１ Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−メチル−
１Ｈ−ピロール−１−アミン イソプロパノール２５ｍ１に、順次に４−クロロ−３−
フルオロピリジン（４．０ｇ）、エーテル性ＨＣｌ数滴
およびイソプロパノール２０ｍ１中のＮ−メチルアミノ
ピロール（３．０ｇ）の溶液を加える。
【００３０】混合物を４時間還流（１００℃）下で撹拌
し、水１００ｍ１に注加しそして数分撹拌する。ｐＨを
Ｎａ２ＣＯ３で１０に調整しそして混合物をエーテル（
２×）で抽出する。エーテル溶液を水で洗浄し次に乾燥
（飽和ＮａＣｌ、無水のＭｇＳＯ４）する。
【００３１】濾過後、溶剤を蒸発により除去して油７ｇ
を得、これを、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー
）によって１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを使用し
てシリカゲルカラム上で溶離する。所望のフラクション
を合しそして濃縮して濃厚な油（２．６ｇ）を得る。 これを、エーテルに溶解しそしてエーテル性マレイン酸
で酸性にしてｐＨ１にする。得られた沈殿を集めそして
乾燥して生成物３．５ｇを得る。融点１５５〜１５８℃
（分解）。この物質をエタノール／エーテル（１：１０
）から再結晶して生成物２．３ｇを得る。融点１５７〜
１５８℃（分解）。 Ｃ１０Ｈ１０ＦＮ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４に対する分析値：　
　計算値：　　Ｃ　５４．７２％　　　　Ｈ　　４．５
９％　　　　Ｎ　１３．６８％　　実測値：　　Ｃ　５
４．６５％　　　　Ｈ　　４．５８％　　　　Ｎ　１３
．６２％
【００３２】実施例２ １−（３−フルオロ−４−ピリジニルメチルアミノ）−
１Ｈ−ピロール−２−カルボクスアルデヒド冷ジメチル
ホルムアミド１４ｍ１に、１５分でオキシ塩化燐（１８
ｍ１）を滴加する。得られたペーストを周囲温度で１０
分撹拌しそしてその後、ジクロロエタン１００ｍ１中の
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−メチル−
１Ｈ−ピロール−１−アミン（１５．８ｇ）の溶液を加
える。
【００３３】９０℃で２時間撹拌した後、混合物を水１
５０ｍ１中のＮａＯＣＯＣＨ３・３Ｈ２Ｏ（５０ｇ）の
溶液に注加する。５分撹拌した後、ｐＨをＮａ２ＣＯ３
で８に調整しそして混合物を酢酸エチル（３×）で抽出
する。 有機層を水（２×）で洗浄し次に乾燥（飽和ＮａＣｌ、
無水のＭｇＳＯ４）する。
【００３４】濾過後、溶剤を蒸発により除去して油１６
ｇを得、これをＨＰＬＣによって酢酸エチルを使用して
シリカゲルカラム上で溶離する。所望のフラクションを
合しそして濃縮して濃厚な油を得る。この油を、冷却に
より固化させて固体１２．８ｇを得る。融点６９〜７０
°。 Ｃ１１Ｈ１０ＦＮ３Ｏに対する分析値：　　計算値：　
　Ｃ　６０．２７％　　　　Ｈ　　４．６０％　　　　
Ｎ　１９．１７％　　実測値：　　Ｃ　６０．０８％　
　　　Ｈ　　４．５９％　　　　Ｎ　１９．１２％
【０
０３５】実施例３ １−（３−フルオロ−４−ピリジニルメチルアミノ）−
１Ｈ−ピロール−２−メタノール エタノール１００ｍ１中の１−（３−フルオロ−４−ピ
リジニルメチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボ
クスアルデヒド（５．０ｇ）の***液に、ＮａＢＨ４（
２．０ｇ）を加える。５℃で１時間撹拌しそしてそれか
ら周囲温度でさらに１時間撹拌した後、混合物を濃縮し
て油を得、この油を水１００ｍ１と一緒に５分撹拌しそ
の後酢酸エチルで抽出する。この有機層を水で洗浄しそ
して乾燥（飽和ＮａＣｌ、無水のＭｇＳＯ４）する。
【００３６】濾過後、溶剤を蒸発により除去して油を得
、この油を、ＨＰＬＣによって酢酸エチルを使用してシ
リカゲルカラム上で溶離する。所望のフラクションを合
しそして濃縮して油を得る。この油を放置により固化さ
せて生成物４．０ｇを得る。融点８４〜８６℃。 Ｃ１１Ｈ１２ＦＮ３Ｏに対する分析値：　　計算値：　
　Ｃ　５９．７２％　　　　Ｈ　　５．４７％　　　　
Ｎ　１８．９９％　　実測値：　　Ｃ　５９．９２％　
　　　Ｈ　　５．５１％　　　　Ｎ　１８．８７％
【０
０３７】実施例４ ５−メチル−５Ｈ，１０Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕ピロ
ロ〔１，２−ｅ〕〔１，４，５〕オキサジアゼピンジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）７５ｍ１中の１−（３−フ
ルオロ−４−ピリジニルメチルアミノ）−１Ｈ−ピロー
ル−２−メタノール（４．４ｇ）の溶液に、ＮａＨ（０
．９２ｇ）を加える。
【００３８】８０℃で２時間撹拌した後、混合物を冷却
し、氷水２００ｍ１に注加し、５分撹拌し次に酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水で洗浄しそして乾燥（飽和Ｎ
ａＣｌ、無水のＭｇＳＯ４）する。
【００３９】濾過後、溶剤を蒸発により除去して固体（
４．０ｇ）を得る。融点１３０℃。この固体を、ＨＰＬ
Ｃによって酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム上で
溶離する。所望のフラクションを濃縮して固体３．０ｇ
（融点１３８〜１３９℃）を得る。この物質をエーテル
／ヘキサン（１：１）から再結晶して結晶２．３ｇを得
る。融点１３８〜１３９℃。 Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏに対する分析値： 　　計算値：　　Ｃ　６５．６５％　　　　Ｈ　　５．
５１％　　　　Ｎ　２０．８８％　　実測値：　　Ｃ　
６５．５３％　　　　Ｈ　　５．５２％　　　　Ｎ　２
０．８８％
【００４０】実施例５ 〔１−（３−フルオロ−４−ピリジニルメチルアミノ）
−α−（１−メチル−４−ピペリジニル）〕−１Ｈ−ピ
ロール−２−メタノール テトラヒドロフラン２５ｍ１中のマグネシウム片（１．
７ｇ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン３０ｍ１中の４
−クロロ−１−メチルピペリジン（９．５ｇ）の溶液を
加える。（反応は、数滴のジブロモエタンおよび加熱に
よって開始する）。１時間還流下で撹拌した後、混合物
を冷却しそしてその後はげしく撹拌しながら、テトラヒ
ドロフラン５０ｍ１中の１−（３−フルオロ−４−ピリ
ジニルメチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボク
スアルデヒド（７．３ｇ）の溶液を加える。
【００４１】周囲温度でさらに１時間撹拌した後、混合
物を氷冷ＮＨ４Ｃｌ溶液に注加し、５分撹拌しそして酢
酸エチル（３×）で抽出する。有機層を水（２×）で洗
浄しそして次に乾燥（飽和ＮａＣｌ、無水のＭｇＳＯ４
）する。
【００４２】濾過後、溶剤を蒸発により除去して濃厚な
油７．０ｇを得、この油を、ＨＰＬＣによって５０％メ
タノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルカラム
上で溶離する。所望のフラクションを合しそして濃縮し
て固体４．０ｇを得る。融点１３８〜１４０℃。この物
質をヘキサン／エーテル（１：１）から再結晶して固体
３．５ｇを得る。融点１４７〜１４８℃。 Ｃ１７Ｈ２３ＦＮ４Ｏに対する分析値：　　計算値：　
　Ｃ　６４．１３％　　　　Ｈ　　７．２８％　　　　
Ｎ　１７．６０％　　実測値：　　Ｃ　６３．８３％　
　　　Ｈ　　７．２５％　　　　Ｎ　１７．２７％
【０
０４３】実施例６ ５−メチル−１０−（１−メチル−４−ピペリジニル）
−５Ｈ，１０Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕ピロロ〔１，２
−ｅ〕〔１，４，５〕オキサジアゼピン ジメチルホルムアミド２５ｍ１中のＮａＨ（１．０ｇ）
の懸濁液に、ジメチルホルムアミド８０ｍ１中の〔１−
（３−フルオロ−４−ピリジニルメチルアミノ）−α−
（１−メチル−４−ピペリジニル）〕−１Ｈ−ピロール
−２−メタノール（６．０ｇ）の溶液を加える。
【００４４】８０℃で１０時間撹拌した後に、混合物を
冷却し、氷水２００ｍ１に注加し、５分撹拌しそして酢
酸エチルで抽出する。有機層を水（２×）で洗浄し次に
乾燥（飽和ＮａＣｌ、無水のＭｇＳＯ４）する。
【００４５】濾過後、溶剤を蒸発により除去して油５．
２ｇを得る。この油を、ＨＰＬＣによって３０％メタノ
ール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルカラム上で
溶離する。所望のフラクションを合しそして濃縮して油
（２．６ｇ）を得、これを酢酸エチルを使用してアルミ
ナカラム上で溶離する。所望のフラクションを合しそし
て濃縮して油２．１ｇを得る。この油は、放置によって
固化する。融点３８〜４０℃。 Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏに対する分析値：

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｘは水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり
    、Ｙは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
    またはトリフルオロメチルであり、Ｒ１は水素、低級ア
    ルキル、アリール、アリール低級アルキル、ジ低級アル
    キルアミノ低級アルキルまたは 【化２】 （式中、Ｒ３は水素、低級アルキルまたはアリール低級
    アルキルである）でありそしてＲ２は水素、低級アルキ
    ルまたはアリール低級アルキルである〕の化合物または
    その薬学的に許容し得る酸付加塩。
  2. 【請求項２】　　ＸおよびＹがそれぞれ水素であり、Ｒ
    １が水素または 【化３】 （式中、Ｒ３は低級アルキルである）でありそしてＲ２
    が低級アルキルである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】　　Ｒ２およびＲ３がメチルである請求項
    ２記載の化合物。
  4. 【請求項４】　　化合物が５−メチル−５Ｈ，１０Ｈ−
    ピリド〔３，４−ｂ〕ピロロ〔１，２−ｅ〕〔１，４，
    ５〕オキサジアゼピンまたはその薬学的に許容し得る酸
    付加塩である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】　　化合物が５−メチル−１０−（１−メ
    チル−４−ピペリジニル）−５Ｈ，１０Ｈ−ピリド〔３
    ，４−ｂ〕ピロロ〔１，２−ｅ〕〔１，４，５〕オキサ
    ジアゼピンまたはその薬学的に許容し得る酸付加塩であ
    る請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】　　活性成分として請求項１記載の化合物
    およびそれに対する適当な担体からなる薬学的組成物。
  7. 【請求項７】　　鎮痛活性を有する医薬を製造するため
    の請求項１記載の化合物の使用。
  8. 【請求項８】　　式ＶＩ 【化４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは上述した通りである）の
    化合物を強塩基の存在下において環化させることからな
    る請求項１記載の化合物の製法。
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DE69426804T4 (de) * 1993-05-27 2005-10-13 Icos Corp., Bothell Cyclisch gmp bindende cyclisch gmp spezifische phosphodiesterase materialien und verfahren.
TWI316939B (en) * 2001-12-18 2009-11-11 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of organic compounds
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4029672A (en) * 1976-02-26 1977-06-14 American Hoechst Corporation Aminoalkylpyrrolobenzoxazalkanes
US4045448A (en) * 1976-02-26 1977-08-30 American Hoechst Corporation Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine and benzoxazocine derivatives
EP0031115A1 (en) * 1979-12-21 1981-07-01 Sandoz Ag New pyrrolobenzotriazepines, their production and pharmaceutical compositions containing them
US4608374A (en) * 1983-11-07 1986-08-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents
US4794110A (en) * 1987-07-20 1988-12-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 5-Aryl-11-substituted-5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepined as analgesic and hypotensive agents
US4879382A (en) * 1988-07-25 1989-11-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Pyrido(3,4-f)pyrrolo(1,2-b)(1,2,5)triazepines

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