JPH04208263A - Indole derivative and production thereof - Google Patents
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Description
［０００１１ [00011
【産業上の利用分野］本発明は新規なインドール誘導体
およびそれらの塩に関する。さらに詳しくは、中枢末梢
神経系に作用する新規インドール誘導体およびそれらの
塩、それらの製造法、それらの医薬としての用途ならび
にヒトまたは動物における疾患の治療法に関する。
【０００２】従って、本発明の一目的は中枢末梢神経系
、特に末梢神経系に作用する新規インドール誘導体およ
びそれらの塩を提供することである。
［０００３１本発明の他の一目的は、新規インドール誘
導体およびそれらの塩の製造法を提供することである。
［０００４］本発明のさらに他の一目的は、該インドー
ル誘導体およびそれらの塩のドパミン受容体作働剤；５
−ＨＴ受容体拮抗剤、とりわけ５ ＨＴ２受容体拮抗
剤；またはα１受容体拮抗剤としての用途ならびにヒト
または動物におけるドパミン受容体；５−ＨＴ受容体、
とりわけ５ ＨＴ２受容体；α１受容体介在性疾患、
特に高血圧、他の心臓血管障害（たとえば、狭心症、心
筋梗塞など）、パーキンソン症候群などの治療方法を提
供することである。
［０００５］[Industrial Application Field] The present invention relates to novel indole derivatives and salts thereof. More specifically, the present invention relates to novel indole derivatives and salts thereof that act on the central peripheral nervous system, methods for producing them, uses thereof as pharmaceuticals, and methods for treating diseases in humans or animals. [0002] Accordingly, one object of the present invention is to provide novel indole derivatives and salts thereof that act on the central and peripheral nervous system, particularly on the peripheral nervous system. [00031 Another object of the present invention is to provide a method for producing novel indole derivatives and their salts. [0004] Still another object of the present invention is to provide dopamine receptor agonists of the indole derivatives and salts thereof; 5
- HT receptor antagonists, especially 5-HT2 receptor antagonists; or use as α1 receptor antagonists and dopamine receptors in humans or animals; 5-HT receptors,
inter alia 5 HT2 receptors; α1 receptor-mediated diseases;
In particular, it is an object to provide methods for treating hypertension, other cardiovascular disorders (eg, angina pectoris, myocardial infarction, etc.), Parkinson's syndrome, etc. [0005]
【発明の構成】本発明のインドール誘導体は新規であり
、下記の一般式で表わされる化合物
（Ｉ）［式中、Ｒ＋は非置換またはハロゲン原子、ニト
ロ基、低級アルキル基、シアノ基、低級アルコキシ基、
低級アルキルチオ基、モノまたはポリハロ（低級）アル
キル基、モノまたはポリハロ（低級）アルコキシ基およ
び低級アルコキシ（低級）アルコキシ基から成る群より
選ばれる適当な置換基によって置換されたフェニル基を
、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ示す。］およびそれ
らの塩である。
［０００６１目的化合物（Ｉ）の好適な塩は、慣用的な
無毒性の塩であって、無機塩基との塩、たとえばアルカ
リ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、
アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネジ
Ｃラム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、た
とえば有機アミン塩（た、とえはトリエチルアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエ
フノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、
Ｎ’ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加
塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩な
ど）；有機酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩など）；塩基性または酸
性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸など）との塩などのごとき塩基との塩または
酸付加塩を包含しつる。
（０００７１本発明によれば、目的化合物（１）または
その塩は下記の方法によって製造できる。
［０００８］プロセス１
式中、Ｒ１およびＡはそれぞれ上記定義の通りであり、
Ｒ２は保護されたカルボキシ基を示す。
［０００９］プロセス１で使用する化合物（Ｉ Ｉ）は
新規であり、たとえば下記の方法または慣用の方法で製
造できる。
［００１０１方法Ａ
式中、Ｒ１，Ｒ２およびＡはそれぞれ上記定義の通りで
あり、Ｘは脱離基を示す。
［００１１１上記方法Ａの原料化合物のあるものは新規
であり、たとえば後記の製造例によってまたは慣用の方
法で製造することができる。
［００１２］本明細書の前記および後記の記載において
、本発明がその範囲内に包含する種々の定義の好適な例
および実例を次に詳細に説明する。
［００１３１ｒ低級」とは、特に断わりのない限り、炭
素原子数１〜６、好ましくは１〜４を意味する。
［００１４］好適な「低級アルキル基」としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖または分枝状のも
のが挙げられ、なかでもとりわけ好ましいのはメチルお
よびエチルである。
（ＯＯ１５）好適な「ハロゲン原子」は塩素、臭素、ヨ
ウ素およびフッ素を意味し、なかでも塩素およびフッ素
がより好ましい。
［００１６］好適な「低級アルコキシ基」してはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ
、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど
の直鎖または分枝状のものが挙げられ、なかでもとりわ
け好ましいものはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシおよびイソブトキシである。
［００１７］好適な「低級アルキルチオ基」としてはメ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキ
シルチオなどの直鎖または分枝状のものが挙げられ、な
かでもとりわけ好ましいものはメチルチオである。
［００１８］好適な「モノまたはポリハロ（低級）アル
キル基Ｊとしてはトリフルオロメチル、トリクロロメチ
ル、トリヨードメチル、トリブロモメチル、トリフルオ
ロエチル、テトラフルオロエチル、トリフルオロプロピ
ル、トリフルオロイソプロピル、トリフルオロブチル、
トリフルオロ−ｔ−ブチル、トリフルオロペンチル、ト
ノフルオロヘキシルなどのモノ、ジ、トリまたはテトラ
ハロゲン化直鎖または分枝（低級）アルキル基が挙げら
れる。
［００１９］好適な［モノまたはポリハロ（低級）アル
コキシ基」としてはトリフルオロメトキシ、トリクロロ
メトキシ、トリヨードメトキシ、トリブロモメトキシ、
トリフルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、トリ
フルオロプロポキシ、トリフルオロイソプロポキシ、ト
ノフルオロヘキシル
ノフルオロペントキシ、トリフルオロヘキソキシなどの
モノ、ジ、トリまたはテトラハロゲン化直鎖または分枝
（低級）アルコキシ基」が挙げられ、なかでもとりわけ
好ましいものはトリフルオロメトキシおよび１，１゜２
．２−テトラフルオロエトキシである。
［００２０］好適な［低級アルコキシ（低級）アルコキ
シ基Ｊとしては前記低級アルコキシ基で置換された前記
低級アルコキシ基が包含されうるが、最も好ましいのは
２−メトキシエトキシである。
［００２１１ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基
、シアン基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、
モノまたはポリハロ（低級）アルキル基、モノまたはポ
リハロ（低級）アルコキシ基および低級アルコキシ（低
級）アルコキシ基からなる群より選ばれる適当な置換基
によって置換されたフェニル基の好適な例としては、ハ
ロフェニル（たとえば２−フルオロフェニル、２．３−
または４−クロロフェニルなど）；ニトロフェニル（た
とえば２−ニトロフェニルなど）；低級アルキルフェニ
ル（たとえば２−メチルフェニル、２−エチルフェニル
、２，３−ジメチルフェニルなど）；シアノフェニル（
たとえば、２−シアノフェニルなど）；低級アルコキシ
フェニル（たとえば２−１３−または４−メトキシフェ
ニル、２−エトキシフェニル、２−プロポキシフェニル
、２−イソプロポキシフェニル、２−ブトキシフェニル
、２−イソブトキシフェニルなど）；低級アルキルチオ
フェニル（たとえば２−メチルチオフェニルなど）；モ
ノ、ジ、トリまたはテトラハロ（低級）アルキルフェニ
ル；モノ、ジ、トリまたはテトラハロ（低級）アルコキ
シフェニル［たとえば２−トリフルオロメトキシフェニ
ル、２− （１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ
）フェニルなど］ ；低級アルコキシ（低級）アルコキ
シフェニル［たとえば２− （２−メトキシエトキシ）
フェニルなど］などが挙げられる。
［００２２］好適な「低級アルキレン基」としてはメチ
レン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ヘキ
サメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、プロピ
レンなどの直鎖または分枝状のものが挙げられ、なかで
もとりわけ好ましいものはテトラメチレンである。
［００２３］好適な「保護されたカルボキシ基」として
はエステル化されたカルボキシ基が挙げられ、ここに［
エステル化されたカルボキシ基」としては下記の如きも
のを挙げることができる。
［００２４］エステル化されたカルボキシ基のエステル
部分の好適な例としては、適当な置換基を１つ以上もっ
ていてもよい低級アルキルエステル（例えばメチルエス
テル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピ
ルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、［
ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル
など）、たとえば低級アルカノイルオキシ（低級）アル
キルエステル［たとえばアセトキシメチルエステル、プ
ロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチ
ルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイ
ルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエ
ステル、１−（または２−）アセトキシエチルエステル
、１−（または２−または３−）アセトキシプロピルエ
ステル、１−（または２−または３−または４−）アセ
トキシブチルエステル、１−（または２−）プロピオニ
ルオキシエチルエステル、１−（または２−または３）
プロピオニルオキシプロビルエステル、１−（または２
−）ブチリルオキシエチルエステル、１−（または２−
）イソブチリルオキシエチルエステル、１−（または２
−）ピバロイルオキシエチルエステル、１−（または２
−）ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブチリル
オキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキシメチ
ルエステル、３．３−ジメチルブチリルオキシメチルエ
ステル、１−（または２−）ペンタノイルオキシエチル
エステルなど］、低級アルカンスルホニル（低級）アル
キルエステル（たとえば２−メシルエチルエステルなど
）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル
エステル（たとえば２−ヨードエチルエステル、２、
２． ２−トリクロロエチルエステルなど）、低級アル
コキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル［た
とえばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エト
キシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカル
ボニルオキシメチルエステル、ｔ−ブトキシカルボニル
オキシメチルエステル、１−（または２−）メトキシカ
ルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）エ
トキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２
−）イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルな
ど］、フタリジリデン（低級）アルキルエステルまたは
（５−低級アルキルー２−オキソ−１，３−ジオキソ−
ルー４−イル） （低級）アルキルエステル［たとえば
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４
−イル）メチルエステル、 （５−エチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチルエステル、
（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル
ー４−イル）エチルエステルなど］ ；低級アルケニル
エステル（たとえばビニルエステル、アリルエステルな
ど）；低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエス
テル、プロピニルエステルなど）；適当な置換基（たと
えば低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキ
ルなど）を１つ以上もっていて漫よいアル（低級）アル
キルエステル［たとえばモノまたはジまたはトリフェニ
ル（低級）アルキルエステルなど］、たとえば（ＣＩ−
Ｃ４）アルコキシをもっていてもよいモノまたはジまた
はトリフェニル（ＣＩ Ｃ４）アルキルエステル［た
とえばベンジルエステル、ベンズヒドリルエステル、ト
リチルエステル、フェネチルエステル、４−メトキシベ
ンジルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル
、ビス（メトキシフェニル）メチルエステルなど］、ニ
トロフェニル（ＣＩ Ｃ４）アルキルエステル（たと
えば４−ニトロベンジルエステルなど）、 ［ヒドロキ
シ］ （ＣＩ Ｃ４）アルキルフェニル（Ｃｔ
Ｃ４）アルキルエステル（たとえば４−ヒドロキシ−
３゜５−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステルなど）；適当
な置換基を１つ以上もっていてもよいアリールエステル
（たとえばフェニルエステル、４−クロロフェニルエス
テル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、
キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステ
ルなど）；フタリジルエステルなどが挙げられる。
［００２５］前記定義の保護されたカルボキシ基として
より好ましいものは（ＣＩ Ｃ４）アルコキシカルボ
ニル基であり、最も好ましいものはメトキシカルボニル
基である。
［００２６］好適な「脱離基」としては酸残基などが包
含されうるが、好適な「酸残基」の例としてはハロゲン
原子（たとえば塩素、臭素、ヨウ素など）、スルホニル
オキシ基（たとえばメタンスルホニルオキシ、ベンゼン
スルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシなど）な
どを挙げることができ、なかでもとりわけ好ましいのは
ハロゲン原子である。
［００２７１本発明の目的化合物（Ｉ）を製造する方法
を以下に詳細に説明する。
［００２８］ （１）プロセス１
化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（Ｉ Ｉ）または
その塩をＲ３のカルボキシ保護基の脱離反応に付すこと
によって製造できる。
［００２９］化合物（Ｉ Ｉ）の好適な塩は化合物（Ｉ
）で示した酸との塩が包含される。
［００３０１通常、本反応は、加水分解、還元などの慣
用の方法で行われる。
［００３１１（ｉ）加水分解
加水分解は塩基または酸の存在下で行うことが好ましい
。適当な塩基としてはアルカリ金属水酸化物（たとえば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土
類金属水酸化物（たとえば水酸化マグネシウム、水酸化
カルシウムなど）、アルカリ金属水素化物（たとえば水
素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、アルカリ土類
金属水素化物（たとえば水素化カルシウムなど）、アル
カリ金属アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド
、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど
）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば
炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ金
属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウ
ムなど）などが挙げられる。
［００３２］好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻酸
、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）および無機酸
（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸など）を挙げ
ることができる。トリフルオロ酢酸を用いる酸性加水分
解は、通常、カチオン捕捉剤（たとえばフェノール、ア
ニソールなど）を添加して加速する。
［００３３］この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒、たとえば水、ジクロロメタン、アルコ
ール（たとえばメクノール、エタノールなど）、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトンなどまたそれらの
混合物などの溶媒中で行われる。使用する塩基または酸
が液体である場合には、これを溶媒として使用すること
もできる。
［００３４］反応温度は特に限定されず、通常、冷却下
ないし加熱下に反応を行う。
［００３５］ （ｉ ｔ）還元
この脱離反応に用いる還元方法としては、金属（たとえ
ば亜鉛、亜鉛アマルガムなど）またはクロム塩化合物（
たとえば塩化第一クロム、酢酸第一クロムなど）と有機
または無機酸（たとえば酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫
酸など）との組合わせを用いる還元および慣用の金属触
媒、たとえばパラジウム触媒（たとえばパラジウム海綿
、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロ
イドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウ
ム−炭酸バリウム、水酸化パラジウム炭など）、ニッケ
ル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネニ
ッケルなど）、白金触媒（たとえば白金板、白金海綿、
白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など）などの
慣用の金属触媒の存在下で行う慣用の接触還元が挙げら
れる。
［００３６］接触還元の場合、反応は中性付近の条件で
行うのが好ましい。
［００３７１通常、本反応は反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノ
ール、エタノール、プロパツールなど）、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、酢酸、緩衝液（たとえば燐酸緩衝
液、酢酸緩衝液など）などまたはそれらの混合物などの
溶媒中で行われる。
［００３８］反応温度は特に限定されず、通常、冷却下
ないし加温下で反応は行われる。
［００３９］カルボキシ保護基がアリル基の場合、パラ
ジウム化合物を用いる水素添加によって脱保護される。
［００４０１この反応に使用するに好適なパラジウム化
合物としては、パラジウム炭、酸化パラジウム炭、塩化
パラジウム、パラジウム配位子コンプレックス、たとえ
ばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０
）、ジ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン
］パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフ
ァイト）パラジウム（０）、テトラキス（トリエチルホ
スファイト）パラジウム（０）などが挙げられる［００
４１］反応は、反応系内で生成するアリル基の補集剤、
たとえばアミン（たとえばモルホリン、Ｎ−メチルアニ
リンなど）など、活性メチレン化合物（たとえばジメド
ン）、ベンゾイルアセテート、２−メチル−３オキソ吉
草酸など）、シアノヒドリン化合物（たとえばα−テト
ラヒドロピラニルオキシベンジルシアナイドなど）、ア
ルカン酸またはその塩（たとえば蟻酸、酢酸、蟻酸アン
モニウム、酢酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナト
リウムなど）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどの存
在下で行うことが望ましい。
［００４２］この反応は、低級アルキルアミン（たとえ
ばブチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピリジンな
どの塩基の存在下で行うことができる。
［００４３］この反応にパラジウム配位子コンプレック
スを使用する場合、反応は対応する配位子（たとえばト
ノフェニルホスフィン、トリフェニルホスファイト、ト
ノエチルホスファイトなど）の存在下で行うことが望ま
しい。
［００４４］この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒、たとえば水、メタノール、エタノール
、プロパツール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、酢酸エチルなどまたはそれらの混合物などの
溶媒中で行われる。
［００４５］脱離反応は、脱離されるカルボキシ保護基
の種類に応じて選択すればよい。
［００４６］プロセス１で得られる目的化合物（Ｉ）は
、常法により、たとえば抽出、析出、分別結晶化、再結
晶、クロマトグラフィーなどにより、単離、精製できる
。
［００４７１新規原料化合物（Ｉ Ｉ）またはその塩の
製造方法Ａを次に詳細に説明する。
［００４８１（Ａ）方法Ａ
化合物（Ｉ Ｉ）またはその塩は、化合物（Ｉ Ｉ Ｉ
）またはその塩を化合物（ＩＶ）またはその塩と反応さ
せることによって製造できる。
［００４９］化合物（ＩＶ）の好適な塩としては、化合
物（ＩＩ）で示したものと同じものを挙げることができ
る。
［００５０１この反応は、アルカリ金属水酸化物（たと
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカ
リ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カ
リウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化
物（たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムな
ど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグネシ
ウム、炭酸カルシウムなど）、トリ （低級）アルキル
アミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン
、Ｎ、 Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンなど）
、ピリジン化合物［たとえば、ピリジン、ピコリン、ル
チジン、Ｎ、 Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノピリジン
、たとえばＮ、 Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど１、
キノリン、Ｎ−低級アルキルモルホリン（たとえばＮ−
メチルモルホリンなど）、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキル
ベンジルアミン（たとえばＮ、 Ｎ−ジメチルベンジ
ルアミンなど）、アルカリ金属アルコキシド（たとえば
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムブトキシドなど）などの無機または有機塩基の存在下
で行うことが好ましい。
［００５１］この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒、たとえばジクロロメタン、メタノール
、エタノール、プロパツール、ピリジン、Ｎ、 Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、４−メチル−２−ペンタノン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルムなど
またはそれらの混合物などの溶媒中で行われる。
［００５２］反応温度は特に限定されず、通常、加温下
ないし加熱下で反応は行われる。
［００５３］DESCRIPTION OF THE INVENTION The indole derivatives of the present invention are novel and include compounds (I) represented by the following general formula [wherein R+ is unsubstituted or a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a cyano group, a lower alkoxy basis,
a phenyl group substituted with a suitable substituent selected from the group consisting of a lower alkylthio group, a mono- or polyhalo(lower) alkyl group, a mono- or polyhalo(lower) alkoxy group, and a lower alkoxy(lower) alkoxy group; Each represents an alkylene group. ] and their salts. [00061 Suitable salts of the object compound (I) are customary non-toxic salts, including salts with inorganic bases, such as alkali metal salts (e.g. sodium salts, potassium salts, etc.);
alkaline earth metal salts (e.g. calcium salts, magnesidium chloride salts, etc.), ammonium salts; salts with organic bases, e.g. organic amine salts (such as triethylamine salts,
Pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triphenolamine salt, dicyclohexylamine salt, N,
Inorganic acid addition salts (e.g. hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.); Organic acid addition salts (e.g. formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, etc.); salts with bases or acid addition salts such as salts with basic or acidic amino acids (such as arginine, aspartic acid, glutamic acid, etc.); Vine. (00071 According to the present invention, the target compound (1) or a salt thereof can be produced by the following method. [0008] Process 1 In the formula, R1 and A are each as defined above,
R2 represents a protected carboxy group. [0009] Compound (II) used in Process 1 is novel and can be prepared, for example, by the method described below or by conventional methods. [00101 Method A In the formula, R1, R2 and A are each as defined above, and X represents a leaving group. [00111 Some of the starting compounds for Method A above are new and can be produced, for example, according to the Preparation Examples below or by conventional methods. [0012] In the foregoing and subsequent descriptions of this specification, preferred examples and examples of the various definitions encompassed within the scope of the present invention will now be described in detail. [00131r lower" means 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, unless otherwise specified. [0014] Suitable "lower alkyl groups" include straight chain or branched ones such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc., and particularly preferred among them are Methyl and ethyl. (OO15) Suitable "halogen atoms" mean chlorine, bromine, iodine and fluorine, with chlorine and fluorine being more preferred. [0016] Suitable "lower alkoxy groups" include straight chain or branched ones such as methoxy, ethoxy, propoxy, impropoxy, butoxy, t-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc., especially Preferred are methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and isobutoxy. [0017] Suitable "lower alkylthio groups" include straight chain or branched ones such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, t-butylthio, pentylthio, hexylthio, etc. Among them, particularly preferred are It is methylthio. [0018] Suitable mono- or polyhalo(lower)alkyl groups J include trifluoromethyl, trichloromethyl, triiodomethyl, tribromomethyl, trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, trifluoropropyl, trifluoroisopropyl, trifluoro butyl,
Mention may be made of mono-, di-, tri- or tetrahalogenated straight-chain or branched (lower) alkyl groups such as trifluoro-t-butyl, trifluoropentyl, tonofluorohexyl. [0019] Suitable mono- or polyhalo(lower) alkoxy groups include trifluoromethoxy, trichloromethoxy, triiodomethoxy, tribromomethoxy,
mono-, di-, tri- or tetra-halogenated linear or branched (lower) alkoxy groups such as trifluoroethoxy, tetrafluoroethoxy, trifluoropropoxy, trifluoroisopropoxy, tonofluorohexylnofluoropentoxy, trifluorohexoxy; Among them, particularly preferred are trifluoromethoxy and 1,1゜2.
．． 2-tetrafluoroethoxy. [0020] Suitable [lower alkoxy (lower) alkoxy groups J] may include the above-mentioned lower alkoxy groups substituted with the above-mentioned lower alkoxy groups, but the most preferred is 2-methoxyethoxy. [00211 Halogen atom, nitro group, lower alkyl group, cyan group, lower alkoxy group, lower alkylthio group,
Preferred examples of phenyl groups substituted with suitable substituents selected from the group consisting of mono- or polyhalo(lower) alkyl groups, mono- or polyhalo(lower) alkoxy groups, and lower alkoxy(lower) alkoxy groups include halophenyl ( For example, 2-fluorophenyl, 2.3-
or 4-chlorophenyl, etc.); Nitrophenyl (e.g., 2-nitrophenyl, etc.); Lower alkylphenyl (e.g., 2-methylphenyl, 2-ethylphenyl, 2,3-dimethylphenyl, etc.); Cyanophenyl (
lower alkoxyphenyl (e.g. 2-13- or 4-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 2-propoxyphenyl, 2-isopropoxyphenyl, 2-butoxyphenyl, 2-isobutoxyphenyl); ); lower alkylthiophenyl (e.g. 2-methylthiophenyl); mono, di, tri or tetrahalo(lower) alkylphenyl; mono, di, tri or tetrahalo(lower) alkoxyphenyl [e.g. 2-trifluoromethoxyphenyl, 2 - (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl, etc.]; lower alkoxy (lower) alkoxyphenyl [e.g. 2- (2-methoxyethoxy)
phenyl, etc.]. [0022] Suitable "lower alkylene groups" include linear or branched ones such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, hexamethylene, methylmethylene, ethylethylene, propylene, and particularly preferred ones. is tetramethylene. [0023] Suitable "protected carboxy groups" include esterified carboxy groups, where [
Examples of the "esterified carboxy group" include the following. [0024] Suitable examples of the ester moiety of the esterified carboxy group include lower alkyl esters which may have one or more suitable substituents (for example, methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester) , isobutyl ester, [
butyl esters, pentyl esters, hexyl esters, etc.), such as lower alkanoyloxy (lower) alkyl esters [such as acetoxymethyl esters, propionyloxymethyl esters, butyryloxymethyl esters, valeryloxymethyl esters, pivaloyloxymethyl esters, Hexanoyloxymethyl ester, 1- (or 2-) acetoxyethyl ester, 1- (or 2- or 3-) acetoxypropyl ester, 1- (or 2- or 3- or 4-) acetoxybutyl ester, 1- (or 2-) propionyloxyethyl ester, 1- (or 2- or 3)
Propionyloxyprobyl ester, 1-(or 2
-) butyryloxyethyl ester, 1-(or 2-
) isobutyryloxyethyl ester, 1-(or 2
-) pivaloyloxyethyl ester, 1-(or 2
-) hexanoyloxyethyl ester, isobutyryloxymethyl ester, 2-ethylbutyryloxymethyl ester, 3,3-dimethylbutyryloxymethyl ester, 1-(or 2-)pentanoyloxyethyl ester, etc.], lower alkanesulfonyl (lower) alkyl esters (such as 2-mesylethyl ester), mono (or di or tri) halo (lower) alkyl esters (such as 2-iodoethyl ester, 2,
2. 2-trichloroethyl ester, etc.), lower alkoxycarbonyloxy (lower) alkyl esters [e.g. methoxycarbonyloxymethyl ester, ethoxycarbonyloxymethyl ester, propoxycarbonyloxymethyl ester, t-butoxycarbonyloxymethyl ester, 1-(or 2 -) methoxycarbonyloxyethyl ester, 1-(or 2-)ethoxycarbonyloxyethyl ester, 1(or 2)
-) isopropoxycarbonyloxyethyl ester], phthalidylidene (lower) alkyl ester or (5-lower alkyl-2-oxo-1,3-dioxo-
4-yl) (lower) alkyl esters [e.g. (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxo-4-yl)
-yl) methyl ester, (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxo-4-yl)methyl ester,
(5-propyl-2-oxo-1,3-dioxo-4-yl)ethyl ester, etc.]; lower alkenyl esters (e.g., vinyl esters, allyl esters, etc.); lower alkynyl esters (e.g., ethynyl ester, propynyl ester, etc.) ; Ar (lower) alkyl esters [such as mono- or di- or triphenyl (lower) alkyl esters] having one or more suitable substituents (such as lower alkoxy, nitro, hydroxy, lower alkyl, etc.), such as ( CI-
C4) Mono- or di- or triphenyl (CI C4) alkyl esters which may have alkoxy [e.g. benzyl ester, benzhydryl ester, trityl ester, phenethyl ester, 4-methoxybenzyl ester, 3,4-dimethoxybenzyl ester, bis( methoxyphenyl) methyl ester, etc.], nitrophenyl (CI C4) alkyl ester (e.g. 4-nitrobenzyl ester, etc.), [hydroxy] (CI C4) alkylphenyl (Ct
C4) alkyl esters (e.g. 4-hydroxy-
3゜5-di-t-butylbenzyl ester, etc.); aryl esters which may have one or more suitable substituents (for example, phenyl ester, 4-chlorophenyl ester, tolyl ester, t-butylphenyl ester,
(xylyl ester, mesityl ester, cumenyl ester, etc.); phthalidyl ester, etc. [0025] A more preferred protected carboxy group as defined above is a (CI C4) alkoxycarbonyl group, and the most preferred is a methoxycarbonyl group. [0026] Suitable "leaving groups" may include acid residues, and examples of suitable "acid residues" include halogen atoms (e.g., chlorine, bromine, iodine, etc.), sulfonyloxy groups (e.g., (methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy, etc.), among which a halogen atom is particularly preferred. [00271 The method for producing the object compound (I) of the present invention will be explained in detail below. [0028] (1) Process 1 Compound (I) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (II) or a salt thereof to an elimination reaction of the carboxy protecting group of R3. [0029] A suitable salt of compound (II) is compound (II).
) are included. [00301 Usually, this reaction is carried out by a conventional method such as hydrolysis or reduction. [00311(i) Hydrolysis Hydrolysis is preferably carried out in the presence of a base or an acid. Suitable bases include alkali metal hydroxides (e.g., sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (e.g., magnesium hydroxide, calcium hydroxide, etc.), alkali metal hydrides (e.g., sodium hydroxide, etc.). , potassium hydride, etc.), alkaline earth metal hydrides (e.g., calcium hydride, etc.), alkali metal alkoxides (e.g., sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), alkali metal carbonates (e.g., sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkaline earth metal carbonates (eg, magnesium carbonate, calcium carbonate, etc.), alkali metal bicarbonates (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), and the like. [0032] Suitable acids include organic acids (e.g., formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) and inorganic acids (e.g., hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.). etc.) can be mentioned. Acidic hydrolysis using trifluoroacetic acid is typically accelerated by the addition of cation scavengers (eg, phenol, anisole, etc.). [0033] This reaction is usually carried out in a conventional solvent that does not adversely affect the reaction, such as water, dichloromethane, alcohol (e.g., mechnol, ethanol, etc.), tetrahydrofuran, dioxane, acetone, and the like, and mixtures thereof. . If the base or acid used is liquid, it can also be used as a solvent. [0034] The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating. [0035] (it) Reduction The reduction method used for this elimination reaction includes metals (e.g. zinc, zinc amalgam, etc.) or chromium salt compounds (
reduction using a combination of organic or inorganic acids (e.g. acetic acid, propionic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) and conventional metal catalysts, e.g. palladium catalysts (e.g. palladium sponge, Palladium black, palladium oxide, palladium on charcoal, colloidal palladium, palladium-barium sulfate, palladium-barium carbonate, palladium hydroxide on charcoal, etc.), nickel catalyst (e.g. reduced nickel, nickel oxide, Raney nickel, etc.), platinum catalyst (e.g. platinum plate, platinum sponge,
Examples include conventional catalytic reductions carried out in the presence of conventional metal catalysts such as platinum black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum wire, etc.). [0036] In the case of catalytic reduction, the reaction is preferably carried out under conditions near neutrality. [00371 This reaction is usually carried out using conventional solvents that do not adversely affect the reaction, such as water, alcohols (such as methanol, ethanol, propatool, etc.), dioxane,
It is carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, acetic acid, a buffer (eg, phosphate buffer, acetate buffer, etc.), or a mixture thereof. [0038] The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating. [0039] When the carboxy protecting group is an allyl group, it is deprotected by hydrogenation using a palladium compound. [00401 Suitable palladium compounds for use in this reaction include palladium on charcoal, palladium oxide on charcoal, palladium chloride, palladium ligand complexes such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium (
0), bis(dibenzylideneacetone) palladium (0
), di[1,2-bis(diphenylphosphino)ethane]palladium(0), tetrakis(triphenylphosphite)palladium(0), tetrakis(triethylphosphite)palladium(0), etc. [00
41] The reaction involves a scavenger for allyl groups generated within the reaction system,
For example, amines (e.g. morpholine, N-methylaniline, etc.), active methylene compounds (e.g. dimedone, benzoyl acetate, 2-methyl-3oxovaleric acid, etc.), cyanohydrin compounds (e.g. α-tetrahydropyranyloxybenzyl cyanide, etc.) ), an alkanoic acid or a salt thereof (for example, formic acid, acetic acid, ammonium formate, sodium acetate, sodium 2-ethylhexanoate, etc.), N-hydroxysuccinimide, and the like. [0042] This reaction can be carried out in the presence of a base such as a lower alkylamine (eg, butylamine, triethylamine, etc.), pyridine, and the like. [0043] When a palladium ligand complex is used in this reaction, it is desirable to conduct the reaction in the presence of the corresponding ligand (eg, tonophenylphosphine, triphenylphosphite, tonoethylphosphite, etc.). [0044] This reaction is typically carried out using conventional solvents that do not adversely affect the reaction, such as water, methanol, ethanol, propatool, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, ethyl acetate, etc., or mixtures thereof. carried out in a solvent. [0045] The elimination reaction may be selected depending on the type of carboxy protecting group to be eliminated. [0046] The target compound (I) obtained in Process 1 can be isolated and purified by conventional methods such as extraction, precipitation, fractional crystallization, recrystallization, chromatography, etc. [00471 Method A for producing the new starting material compound (II) or a salt thereof will be described in detail below. [00481(A) Method A Compound (I I) or a salt thereof is prepared from Compound (I I I
) or a salt thereof with compound (IV) or a salt thereof. [0049] Suitable salts for compound (IV) include the same salts as shown for compound (II). [00501 This reaction reacts with alkali metal hydroxides (e.g., sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkali metal bicarbonates (e.g., sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), alkali metal carbonates (e.g., sodium carbonate, carbonate, etc.). potassium, etc.), alkaline earth metal hydroxides (e.g. magnesium hydroxide, calcium hydroxide, etc.), alkaline earth metal carbonates (e.g. magnesium carbonate, calcium carbonate, etc.), tri(lower)alkylamines (e.g. trimethylamine, triethylamine, etc.) , N, N-diisopropyl-N-ethylamine, etc.)
, pyridine compounds [e.g. pyridine, picoline, lutidine, N,N-di(lower)alkylaminopyridine, such as N,N-dimethylaminopyridine 1,
quinoline, N-lower alkylmorpholine (e.g. N-
methylmorpholine, etc.), N,N-di(lower)alkylbenzylamines (e.g. N,N-dimethylbenzylamine, etc.), alkali metal alkoxides (e.g., sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium butoxide, etc.); Preferably, the reaction is carried out in the presence of a base. [0051] This reaction is typically carried out using conventional solvents that do not adversely affect the reaction, such as dichloromethane, methanol, ethanol, propatool, pyridine, N,N-dimethylformamide, 4-methyl-2-pentanone, tetrahydrofuran, acetonitrile, It is carried out in a solvent such as chloroform or a mixture thereof. [0052] The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out with or without heating. [0053]
【発明の効果】目的化合物のインドール誘導体（１）は
カテコールアミンの神経原性放出の抑制および／または
腎臓血管系の拡張およびパーキンソニズムの寛解にそれ
ぞれ関与するシナプス前（神経性）および／またはシナ
プス後（血管性）ドパミン受容体を刺激する。インドー
ル誘導体（Ｉ）はドパミン受容体およびアドレナリン受
容体の相互作用の結果として心臓血管系に効果をもたら
す。
［００５４］本発明の目的化合物（Ｉ）およびその塩は
新規であり、ドパミン受容体刺激作用：５−ＨＴ受容体
拮抗作用、とりわけ５−ＨＴ２受容体拮抗作用またはα
ｌ受容体拮抗作用等を示し、ドパミン受容体作働剤；５
−ＨＴ受容体拮抗剤、とりわけ５−ＨＴ２受容体拮抗剤
またはα１受容体拮抗剤として有用であり、特高血圧、
および他の心臓血管障害（例えば、狭心症、うっ血性心
不全、心筋梗塞等）；パーキンソン症候群；過プロラク
チン血症；レイノー現象、バーシャー病、間欠性波行等
の末梢潅流障害；経皮経管冠動脈形成後の再狭窄等の血
栓性および／または平滑筋細胞増殖性疾患；高コレステ
ロール血症；泌尿器疾患等の治療または予防に有用であ
る。
［００５５］目的化合物（Ｉ）およびその塩は抗アドレ
ナリン薬、トランキライザー、鎮静薬、制吐薬、体温降
下薬、骨格筋弛緩薬、抗炎症薬、血糖降下薬あるいは抗
ウィルス薬としても有用であると思われる。
［００５６１本発明の目的化合物（Ｉ）およびその塩の
有用性を示すため、本発明の化合物（Ｉ）の代表的化合
物のドパミン受容体刺激作用に関する試験データを以下
に示す。
［００５７］
試験１ ［ドパミン受容体（ＤＡ２受容体）結合アッ
セイ］
試験方法１：試験化合物のＤＡ２受容体親和性を試験管
内受容体結合アッセイで測定した。体重１５０−３００
ｇの雄性ラットを断頭し、線条体を脳から切除した。こ
の組織を５０ｍＭトリス塩酸（２５℃でｐＨ７，４）、
１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍ
Ｍ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０μＭ
パルギリン、０．１％アスコルビン酸を組成とする緩衝
液３０容にホモジナイズした。ホモジネートを１５分間
５０．００．Ｏｇで遠心した。ペレットを緩衝液３０容
に再懸濁した。組織懸濁液を遠心し、同様に再び懸濁し
た。結合アッセイ中、インキュベーション管に［フェニ
ル−４−３Ｈ］スピペロン１００μｍ、試験化合物１０
０ＬＬｌ、組織懸濁液０．８ｍｌを入れた。［フェニル
４−３８］スピペロンの濃度は０．２ｎＭであった。ラ
ット線条体の最終組織濃度は１６０ＩＬｇ／ｍｌであっ
た。インキュベーション管は３７℃で１０分間インキュ
ベートし、その後ワットマンＧＦ／Ｂフィルターで減圧
濾過し、３ｍｌの氷水緩衝液で３回洗浄した。液体シン
チレーションカウンターでフィルターをカウントした。
［３Ｈ１スピペロンの特異的結合は１μＭブタクラモー
ルの存在下で測定した。試験化合物のＩＣ５ｏ値は１０
−９Ｍ、１０−８Ｍ、１０−７Ｍ、１０−６Ｍの試験化
合物の存在下における［３Ｈ１スピペロン結合のデータ
から算定した。
試験化合物：化合物Ａ（実施例１の化合物）試験結果：
［００５８］
試験２ ［レセルピン誘発性ドパミン蓄積の抑制］試験
方法２：本試験には体重３００−４００ｇの雄性ＳＤラ
ットを用いた。ラットは屠殺１７−１９時間前にレセル
ピン（１ｍｇ／ｋｇ、皮下）で前処置後、絶食させた。
試験化合物は屠殺２時間前に経口投与した。［ｍ−ヒド
ロキシベンジルヒドラジン（１００ｍｇ／ｋ ｇ、腹腔
内）は屠殺３０分前に投与した。］ヘットフォーカシン
グマクロウェーブアプリケータを用いてラットをマイク
ロウェーブに１５秒間暴露させた。全脂を摘出し、さら
に線条体に分離した。ドーパは次のように測定した。
線条体をＯ，ＩＮ過塩素酸９容（０，４％ＥＤＴＡ・２
Ｎａ）にホモジナイズした。ホモジネートを、１０．０
０ Ｏｒ ｐｍで１分間遠心した。上清を高速液体クロ
マトグラフィーにかけた。試験結果２
［００５９］
試験３ ［自然発症高血圧ラットに対する血圧降下作
用］
試験方法３：平均動脈血圧約１６０−２００ｍｍＨｇ、
体重３００−３５０ｇの１５−２５週令の雄性自然発症
高血圧ラットを用いた。左大腿動脈にカニユーレ挿入し
、圧トランスデユーサを用いて平均血圧と心拍数を測定
した。経口投与前約１８時間は絶食とした。試験化合物
は０．５％メチルセルロースに懸濁し、経口投与した。
試験結果３：血圧の最大降下率（％）を表に示す。
［００６０１治療のための投与には、本発明の目的化合
物（Ｉ）およびその塩を、これを有効成分とし、経口、
非経口投与または外用に適した有機または無機固体また
は液体賦形剤などの医薬として許容される担体との混合
物として含有する慣用の医薬製剤の形で用いる。医薬製
剤は、錠剤、顆粒、散剤、カプセルなどの固形状であっ
てもよく、液剤、懸濁液、シロップ、乳剤、レモナーデ
剤などの液状であってもよい。
［００６１１必要ならば、上記製剤に補助剤、安定化剤
、湿潤剤、その他の常用添加剤、たとえば乳糖、ステア
リン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、トウ
モロコシ澱粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落
下牛油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコール、
酒石酸、クエン酸、蟻酸などを配合してもよい。
［００６２］化合物（Ｉ）の用量は、患者の年令および
病状、疾患の種類、使用する化合物（Ｉ）の種類などに
よっても変動するが、一般には、１日当り約０．００１
ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量、好ましくは約０．１ｍ
ｇ〜約５０ｍｇの範囲の量を患者に投与すればよい。諸
疾患の処置に当って、本発明の目的化合物（Ｉ）の平均
１回量を約０．００１ｍｇ、Ｏ，０１ｍｇ、０．０３ｍ
ｇ、 Ｏ，１ｍｇ、０．３ｍｇ、０．６ｍｇ、１．Ｏ
ｍｇ、３．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、１０
０．０ｍｇとして用いればよい。
［００６３］Effects of the Invention The target compound, the indole derivative (1), is a presynaptic (nervous) and/or postsynaptic compound that is involved in inhibiting the neurogenic release of catecholamines, dilating the renal vasculature, and remitting parkinsonism, respectively. (Vascular) Stimulates dopamine receptors. Indole derivatives (I) exert effects on the cardiovascular system as a result of the interaction of dopamine and adrenergic receptors. [0054] The object compound (I) of the present invention and its salts are novel and have a dopamine receptor stimulating effect, a 5-HT receptor antagonistic effect, especially a 5-HT2 receptor antagonistic effect, or an α
Dopamine receptor agonist; 5
- Useful as an HT receptor antagonist, especially a 5-HT2 receptor antagonist or an α1 receptor antagonist, and is useful for treating high blood pressure,
and other cardiovascular disorders (e.g., angina pectoris, congestive heart failure, myocardial infarction, etc.); Parkinson's syndrome; hyperprolactinemia; peripheral perfusion disorders such as Raynaud's phenomenon, Bersher's disease, and intermittent waves; percutaneous transluminal tubes It is useful for the treatment or prevention of thrombotic and/or smooth muscle cell proliferative diseases such as restenosis after coronary artery formation; hypercholesterolemia; urinary diseases, etc. [0055] The target compound (I) and its salts are also useful as anti-adrenergic agents, tranquilizers, sedatives, antiemetics, hypothermic agents, skeletal muscle relaxants, anti-inflammatory agents, hypoglycemic agents or antiviral agents. Seem. [00561 In order to demonstrate the usefulness of the object compound (I) of the present invention and its salts, test data regarding the dopamine receptor stimulating effect of representative compounds of the compound (I) of the present invention are shown below. [0057] Test 1 [Dopamine Receptor (DA2 Receptor) Binding Assay] Test Method 1: The DA2 receptor affinity of the test compound was determined by an in vitro receptor binding assay. Weight 150-300
G male rats were decapitated and the striatum was excised from the brain. This tissue was treated with 50mM Tris-HCl (pH 7.4 at 25°C).
120mM sodium chloride, 5mM potassium chloride, 1m
M calcium chloride, 1mM magnesium chloride, 10μM
The mixture was homogenized in 30 volumes of a buffer solution containing pargyline and 0.1% ascorbic acid. Homogenate for 15 minutes at 50.00. Centrifuged at Og. The pellet was resuspended in 30 volumes of buffer. The tissue suspension was centrifuged and resuspended similarly. During binding assays, incubation tubes contained 100 μM of [phenyl-4-3H]spiperone, test compound 10
0LL1 and 0.8 ml of tissue suspension were added. The concentration of [phenyl4-38]spiperone was 0.2 nM. The final tissue concentration in rat striatum was 160 ILg/ml. The incubation tubes were incubated at 37° C. for 10 minutes, then vacuum filtered through Whatman GF/B filters and washed three times with 3 ml of ice-water buffer. Filters were counted in a liquid scintillation counter. [Specific binding of 3H1 spiperone was determined in the presence of 1 μM butaclamol. The IC5o value of the test compound is 10
Calculated from [3H1 spiperone binding data in the presence of -9M, 10-8M, 10-7M, 10-6M test compounds. Test compound: Compound A (compound of Example 1) Test results: [0058] Test 2 [Suppression of reserpine-induced dopamine accumulation] Test method 2: Male SD rats weighing 300-400 g were used in this test. Rats were pretreated with reserpine (1 mg/kg, subcutaneously) 17-19 hours before sacrifice and then fasted. Test compounds were administered orally 2 hours before sacrifice. [m-Hydroxybenzylhydrazine (100 mg/kg, ip) was administered 30 minutes before sacrifice. ] Rats were exposed to microwaves for 15 seconds using a head focusing microwave applicator. Whole fat was removed and further separated into the striatum. Dopa was measured as follows. The striatum was treated with 9 volumes of O, IN perchloric acid (0,4% EDTA, 2
Homogenized in Na). Homogenate, 10.0
Centrifugation was performed for 1 minute at 0 Or pm. The supernatant was subjected to high performance liquid chromatography. Test results 2 [0059] Test 3 [Blood pressure lowering effect on spontaneously hypertensive rats] Test method 3: Mean arterial blood pressure approximately 160-200 mmHg,
Male spontaneously hypertensive rats, 15-25 weeks old and weighing 300-350 g, were used. A cannula was inserted into the left femoral artery, and mean blood pressure and heart rate were measured using a pressure transducer. The animals were fasted for about 18 hours before oral administration. The test compound was suspended in 0.5% methylcellulose and administered orally. Test result 3: The maximum rate of decrease in blood pressure (%) is shown in the table. [00601 For administration for treatment, the objective compound (I) of the present invention and its salts are used as active ingredients and administered orally,
They are used in the form of conventional pharmaceutical preparations containing them in admixture with pharmaceutically acceptable carriers such as organic or inorganic solid or liquid excipients suitable for parenteral administration or for topical use. The pharmaceutical preparation may be in a solid form such as a tablet, granule, powder, or capsule, or in a liquid form such as a solution, suspension, syrup, emulsion, or lemonade. [00611 If necessary, the above formulation may contain adjuvants, stabilizers, wetting agents, and other conventional additives, such as lactose, stearic acid, magnesium stearate, terra alba, sucrose, corn starch, talc, gelatin, agar, pectin, Fallen beef oil, olive oil, cacao butter, ethylene glycol,
Tartaric acid, citric acid, formic acid, etc. may be added. [0062] The dose of compound (I) varies depending on the age and medical condition of the patient, the type of disease, the type of compound (I) used, etc., but in general, it is about 0.001 mg/day.
An amount ranging from mg to about 300 mg, preferably about 0.1 m
Amounts ranging from about 50 mg to about 50 mg may be administered to the patient. In the treatment of various diseases, the average single dose of the object compound (I) of the present invention is about 0.001 mg, 0.01 mg, 0.03 m
g, O, 1 mg, 0.3 mg, 0.6 mg, 1. O
mg, 3.0mg, 10.0mg, 50.0mg, 10
It may be used as 0.0 mg. [0063]
【実施例】以下の製造例および実施例は、本発明を説明
するために示したものである。
［００６４］製造例１
３−（４−クロロブチル）インドール−５−カルボン酸
メチル（０，５３ｇ）、１−（２−プロポキシフェニル
）ピペラジン（０，５３ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０，
３０ｇ） 、炭酸ナトリウム（０，２８ｇ）および無水
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を８０℃で
３時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル
で抽出する。抽出物を水および食塩水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して油状物を得る。これ
をシリカゲル（３０ｇ）クロマトグラフィーに付し、塩
化メチレンとメタノールの混合溶媒（２０：１、ｖ／ｖ
）で溶出して、３− ［４−（４−（２−プロポキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルコインドール−
５−カルボン酸メチルエステル（０，７６ｇ）を得る。
ＩＲ（ヌジョール”）：３２５０，２９５０，１７００
゜１６６０ｃｒｒｒ’
ＮｋｉＲ（ＣＤＣＩ３ 、６） ： １．０５ （３Ｈ
，ｔ、 Ｊニ８Ｈｚ）、１．６５−Ｌ ８５ （４
Ｈ，ｍ）、１．７８−１．９５ （２Ｈ，ｍ）、２．
５１ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝ｓＨｚ） 、 ２
． ５５−２． ７５ （４Ｈ，ｍ） 、
２． ８３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３． １
０−３．２２ （４Ｈ，ｍ）、３．９３ （３Ｈ，
ｓ）、３．９７ （２Ｈ。
ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８２−７．００ （４Ｈ，ｍ
）。
７．０３ （ＬＨ，ｓ）、７．３４ （ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９０ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、８．０２（ＬＨ，ｓ）、８．４０ （ＬＨ，ｓ）［
００６５］製造例２
製造例１と実質的に同様にして、３− ［４−（４−（
２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル
コインドール−５−カルボン酸メチルエステルを得る。
（収率、８８．０％）
ＩＲ（ＣＨＣ１３）： ３５００，２９５０，２８００
゜７００ｃｍ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ） ； １． ６２−１．
８５ （４Ｈ，ｍ） 、 ２． ５０ （２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝５Ｈｚ） 、 ２． ６７ （４Ｈ，ｔ、
Ｊ＝５Ｈｚ） 、 ２． ８７ （２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝５Ｈｚ） 、 ３． １８ （４Ｈ，ｔ、 Ｊ
＝５Ｈｚ） 、 ３゜９４ （３Ｈ，ｓ） 、 ６
． ９１−７． １０ （４Ｈ，ｍ） 。
７、 ３５ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ） 、 ７
． ９０ （ＬＨ。
ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、訊２０ （ＩＨ，ｓ）、 ８．３
９（ＬＨ，ｓ）
［００６６］製造例３
製造例１と実質的に同様にして、３−［４−（４−（２
−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルコイ
ンドール−５−カルボン酸メチルエステルを定量的に得
る。
ＩＲ（ヌジョール）：３３５０．２２００．１７００ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、δ） ： １． ６０−１．
８２ （４Ｈ，ｍ）、２．５０ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
５Ｈｚ）、２．６９ （４Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、２
．８０ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．２７ （
４Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３゜９３ （３Ｈ，ｓ）
、 ６． ９７−７、 ０７ （２Ｈ，ｍ） 。
７．３２ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４８
（ＬＨ。
ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５５ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．９０ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８
．２８（ＬＨ，ｓ）、８．４０ （ＬＨ，ｓ）［００
６７］製造例傷
製造例１と実質的に同様にして、３− ［４−（４−（
２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン−１−イル）
ブチル１インドール−５−カルボン酸メチルエステルを
得る。 （収率、８０４０％）
ＩＲに−ト”） ：３３００． ２９００． ２８０
０． １７００ｃｍ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ３ 、 δ）： １．３２ （
６Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、１．６０−１．８３ （４
Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．６
２−２．７２ （４Ｈ，ｍ）、２．８３ （２Ｈ，
ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．ＬＯ−３，２０（４Ｈ，ｍ）
、 ４． ５０−４． ７０ （ＩＨ，ｍ）、６．
８２−６．９７ （４Ｈ，ｍ）、７．０４（ＬＨ，ｓ
）、７．８４ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
７、 ９０ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ） 、
８． ３４ （ＬＨ。
ｂｒ ｓ）、８．０４ （ＬＨ，ｓ）［００６８］製
造例５
製造例１と実質的に同様にして、３− ［４−（４−（
２ニトロフエニル）ピペラジン−１−イル）ブチルコイ
ンドール−５−カルボン酸メチルエステルを得る。 （
収率、６４．２％）
ＮＭ Ｒ（ＣＤ Ｃ１３、δ） ： １． ５２−１
． ８５ （４Ｈ，ｍ） 、 ２． ４８ （２Ｈ
，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ） 、 ２． ６１ （４Ｈ
，ｍ） 、 ２． ８１ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７
Ｈｚ） 。
３、 １０ （４Ｈ，ｍ）、 ３． ９５ （３
Ｈ，ｓ）、 ７． ０１ （ＬＨ，ｔ、 Ｊ＝８
Ｈｚ） 、 ７． ０３ （ＬＨ，ｓ） 。
７．１４ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝＝８Ｈｚ）、７．３６
（ＬＨ。
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４９ （ＬＨ，ｔｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、ＩＨｚ）、７．７６ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、ＩＨｚ）、７．９０’（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
ＩＨｚ） 、 ８． ３０ （ＩＨ，ｂｒ ｓ）
、 ８． ３９ （ＩＨ。
Ｓ）
［００６９］製造例６
製造例１と実質的に同様にして、３−［４−（４−（４
−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルコ
インドール−５−カルボン酸メチルエステルを得る。
（収率、７３．６％）
ｍｐ：１３５−１３９℃
ＩＲ（ヌジョール）：１７００ｃｍ
ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ ３ 、 δ） ： １． ７
０ （４Ｈ，ｍ） 。
２、４５ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝＝７．５Ｈｚ） 、
２． ５１ （４Ｈ，ｍ） 、 ２． ８２ （２Ｈ
，ｔ、 Ｊ＝７． ５Ｈｚ） 。
３、 １０ （４Ｈ，ｍ）、 ３． ７５ （３Ｈ，
Ｓ）、 ３．４３ （３Ｈ，Ｓ） 、 ６． ３２
（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ） 。
６、 ３９ （２Ｈ，ｄ、、 Ｊ＝８Ｈｚ） 、 ７
． ０１ （ＬＨ。
ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）、７．３３ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．４０ （、ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨｚ
）。
８、 ２３ （ＬＨ，ｂｒ ｓ） 、 ８． ３７０
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝ＩＨｚ）
［００７０１製造例７
製造例１と実質的に同様にして、３− ［４−（４−（
４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルコ
インドール−５−カルボン酸メチルエステルを得る。
（収率、７０．５％）
ｍｐ ： １５７− Ｌ５．９℃
ＩＲ（ヌジョール）：３１００，１７００，１６１５ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ３ 、 δ）： １．７０ （
４Ｈ，ｍ）。
２．４５ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６０
（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ２）、２゜８３ （２Ｈ，
４＋ Ｊ＝７゜５Ｈｚ）、３．１７ （４Ｈ，ｔ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９１ （３Ｈ，ｓ）、６． ８２
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
７．０２ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）、７．２０
（２Ｈ。
ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ７．３５ （ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９１ （ＬＨ，ｄ＝、Ｊ＝８
Ｈｚ、ＩＨｚ）。
８．２６ （ＬＨ，ｂｒ ｓ）、８．３９ （Ｌ
Ｈ，ｄ、ＩＨｚ）
［００７１１製造例８
３−（４−クロロブチル）インドール−５−カルボン酸
メチル（２００ｍｇ）、１− （２−メトキシフェニル
）ピペラジン（１８０ｍｇ）およびトリエチルアミン（
１７０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中温合物を
５日間還流する。冷却後、混合物を濃縮し、残留物を得
る。これをクロロホルムに溶解し、この有機層を水洗後
、乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーに付す。クロロホルムで溶出して、３〜［４
−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチルコインドール−５−カルボン酸メチルエステ
ル（３１０ｍｇ）を油状物として得る。
ＩＲ（ヌジョール）：３３３０，１７０５，１６９０゜
１６２０．１５９０，１５８．０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ ３． δ） ： １． ７５ （４Ｈ，ｍ
） 。
２、 ５６ （２Ｈ，ｍ）、 ２． ７８ （２
Ｈ，ｍ）、 ２． ８５ （４Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５
Ｈｚ）、３．１８ （４Ｈ。
ｍ）、３．８５ （３Ｈ，ｓ）、３．９３ （３Ｈ
，ｓ）。
６、 ８３−７． ０６ （５Ｈ，ｍ） 、 ７．
３４ （ＬＨ。
ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．９０ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝
２゜５Ｈｚ、１０Ｈｚ）、８．１７ （ＬＨ，ｂｒ
ｓ）。
８、 ３７ （ＬＨ，Ｓ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２ （Ｍ＋１）
［００７２］製造例８と実質的に同様にして下記の化合
物を得る。
［００７３］製造例９
３− ［４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブ
チルコインドール−５−カルボン酸メチルエステルｍｐ
：１２５℃
ＩＲ（ヌジョール）：３５３０，１７０５，１６９０゜
＝１６２０．１６００ｃｍ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ：ｌ 、 δ）： １． ６１−
１゜８４ （４Ｈ，ｍ） 、 ２． ４７ （２Ｈ
，ｔ、 Ｊ＝７． ５Ｈｚ） 。
２、 ６２ （４Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５． ０Ｈｚ）
、 ２． ８３ （２Ｈ，ｔ、’ Ｊ＝７． ５Ｈ
ｚ） 、 、３． ２２’ （４Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５、
０Ｈｚ） 、 ３． ９２ （３Ｈ，ｓ） 、
６． ８１−６゜９３ （３Ｈ，ｍ）、７．０３
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ） 、７． ２２−７．
２’９ （２Ｈ，ｍ） 、 ７． ３４ （１Ｈ，
ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９０ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ
＝２．５Ｈｚ、９．０Ｈｚ）、８．１６ （ＬＨ，ｂ
ｒｓ）、８．３７ （ＬＨ，ｓ）
ＭＳ ：ｍ／ｚ ３９２ （Ｍ＋１）［００７４］
製造例１０
３− ［４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジ
ン１−イル）ブチルコインドール−５−カルボン酸メチ
ルエステル
ＩＲ（ヌジョール）：１７００．１６００ｃｍＮＭＲ（
ＣＤＣ１３、δ） ： １． ６０−１． ９０
（４Ｈ，ｍ） 、 ２． ４５ （２Ｈ，ｄｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ、 ７． ５Ｈｚ）、２．６０ （４
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、５Ｈｚ）、２．７０ （２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２０（４Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、５Ｈｚ）、３．８０ （３Ｈ，ｓ） 、 ３．
９５ （３Ｈ，ｓ） 、 ６． ４０−６． ５
０（２Ｈ，ｍ） 、 ６． ５５ （ＬＨ，ｄｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ。
１．５Ｈｚ）、７．０５ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
。
７．１５ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、８Ｈｚ）、７
．３５ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４０ （
ＬＨ，ｄｄ。
Ｊ＝９Ｈｚ、 １． ５８）、 ８． ２５ （
ＬＨ，ｂｒｓ） 、 ８． ４０ （ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝１． ５Ｈｚ）［００７５］製造例１１
３− ［４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチルコインドール−５−カルボン酸メチ
ルエステル
ＩＲ（ヌジョール）：１７００，１５８０ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３，δ） ： １． ６０−１． ８５
（４Ｈ，ｍ）、２．５０ （２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、７Ｈｚ） 、 ２． ６５−２． ７５ （４
Ｈ，ｍ） 、 ２． ８０ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７
Ｈｚ） 、 ３． ０５−３． １５ （４Ｈ。
ｍ） 、 ３． ９５ （３Ｈ，ｓ） 、 ６．
９５ （ＬＨ，ｔｄ。
Ｊ＝７Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、７．０５−７．１０ （
２Ｈ，ｍ）、７．２０ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
２Ｈｚ） 、 ７． ３５−７． ４０ （２Ｈ，
ｍ） 、 ７． ９０ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５
Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、８．２５（ＬＨ，ｂｒ ｓ）
、 ８． ４０ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝１． ５Ｈｚ
）
［００７６］製造例１２
３− ［４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン
１−イル）ブチル１インドール−５−カルボン酸メチル
エステル
ＩＲ（ヌジョール）：１７００，１５９０，１２４０ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ３． δ） ： １． ５５−
１． ７０ （４Ｈ，ｍ）、、２．５０ （２Ｈ，
ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、７Ｈｚ） 、 ２． ６０−２．
７０ （４Ｈ，ｍ） 、 ２． ８０ （２Ｈ，ｔ
、 Ｊ＝７Ｈｚ） 、 ３． ２０−３． ３０
（４Ｈ。
ｍ） 、 ３． ９５ （３Ｈ，ｓ） 、 ６．
７５−６． ８５ （２Ｈ，ｍ） 、 ６． ８５
−６． ９０ （ＬＨ，ｍ） 、 ７． ０５（ＩＨ
，ｄ、 Ｊ＝１． ５Ｈｚ）、 ７． １５ （
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、８Ｈｚ）、７．３５ （ＬＨ
，ｄ、Ｊ９Ｈｚ）、７．９０ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、８． １５ （ＬＨ，ｂｒ
ｓ）、８．４０ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）
［００７７Ｆ製造例１３
３− ［４−（４−（２−エトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチルコインドール−５−カルボン酸メ
チルエステル
Ｉ Ｒ（ＣＨＣ１３、δ） ：３２５０，１６９０，
１５００．１４３０．１１２０ｃｍ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ） ： １． ４５ （３
Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ） 、 １． ６０−１．
８５ （４Ｈ，ｍ） 、 ２． ５０（２Ｈ，ｄｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ、６．５Ｈｚ）、３．１０３、 ２０
（４Ｈ，ｍ）、 ３． ９５ （３Ｈ，Ｓ）、
４． ０５ （２Ｈ，ｑ、、 Ｊ＝７Ｈｚ） 、
６． ８０−６． ８５ （ＬＨ，ｍ） 、 ６．
９０−６． ９５ （３Ｈ，ｍ） 、 ７． ０
５（ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝１． ５Ｈｚ） 、 ７．
３５ （ＬＨ，ｄ。
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９０ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、 １． ５Ｈｚ） 、 ８． ２０ （Ｌ
Ｈ，ｂｒ ｓ） 、 ８゜４０ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
１．５Ｈｚ）
［００７８］製造例１４
３− ［４−（４−（２−ブトキシフェニル）ピペラジ
ン１−イル）ブチル１インドール−５−カルボン酸メチ
ルエステル塩酸塩
ＩＲ（ヌジョール）： １７００ｃｒｒｒ ’［００７
９］製造例１５
３− ［４−（４−（２−イソブトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−ル）ブチル１インドール−５−カルボン酸
メチルエステル塩酸塩
ＩＲ（ヌジョール）：１７００ｃｍ
［００８０１製造例１６
３− ［４−［４−（２−（２−メトキシエトキシ）フ
ェニル）ピペラジン−１−イル１ブチル１インドール−
５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
ＩＲ（ヌジョール）：１７００ｃｍ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ 、 δ） ： １． ７５
（４Ｈ。
ｍ） 、 ２． ８０ （２Ｈ，ｍ） 、 ３．
１０ （６Ｈ，ｍ） 。
３、 ３２ （３Ｈ，Ｓ） 、 ３． ５５ （
４Ｈ，ｍ） 、 ３． ７０ （２Ｈ，ｍ）、
３． ８５ （３Ｈ，ｓ）、 ４． １０ （２
Ｈ，ｍ） 、 ６． ９５ （４Ｈ，ｍ） 、
７． ８２ （ＬＨ。
ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．４５ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．７５ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１
．５Ｈｚ） 、 ８． ２３ （ＬＨ，ｓ）［００８
１１製造例１７
３− ［４−［４−（２−（１，ｌ、２．２−テトラフ
ルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル１ブ
チル１インドール−５−カルボン酸メチルエステルＩＲ
（ＣＨＣ１３，δ）：３３５０，１７００，１４９０．
１４３０．１１２０ｃｍ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、δ） ： １． ６０−１．
９０ （４Ｈ，ｍ）、２．４５ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、２．５５−２．６５ （４Ｈ，ｍ）、２．
８０ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１０ （４
Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．．９５ （３Ｈ，ｓ）、
５．９５ （ＩＨ，ｔ、ｔ、Ｊ＝５２Ｈｚ、３Ｈｚ）
、６．９５−７．０５ （３Ｈ，ｍ）、７゜２０
（２Ｈ，ｔｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、７．３５
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９０ （ＩＨ，ｄ
ｄ。
Ｊ＝９Ｈｚ、 １．５Ｈｚ）、８．２５ （ＬＨ，
ｂｒｓ）、８．４０ （ＬＨ，ｓ）
［００８２］製造例１８
３−［４−（４−（２−トリフルオロメトキシフェニル
）ピペラジン−１−イル）ブチルコインドール−５カル
ボン酸メチルエステル
ＩＲ（ヌジョール）： １７００ｃｒｒｒ ｌ［００８
３］製造例１９
３− ［４−（４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチルコインドール−５−カルボン酸メチ
ルエステル
ＩＲ（ヌジョール）：３３００，１７００ｃｒｒｒ’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３、δ） ： １．６０−１．８０
（４Ｈ，ｍ）、２．３０ （３Ｈ，ｓ）、２．５０
（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、７Ｈｚ）、２．６０−
２．７０ （４Ｈ，ｍ）、２．８５ （２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、２．９５−３．００ （４Ｈ，ｍ）、
３．４５ （３Ｈ，Ｓ）。
６．９５−７．０５ （２Ｈ，ｍ）、７．１０−７．
２０（２Ｈ，ｍ）、７．３５ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．
５Ｈｚ）、７．９０ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ
、１．５Ｈｚ）、 ８． ２５ （ＬＨ，ｂｒ
ｓ）、 ８． ４０ （ＬＨ，ｂｒｓ）
［００８４］製造例２０
３− ［４−（４−（２−エチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチルコインドール−５−カルボン酸メチ
ルエステル
ＩＲ（ＣＨＣＬ３）： ３３５０，１７００，１６１０
゜１４３０．１１１０ｃｍ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、δ） ： １． ２５ （３
Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６０−１．８５ （
４Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．５５−２．６
５ （４Ｈ，ｍ）、２゜７０ （２Ｈ，ｑ、 Ｊ＝
７Ｈｚ） 、 ２． ８５ （２Ｈ，ｔ。
Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．９５ （４Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、３．９５ （３Ｈ，ｓ）、７゜００−７． ２
５ （５Ｈ，ｍ） 、 ７． ３５ （ＩＨ，ｄ
、 Ｊ＝８Ｈｚ） 、 ７． ９０ （ＬＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、８．２０（ＩＨ，ｂｒ
ｓ） 、 ８． ４０ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝
１． ５Ｈｚ）
［００８５］型製造２１
３− ［４−（４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチルコインドール−５−カルボン
酸メチルエステル
ｒＲに−ト） ：３３００． ２９５０，２８００．
１７００．１６６０． １６２０ｃｍ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ３ 、 δ） ： １．５８−
１．８３ （４Ｈ，ｍ）、２．２１ （３Ｈ，Ｓ）
、２．２５ （３Ｈ。
Ｓ）、２．４１ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．６
２（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．８１ （２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝８Ｈｚ）、２． ９０＝２．９３ （４Ｈ，ｍ
）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、６．８８ （ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ）。
６．９２ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．０１
（ＬＨ。
ｓ）、７．３２ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９
０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．３７ （ＬＨ，ｄ
、Ｊ−＝５Ｈｚ）、８．４０ （ＬＨ，ｓ）
［００８６］製造例２２
３− ［４−（４−（２−メチルチオフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチルコインドール−５−カルボン酸
メチルエステル塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、δ） ： １． ７０ （２
Ｈ，ｍ） 。
２、 ０５ （２−Ｈ，ｍ） 、 ２． ４０
（３Ｈ，Ｓ） 、 ２． ８５ （２Ｈ，ｍ） 、
３． ０３ （４Ｈ，ｍ） 、 ３． ３０ （
２Ｈ，ｍ） 、 ３． ６０ （４Ｈ，ｍ） 、
３． ９５ （３Ｈ。
Ｓ） 、 ７． １０ （５Ｈ，ｍ） 、 ７．
４２ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９０
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８゜３２ （ＩＨ，ｓ）
、 ８ｙ５５ （ＬＨ，ｂｒ ｓ）［００８７］袋
製造２３
３−［４−（４−（２−プロポキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチルコインドール−５−カルボン酸メ
チルエステル塩酸塩
ｍｐ：１８５−１８７℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ 、 δ） ：、１． ０２
（３Ｈ，ｔ。
Ｊ−７Ｈｚ） 、 １． ７５ （６Ｈ，ｍ） 、
２． ８０ （２Ｈ，ｍ） 、 ３゜０７
（２Ｈ，ｍ） 、 ３． ２０ （４Ｈ。
ｍ）、 ３． ５３ （４Ｈ，ｍ）、 ３． ８
５ （３Ｈ，ｓ）。
３、 ９２ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ） 、
６． ９５ （４Ｈ。
ｍ）、 ３． ３１ （ＬＨ，Ｓ）、 ７． ４
３ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７２ （Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８゜２３ （ＬＨ，ｓ）
［００８８］製造例２４
３− ［４−（４−（２−イソプロポキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）ブチル１インドール−５−カルボ
ン酸メチルエステル塩酸塩
ｍｐ ： ２１０−２１１℃
ＩＲ（ヌジョール）：３２００．１７００ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ ３ 、 δ）： １． ３６ （６
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、１゜７５ （２Ｈ，ｍ）
、 ２． ００ （２Ｈ。
ｍ）、 ３． ００ （４Ｈ，ｍ）、 ３． ５
０ （６Ｈ，ｍ）。
３、 ９８ （３Ｈ，ｓ） 、 ４． ５９ （
ＩＨ，ｓｅｐ、 Ｊ＝７Ｈｚ） 、 ６． ８−７
． １ （５Ｈ，ｍ） 、 ７． ４５ （ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ） 、 ８． ３１ （ＬＨ，ｓ） 、 ９．
０４ （ＬＨ，ｂｒＳ）
［００８９］実施例１
３− ［４−（４−（２−プロポキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチル］インドールー５−カルボン酸
メチル（０，７６ｇ）、ＩＮ水酸化ナトリウム（８，４
ｆｆｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物を１．
５Ｐｉ間還流下に攪拌する。メタノールを留去し、水
層をＩＮ塩酸でｐＨ４に調整する。無色の結晶を集め、
水およびエーテルで順次洗浄後、乾燥して、３− ［４
−（４−（２−プロポキシフェニル）ピペラジン−１−
イル）ブチル１インドールー５−カルボン酸塩酸塩 （
０，７３ｇ）を得る。
ｍｐ：１２７−１２９℃
ＩＲ（ヌジョール）：３２２０．１６８０．１６１０ｃ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６． δ） ： １． Ｏ２
（３Ｈ，ｔ。
Ｊ＝８Ｈｚ）、１．５８−１．７８ （４Ｈ，ｍ）、
１゜７２−１． ８２ （２Ｈ，ｍ） 、 ２．
６５−２． ８０ （４Ｈ，ｍ）、２．８３−３．０
０ （４Ｈ，ｍ）、３．０２−３．２２ （４Ｈ，
ｍ）、３．９５ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８
２−７．００ （４Ｈ，ｍ）、７．２８（ＬＨ，ｓ）
、７．４０ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
７．７２ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２５
（ＬＨ。
Ｓ）
［００９０１実施例２
実施例１と実質的に同様にして、３− ［４−（４−（
２＝フルオロフエニル）ピペラジン−１−イル）ブチル
］インドールー５−カルボン酸を得る。 （収率、７０
．５％）
ｍｐ ： ２１２−２１４℃
ＩＲ（ヌジョール）：３４００，３０５０，１５９０゜
１５００ｃｍ ’
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、 δ） ： １． ４５
−１． ７７（４Ｈ，ｍ）、２．４０ （２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝５Ｈｚ）。
２、 ５０ （４Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ） 、
２． ７２ （２Ｈ。
ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．０３ （４Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ） 、 ６． ９０−７． １３ （４Ｈ，ｍ）
＋’ ７． ２３ （ＬＨ，ｓ） 、 ７． ４
０ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ） 、 ７． ７０
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２２ （ＬＨ，ｓ）
［００９１１実施例３
実施例１と実質的に同様にして、３− ［４−（４−（
２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］
インドールー５−カルボン酸を得る。 （収率、７４．
６％）
ｍｐ：２１９−２２１℃
ＩＲ（ヌジョール）：３４００，２２００．１６６０ｃ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６． δ）：１゜４８−１．７８
（４Ｈ，ｍ） 、 ２． ４０ （２Ｈ，ｔ＋’
Ｊ＝５Ｈｚ） 。
２、 ５０ （４Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ） 、
２． ７８ （２Ｈ。
ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．１４ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ） 、 ７． ０１−７． １９ （２Ｈ，ｍ）
、 ７． ３０ （１Ｈ，ｓ）、７．４０ （Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７０ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．７２ （ＬＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８
．２３ （ＬＨ，ｓ）［００９２］実施例４
実施例１と実質的に同様にして、３− ［１−（４−（
２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン−１−イル）
ブチルコインドール−５−カルボン酸塩酸塩を得る。（
収率、８５．６％）
ｍｐ：１０３−１０４℃
ＩＲ（ヌジョール）：３３５０ １６８０ｃｒｒｒ’Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、 δ） ：１． ３０ （
６ＨｄＪ＝５Ｈｚ） 、 １． ６０−１． ９０
（４Ｈ，ｍ） 、 ２゜８０ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝
８Ｈｚ） 、 ３． １０ （２Ｈ，ｔ。
Ｊ＝８Ｈｚ） 、 ３． １２−３． ４０ （８
Ｈ，ｍ） 、 ４゜５２−４． ６７ （ＬＨ，ｍ）
、 ６． ８２−７． ００ （４Ｈ，ｍ）、
７． ３１ （ＬＨ，ｓ）、 ７． ４２ （Ｌ
Ｈ。
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７２ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ） 、 ８．２２ （ＬＨ，ｓ）
［００９３］実施例５
実施例１と実質的に同様にして、３− ［４−（４−（
２ニトロフエニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］イ
ンドールー５−カルボン酸を得る。 （収率、８１．２
％）
ｍｐ：１７６−１８２℃
ＩＲ（ヌジョール）：２３００−２７００ １６８０゜
１６００ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．
δ）：１、 ７ （４Ｈ，ｍ） 、 ２． ４−２
． ８ （８Ｈ，ｍ） 。
３、 ００ （４Ｈ，ｍ） 、 ７． １２ （ＬＨ
，ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ７． ２４ （ＬＨ，ｓ
）、 ７． ３２ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）
、 ７． ３５ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）
、 ７゜６０ （ＬＨ，ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ） 、
７． ６９ （ＬＨ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ） 、 ８． ２０ （ＬＨ，ｓ）［００
９４］実施例６
実施例１と実質的に同様にして、３−［１−（１−（４
−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル１
インドール−５−カルボン酸を定量的に得る。ｍｐ：２
５０℃（分解）
ＩＲ（ヌジョール） ：３４５０，３２００． １６
９０１５５０．１５１０ｃｍ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６． δ） ： Ｌ ６０
（４Ｈ。
ｍ）、 ２． ４５ （２）（、ｍ）、 ２．
５８ （２Ｈ，ｍ）。
２、 ７５ （２Ｈ，ｍ）、 ３． ００ （４Ｈ
，ｍ）、 ３． ７０ （３Ｈ，ｓ）、６．８０
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）６．８７ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．３３ （ＬＨ。
ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）、７．３９ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．７０ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨｚ
）。
８、 ２０ （ＬＨ，ｓ）
［００９５］実施例７
実施例１と実質的に同様にして、３− ［４−（４−（
４クロロフエニル）ビぺ
ラジンー１−イル）ブチルコインドール−５−カルボン
酸を得る。 （収率、９８．８％）
ｍｐ：）２５０℃（分解）
ＩＲ（ヌジョール）：３４００，３２００，２６５０゜
２５８０．２４５０，１７００．１６１０ｃｍ ’Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ、 δ） ： １． ７３
（４Ｈ。
ｍ） 、 ２． ８０ （２Ｈ，ｍ） 、 ３．
１−３． ５ （１０Ｈ，ｍ） 、 ７． ００
（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ） 、 ７． ３０
（３Ｈ，ｍ） 、 ７． ４１ （ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ） 。
７．７２ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨｚ）、８．
２２ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）
［００９６］実施例８
３− ［４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチルコインドール−５−カルボン酸メ
チル（３００ｍｇ）と０．６Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍ
ｌ）のジオキサン（１５ｍｌ）溶液を５時間還流する。
冷却後、混合物を濃縮し、得られた残留物を希塩酸で酸
性とする。生成する析出物を濾取し、エタノールで再結
晶して、３− ［４−（４−（２−メトキシフェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチルコインドール−５−カル
ボン酸（１８０ｍｇ）を得る。
ｍｐ：２００℃（分解）
ＩＲ（ヌジョール）：３６００，３５００−２５００゜
１６１５．１５９０，１５８０ｃｒｒｒ’ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯｄａ 、 δ）： １．５８ （２Ｈ。
ｍ）、１．７３ （２Ｈ，ｍ）、２．４０ （２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７９ （２Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、２．９７ （４Ｈ，ｍ）、３．３８
（４Ｈ，ｍ）。
６．８９−６．９７ （４Ｈ，ｍ）、７．２７ （
ＬＨ。
ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．４２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１０Ｈｚ）、７．７３ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ、１０Ｈｚ）、８．２４ （ＬＨ，ｓ）
［００９７］実施例８と実質的に同様にして下記の化合
物を得る。
［００９８］実施例９
３−［４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチ
ル１インドール−５−カルボン酸
ｍｐ：２６０℃（分解）
ＩＲ（ヌショール）：３２５０，２６５０，２５６０゜
２４５０．１６９０，１６１０，１６００ｃｒｒｒ’Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、 δ）： １． ８１ （
４Ｈ。
ｍ） 、 ２． ８３ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５．３
Ｈｚ） 、 ３． １７ （ＩＯＨ，ｍ） 、 ６
． ９２ （ＬＨ，ｔ、 Ｊ＝７．０Ｈｚ） 、
７． ０５ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７． ０Ｈｚ）
、 ７． ３２ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝２． ０Ｈ
ｚ） 、 ７． ３２ （２Ｈ。
ｄ、 Ｊ＝７． ０Ｈｚ） 、 ７． ４７ （Ｌ
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９゜０Ｈｚ）、７．７７ （ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ”＝２．０Ｈｚ。
９．０Ｈｚ）、８．２９ （ＬＨ，ｓ）［００９９］実
施例１０
３− ［４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチルコインドール−５−カルボン酸ｍ
ｌ）：２３５℃
ＩＲ（ヌジョール）：３４００．１６００ｃｍＮＭＲ（
ＣＤＣｌ ３ 、 δ） ： １． ４５−１．
７０ （４Ｈ，ｍ） 、 ２． ３５−２． ５５
（２）（、ｍ） 、 ２． ７５（２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、 ３． ０５−３． １５ （４
Ｈ，ｍ） 、 ３． ２０−３． ６０ （４Ｈ，
ｍ） 、 ３． ７０（３Ｈ，Ｓ） 、 ６． ３
５−６． ５５ （３Ｈ，ｍ） 、 ７゜１０
（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、７．５Ｈｚ）、７．２５
（ＩＨ，ｂｒ ｓ） 、 ７． ４０ （ＩＨ
，ｄ、 Ｊ−７゜５Ｈｚ）、７．７０ （ＬＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ。
１．５Ｈｚ）、８．２０ （ＬＨ，ｂｒｓ）、１１．
１５（ＬＨ，ｂｒ ｓ）
［０１００１実施例１１
３− ［４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチルコインドール−５−カルボン酸ｍｐ
：１５８℃
ＩＲ（ヌジョール）：３３００，１５８０ｃｒｒｒ’Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯｄａ 、 δ） ：１． ４５−１
． ７５（４Ｈ，ｍ）、２．４０ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）。
２、 ７５ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ） 、 ２
． ８５−３． ００ （４Ｈ，ｍ） 、 ３．
１０−３． ９０ （４Ｈ，ｍ） 。
７．０５ （ＬＨ，ｔｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１．５Ｈｚ）
。
７．１５ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１．５Ｈｚ）
。
７、 ２０−７． ３０ （２Ｈ，ｍ） 、 ７．
３５−７．４０（２Ｈ，ｍ） 、 ７． ７０ （
ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ。
１、 ５Ｈｚ） 、 ８． ２Ｃ１（ＩＨ，ｂｒ
ｓ）［０１０１］実施例１２
３− ［４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチルコインドール−５−カルボン酸ｍｐ
：１９１−２００℃
ＩＲ（ヌジョール）：１６５０，１５゛９０ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯｄｄ、 δ） ：１． ６０−１．
７５（４Ｈ，ｍ） 、 ２． ７５−３． ５０
（１２Ｈ，ｍ） 。
６、 ８０−７． ００ （３Ｈ，ｍ） 、 ７．
２０ （ＬＨ。
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２５ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．
５Ｈｚ） 、 ７． ４０ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝
８Ｈｚ） 、 ７． ７０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、１．５Ｈｚ）、８．２０（ＬＨ，ｂｒ ｓ）
［０１０２］実施例１３
３− ［４−（４−（２−エトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチルコインドール−５−カルボン酸ｍ
ｐ：１２３−１２６℃
ＩＲ（ヌジョール） ：３３００． １５８０，１５
４０゜１２３０ｃｒｒｒ’
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ） ： １． ３５
（３Ｈ，ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ）、１． ５０−１． ７５ （４Ｈ，ｍ
） 、 ２゜７５ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）
、 ２． ９５−３． ０５（４Ｈ，ｍ） 、 ３
． ２５−３． ５０ （６Ｈ，ｍ） 、 ４゜０
０ （２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８５−６．９０
（４Ｈ，ｍ）、 ７． ２５ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ
＝１． ５Ｈｚ）、７．４０ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．
５Ｈｚ）、７．７０ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１
．５Ｈｚ）、８．２０（ＩＨｂｒ ｓ）
［０１０３］実施例１と実質的に同様にして下記の化合
物を得る。
［０１０４］実施例１４
３−［４−（４−（２−ブトキシフェニル）ピペラジン
１−イル）ブチルコインドール−５−カルボン酸塩酸塩
ｍｐ：１８５−１９４℃
ＩＲ（ヌジョール）：３３７０，３１７０，２７１０゜
２６６０．２６００．１６６５ｃｍ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、 δ’） ：０．９５
（３Ｈ，ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ）、 １．４７ （２Ｈ，ｍ）、 １
．７５ （６Ｈ，ｍ）、 ２．８０ （２Ｈ，ｍ
）、３． １０ （６Ｈ。
ｍ）、３．５５ （４Ｈ，ｍ）、３．９７ （２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９５ （４Ｈ，ｍ）、７．
２８ （ＬＨ。
ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．４０ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．７０ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
１．５Ｈｚ）、８．２０ （ＬＨ，ｓ）
［０１０５］実施例１５
３、− ［４−（４−（２−イソブトキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）ブチルコインドール−５−カルボ
ン酸塩酸塩
ｍｐ：２２７−２３０℃
ＩＲ（ヌジョール）：３４００，２６６０，２５６０゜
２４５０．１６８０ｃｍ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、 δ） ： １． ０３
（６Ｈ，ｄ。
Ｊ＝７Ｈｚ） 、 １． ７５ （４Ｈ，ｍ） 、
２． ０５ （ＬＨ，ｍ） 、 ２． ８０
（２Ｈ，ｍ） 、 ３． １０ （６Ｈ。
ｍ）、３．５５ （４Ｈ，ｍ）、３．７８ （２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９５ （４）−Ｉ、ｍ）、
７．３８ （ＬＨ。
ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．４２ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、 ７． ７５ （１ト１． ｄｄ
、 Ｊ＝８Ｈｚ、 １． ５Ｈｚ）、８．３
３ （ＬＨ，ｓ）
［０１０６］実施例１６
３− ［４−［４−（２−（２−メトキシエトキシ）フ
ェニル）ピペラジン−１−イル１ブチル１インドール−
５カルボン酸塩酸塩
ｍｐ：２０３−２０５℃
ＩＲ（ヌジョール） ：３２５０，２７００． １７
００ｃｍ−’
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６． δ） ： １． ７５
（４Ｈ。
ｍ）、 ２． ７７ （２Ｈ，ｍ）、 ３． １
０ （６Ｈ，ｍ）。
３、 ３５ （３Ｈ，ｓ）、 ３． ４０ （４Ｈ
，ｍ）、 ３． ７０ （２Ｈ，ｍ）、 ４．
１０ （２Ｈ，ｍ）、 ６． ９５ （４Ｈ，ｍ）
、 ７． ３０ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝１． ５
Ｈｚ） 。
７、 ９０ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ） 、 ７
． ７２ （ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、８．２５ （ＬＨ
。
Ｓ）
［０１０７］実施例８と実質的に同様にして下記の化合
物を得る。
［０１０８］実施例１７
３−［４−［１−（２−（１，１，２，２−テトラフル
オロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル１ブチ
ル１インドール−５−カルボン酸
ｍｐ：１２７℃
ＩＲ（ヌジョール）：３２００，１６８０．１６１０ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３ＣＤ３０Ｄ、δ）：１．７０２、
００ （４Ｈ，ｍ） 、 ２． ４５−２． ６０
（４Ｈ。
ｍ） 、 ２． ８０ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５．
５Ｈｚ） 、 ２． ８０−３． ００ （２Ｈ，
ｍ） 、 ３． ３０−３． ４５ （４Ｈ，ｍ）
、 ６． ００ （ＬＨ，ｔ ｔ、 Ｊ＝５２Ｈ
ｚ、 １゜５Ｈｚ） 、 ７． ０５−７． １５
（３Ｈ，ｍ） 、 ７． ２０７、 ３０ （２
Ｈ，ｍ） 、 ７． ３５ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝９
Ｈｚ） 、 ７． ９０ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈ
ｚ） 、 ８． ３５（ＬＨ，Ｓ）
［０１０９］実施例１８
３− ［４−（４−（２−トリフルオロメトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチルコインドール−５−
カルボン酸
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ３ ＣＤ３０Ｄ δ） ：１
． ｓｏ （４Ｈ，ｍ） 、 ２． ８０ （４
Ｈ，ｍ） 、 ３． ０３ （４Ｈ。
ｍ）、 ３． ３０ （４Ｈ，ｍ）、 ７． ０
５ （３Ｈ，ｍ）。
７、 ２０ （２Ｈ，ｍ） 、 ７． ３８ （
ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８５ （ＬＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、８．３５ （ＬＨ，ｓ
）
［０１１０１実施例１９
３− ［４−（４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチルコインドール−５−カルボン酸ｍｐ
：１２０℃
ＩＲ（ヌジョール）：３２００．１５５０ｃｍＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６． （５） ：１． ５０ １．
７５（４Ｈ，ｍ） 、 ２． ２０ （３Ｈ，ｓ）
、 ２． ４０ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）
、 ２． ７５−２． ８５ （４Ｈ。
ｍ）、３．２０−３．６０ （６Ｈ，ｍ）、６．９０
−７、 ０５ （２Ｈ，ｍ）、 ７． １０−７．
１５ （２８ｍ）、７．２５ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
２Ｈｚ）、７．４０（ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝８． ５Ｈｚ
） 、 ７． ７０ （ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ＝８．
５Ｈｚ、 １． ５Ｈｚ） 、 ８． ２０
（ＬＨ。
ｂｒ ｓ）
［０１１１１実施例２０
３− ［４−（４−（２−エトキシフェニル）ピペラジ
ン１−イル）ブチルコインドール−５−カルボン酸ｍｐ
：１５０−１５６℃
ＩＲ（ヌジョール） ：３５００，３３００． １６
７０゜１６１０．１１８０ｃｍ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ３ ＣＤ３０Ｄ、δ） ：１．
２０ （３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７５−２．０
５ （４Ｈ。
ｍ）、２．６５ （２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．８
５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．１０ （２Ｈ
。
ｍ）、３．２５−３．４０ （６Ｈ，ｍ）、７．１０
−７．２５ （５Ｈ，ｍ）、７．４０ （ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝８゜５Ｈｚ）、７．９０ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝
８．５Ｈｚ。
１．５Ｈｚ）、８．３５ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ）［０１１２］実施例２１
３− ［４−（４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチルコインドール−５−カルボン
酸ｍｐ：１７３−１７５℃
ＩＲ（ヌジョール）：３２５０，２６５０，２６００゜
１６７０．１６０５．１５８０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６． δ）： １．６０−１．９０（４Ｈ，ｍ
）、 ２． １５ （３Ｈ，Ｓ）、 ２． ２２
（３Ｈ，Ｓ） 、 ２． ７８ （２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝８Ｈｚ） 、 ３． ０５−３． ５５ （
ＩＯＨ，ｍ） 、 ６． ９０ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ
＝８Ｈｚ）、７．０８ （ＬＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
７゜３０ （ＬＨ，Ｓ）、７．４０ （ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４２ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、８．２３（ＬＨ，ｓ）
［０１１３］実施例２２
３− ［４−（４−（２−メチルチオフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチルコインドール−５−カルボン酸
ｍｐ：１４５−１５０℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ、 δ’） ： １． ６５
（４Ｈ。
ｍ）、 ２． ３３ （３Ｈ，ｓ）、 ２． ７
０ （４Ｈ，ｍ）。
２、 ９０ （４Ｈ，ｍ）、 ３．４０ （４Ｈ，
ｍ）、 ７． １０ （４Ｈ，ｍ） 、 ７． ２
５ （ＩＨ，Ｓ） 、 ７． ３５ （ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）、７．７０ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 、
８． ２０ （ＬＨ，ｓ）
［０１１４］実施例２３
３− ［４−（４−（２−プロポキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチルコインドール−５−カルボン酸
ｍｐ：１３９−１４１°Ｃ
ＩＲ（ヌジョール）：３２００，１６１０．１５９０ｃ
ｍ−’
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ 、 δ’） ： １．
Ｏ２（３Ｈ，ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ） 、 １． ４５−１． ９ （６Ｈ，
ｍ） 、 ２． ４５ （２Ｈ，ｍ） 、 ２．
７５ （２Ｈ，ｍ） 、 ３． ００ （４Ｈ，ｍ）
、 ３． ３５ （，４Ｈ，ｍ）、 ３． ９１
（２Ｈ。
ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ） 、 ６． ９０ （４Ｈ，
ｍ） 、 ７． ２５（ＬＨ，Ｓ）、７．４０ （
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）。
７．７２ （ＬＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、８．２３ （Ｌ
Ｈ。
Ｓ）
［０１１５］実施例２４
３− ［４−（４−（２−イソプロポキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）ブチルコインドール−５−カルボ
ン酸
ｍｐ：１９０−１９２℃
ＩＲ（ヌジョール）：３３５０，１６２０．１５８０ｃ
ｍ−’
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６． δ） ： １．２５
（６Ｈ，ｄ。
Ｊ＝７Ｈｚ）、 １． ５５ （２Ｈ，ｍ）、
１． ７０ （２Ｈ，ｍ）、 ２． ３５ （２
Ｈ，ｍ）、 ２． ５０ （４Ｈ。
ｍ）、２．７５ （２Ｈ，ｍ）、２．９７ （４Ｈ
，ｍ）。
４．５５ （ＩＨ，ｓｅｐ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８７
（４Ｈ，ｓ）、 ７． ２４ （ＬＨ，ｓ）、
７． ３８ （ＬＨ。
ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ７． ７０ （ＬＨ，ｄ
、 Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２２ （ＬＨ，ｓ）
［０１１６］実施例１と実質的に同様にして下記の化合
物を得る。
［０１１７］実施例２５
３− ［４−（４−（２−イソプロポキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）ブチルコインドール−５−カルボ
ン酸塩酸塩
ｍｐ：２２０−２２５℃
ＩＲ（ヌジョール）：３４５０，３２５０，２６５０゜
２５５０．２４５０，１７００．１６００ｃｍ ’Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯｄ６． δ） ： １． ２５
（６Ｈ，ｄ。
Ｊ＝７Ｈｚ） 、 １． ７５ （４Ｈ，ｍ） 、
２． ８０ （２Ｈ，ｍ） 、 ３゜Ｏ−３，
６，（ＩＯＨ，ｍ） 、 ４． ６２（ＬＨ，ｓｅｐ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９５ （４Ｈ。
ｍ） 、 ７． ３０ （ＬＨ，ｓ） 、 ７．
４２ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７１
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８゜２２ （ＬＨ，ｓ）
［０１１８］実施例２６
３− ［４−（４−（２−プロポキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチルコインドール−５−カルボン酸
塩酸塩
ｍｐ：２３９−２４２℃
ＩＲ（ヌジョール）：３４００，２６５０，２５５０゜
１６９０ｃｍ ’
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６．６）： １．０３ （３Ｈ，
ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６−１．９ （６Ｈ，ｍ）、２．
８２（２Ｈ，ｍ） 、 ３． ０−３．３ （６Ｈ
，ｍ） 、 ３． ５５（４Ｈ，ｍ）、３．９５
（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
６、 ９５ （４Ｈ，ｍ） 、 ７． ３０ （
ＬＨ，ｓ） 、 ７． ４０ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、７．７０ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．
２２ （ＬＨ，ｓ）EXAMPLES The following Preparations and Examples are presented to illustrate the invention. [0064] Production Example 1 Methyl 3-(4-chlorobutyl)indole-5-carboxylate (0.53g), 1-(2-propoxyphenyl)piperazine (0.53g), sodium iodide (0.53g),
A mixture of 30 g), sodium carbonate (0.28 g) and anhydrous dimethylformamide (10 ml) is stirred at 80° C. for 3 hours. The reaction mixture is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract is washed successively with water and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated to give an oil. This was subjected to silica gel (30 g) chromatography, and a mixed solvent of methylene chloride and methanol (20:1, v/v) was used.
) and eluted with 3-[4-(4-(2-propoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-
5-carboxylic acid methyl ester (0.76 g) is obtained. IR (Nujol): 3250, 2950, 1700
゜1660crrr' NkiR (CDCI3, 6): 1.05 (3H
, t, J 8Hz), 1.65-L 85 (4
H, m), 1.78-1.95 (2H, m), 2.
51 (2H, t, J=sHz), 2
．． 55-2. 75 (4H, m),
2. 83 (2H, t, J=8Hz), 3. 1
0-3.22 (4H, m), 3.93 (3H,
s), 3.97 (2H. t, J=8Hz), 6.82-7.00 (4H, m
). 7.03 (LH, s), 7.34 (LH, d,
J=8Hz), 7.90 (LH, d, J=8Hz)
, 8.02 (LH, s), 8.40 (LH, s) [
[0065] Production Example 2 In substantially the same manner as Production Example 1, 3-[4-(4-(
2-fluorophenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid methyl ester is obtained. (Yield, 88.0%) IR (CHC13): 3500, 2950, 2800
゜700cm NMR (CDC13, δ); 1. 62-1.
85 (4H, m), 2. 50 (2H,t,
J=5Hz), 2. 67 (4H,t,
J=5Hz), 2. 87 (2H,t,
J=5Hz), 3. 18 (4H, t, J
=5Hz), 3°94 (3H,s), 6
．． 91-7. 10 (4H, m). 7, 35 (LH, d, J=8Hz), 7
．． 90 (LH. d, J=8Hz), 20 (IH, s), 8.3
9(LH,s) [0066] Production Example 3 In substantially the same manner as Production Example 1, 3-[4-(4-(2
-cyanophenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid methyl ester is obtained quantitatively. IR (Nujol): 3350.2200.1700c
NMR (CDC13, δ): 1. 60-1.
82 (4H, m), 2.50 (2H, t, J=
5Hz), 2.69 (4H, t, J=5Hz), 2
．． 80 (2H, t, J=5Hz), 3.27 (
4H,t, J=5Hz), 3°93 (3H,s)
, 6. 97-7, 07 (2H, m). 7.32 (LH, d, J=8Hz), 7.48
(LH. t, J=8Hz), 7.55 (LH, d, J=
8Hz), 7.90 (LH, d, J=8Hz), 8
．． 28 (LH, s), 8.40 (LH, s) [00
67] Production Example Scratches In substantially the same manner as in Production Example 1, 3-[4-(4-(
2-isopropoxyphenyl)piperazin-1-yl)
Butyl 1-indole-5-carboxylic acid methyl ester is obtained. (Yield, 8040%) IR: 3300.2900.280
0. 1700cm NMR (CDCI3, δ): 1.32 (
6H, d, J=5Hz), 1.60-1.83 (4
H, m), 2.50 (2H, t, J=8Hz), 2.6
2-2.72 (4H, m), 2.83 (2H,
t, J=8Hz), 3. LO-3,20 (4H, m)
, 4. 50-4. 70 (IH, m), 6.
82-6.97 (4H, m), 7.04 (LH, s
), 7.84 (LH, d, J=8Hz). 7, 90 (LH, d, J=8Hz),
8. 34 (LH. br s), 8.04 (LH, s) [0068] Production Example 5 In substantially the same manner as Production Example 1,
2nitrophenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid methyl ester is obtained. (
Yield, 64.2%) NMR (CDC13, δ): 1. 52-1
．． 85 (4H, m), 2. 48 (2H
, t, J=7Hz), 2. 61 (4H
, m), 2. 81 (2H, t, J=7
Hz). 3, 10 (4H, m), 3. 95 (3
H,s), 7. 01 (LH, t, J=8
Hz), 7. 03 (LH,s). 7.14 (LH, d, J==8Hz), 7.36
(LH. d, J=8Hz), 7.49 (LH, td, J=8
Hz, IHz), 7.76 (IH, dd, J=8H
z, IHz), 7.90' (LH, dd, J=8Hz,
IHz), 8. 30 (IH, br s)
, 8. 39 (IH.S) [0069] Production Example 6 In substantially the same manner as Production Example 1, 3-[4-(4-(4
-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid methyl ester is obtained. (Yield, 73.6%) mp: 135-139°C IR (Nujol): 1700 cm NMR (CD Cl 3 , δ): 1. 7
0 (4H, m). 2,45 (2H,t, J==7.5Hz),
2. 51 (4H, m), 2. 82 (2H
,t, J=7. 5Hz). 3, 10 (4H, m), 3. 75 (3H,
S), 3.43 (3H,S), 6. 32
(2H, d, J=8Hz). 6, 39 (2H, d,, J=8Hz), 7
．． 01 (LH. d, J=IHz), 7.33 (LH, d, J=8H
z), 7.40 (, LH, dd, J=8Hz, IHz
). 8, 23 (LH, br s), 8. 370
H, d, J=IHz) [00701 Production Example 7 In substantially the same manner as Production Example 1, 3-[4-(4-(
4-chlorophenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid methyl ester is obtained.
(Yield, 70.5%) mp: 157-L5.9°C IR (Nujol): 3100, 1700, 1615c
NMR (CDCI3, δ): 1.70 (
4H, m). 2.45 (2H, t, J=7.5Hz), 2.60
(4H, t, J=6H2), 2°83 (2H,
4+ J=7°5Hz), 3.17 (4H,t,
J=6Hz), 3.91 (3H,s), 6. 82
(2H, d, J=8Hz). 7.02 (LH, d, J=IHz), 7.20
(2H.d, J=8Hz), 7.35 (LH,d,
J=8Hz), 7.91 (LH, d=, J=8
Hz, IHz). 8.26 (LH, br s), 8.39 (L
H, d, IHz) [00711 Production Example 8 Methyl 3-(4-chlorobutyl)indole-5-carboxylate (200 mg), 1-(2-methoxyphenyl)piperazine (180 mg) and triethylamine (
A warm mixture of 170 mg) of acetonitrile (10 ml) is refluxed for 5 days. After cooling, the mixture is concentrated to obtain a residue. This is dissolved in chloroform, and the organic layer is washed with water and then dried. The solvent was distilled off and the residue was subjected to silica gel chromatography. Elute with chloroform to obtain 3-[4
-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid methyl ester (310 mg) is obtained as an oil. IR (Nujol): 3330, 1705, 1690° 1620.1590, 158.0cm-'NMR (CD
Cl 3. δ): 1. 75 (4H, m
). 2, 56 (2H, m), 2. 78 (2
H, m), 2. 85 (4H, t, J=7.5
Hz), 3.18 (4H. m), 3.85 (3H,s), 3.93 (3H.
,s). 6, 83-7. 06 (5H, m), 7.
34 (LH. d, J=10Hz), 7.90 (LH, dd, J=
2゜5Hz, 10Hz), 8.17 (LH, br
s). 8, 37 (LH,S) MS: m/z 422 (M+1) [0072] The following compound is obtained in substantially the same manner as in Production Example 8. [0073] Production Example 9 3-[4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid methyl ester mp
: 125°C IR (Nujol): 3530, 1705, 1690° = 1620.1600 cm-' NMR (CDCl: l, δ): 1. 61-
1°84 (4H, m), 2. 47 (2H
,t, J=7. 5Hz). 2, 62 (4H, t, J=5.0Hz)
, 2. 83 (2H,t,' J=7.5H
z) , , 3. 22' (4H, t, J=5,
0Hz), 3. 92 (3H,s),
6. 81-6゜93 (3H, m), 7.03
(LH, d, J=2.5Hz), 7. 22-7.
2'9 (2H, m), 7. 34 (1H,
d, J=9.0Hz), 7.90 (LH, dd, J
=2.5Hz, 9.0Hz), 8.16 (LH,b
rs), 8.37 (LH, s) MS: m/z 392 (M+1) [0074]
Production Example 10 3-[4-(4-(3-methoxyphenyl)piperazin 1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid methyl ester IR (Nujol): 1700.1600 cmNMR (
CDC13, δ): 1. 60-1. 90
(4H, m), 2. 45 (2H, dd,
J=8Hz, 7. 5Hz), 2.60 (4
H, dd, J=7Hz, 5Hz), 2.70 (2H
, t, J=7Hz), 3.20(4H, dd, J=7H
z, 5Hz), 3.80 (3H, s), 3.
95 (3H,s), 6. 40-6. 5
0(2H,m), 6. 55 (LH, dd,
J=8Hz. 1.5Hz), 7.05 (LH, d, J=2Hz)
. 7.15 (LH, dd, J=9Hz, 8Hz), 7
．． 35 (LH, d, J=9Hz), 7.40 (
LH, dd. J=9Hz, 1. 58), 8. 25 (
LH, brs), 8. 40 (LH, d,
J=1. 5Hz) [0075] Production Example 11 3-[4-(4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid methyl ester IR (Nujol): 1700, 1580 cm-'NM
R(CDC13, δ): 1. 60-1. 85
(4H, m), 2.50 (2H, dd, J=8
Hz, 7Hz), 2. 65-2. 75 (4
H, m), 2. 80 (2H, t, J=7
Hz), 3. 05-3. 15 (4H.m), 3. 95 (3H,s), 6.
95 (LH, td. J=7Hz, 1.5Hz), 7.05-7.10 (
2H, m), 7.20 (LH, dd, J=8Hz,
2Hz), 7. 35-7. 40 (2H,
m), 7. 90 (LH, dd, J=8.5
Hz, 1.5Hz), 8.25 (LH, br s)
, 8. 40 (LH, d, J=1.5Hz
) [0076] Production Example 12 3-[4-(4-(3-chlorophenyl)piperazin 1-yl)butyl 1-indole-5-carboxylic acid methyl ester IR (Nujol): 1700, 1590, 1240c
NMR (CDCI 3. δ): 1. 55-
1. 70 (4H, m), 2.50 (2H,
dd, J=8Hz, 7Hz), 2. 60-2.
70 (4H, m), 2. 80 (2H,t
, J=7Hz), 3. 20-3. 30
(4H.m), 3. 95 (3H,s), 6.
75-6. 85 (2H, m), 6. 85
-6. 90 (LH, m), 7. 05 (IH
, d, J=1. 5Hz), 7. 15 (
IH, dd, J=9Hz, 8Hz), 7.35 (LH
, d, J9Hz), 7.90 (LH, dd, J=8
Hz, 1.5Hz), 8. 15 (LH,br
s), 8.40 (LH, d, J=1.5Hz) [0077F Production Example 13 3-[4-(4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid Methyl ester I R (CHC13, δ): 3250, 1690,
1500.1430.1120cm NMR (CDC13, δ): 1. 45 (3
H, t, J=7Hz), 1. 60-1.
85 (4H, m), 2. 50 (2H, dd
, J=8Hz, 6.5Hz), 3.103, 20
(4H, m), 3. 95 (3H,S),
4. 05 (2H, q, J=7Hz),
6. 80-6. 85 (LH, m), 6.
90-6. 95 (3H, m), 7. 0
5 (LH, d, J=1.5Hz), 7.
35 (LH, d. J=8.5Hz), 7.90 (LH, dd, J=8
Hz, 1. 5Hz), 8. 20 (L
H, br s), 8°40 (LH, d, J=
1.5Hz) [0078] Production Example 14 3-[4-(4-(2-Butoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl 1-indole-5-carboxylic acid methyl ester hydrochloride IR (Nujol): 1700crrr' [007
9] Production Example 15 3-[4-(4-(2-isobutoxyphenyl)piperazin-1-l)butyl 1-indole-5-carboxylic acid methyl ester hydrochloride IR (Nujol): 1700 cm [00801 Production Example 16 3 - [4-[4-(2-(2-methoxyethoxy)phenyl)piperazin-1-yl 1-butyl-1-indole-
5-Carboxylic acid methyl ester hydrochloride IR (Nujol): 1700 cm NMR (DMSOda, δ): 1. 75
(4H.m), 2. 80 (2H, m), 3.
10 (6H, m). 3, 32 (3H,S), 3. 55 (
4H, m), 3. 70 (2H, m),
3. 85 (3H, s), 4. 10 (2
H, m), 6. 95 (4H, m),
7. 82 (LH. d, J=1.5Hz), 7.45 (LH, d, J=
8Hz), 7.75 (LH, dd, J=8Hz, 1
．． 5Hz), 8. 23 (LH,s) [008
11 Production Example 17 3-[4-[4-(2-(1,l,2.2-tetrafluoroethoxy)phenyl)piperazin-1-yl 1-butyl 1-indole-5-carboxylic acid methyl ester IR
(CHC13, δ): 3350, 1700, 1490.
1430.1120cm NMR (CDC13, δ): 1. 60-1.
90 (4H, m), 2.45 (2H, t, J=
7Hz), 2.55-2.65 (4H, m), 2.
80 (2H, t, J=7Hz), 3.10 (4
H, t, J=5Hz), 3. ．． 95 (3H, s),
5.95 (IH, t, t, J=52Hz, 3Hz)
, 6.95-7.05 (3H, m), 7°20
(2H, td, J=7Hz, 1.5Hz), 7.35
(LH, d, J=8Hz), 7.90 (IH, d
d. J=9Hz, 1.5Hz), 8.25 (LH,
brs), 8.40 (LH,s) [0082] Production Example 18 3-[4-(4-(2-trifluoromethoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5carboxylic acid methyl ester IR( Nujol): 1700 crrr l [008
3] Production Example 19 3-[4-(4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid methyl ester IR (Nujol): 3300,1700crrr'N
MR (CDC13, δ): 1.60-1.80
(4H, m), 2.30 (3H, s), 2.50
(2H, dd, J=9Hz, 7Hz), 2.60-
2.70 (4H, m), 2.85 (2H, t,
J=7Hz), 2.95-3.00 (4H, m),
3.45 (3H,S). 6.95-7.05 (2H, m), 7.10-7.
20 (2H, m), 7.35 (LH, d, J=8.
5Hz), 7.90 (IH, dd, J=8.5Hz
, 1.5Hz), 8. 25 (LH,br
s), 8. 40 (LH, brs) [0084] Production Example 20 3-[4-(4-(2-ethylphenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid methyl ester IR (CHCL3): 3350,1700 ,1610
゜1430.1110cm NMR (CDC13, δ): 1. 25 (3
H, t, J=7Hz), 1.60-1.85 (
4H, m), 2.50 (2H, m), 2.55-2.6
5 (4H, m), 2゜70 (2H, q, J=
7Hz), 2. 85 (2H, t. J=6.5Hz), 2.95 (4H, t. J=5H
z), 3.95 (3H, s), 7°00-7. 2
5 (5H, m), 7. 35 (IH, d
, J=8Hz), 7. 90 (LH, d
d, J=8Hz, 1.5Hz), 8.20(IH, br
s), 8. 40 (LH, d, J=
1. 5Hz) [0085] Type production 21 3-[4-(4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid methyl ester rR): 3300. 2950, 2800.
1700.1660. 1620cm NMR (CDCI3, δ): 1.58-
1.83 (4H, m), 2.21 (3H, S)
, 2.25 (3H. S), 2.41 (2H, t, J=8Hz), 2.6
2 (4H, t, J=8Hz), 2.81 (2H, t
, J=8Hz), 2. 90=2.93 (4H, m
), 3.92 (3H, s), 6.88 (LH, d,
J=5Hz). 6.92 (LH, d, J=5Hz), 7.01
(LH. s), 7.32 (LH, d, J=8Hz), 7.9
0 (LH, d, J=8Hz), 8.37 (LH, d
, J-=5Hz), 8.40 (LH,s) [0086] Production Example 22 Methyl 3-[4-(4-(2-methylthiophenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylate Ester hydrochloride NMR (CDC13, δ): 1. 70 (2
H, m). 2, 05 (2-H, m), 2. 40
(3H,S), 2. 85 (2H, m),
3. 03 (4H, m), 3. 30 (
2H, m), 3. 60 (4H, m),
3. 95 (3H.S), 7. 10 (5H, m), 7.
42 (LH, d, J=8Hz), 7.90
(LH, d, J=8Hz), 8°32 (IH, s)
, 8y55 (LH, br s) [0087] Bag production 23 3-[4-(4-(2-propoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid methyl ester hydrochloride mp: 185- 187°C NMR (DMSOda, δ): 1. 02
(3H, t. J-7Hz), 1. 75 (6H, m),
2. 80 (2H, m), 3゜07
(2H, m), 3. 20 (4H.m), 3. 53 (4H, m), 3. 8
5 (3H, s). 3, 92 (2H, t, J=7Hz),
6. 95 (4H.m), 3. 31 (LH,S), 7. 4
3 (LH, d, J=8Hz), 7.72 (L
H, d, J = 8 Hz), 8°23 (LH, s) [0088] Production example 24 3- [4-(4-(2-isopropoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl 1 indole-5- Carboxylic acid methyl ester hydrochloride mp: 210-211℃ IR (Nujol): 3200.1700cm-'NM
R(CDCl3, δ): 1. 36 (6
H, d, J=7Hz), 1°75 (2H, m)
, 2. 00 (2H. m), 3. 00 (4H, m), 3. 5
0 (6H, m). 3, 98 (3H,s), 4. 59 (
IH, sep, J=7Hz), 6. 8-7
．． 1 (5H, m), 7. 45 (LH,
d, J=8Hz), 7.87 (IH, d, J=8H
z), 8. 31 (LH,s), 9.
04 (LH,brS) [0089] Example 1 Methyl 3-[4-(4-(2-propoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl]indole-5-carboxylate (0,76 g), IN sodium hydroxide (8,4
1. ffl) and methanol (10 ml).
Stir under reflux for 5 Pi. Methanol is distilled off and the aqueous layer is adjusted to pH 4 with IN hydrochloric acid. Collect colorless crystals,
After sequentially washing with water and ether and drying, 3-[4
-(4-(2-propoxyphenyl)piperazine-1-
yl)butyl-1-indole-5-carboxylic hydrochloride (
0.73 g) is obtained. mp: 127-129℃ IR (Nujol): 3220.1680.1610c
NMR (DMSOd6.δ): 1. O2
(3H, t. J=8Hz), 1.58-1.78 (4H, m),
1°72-1. 82 (2H, m), 2.
65-2. 80 (4H, m), 2.83-3.0
0 (4H, m), 3.02-3.22 (4H,
m), 3.95 (2H, t, J=8Hz), 6.8
2-7.00 (4H, m), 7.28 (LH, s)
, 7.40 (LH, d, J=8Hz). 7.72 (LH, d, J=8Hz), 8.25
(LH.S) [00901 Example 2 Substantially similar to Example 1, 3-[4-(4-(
2=fluorophenyl)piperazin-1-yl)butyl]indole-5-carboxylic acid is obtained. (Yield, 70
．． 5%) mp: 212-214°C IR (Nujol): 3400, 3050, 1590° 1500cm' NMR (DMSO-da, δ): 1. 45
-1. 77 (4H, m), 2.40 (2H, t,
J=5Hz). 2, 50 (4H, t, J=5Hz),
2. 72 (2H. t, J=5Hz), 3.03 (4H, t, J=5H
z), 6. 90-7. 13 (4H, m)
+' 7. 23 (LH,s), 7. 4
0 (LH, d, J=8Hz), 7. 70
(IH, d, J=8Hz), 8.22 (LH, s)
[00911 Example 3 In substantially the same manner as in Example 1, 3-[4-(4-(
2-cyanophenyl)piperazin-1-yl)butyl]
Indole-5-carboxylic acid is obtained. (Yield, 74.
6%) mp: 219-221℃ IR (Nujol): 3400, 2200.1660c
NMR (DMSOd6.δ): 1°48-1.78
(4H, m), 2. 40 (2H,t+'
J=5Hz). 2, 50 (4H, t, J=5Hz),
2. 78 (2H. t, J=5Hz), 3.14 (2H, t, J=5H
z), 7. 01-7. 19 (2H, m)
, 7. 30 (1H, s), 7.40 (L
H, d, J=8Hz), 7.70 (LH, d, J=
8Hz), 7.72 (LH, t, J=8Hz), 8
．． 23 (LH,s) [0092] Example 4 In substantially the same manner as in Example 1, 3-[1-(4-(
2-isopropoxyphenyl)piperazin-1-yl)
Butylcoindole-5-carboxylic hydrochloride is obtained. (
Yield, 85.6%) mp: 103-104°C IR (Nujol): 3350 1680crrr'N
MR (DMSO-ds, δ): 1. 30 (
6HdJ=5Hz), 1. 60-1. 90
(4H, m), 2゜80 (2H, t, J=
8Hz), 3. 10 (2H, t. J=8Hz), 3. 12-3. 40 (8
H, m), 4°52-4. 67 (LH, m)
, 6. 82-7. 00 (4H, m),
7. 31 (LH,s), 7. 42 (L
H. d, J=8Hz), 7.72 (LH, d, J=8H
z), 8.22 (LH,s) [0093] Example 5 In substantially the same manner as in Example 1, 3-[4-(4-(
2nitrophenyl)piperazin-1-yl)butyl]indole-5-carboxylic acid is obtained. (Yield, 81.2
%) mp: 176-182°C IR (Nujol): 2300-2700 1680°1600cm-' NMR (DMSO-d6.
δ): 1, 7 (4H, m), 2. 4-2
．． 8 (8H, m). 3, 00 (4H, m), 7. 12 (LH
, t, J=8Hz), 7. 24 (LH,s
), 7. 32 (LH, d, J=8Hz)
, 7. 35 (LH, d, J=8Hz)
, 7゜60 (LH, t, J=8Hz) ,
7. 69 (LH, d. J=8Hz), 8. 20 (LH,s)[00
94] Example 6 In substantially the same manner as in Example 1, 3-[1-(1-(4
-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl 1
Indole-5-carboxylic acid is obtained quantitatively. mp:2
50℃ (decomposition) IR (Nujol): 3450, 3200. 16
901550.1510cm NMR (DMSOd6.δ): L 60
(4H. m), 2. 45 (2) (, m), 2.
58 (2H, m). 2, 75 (2H, m), 3. 00 (4H
, m), 3. 70 (3H, s), 6.80
(2H, d, J=8Hz) 6.87 (2H, d, J=
8Hz), 7.33 (LH. d, J=IHz), 7.39 (LH, d, J=8H
z), 7.70 (LH, dd, J=8Hz, IHz
). 8, 20 (LH,s) [0095] Example 7 In substantially the same manner as in Example 1, 3-[4-(4-(
4chlorophenyl)biperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid is obtained. (Yield, 98.8%) mp:) 250°C (decomposition) IR (Nujol): 3400, 3200, 2650° 2580.2450, 1700.1610cm 'N
MR (DMSO-dd, δ): 1. 73
(4H.m), 2. 80 (2H, m), 3.
1-3. 5 (10H, m), 7. 00
(2H, d, J=8Hz), 7. 30
(3H, m), 7. 41 (LH, d,
J=8Hz). 7.72 (LH, dd, J=8Hz, IHz), 8.
22 (LH, d, J=IHz) [0096] Example 8 Methyl 3-[4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylate (300 mg) and 0 .6N sodium hydroxide (5m
A solution of 1) in dioxane (15 ml) is refluxed for 5 hours. After cooling, the mixture is concentrated and the resulting residue is acidified with dilute hydrochloric acid. The formed precipitate was collected by filtration and recrystallized with ethanol to give 3-[4-(4-(2-methoxyphenyl)
Piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid (180 mg) is obtained. mp: 200℃ (decomposition) IR (nujol): 3600, 3500-2500゜1615.1590, 1580crrr'NMR (DM
SOda, δ): 1.58 (2H. m), 1.73 (2H, m), 2.40 (2H.
, t, J=7.5Hz), 2.79 (2H, t, J
=7.5Hz), 2.97 (4H, m), 3.38
(4H, m). 6.89-6.97 (4H, m), 7.27 (
LH. d, J=2.5Hz), 7.42 (IH, d, J=
10Hz), 7.73 (LH, dd, J=2.5H
z, 10 Hz), 8.24 (LH, s) [0097] The following compound is obtained in substantially the same manner as in Example 8. [0098] Example 9 3-[4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butyl 1 indole-5-carboxylic acid mp: 260°C (decomposition) IR (Nushor): 3250, 2650, 2560° 2450.1690 ,1610,1600crrr'N
MR (DMSO-da, δ): 1. 81 (
4H. m), 2. 83 (2H, t, J=5.3
Hz), 3. 17 (IOH, m), 6
．． 92 (LH, t, J=7.0Hz),
7. 05 (2H, d, J=7.0Hz)
, 7. 32 (LH, d, J=2.0H
z), 7. 32 (2H.d, J=7.0Hz), 7. 47 (L
H, d, J=9°0Hz), 7.77 (IH,
dd, J”=2.0Hz. 9.0Hz), 8.29 (LH,s) [0099] Example 10 3-[4-(4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl coin Dole-5-carboxylic acid m
l): 235°C IR (Nujol): 3400.1600cm NMR (
CDCl3, δ): 1. 45-1.
70 (4H, m), 2. 35-2. 55
(2)(,m), 2. 75 (2H, t,
J=6Hz), 3. 05-3. 15 (4
H, m), 3. 20-3. 60 (4H,
m), 3. 70 (3H, S), 6. 3
5-6. 55 (3H, m), 7°10
(LH, dd, J=8Hz, 7.5Hz), 7.25
(IH, br s), 7. 40 (IH
, d, J-7゜5Hz), 7.70 (LH, d
d, J = 7.5Hz. 1.5Hz), 8.20 (LH, brs), 11.
15(LH, br s) [01001 Example 11 3-[4-(4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid mp
: 158℃ IR (nujol): 3300, 1580crrr'N
MR (DMSOda, δ): 1. 45-1
．． 75 (4H, m), 2.40 (2H, t, J=
7Hz). 2, 75 (2H, t, J=7Hz), 2
．． 85-3. 00 (4H, m), 3.
10-3. 90 (4H, m). 7.05 (LH, td, J=8Hz, 1.5Hz)
. 7.15 (LH, dd, J=8Hz, 1.5Hz)
. 7, 20-7. 30 (2H, m), 7.
35-7.40 (2H, m), 7. 70 (
LH, dd, J=8Hz. 1, 5Hz), 8. 2C1(IH,br
s) [0101] Example 12 3-[4-(4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid mp
: 191-200℃ IR (nujol): 1650, 15゛90cm-'N
MR (DMSOdd, δ): 1. 60-1.
75 (4H, m), 2. 75-3. 50
(12H, m). 6, 80-7. 00 (3H, m), 7.
20 (LH. d, J=8Hz), 7.25 (LH. d, J=1.
5Hz), 7. 40 (LH, d, J=
8Hz), 7. 70 (LH, dd, J=8Hz
, 1.5 Hz), 8.20 (LH, br s) [0102] Example 13 3-[4-(4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid m
p: 123-126°C IR (Nujol): 3300. 1580,15
40°1230crrr' NMR (DMSO-da, δ): 1. 35
(3H, t. J=7Hz), 1. 50-1. 75 (4H, m
), 2゜75 (2H, t, J=7Hz)
, 2. 95-3. 05 (4H, m), 3
．． 25-3. 50 (6H, m), 4゜0
0 (2H, q, J=7Hz), 6.85-6.90
(4H, m), 7. 25 (LH, d, J
=1. 5Hz), 7.40 (LH, d, J=8.
5Hz), 7.70 (LH, dd, J=8Hz, 1
．． 5 Hz), 8.20 (IHbr s) [0103] The following compound is obtained in substantially the same manner as in Example 1. [0104] Example 14 3-[4-(4-(2-butoxyphenyl)piperazin 1-yl)butylcoindole-5-carboxylic hydrochloride mp: 185-194°C IR (Nujol): 3370, 3170, 2710°2660.2600.1665cm NMR (DMSO-da, δ'): 0.95
(3H, t. J=7Hz), 1.47 (2H, m), 1
．． 75 (6H, m), 2.80 (2H, m
), 3. 10 (6H. m), 3.55 (4H, m), 3.97 (2H.
, t, J=7Hz), 6.95 (4H, m), 7.
28 (LH. d, J=1.5Hz), 7.40 (LH, d, J=
8Hz), 7.70 (LH, dd, J=8Hz,
1.5Hz), 8.20 (LH,s) [0105] Example 15 3,-[4-(4-(2-isobutoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid hydrochloride acid Salt mp: 227-230°C IR (Nujol): 3400, 2660, 2560° 2450.1680 cm NMR (DMSO-da, δ): 1. 03
(6H, d. J=7Hz), 1. 75 (4H, m),
2. 05 (LH, m), 2. 80
(2H, m), 3. 10 (6H, m), 3.55 (4H, m), 3.78 (2H
, d, J=7Hz), 6.95 (4)-I, m),
7.38 (LH. d, J=1.5Hz), 7.42 (LH. d, J=8
Hz), 7. 75 (1 to 1. dd
, J=8Hz, 1. 5Hz), 8.3
3 (LH,s) [0106] Example 16 3- [4-[4-(2-(2-methoxyethoxy)phenyl)piperazin-1-yl 1-butyl 1-indole-
5-carboxylic hydrochloride mp: 203-205°C IR (Nujol): 3250, 2700. 17
00cm-' NMR (DMSOd6.δ): 1. 75
(4H. m), 2. 77 (2H, m), 3. 1
0 (6H, m). 3, 35 (3H,s), 3. 40 (4H
, m), 3. 70 (2H, m), 4.
10 (2H, m), 6. 95 (4H, m)
, 7. 30 (LH, d, J=1.5
Hz). 7, 90 (LH, d, J=8Hz), 7
．． 72 (IH. dd, J=8Hz, 1.5Hz), 8.25 (LH
. S) [0107] The following compound is obtained in substantially the same manner as in Example 8. [0108] Example 17 3-[4-[1-(2-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl)piperazin-1-yl 1-butyl 1-indole-5-carboxylic acid mp: 127°C IR (Nujol): 3200, 1680.1610c
NMR (CDC13CD30D, δ): 1.702,
00 (4H, m), 2. 45-2. 60
(4H.m), 2. 80 (2H, t, J=5.
5Hz), 2. 80-3. 00 (2H,
m), 3. 30-3. 45 (4H, m)
, 6. 00 (LH, t t, J=52H
z, 1°5Hz), 7. 05-7. 15
(3H, m), 7. 207, 30 (2
H, m), 7. 35 (LH, d, J=9
Hz), 7. 90 (LH, d, J=9H
z), 8. 35(LH,S) [0109] Example 18 3-[4-(4-(2-trifluoromethoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylcoindol-5-
Carboxylic acid NMR (CDCI 3 CD30D δ): 1
．． so (4H, m), 2. 80 (4
H, m), 3. 03 (4H. m), 3. 30 (4H, m), 7. 0
5 (3H, m). 7, 20 (2H, m), 7. 38 (
LH, d, J=8Hz), 7.85 (LH, d
d, J=8Hz, 1.5Hz), 8.35 (LH,s
) [01101 Example 19 3-[4-(4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid mp
: 120℃ IR (Nujol): 3200.1550cmNMR (
DMSO-d6. (5) :1. 50 1.
75 (4H, m), 2. 20 (3H,s)
, 2. 40 (2H, t, J=7Hz)
, 2. 75-2. 85 (4H, m), 3.20-3.60 (6H, m), 6.90
-7, 05 (2H, m), 7. 10-7.
15 (28m), 7.25 (LH, d, J=
2Hz), 7.40 (LH, d, J=8.5Hz
), 7. 70 (LH, dd, J=8.
5Hz, 1. 5Hz), 8. 20
(LH. br s) [01111 Example 20 3-[4-(4-(2-ethoxyphenyl)piperazin 1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid mp
:150-156℃ IR (Nujol) :3500,3300. 16
70°1610.1180cm NMR (CDCI 3 CD30D, δ): 1.
20 (3H, t, J=7Hz), 1.75-2.0
5 (4H. m), 2.65 (2H, q, J=7Hz), 2.8
5 (2H, t, J=6.5Hz), 3.10 (2H
. m), 3.25-3.40 (6H, m), 7.10
-7.25 (5H, m), 7.40 (LH, d
, J=8°5Hz), 7.90 (LH, dd, J=
8.5Hz. 1.5Hz), 8.35 (LH, d, J=1.5H
z) [0112] Example 21 3-[4-(4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid mp: 173-175°C IR (Nujol): 3250 ,2650,2600°1670.1605.1580cm-'NMR(DMS
O-d6. δ): 1.60-1.90 (4H, m
), 2. 15 (3H,S), 2. 22
(3H,S), 2. 78 (2H,t,
J=8Hz), 3. 05-3. 55 (
IOH, m), 6. 90 (2H, t, J
=8Hz), 7.08 (LH,t,J=8Hz),
7゜30 (LH, S), 7.40 (LH, d,
J=8Hz), 7.42 (LH, d, J=8Hz)
, 8.23 (LH,s) [0113] Example 22 3-[4-(4-(2-methylthiophenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid mp: 145-150°C NMR (DMSOda, δ'): 1. 65
(4H. m), 2. 33 (3H,s), 2. 7
0 (4H, m). 2, 90 (4H, m), 3.40 (4H,
m), 7. 10 (4H, m), 7. 2
5 (IH, S), 7. 35 (LH, d, J
=8Hz), 7.70 (LH, d, J=8Hz),
8. 20 (LH,s) [0114] Example 23 3-[4-(4-(2-propoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid mp: 139-141°C IR (Nujol ):3200,1610.1590c
m-' NMR (DMSO-da, δ'): 1.
O2 (3H, t. J=7Hz), 1. 45-1. 9 (6H,
m), 2. 45 (2H, m), 2.
75 (2H, m), 3. 00 (4H, m)
, 3. 35 (,4H,m), 3. 91
(2H.t, J=7Hz), 6. 90 (4H,
m), 7. 25 (LH, S), 7.40 (
LH, d, J = 8H2). 7.72 (LH, d, J-8Hz), 8.23 (L
H. S) [0115] Example 24 3-[4-(4-(2-isopropoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic acid mp: 190-192°C IR (Nujol): 3350, 1620.1580c
m-' NMR (DMSO-d6. δ): 1.25
(6H, d. J=7Hz), 1. 55 (2H, m),
1. 70 (2H, m), 2. 35 (2
H, m), 2. 50 (4H. m), 2.75 (2H, m), 2.97 (4H.
, m). 4.55 (IH, sep, J=7Hz), 6.87
(4H,s), 7. 24 (LH,s),
7. 38 (LH. d, J=8Hz), 7. 70 (LH, d
, J=8Hz), 8.22 (LH,s) [0116] The following compound is obtained in substantially the same manner as in Example 1. [0117] Example 25 3-[4-(4-(2-isopropoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylcoindole-5-carboxylic hydrochloride mp: 220-225°C IR (Nujol): 3450, 3250, 2650° 2550.2450, 1700.1600cm 'N
MR (DMSOd6.δ): 1. 25
(6H, d. J=7Hz), 1. 75 (4H, m),
2. 80 (2H, m), 3°O-3,
6, (IOH, m), 4. 62 (LH, sep
, J=7Hz), 6.95 (4H. m), 7. 30 (LH,s), 7.
42 (LH, d, J=8Hz), 7.71
(LH, d, J = 8 Hz), 8°22 (LH, s) [0118] Example 26 3-[4-(4-(2-propoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylcoindol-5- Carboxylic hydrochloride salt mp: 239-242°C IR (Nujol): 3400, 2650, 2550° 1690 cm' NMR (DMSOd6.6): 1.03 (3H,
t. J=7Hz), 1.6-1.9 (6H, m), 2.
82 (2H, m), 3. 0-3.3 (6H
, m), 3. 55 (4H, m), 3.95
(2H, t, J=7Hz). 6, 95 (4H, m), 7. 30 (
LH,s), 7. 40 (LH, d, J=8
Hz), 7.70 (LH, d, J=8Hz), 8.
22 (LH,s)
Claims (6)
、低級アルキル基、シアノ基、低級アルコキシ基、低級
アルキルチオ基、モノまたはポリハロ（低級）アルキル
基、モノまたはポリハロ（低級）アルコキシ基および低
級アルコキシ（低級）アルコキシ基から成る群より選ば
れる適当な置換基によって置換されたフェニル基を、Ａ
は低級アルキレン基をそれぞれ示す。］で表わされる化
合物またはその塩。[Claim 1] Formulas: ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. or a phenyl group substituted with a suitable substituent selected from the group consisting of a polyhalo(lower)alkyl group, a mono- or polyhalo(lower)alkoxy group, and a loweralkoxy(lower)alkoxy group,
each represents a lower alkylene group. ] or its salt.
ロ基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基、シアノ基、Ｃ＿１−
Ｃ＿４アルコキシ基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ基、
モノまたはポリハロ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、モ
ノまたはポリハロ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基およ
びＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコ
キシ基から成る群より選ばれる適当な置換基によって置
換されたフェニル基を、ＡがＣ＿１−Ｃ＿４アルキレン
基をそれぞれ示す請求項１記載の化合物。Claim 2: R^1 is unsubstituted or a halogen atom, a nitro group, a C_1-C_4 alkyl group, a cyano group, a C_1-
C_4 alkoxy group, C_1-C_4 alkylthio group,
a phenyl group substituted with a suitable substituent selected from the group consisting of a mono- or polyhalo (C_1-C_4) alkyl group, a mono- or polyhalo (C_1-C_4) alkoxy group and a C_1-C_4 alkoxy (C_1-C_4) alkoxy group; , A each represent a C_1-C_4 alkylene group.
トロフェニル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルフェニル基、
シアノフェニル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシフェニル
基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオフェニル基、モノ、ジ
、トリまたはテトラハロ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルフ
ェニル基、モノ、ジ、トリまたはテトラハロ（Ｃ＿１−
Ｃ＿４）アルコキシフェニル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコ
キシ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルフェニル基およびＣ＿
１−Ｃ＿４アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシフ
ェニル基を示す請求項２記載の化合物。3. R^1 is a phenyl group, a halophenyl group, a nitrophenyl group, a C_1-C_4 alkylphenyl group,
Cyanophenyl group, C_1-C_4 alkoxyphenyl group, C_1-C_4 alkylthiophenyl group, mono, di, tri or tetrahalo (C_1-C_4) alkylphenyl group, mono, di, tri or tetrahalo (C_1-
C_4) alkoxyphenyl group, C_1-C_4 alkoxy (C_1-C_4) alkylphenyl group and C_
3. The compound according to claim 2, which exhibits a 1-C_4 alkoxy (C_1-C_4) alkoxyphenyl group.
ル基、２−、３−または４−クロロフェニル基、２−ニ
トロフェニル基、２−メチルフェニル基、２−エチルフ
ェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２−シアノフ
ェニル基、２−、３−または４−メトキシフェニル基、
２−エトキシフェニル基、２−プロポキシフェニル基、
２−イソプロポキシフェニル基、２−ブトキシフェニル
基、２−イソブトキシフェニル基、２−メチルチオフェ
ニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、２−（
１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル基
または２−（２−メトキシエトキシ）フェニル基を、Ａ
がテトラメチレン基をそれぞれ示す請求項３記載の化合
物。Claim 4: R^1 is a phenyl group, 2-fluorophenyl group, 2-, 3- or 4-chlorophenyl group, 2-nitrophenyl group, 2-methylphenyl group, 2-ethylphenyl group, 2,3 -dimethylphenyl group, 2-cyanophenyl group, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl group,
2-ethoxyphenyl group, 2-propoxyphenyl group,
2-isopropoxyphenyl group, 2-butoxyphenyl group, 2-isobutoxyphenyl group, 2-methylthiophenyl group, 2-trifluoromethoxyphenyl group, 2-(
1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl group or 2-(2-methoxyethoxy)phenyl group, A
4. The compound according to claim 3, wherein each represents a tetramethylene group.
、低級アルキル基、シアノ基、低級アルコキシ基、低級
アルキルチオ基、モノまたはポリハロ（低級）アルキル
基およびモノまたはポリハロ（低級）アルコキシ基、低
級アルコキシ（低級）アルコキシ基から成る群より選ば
れる適当な置換基によって置換されたフェニル基を、Ａ
は低級アルキレン基を、Ｒ＾２は保護されたカルボキシ
基をそれぞれ示す。］で表わされる化合物またはその塩
をＲ＾２のカルボキシ保護基脱離反応に付すことを特徴
とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＡは各々前記定義の通りである。 ］で表わされる化合物またはその塩の製造法。[Claim 5] Formula: ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc.▼ [In the formula, R^1 is unsubstituted or a halogen atom, nitro group, lower alkyl group, cyano group, lower alkoxy group, lower alkylthio group, mono or a phenyl group substituted with an appropriate substituent selected from the group consisting of a polyhalo(lower) alkyl group, a mono- or polyhalo(lower) alkoxy group, and a lower alkoxy(lower) alkoxy group;
represents a lower alkylene group, and R^2 represents a protected carboxy group. ] Formulas characterized by subjecting a compound represented by or a salt thereof to a carboxy-protecting group elimination reaction of R^2 ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [In the formula, R^1 and A are each defined above. It is as follows. ] A method for producing a compound represented by or a salt thereof.
成分とするドパミン受容体作働剤、５−ＨＴ受容体拮抗
剤またはα＿１受容体拮抗剤。6. A dopamine receptor agonist, 5-HT receptor antagonist or α_1 receptor antagonist comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof as an active ingredient.
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998037893A1 (en) * | 1997-02-26 | 1998-09-03 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Dopamine d4 receptor antagonist |
| JP2006514011A (en) * | 2002-11-28 | 2006-04-27 | スベン ライフ サイエンシズ リミティド | Novel N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having affinity for serotonin receptors, methods for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
-
1990
- 1990-12-27 JP JP2418823A patent/JPH04208263A/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998037893A1 (en) * | 1997-02-26 | 1998-09-03 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Dopamine d4 receptor antagonist |
| JP2006514011A (en) * | 2002-11-28 | 2006-04-27 | スベン ライフ サイエンシズ リミティド | Novel N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having affinity for serotonin receptors, methods for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
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