JPH04230221A - 抗炎症剤としてのエフオマイシンa、eおよびgの使用 - Google Patents
抗炎症剤としてのエフオマイシンa、eおよびgの使用Info
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- JPH04230221A JPH04230221A JP3162535A JP16253591A JPH04230221A JP H04230221 A JPH04230221 A JP H04230221A JP 3162535 A JP3162535 A JP 3162535A JP 16253591 A JP16253591 A JP 16253591A JP H04230221 A JPH04230221 A JP H04230221A
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】本発明は、急性および慢性の炎症の処置の
ための天然の物質のエフォマイシン(efomycin
)A、EおよびGの使用、ことに心筋梗塞の治療におけ
る薬物としてのそれらの使用に関する。
ための天然の物質のエフォマイシン(efomycin
)A、EおよびGの使用、ことに心筋梗塞の治療におけ
る薬物としてのそれらの使用に関する。
【0002】天然の物質エフォマイシンA、EおよびG
が反芻動物における微生物に抗バクテリア作用を有し、
そして獣医学における生産および成長の促進剤として使
用することができることは、既に、開示された[参照、
欧州特許(EP)197,360号および欧州特許(E
P)236,894号]。
が反芻動物における微生物に抗バクテリア作用を有し、
そして獣医学における生産および成長の促進剤として使
用することができることは、既に、開示された[参照、
欧州特許(EP)197,360号および欧州特許(E
P)236,894号]。
【0003】エフォマイシンEは、X線の構造の研究に
従い、抗生物質のエライオフィリン(elaiophy
lin)と同一であることは、さらに、開示され[参照
、ヘルベチカ・ヒミカ・アクタ(Helvetica
Chimica Acta)、64、407−42
4(1981);65262−267]、これは抗生お
よび抗微生物作用をもつ、名称アザロマイシン(aza
lomycin)Bで米国特許第3,076,746号
において発表された。
従い、抗生物質のエライオフィリン(elaiophy
lin)と同一であることは、さらに、開示され[参照
、ヘルベチカ・ヒミカ・アクタ(Helvetica
Chimica Acta)、64、407−42
4(1981);65262−267]、これは抗生お
よび抗微生物作用をもつ、名称アザロマイシン(aza
lomycin)Bで米国特許第3,076,746号
において発表された。
【0004】今回、一般式(I)
【0005】
【化5】
【0006】式中、R1はメチルであり、そしてR2は
式
式
【0007】
【化6】
【0008】の基であるか、あるいはR1はメチルであ
り、そしてR2は式
り、そしてR2は式
【0009】
【化7】
【0010】の基であるか、あるいはR1は水素であり
、そしてR2は式
、そしてR2は式
【0011】
【化8】
【0012】である、の天然の物質のエフォマイシンA
、EおよびGは、既知の生産および成長促進、抗生およ
び抗微生物の活性のほかに、驚くべきことには、また、
急性および慢性の炎症および急性の虚血状態における白
血球の付着に対して極めて強い阻害作用を有することが
発見された。
、EおよびGは、既知の生産および成長促進、抗生およ
び抗微生物の活性のほかに、驚くべきことには、また、
急性および慢性の炎症および急性の虚血状態における白
血球の付着に対して極めて強い阻害作用を有することが
発見された。
【0013】本発明に従い使用すべき式Iの化合物の詳
細な化学的および物理学的特性およびそれらを調製する
方法は、開示された[参照、欧州特許(EP)197,
360号および欧州特許(EP)236,894号]。
細な化学的および物理学的特性およびそれらを調製する
方法は、開示された[参照、欧州特許(EP)197,
360号および欧州特許(EP)236,894号]。
【0014】式Iの化合物は、急性および慢性の炎症の
プロセスおよび/または急性の血流の混乱(虚血)のた
めの薬物において活性化合物として使用することができ
る。
プロセスおよび/または急性の血流の混乱(虚血)のた
めの薬物において活性化合物として使用することができ
る。
【0015】それらの作用は、最初に、脈管の内皮への
白血球の付着の減少または完全な阻害、およびそれに関
連する、引き続く望ましくないプロセス、例えば、酸素
不含ラジカルの解放(多形核の好中球白血球による)ま
たは泡の細胞(単球)の形成の減少または弱化にある。
白血球の付着の減少または完全な阻害、およびそれに関
連する、引き続く望ましくないプロセス、例えば、酸素
不含ラジカルの解放(多形核の好中球白血球による)ま
たは泡の細胞(単球)の形成の減少または弱化にある。
【0016】それらは、好ましくは、急性心筋梗塞後の
組織の壊死の処置および予防に適する。さらに、それら
は、気道の、感染により引き起こされない、急性および
慢性の炎症、例えば、アレルギー性ぜん息、およびリウ
マチ、アテローム性動脈硬化症、変形性関節炎および胃
腸の炎症の処置および予防に使用することができる。
組織の壊死の処置および予防に適する。さらに、それら
は、気道の、感染により引き起こされない、急性および
慢性の炎症、例えば、アレルギー性ぜん息、およびリウ
マチ、アテローム性動脈硬化症、変形性関節炎および胃
腸の炎症の処置および予防に使用することができる。
【0017】使用例1
本発明による物質は、形成性の表面への活性化された白
血球の付着を阻害する。
血球の付着を阻害する。
【0018】この試験はマイクロタイタープレート上で
実施する。各ウェル(well)を1%のウシ血清アル
ブミンその中に溶解したリン酸塩緩衝液(PBS)と3
0分間インキュベーションし、次いでPBSで2回洗浄
した。10%の胎児仔ウシ血清(FCS)および試験す
べき物質を含有するRPMI1640[RPMI 1
640培地、グルタミンNo.041−01875M、
ギブコ・リミテッド(Gibco Limited)
GB]培地の100μlのアリコートをピペットでウェ
ルに入れ、そしてプレートを37℃において再インキュ
ベーションする。すべてのそれ以上のインキュベーショ
ンはこれらの条件下に実施する。PMN[多形核の好中
球白血球、イングリッシュ(English)ら、ジャ
ーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ(J.Imm
unological Methods)、5、24
9−252(1974)の方法に従い分離した]をRP
MI 1640培地の中に懸濁し、そして50μlの
2×104細胞をピペットで各ウェルに入れる。10分
間インキュベーション後、プレートを30秒間震盪し、
そして細胞を50μlのホルボールミリステートアセテ
ート(最終濃度10−6モル/l]で活性化する。次い
で、この混合物を30秒間震盪し、1時間インキュベー
ションし、再び30秒間震盪し、そして非付着性細胞を
各回300μlのPBSで2回洗浄することによって除
去する。付着性細胞を5ミリモルのリン酸塩緩衝液pH
7.4中の5%のセチルトリメチルアンモニウムブロミ
ドの300μlを添加し、それらを室温において10分
間震盪することによって溶菌する。
実施する。各ウェル(well)を1%のウシ血清アル
ブミンその中に溶解したリン酸塩緩衝液(PBS)と3
0分間インキュベーションし、次いでPBSで2回洗浄
した。10%の胎児仔ウシ血清(FCS)および試験す
べき物質を含有するRPMI1640[RPMI 1
640培地、グルタミンNo.041−01875M、
ギブコ・リミテッド(Gibco Limited)
GB]培地の100μlのアリコートをピペットでウェ
ルに入れ、そしてプレートを37℃において再インキュ
ベーションする。すべてのそれ以上のインキュベーショ
ンはこれらの条件下に実施する。PMN[多形核の好中
球白血球、イングリッシュ(English)ら、ジャ
ーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ(J.Imm
unological Methods)、5、24
9−252(1974)の方法に従い分離した]をRP
MI 1640培地の中に懸濁し、そして50μlの
2×104細胞をピペットで各ウェルに入れる。10分
間インキュベーション後、プレートを30秒間震盪し、
そして細胞を50μlのホルボールミリステートアセテ
ート(最終濃度10−6モル/l]で活性化する。次い
で、この混合物を30秒間震盪し、1時間インキュベー
ションし、再び30秒間震盪し、そして非付着性細胞を
各回300μlのPBSで2回洗浄することによって除
去する。付着性細胞を5ミリモルのリン酸塩緩衝液pH
7.4中の5%のセチルトリメチルアンモニウムブロミ
ドの300μlを添加し、それらを室温において10分
間震盪することによって溶菌する。
【0019】PMNの定量はミエオロペルオキシダーゼ
の活性の測定により実施する。このために、270μl
のリン酸塩緩衝液、50ミリモルpH6.0、オルト−
ダイアニシジヂン、0.23mg/ml、およびH2O
2、10−4モル/lの混合物を添加する。460nm
における吸光の増加を2分の間隔で4回測定する。
の活性の測定により実施する。このために、270μl
のリン酸塩緩衝液、50ミリモルpH6.0、オルト−
ダイアニシジヂン、0.23mg/ml、およびH2O
2、10−4モル/lの混合物を添加する。460nm
における吸光の増加を2分の間隔で4回測定する。
【0020】
【表1】
使用例2
本発明による物質は、また、活性化された内皮への非刺
激PMNLの付着を阻害する。
激PMNLの付着を阻害する。
【0021】1、細胞集団の調製
ヒト内皮細胞を臍帯からコラゲナーゼ処理により取り、
そして必須の添加剤、例えば、ヘパリンおよび内皮細胞
の成長補助物質を有する培地中で2〜5の継代培養で培
養した。次いで、細胞をトリプシンにより分離し、マイ
クロタイタープレート中で1〜5×104細胞の密度で
接種し、そして全面成長に到達するまでさらに2日間イ
ンキュベーションした。
そして必須の添加剤、例えば、ヘパリンおよび内皮細胞
の成長補助物質を有する培地中で2〜5の継代培養で培
養した。次いで、細胞をトリプシンにより分離し、マイ
クロタイタープレート中で1〜5×104細胞の密度で
接種し、そして全面成長に到達するまでさらに2日間イ
ンキュベーションした。
【0022】ヒト多形核の顆粒球(PMN)を、新鮮な
血液から、6%のデキストラン硫酸中の沈降および引き
続くフィコール(Ficoll)クッションを通る遠心
および赤血球の低張溶菌により調製した。
血液から、6%のデキストラン硫酸中の沈降および引き
続くフィコール(Ficoll)クッションを通る遠心
および赤血球の低張溶菌により調製した。
【0023】2、付着試験
2.5〜5×105細胞/ウェルの濃度の非刺激PMN
、およびDMSO中に溶解した試験物質を、内皮細胞に
添加した。30インキュベーション(37℃、10%の
CO2)後、非特異的に結合したPMNを倒立したプレ
ートの遠心により除去した[参照、チャロ(Charo
)ら、血液(Blood)、65、473−479(1
985)]。内皮細胞に結合したPMNの数を、PMN
中に存在するが、内皮細胞中に存在しない、酵素のミエ
ロペルオキシダーゼの活性により決定した。
、およびDMSO中に溶解した試験物質を、内皮細胞に
添加した。30インキュベーション(37℃、10%の
CO2)後、非特異的に結合したPMNを倒立したプレ
ートの遠心により除去した[参照、チャロ(Charo
)ら、血液(Blood)、65、473−479(1
985)]。内皮細胞に結合したPMNの数を、PMN
中に存在するが、内皮細胞中に存在しない、酵素のミエ
ロペルオキシダーゼの活性により決定した。
【0024】3、物質のエフォマイシンEおよびエフォ
マイシンGの作用 試験物質のエフォマイシンEおよびエフォマイシンGを
、記載する測定系において5×10−6モル/lの最終
濃度で使用した。次いで、培養物中の溶媒は0.1%の
DMSOであった。
マイシンGの作用 試験物質のエフォマイシンEおよびエフォマイシンGを
、記載する測定系において5×10−6モル/lの最終
濃度で使用した。次いで、培養物中の溶媒は0.1%の
DMSOであった。
【0025】内皮へのPMNの付着は、物質を添加しな
い対照と比較して、エフォマイシンEおよびエフォマイ
シンGにより20%および27%だけ減少した(それぞ
れ、n=6、p<0.01およびp<0.001、t−
検定による)。0.1%のDMSOを有する溶媒の対照
は、付着性PMNの数の有意の変化を示さなかった。
い対照と比較して、エフォマイシンEおよびエフォマイ
シンGにより20%および27%だけ減少した(それぞ
れ、n=6、p<0.01およびp<0.001、t−
検定による)。0.1%のDMSOを有する溶媒の対照
は、付着性PMNの数の有意の変化を示さなかった。
【0026】使用例3
ヘラ(HeLa)229細胞(ATCC CCL2.
1)を内皮細胞の代わりに使用し、そして培養容器の表
面へ付着するように誘発した。これらの細胞へのヒトP
MNの付着は、エフォマイシンEおよびエフォマイシン
Gにより投与量依存性的に阻害することができる。
1)を内皮細胞の代わりに使用し、そして培養容器の表
面へ付着するように誘発した。これらの細胞へのヒトP
MNの付着は、エフォマイシンEおよびエフォマイシン
Gにより投与量依存性的に阻害することができる。
【0027】
【表2】表2
エフォマイシンEおよびエフォマイシンGによりヘラ(
HeLa) 細胞への白血球の付着の阻害 対 照
0[%]エフォマイシンE 1×10−5モル/l
573.3×10−6モル/l
45.41.1×10−6モル/l
21.83.7×10−7
モル/l 13.31
×10−7モル/l
3.0エフォマイシンG 1×10−5モル/l
49.53.3×10−6モル/l
32.61.1×10−6モル/l
32.13.7×10
−7モル/l 4
.4使用例4 微小血管中の虚血および非虚血の条件下の白血球の付着
を、ハムスターの頬の嚢のモデルにおいて定量すること
ができる。1.0mg/kgのエフォマイシンGの静脈
内の投与による対照と比較した付着の減少は、非虚血条
件下に40%および虚血条件下に60%である。この投
与量において、血圧への観測可能な作用は存在しない。
HeLa) 細胞への白血球の付着の阻害 対 照
0[%]エフォマイシンE 1×10−5モル/l
573.3×10−6モル/l
45.41.1×10−6モル/l
21.83.7×10−7
モル/l 13.31
×10−7モル/l
3.0エフォマイシンG 1×10−5モル/l
49.53.3×10−6モル/l
32.61.1×10−6モル/l
32.13.7×10
−7モル/l 4
.4使用例4 微小血管中の虚血および非虚血の条件下の白血球の付着
を、ハムスターの頬の嚢のモデルにおいて定量すること
ができる。1.0mg/kgのエフォマイシンGの静脈
内の投与による対照と比較した付着の減少は、非虚血条
件下に40%および虚血条件下に60%である。この投
与量において、血圧への観測可能な作用は存在しない。
【0028】新規な化合物は、既知の方法において、普
通の配合物、例えば、錠剤、被覆した錠剤、丸剤、顆粒
、エアゾール、シロップ剤、乳濁液、懸濁液および溶液
に、不活性の無毒の製剤学的に適当な賦形剤または溶媒
を使用して転化することができる。治療学的に活性な化
合物は、各場合において、合計の混合物の約0.5〜9
0重量%の濃度で、すなわち、適応する投与量の範囲を
達成するために十分な量で存在すべきである。
通の配合物、例えば、錠剤、被覆した錠剤、丸剤、顆粒
、エアゾール、シロップ剤、乳濁液、懸濁液および溶液
に、不活性の無毒の製剤学的に適当な賦形剤または溶媒
を使用して転化することができる。治療学的に活性な化
合物は、各場合において、合計の混合物の約0.5〜9
0重量%の濃度で、すなわち、適応する投与量の範囲を
達成するために十分な量で存在すべきである。
【0029】配合物は、例えば、活性化合物を溶媒およ
び/または賦形剤で、適当ならば乳化剤および/または
分散剤を使用して調製し、ここで、例えば、希釈剤とし
て水を使用する場合、有機溶媒を必要に応じて補助溶媒
として使用することができる。
び/または賦形剤で、適当ならば乳化剤および/または
分散剤を使用して調製し、ここで、例えば、希釈剤とし
て水を使用する場合、有機溶媒を必要に応じて補助溶媒
として使用することができる。
【0030】投与は慣用方法で、好ましくは経口的また
は非経口的に、とくに経舌的または静脈内に実施する。
は非経口的に、とくに経舌的または静脈内に実施する。
【0031】一般に、静脈内投与において、約0.00
1〜1mg/kg体重、好ましくは約0.01〜0.5
mg/kg体重の量の活性化合物を投与して有効な結果
を達成することは有利であることが証明され、そして経
口的投与において、投与量は約0.01〜20mg/k
g体重、好ましくは0.1〜10mg/kg体重である
。
1〜1mg/kg体重、好ましくは約0.01〜0.5
mg/kg体重の量の活性化合物を投与して有効な結果
を達成することは有利であることが証明され、そして経
口的投与において、投与量は約0.01〜20mg/k
g体重、好ましくは0.1〜10mg/kg体重である
。
【0032】これにかかわらず、とくに体重または投与
の道筋のタイプ、薬物に対する個体の挙動、配合の性質
および投与の時点または間隔に依存して、前述の量から
逸脱することが必要なことがある。こうして、ある場合
において、前述の最小量より少ない量で管理することで
十分なことがあるが、他の場合において、前述の上限を
越えなくてはならないことがある。大量の投与の場合に
おいて、これらを1日の過程においていくつかの個々の
投与量に分割することがよいであろう。
の道筋のタイプ、薬物に対する個体の挙動、配合の性質
および投与の時点または間隔に依存して、前述の量から
逸脱することが必要なことがある。こうして、ある場合
において、前述の最小量より少ない量で管理することで
十分なことがあるが、他の場合において、前述の上限を
越えなくてはならないことがある。大量の投与の場合に
おいて、これらを1日の過程においていくつかの個々の
投与量に分割することがよいであろう。
Claims (1)
- 【請求項1】 式I 【化1】 式中、R1はメチルであり、そしてR2は式【化2】 の基であるか、あるいはR1はメチルであり、そしてR
2は式 【化3】 の基であるか、あるいはR1は水素であり、そしてR2
は式 【化4】 である、の抗炎症および抗虚血剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4019024.2 | 1990-06-14 | ||
DE4019024A DE4019024A1 (de) | 1990-06-14 | 1990-06-14 | Verwendung der efomycine a, e und g als entzuendungshemmende mittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04230221A true JPH04230221A (ja) | 1992-08-19 |
Family
ID=6408390
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3162535A Pending JPH04230221A (ja) | 1990-06-14 | 1991-06-07 | 抗炎症剤としてのエフオマイシンa、eおよびgの使用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5185326A (ja) |
EP (1) | EP0461499A3 (ja) |
JP (1) | JPH04230221A (ja) |
CA (1) | CA2044328A1 (ja) |
DE (1) | DE4019024A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5350748A (en) * | 1993-08-18 | 1994-09-27 | Warner-Lambert Company | 3-thio or amino substituted-benzo[b]thiophene-2-carboxamides and 3-oxygen, thio, or amino substituted-benzofuran-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion |
DE19654073A1 (de) | 1996-12-23 | 1998-06-25 | Bayer Ag | Verwendung von Efomycinen |
US6265192B1 (en) | 1998-03-20 | 2001-07-24 | The Regents Of The University Of California | Glycosly sulfortransferase-3 |
US6365365B1 (en) | 1998-03-20 | 2002-04-02 | The Regents Of The University Of California | Method of determining whether an agent modulates glycosyl sulfotransferase-3 |
DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
DE102004027516A1 (de) * | 2004-06-03 | 2006-01-05 | Combinature Biopharm Ag | Neuer Efomycin Biosynthesegencluster |
CN103259027A (zh) | 2005-04-28 | 2013-08-21 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息*** |
EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
PL3395372T3 (pl) | 2009-02-20 | 2022-07-25 | EnhanX Biopharm Inc. | Układ do dostarczania leków na bazie glutationu |
KR20190116576A (ko) | 2009-05-06 | 2019-10-14 | 라보라토리 스킨 케어, 인크. | 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법 |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60152418A (ja) * | 1984-01-20 | 1985-08-10 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 抗潰瘍剤 |
DE3511753A1 (de) * | 1985-03-30 | 1986-10-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von efomycinen als wachstumsfoerderer, efomycine und ihre herstellung |
DE3608175A1 (de) * | 1986-03-12 | 1987-09-17 | Bayer Ag | Efomycin g, seine herstellung und seine verwendung als leistungsfoerderer bei tieren |
ATE114972T1 (de) * | 1987-11-02 | 1994-12-15 | Baylor College Medicine | Verwendung von icam-1 oder ihre funktionelle derivate zur behandlung unspezifischer entzündungen. |
US5147637A (en) * | 1988-06-07 | 1992-09-15 | The Rockefeller University | Method of inhibiting the influx of leukocytes into organs during sepsis or other trauma |
-
1990
- 1990-06-14 DE DE4019024A patent/DE4019024A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-06-01 EP EP19910108983 patent/EP0461499A3/de not_active Withdrawn
- 1991-06-03 US US07/709,902 patent/US5185326A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-07 JP JP3162535A patent/JPH04230221A/ja active Pending
- 1991-06-11 CA CA002044328A patent/CA2044328A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0461499A3 (en) | 1992-09-16 |
US5185326A (en) | 1993-02-09 |
DE4019024A1 (de) | 1991-12-19 |
EP0461499A2 (de) | 1991-12-18 |
CA2044328A1 (en) | 1991-12-15 |
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